DE60218032T2 - Neuer, für die therapie geeigneter ligand für nikotinische acetylcholinrezeptoren - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue spiroazabicyclische heterocyclische Amine oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Therapie. Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung von aktiven Verbindungen, bei denen es sich um potente Liganden für nicotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) handelt.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verwendung von nicotinische Acetylcholinrezeptoren bindenden Verbindungen bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen mit reduzierter cholinerger Funktion, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, Denkschwäche oder Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Neuroprotektion, Schizophrenie, Analgesie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit, wurde in McDonald et al. (1995), "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Kapitel 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 30, S. 41–50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995), und in Williams et al. (1994), "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, Band 7, S. 205–223, diskutiert.
  • In der US-PS 5,468,875 werden N-Alkylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylester beschrieben, bei denen es sich um zentral wirkende muscarinische Mittel handelt, die zur Verwendung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderen Erkrankungen geeignet sind.
  • In Pharmazie, Band 48, 465–466 (1993), werden N-(2-Alkoxyphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylester und deren lokalanästhetische Wirkung beschrieben. In Acta Pharm. Suecica, 7, 239–246 (1970), werden N-Phenylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylester, die in der ortho-Position des Phenylrings substituiert sind, als Lokalanästhetika beschrieben. In der WO 97/05139 werden Furopyridine beschrieben, die zur Verwendung bei der Steuerung der synaptischen Transmission geeignet sind.
  • Kurze Darstellung der vorliegenden Erfindung
  • Die Erfindung betrifft allgemein eine Verbindung der Formel:
    Figure 00020001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon sowie deren Verwendung bei der Therapie und Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Ein Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel:
    Figure 00020002
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß obiger Beschreibung und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die obige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen des Menschen, bei denen die Aktivierung des nicotinischen Rezeptors α7 vorteilhaft ist.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die obige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die obige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, hyperkinetischem Syndrom, Angst, Schizophrenie, Manie oder manischer Depression, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, neurodegenerativen Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen, Jetlag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen und Colitis ulcerosa.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung gemäß obiger Beschreibung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen des Menschen, bei denen die Aktivierung des nicotinischen Rezeptors α7 vorteilhaft ist.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung gemäß obiger Beschreibung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die obige Verwendung, bei der es sich bei dem Zustand oder der Erkrankung um Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund oder hyperkinetisches Syndrom handelt.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die obige Verwendung, bei der es sich bei der Erkrankung um Angst, Schizophrenie, Manie oder manische Depression handelt.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die obige Verwendung, bei der es sich bei der Erkrankung um Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom oder neurodegenerative Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen handelt.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung gemäß obiger Beschreibung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Jetlag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen und Colitis ulcerosa.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands oder einer Erkrankung gemäß nachstehender beispielhafter Darstellung, der bzw. die sich aus der Fehlfunktion der Neurotransmission von nicotinischem Acetylcholinrezeptor ergibt, bei einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, die eine zur Behandlung oder Prävention einer derartigen Erkrankung bzw. eines derartigen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Für die obengenannten Anwendungen variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich je nach der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen erhält man jedoch bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Tagesdosis von etwa 0,1 mg bis etwa 20 mg pro kg Tierkörpergewicht, bevorzugt auf 1 bis 4 Teildosen pro Tag verteilt oder in Retardform, zufriedenstellende Ergebnisse. Beim Menschen beträgt die Gesamttagesdosis 5 mg bis 1.400 mg, besonders bevorzugt 10 mg bis 100 mg, wobei Einzeldosisformen zur oralen Verabreichung 2 mg bis 1.400 mg der Verbindung in Abmischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, können für sich alleine oder in Form geeigneter medizinischer Zubereitungen zur enteralen oder parenteralen Verabreichung verwendet werden. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die vorzugsweise weniger als 80 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 50 Gew.-% einer erfindungsgemäßen Verbindung in Abmischung mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Beispiele für Verdünnungsmittel und Träger sind:
    • – für Tabletten und Dragees: Lactose, Stärke, Talk, Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder Lactose;
    • – für Injektionslösungen: Wasser, Alkohole, Glycerin, Pflanzenöle; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man die Bestandteile vermischt.
  • Nutzen
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer der nachstehend aufgeführten Erkrankungen oder Zustände, und ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer der nachstehend aufgeführten Erkrankungen oder Zustände, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Enatiomers davon und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Agonisten nicotinischer Acetylcholinrezeptoren. Ohne Festlegung auf irgendeine bestimmte Theorie wird angenommen, daß Agonisten des Subtyps α7-nAChR (nicotinischer Acetylcholinrezeptor) bei der Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen nützlich sein sollten und gegenüber Verbindungen, die (auch) Agonisten des α4-nAChR-Subtyps sind, Vorteile aufweisen. Daher sind Verbindungen mit Selektivität für den α7-nAChR-Subtyp bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Pharmazeutika vorgesehen, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen und Intelligenzstörungen. Als Beispiele für psychotische Störungen seien Schizophrenie, Manie, manische Depression und Angst genannt. Beispiele für Intelligenzstörungen sind u.a. Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisverlust und hyperkinetisches Syndrom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Verwendung als Analgetika bei der Behandlung von Schmerzen (einschließlich chronischer Schmerzen) oder der Behandlung und Prophylaxe von Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom und neurodegenerativen Störungen mit Verlust cholinerger Synapsen geeignet sein. Die Verbindungen können außerdem für die Behandlung oder Prophylaxe von Jetlag, zur Verwendung bei der Raucherentwöhnung und zur Behandlung und Prophylaxe von Nicotinabhängigkeit (einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit) indiziert sein.
  • Es wird des weiteren angenommen, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Colitis ulcerosa geeignet sein können.
  • Pharmakologie
  • Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend aufgeführten Tests bestimmt werden:
  • Test A – Bestimmung der α7-nAChR-Subtyp-Affinität
  • Bindung von [125I]-α-Bungarotoxin (BTX) an Hippocampus-Membranen von Ratten
  • Rattenhippocampi wurden im 20-fachen Volumen kaltem Homogenisierungspuffer (HP: Konzentrationen der Bestandteile: Tris(hydroxymethyl)aminomethan 50 mM; MgCl2 1 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; pH 7,4) homogenisiert. Das Homogenisat wurde 5 Minuten bei 1000 g zentrifugiert, wonach der Überstand isoliert und das Pellet erneut extrahiert wurde. Die vereinigten Überstände wurden 20 Minuten bei 12.000 g zentrifugiert, gewaschen und in HP resuspendiert. Dann wurden Membranen (30–80 μg) mit 5 nM [125I]α-BTX, 1 mg/ml BSA (Rinderserumalbumin), Test-Arzneistoff und entweder 2 mM CaCl2 oder 0,5 mM EGTA [Ethylen glykolbis(β-aminoethylether)] bei 21°C 2 Stunden inkubiert und dann über Whatman-Glasfaserfilter (Dicke C) filtriert und viermal gewaschen, wobei ein Zellerntegerät von Brandel verwendet wurde. Die Vorbehandlung der Filter mit 1% BSA/0,01% PEI (Polyethylenimin) in Wasser über einen Zeitraum von 3 Stunden war für gering ansprechende Filterblindproben (0,07% der Gesamtcounts pro Minute) kritisch. Die unspezifische Bindung wurde durch 100 μM (–)-Nicotin beschrieben, und die spezifische Bindung belief sich in der Regel auf 75%.
  • Test B – Bestimmung der α4-nAChR-Subtyp-Affinität
  • [3H]-(–)-Nicotin-Bindung
  • In Anlehnung an eine Verfahrensweise von Martino-Barrows und Kellar (Mol. Pharm. (1987), 31: 169–174), wurde Rattenhirn (Cortex und Hippocampus) wie bei dem [125I]α-BTX-Bindungsassay homogenisiert, 20 Minuten bei 12.000 g zentrifugiert, zweimal gewaschen und dann in HP mit 100 μM Diisopropylfluorphosphat resuspendiert. Nach 20 Minuten bei 4°C wurden Membranen (ungefähr 0,5 mg) mit 3 nM [3H]-(–)-Nicotin, Test-Arzneistoff, 1 μM Atropin und entweder 2 mM CaCl2 oder 0,5 mM EGTA bei 4°C 1 Stunde inkubiert und dann über Whatman-Glasfaserfilter (Dicke C, 1 Stunde mit 0,5% PEI vorbehandelt) filtriert, wobei ein Zellerntegerät von Brandel verwendet wurde. Die unspezifische Bindung wurde durch 100 μM Carbachol beschrieben, und die spezifische Bindung belief sich in der Regel auf 84%.
  • Bindungsdaten-Analyse für die Tests A und B
  • Die Berechnung von IC50-Werten und Pseudo-Hill-Koeffizienten (nH) erfolgte mit dem Programm ALLFIT [A. DeLean, P. J. Munson und D. Rodbard, Am. J. Physiol., 235, E97–E102 (1977)] für nichtlineares Kurvenfitting. Sättigungskurven wurden mit dem Programm ENZFITTER (R. J. Leatherbarrow (1987)) für nichtlineare Regression auf ein Ein-Zentren-Modell gefittet, was KD-Werte von 1,67 bzw. 1,70 nM für den [125I]-α-BTX- und den [3H]-(–)-Nicotin-Liganden ergab. Die Abschätzung der Ki-Werte erfolgte unter Verwendung der allgemeinen Cheng-Prusoff-Gleichung: Ki – [IC50]/((2 + ([Ligand]/[KD])n)l/n – 1)worin bei nH < 1,5 ein Wert von n = 1 und bei nH ≥ 1,5 ein Wert von n = 2 verwendet wurde. Proben wurden jeweils dreifach vermessen, und die Vergleichspräzision betrug in der Regel ±5%. Ki-Werte wurden unter Verwendung von 6 oder mehr Arzneistoff-Konzentrationen bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben entweder in Test A oder in Test B Bindungsaffinitäten (Ki) von weniger als 1000 nM, woraus hervorgeht, daß von ihnen eine brauchbare therapeutische Wirkung zu erwarten ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen den Vorteil auf, daß sie möglicherweise weniger toxisch sind, wirksamer sind, länger wirksam sind, einen breiteren Aktivitätsbereich aufweisen, stärker sind, weniger Nebenwirkungen verursachen, leichter absorbiert werden oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Beispiele
  • Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Massenspektren wurden entweder mit einem Spektrometer 5988A von Hewlett Packard oder einem Spektrometer Quattro 1 von MicroMass aufgenommen und sind als m/z für das zugrundliegende Molekülion mit seiner relativen Intensität angegeben. Raumtemperatur bedeutet 20–25°C.
  • Bezüglich weiterer Beispiele und Vorläufer wird auf die veröffentlichte Anmeldung WO 99/03859 verwiesen.
  • Beispiel 1A
  • 5'-Bromspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]
  • Eine Lösung von Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] (100 mg, 0,462 mmol) und Natriumacetat (410 mg, 5 mmol) in 50%iger wäßriger Essigsäure (4 ml) wurde auf 60°C erhitzt. Dann wurde mit einer Spritze über einen Zeitraum von 10 Minuten Brom (0,100 ml, 1,94 mmol) zugegeben und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, mit Natriumcarbonat bis pH > 10 basisch gestellt und mit Chloroform (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung (110 mg, 0,37 mmol, 81%) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab: Elektrospray-MS 295 ([MH]+, mit 79Br, 100), 297 ([MH]+, mit 81Br, 98).
  • Beispiel 1B
  • (R)-(–)-5'-Bromspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]
  • Das Enantiomer (R)-(–)-Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] (1,95 g, 9 mmol) wurde analog Herstellung 2A behandelt, was die Titelverbindung ergab (1,77 g, 6 mmol, 67%)([α]23 = –45,5° (c = 1, MeOH)).
  • Beispiel 2
  • (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-four[2,3-b]pyridin]
  • (2'R)-5'-Bromspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-four[2,3-b]pyridin] (0,70 g, 2,37 mmol), 3-Furylboronsäure (0,39 g, 3,5 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (131 mg, 0,11 mmol) und Natriumcarbonat (0,75 g, 7,1 mmol) wurden unter Stickstoff in ein Rohr gegeben. Nach Zugabe von Wasser (3 ml), Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (12 ml) wurde die Mischung auf 70°C erhitzt und 24 h unter Stickstoff gerührt. Nach Eindampfen der Mischung unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Chloroform verteilt, wonach die Schichten getrennt wurden und die wäßrige Schicht mit Chloroform weiter extrahiert wurde. Das Chloroformextrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC an einer Novapak-HR-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von 0–70% Acetonitril/Wasser (wobei jedes Lösungsmittel 0,1% Trifluoressigsäure als Puffer enthielt) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurde der Rückstand in Methanol gelöst. Nach Zugabe eines Überschusses von Salzsäure wurde die Lösung eingedampft, was das Dihyrochloridsalz der Titelverbindung (489 mg) in Form eines farblosen Feststoffs ergab; Fp. 223–225°C (Zers.); m/z 283 (100%, MH+).

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00120001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen des Menschen, bei denen die Aktivierung des nicotinischen Rezeptors α7 vorteilhaft ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, hyperkinetischem Syndrom, Angst, Schizophrenie, Manie oder manischer Depression, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, neurodegenerativen Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen, Jetlag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen und Colitis ulcerosa.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen des Menschen, bei denen die Aktivierung des nicotinischen Rezeptors α7 vorteilhaft ist.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, bei der es sich bei dem Zustand oder der Erkrankung um Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund oder hyperkinetisches Syndrom handelt.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, bei der es sich bei der Erkrankung um Angst, Schizophrenie, Manie oder manische Depression handelt.
  10. Verwendung nach Anspruch 7, bei der es sich bei der Erkrankung um Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom oder neurodegenerative Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen handelt.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Jetlag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen und Colitis ulcerosa.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
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