ES2314042T3 - Derivados nuevos de adenina. - Google Patents
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Abstract
Derivado de adenina, un tautómero del mismo, o una sal derivada farmacéuticamente aceptable representada por la fórmula general (I): (Ver fórmula) donde X representa NR 3 (donde R 3 representa un átomo de hidrógeno o C1-3 alquilo), un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre; R 1 representa alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido; R 2 representa hidróxilo, mercapto, C 1-8 aciloxi, o C 2-8 alcoxicarboniloxi; y Y representa un anillo de naftaleno sustituido o insustituido, un anillo heteroaromático monocíclico sustituido o insustituido de 5 o 6 miembros conteniendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, de oxígeno, y de azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico fusionado sustituido o insustituido conteniendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
Description
Derivados nuevos de adenina.
La presente invención se refiere a un derivado
de adenina que es útil para prevenir o tratar enfermedades víricas
tales como hepatitis B, hepatitis C, o SIDA, enfermedades
cancerígenas. También, la presente invención se refiere a una
preparación farmacéutica tal como un inductor de interferón, agente
antivírico, agente anticarígeno, inhibidor de la respuesta inmune
selectiva de células T auxiliar tipo 2, agente antialérgico, o
modulador de la respuesta inmune que comprende el derivado anterior
como principio activo.
El interferón es uno de los factores más
importantes que están encargados de la filaxis o de la modulación
inmunológica. Ya ha sido puesto en uso práctico como un agente
terapéutico para la hepatitis B y C y un agente inmunoterapéutico
para el cáncer. En particular, el interferón es prácticamente el
único agente terapéutico disponible para la hepatitis C. El
interferón es un polipéptido que tiene un peso molecular de
aproximadamente 20.000. Es producido por recombinación de genes o
cultivo celular, y puede ser administrado sólo en forma de
inyección. Aquello que se desea es, por consiguiente, el desarrollo
de un inductor de interferón que pueda ser administrado
oralmente.
Ejemplos de sustancias conocidas que tienen
actividad inductora de interferón incluyen ácidos bicatenarios
nucleicos derivados de virus u otros organismos vivos y polímeros
de peso molecular alto tales como Poli(l)/Poli(C) o
policarboxilato. Los ácidos nucleicos bicatenarios o polímeros de
alto peso molecular, no obstante, son problemáticos en, por
ejemplo, antigenicidad, contaminación por microorganismos patógenos
o estabilidad biológica. Además, puesto que ellos tienen un alto
peso molecular, el desarrollo de preparaciones orales a partir de
ellos es difícil. Diferentes sustancias, tales como fluorenonas,
pirimidinonas, o antraquinonas han sido examinadas como sustancias
inductoras de interferón de peso molecular bajo (Mayer, G. D., et
al.: Science, 1970, 169, 1214 , Nichol, F. R. et al.:
Antimicrob. Agents Chemother., 1976, 9, 433 , Stringfellow, D.A.,
et al.: Antimicrob. Agents Chemother., 1991, 15, 111). Por
su bajo efecto terapéutico o toxicidad, no obstante, se renunció al
desarrollo de preparaciones farmacéuticas a partir de los mismos,
(Reiter M.A., et al.: J. Leukocyte Biol. 1994, 55, 234). Un
derivado de imidazoquinolina, R-837 (Imiquimod), es
conocido como otra sustancia inductora del interferón de bajo peso
molecular (EP 145,340). R-837, no obstante, tiene
baja actividad inductora de interferones, y el desarrollo del mismo
en el campo de las preparaciones orales ya no fue realizado debido
a sus efectos secundarios. Los presentes inventores también
encontraron que un derivado específico de purina tenía actividad
inductora de interferones (WO 99-28321). Puesto que
estos compuestos tuvieron baja solubilidad hidrosoluble, no fueron
suficientes en cuanto a la absorción gastro-
intestinal.
intestinal.
Por el contrario, las células T auxiliares
tienen funciones más importantes en respuestas inmunes. Hay dos
tipos de células T auxiliares, es decir, células Th1 y células Th2.
Ejemplos de citocinas producidas tras la activación de células Th1
son interleucina-2 (IL-2) e
interferon-\gamma (IFN-\gamma).
Ejemplos de citocinas producidas a partir de células Th2 son
interleucina-4 (IL-4) e
interleucina-5 (IL-5). Las citocinas
Th1 activan macrófagos, células asesinas naturales, o similares, y
éstas son conocidas por estar principalmente implicadas con
inmunidad celular tal como filaxis contra virus o bacterias. Las
citocinas Th2 están implicadas con inmunidad humoral tal como
producción de anticuerpos de células B. En particular,
IL-4 induce a las células B a producir anticuerpos
IgE y tiene acciones de diferenciación o proliferación de células
Th2. IL-5 es capaz de activar eosinocitos, acelerar
la diferenciación o proliferación, prolongar la vida, o similar.
Por consiguiente, frecuentemente juega un papel más importante en
la inflamación alérgica. De hecho, estas citocinas Th2 son
aumentadas en lesiones de pacientes que tienen inflamación alérgica
tal como asma o dermatitis atópica con las cuales las células Th2
están principalmente implicadas. Los fármacos esteroides son
frecuentemente usados para tratar estas enfermedades. No obstante,
la administración crónica de fármacos esteroides de forma
desfavorable genera una variedad de efectos secundarios tales como
diabetes, osteoporosis, trastorno suprarrenal, o cara de luna
llena. Puesto que los fármacos esteroides actúan de forma
inhibitoria contra ambas células T, es decir, las células Th1 y las
células Th2, éstas pueden causar enfermedades infecciosas como
resultado de la inhibición de las células Th1. Por consiguiente,
los fármacos que pueden selectivamente inhibir las respuestas
inmunes Th2 pueden ser agentes terapéuticos salvo para enfermedades
alérgicas sin provocar enfermedades infecciosas.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto de bajo peso molecular con propiedades
físicas mejoradas (tales como solubilidad o farmacocinética) que
son eficaces para prevenir o tratar enfermedades víricas tales como
hepatitis B, hepatitis C, o SIDA, enfermedades cancerígenas, y
enfermedades que resultan de células T auxiliares de tipo 2 y que
pueden ser administradas oralmente.
Según las circunstancias anteriores, los
presentes inventores han realizado estudios concentrados. Como
resultado, encontraron que un derivado de adenina con una
estructura específica tuvo una excelente actividad inductora de
interferones, actividad inhibidora de la respuesta inmune selectiva
de células T auxiliares tipo 2, y propiedades físicas excelentes.
Esto ha conducido a la finalización de la presente invención.
Más específicamente, la presente invención
incluye lo siguiente.
(1) un derivado de adenina, un tautómero del
mismo, o una sal derivada farmacéuticamente aceptable representada
por la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X representa NR^{3} (donde
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o C_{1-3}
alquilo), un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre; R^{1}
representa alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido
o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, arilo
sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido;
R^{2} representa hidróxilo, mercapto, C_{1-8}
aciloxi, o C_{2-8} alcoxicarboniloxi; y Y
representa un anillo de naftaleno sustituido o insustituido, un
anillo heteroaromático monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o
insustituido que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo
que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo
heteroaromático bicíclico fusionado sustituido o insustituido que
contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en
átomos de nitrógeno, oxígeno, y
azufre.
(2) el compuesto según (1) arriba, donde, en la
fórmula general (I), R^{1} representa C_{1-8}
alquilo, C_{2-8} alquenilo,
C_{2-8} alquinilo, C_{2-8}
alcoxialquilo, C_{1-8} hidroxialquilo, arilo,
heteroarilo, aralquilo, o heteroarilalquilo.
(3) el compuesto según (1) o (2) arriba, donde,
en la fórmula general (1), R^{1} representa
C_{1-6} alquilo.
(4) el compuesto según cualquiera de (1) a (3)
arriba, donde, en la fórmula general (I), X representa NH.
(5) el compuesto según cualquiera de (1) a (3)
arriba, donde, en la fórmula general (I), X representa un átomo de
oxígeno.
(6) el compuesto según cualquiera de (1) a (5)
arriba, donde, en la fórmula general (I), Y representa un anillo de
piridina insustituido o sustituido o un anillo de pirazina
sustituido o insustituido.
(7) el compuesto según cualquiera de (1) a (5)
arriba, donde, en la fórmula general (I), Y representa un anillo de
naftaleno insustituido o sustituido o un anillo de tiofeno
sustituido o insustituido.
(8) el compuesto según cualquiera de (1) a (6)
arriba, donde, en la fórmula general (I), Y tiene de 1 a 4
sustituyentes cuando Y es un anillo de piridina, y 1 a 3
sustituyentes cuando Y es un anillo de pirazina en cualquier
posición, donde el sustituyente es seleccionado del grupo que
consiste en C_{1-4} alquilo,
C_{1-4} alcoxi, hidróxilo, mercapto,
C_{1-4} alquiltio, un átomo de halógeno, amino,
C_{2-8} dialquilamino, C_{1-4}
monoalquilamino, pirrolidinilo, piperidino, y morfolino.
(9) el compuesto según cualquiera de (1) a (6) y
(8) arriba, donde, en la fórmula general (I), Y representa un
anillo de piridina que puede tener un sustituyente seleccionado del
grupo que consiste en C_{1-4} alquilo,
C_{1-4} alcoxi, hidróxilo, mercapto,
C_{1-4} alquiltio, un átomo de halógeno, amino,
C_{2-8} dialquilamino, C_{1-4}
monoalquilamino, pirrolidinilo, piperidino, y morfolino; R^{1}
representa C_{1-6} alquilo; y R^{2} representa
hidróxilo.
(10) el compuesto según (9) arriba, donde X
representa NH o un átomo de oxígeno.
(11) un fármaco comprendiendo, como principio
activo, el compuesto según cualquiera de (1) a (10) arriba.
(12) un inductor de interferón comprendiendo,
como principio activo, el compuesto según cualquiera de (1) a (10)
arriba.
(13) un agente antiviral comprendiendo, como
principio activo, el compuesto según cualquiera de (1) a (10)
arriba.
(14) un agente anticancerigeno comprendiendo,
como principio activo, el compuesto según cualquiera de (1) a (10)
arriba.
(15) un inhibidor de la respuesta inmune
selectiva de células T auxiliares tipo 2 comprendiendo, como
principio activo, el compuesto según cualquiera de (1) a (10)
arriba.
\newpage
(16) un agente antialérgico comprendiendo, como
principio activo, el compuesto según cualquiera de (1) a (10)
arriba.
(17) un modulador de la respuesta inmune
comprendiendo, como principio activo, el compuesto según cualquiera
de (1) a (10) arriba.
Los compuestos según la presente invención están
descritos de aquí en adelante con detalle.
En la fórmula general (I), alquilo, alquenilo, o
alquinilo representado por R^{1} es preferiblemente
C_{1-8} alquilo, C_{2-8}
alquenilo, o C_{2-8} alquinilo. Además, ejemplos
de sustituyentes de alquilo, alquenilo, o alquinilo representados
por R^{1} incluyen hidróxilo, C_{1-8} alcoxi,
arilo, heteroarilo, y un átomo de halógeno (p. ej., clorina, flúor,
bromina, o yodina). Ejemplos particularmente preferibles de alquilo
sustituido, alquenilo, o alquinilo representado por R^{1} incluyen
C_{2-8} alcoxialquilo, C_{1-8}
hidroxialquilo, aralquilo, y heteroarilalquilo.
Ejemplos del mencionado
C_{1-8} alquilo incluyen metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo, 1 pentilo,
2-pentilo, 1-hexilo,
2-hexilo, 1-heptilo,
2-heptilo, 3-heptilo, octilo,
2-metilpropilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 4-metilpentilo,
metilhexilo, metilheptilo, 1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, 2-etilhexilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo,
cicloheptilo, y ciclooctilo.
Ejemplos del mencionado
C_{2-8} alquenilo incluyen vinilo, alilo, crotilo,
1-propenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, y
ciclohexenilo.
Ejemplos del mencionado
C_{2-8} alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y
butinilo.
Ejemplos del mencionado
C_{1-8} hidroxialquilo incluyen
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, y
4-hidroxibutilo.
Ejemplos del aralquilo mencionado incluyen
bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo,
fenilpropilo, y fenilbutilo.
Ejemplos del heteroarilaiquilo mencionado
incluyen 4-piridilmetilo y
3-piridilmetilo.
Ejemplos del mencionado
C_{2-8} alcoxialquilo incluyen metoximetilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
4-metoxibutilo, etoximetilo,
2-etoxietilo, y 3-etoxipropilo.
Cada uno de los sustituyentes mencionados
representados por R^{1} pueden tener un sustituyente tal como
alquilo, hidróxilo, mercapto, un átomo de halógeno, amino, o
alcoxi.
En la fórmula general (I), ejemplos de arilo o
heteroarilo representados por R^{1} incluyen fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirazinilo,
3-pirazinilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, y 3-tienilo. Los
mencionados arilo o heteroarilo pueden o no tener un sustituyente.
Ejemplos de sustituyentes incluyen C_{1-4}
alquilo, C_{1-4} alcoxi, hidroxilo, mercapto,
C_{1-4} alquiltio, un átomo de halógeno, amino,
C_{2-8} dialquilamino, C_{1-4}
monoalquilamino, y metilenodioxi. Ejemplos de los mencionados
C_{1-4} alquilo incluyen metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, y 2-butilo. Ejemplos de
C_{1-4} alcoxi incluyen metoxi, etoxi,
1-propoxi, 2-propoxi,
1-butoxi, y 2-butoxi. Ejemplos de
los mencionados C_{2-8} dialquilamino incluyen
dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino,
etilmetilamino, y metilpropilamino. Ejemplos del mencionado
C_{1-4} monoalquilamino incluyen metilamino,
etilamino, propilamino, y butilamino. Ejemplos del mencionado
C_{1-4} alquiltio incluyen metiltio, etiltio,
1-propiltio, 2-propiltio,
1-butiltio, 2-butiltio, y
t-butiltio. Ejemplos del mencionado átomo de
halógeno incluyen fluorina, clorina y bromina.
Ejemplos de arilo o heteroarilo representados
por R^{1} teniendo un sustituyente incluyen
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2-etilfenilo,
3-etilfenilo, 4-etilfenilo,
2-propilfenilo, 3-propilfenilo,
4-propilfenilo, 2-isopropilfenilo,
3-isopropilfenilo,
4-isopropilfenilo, 2-butilfenilo,
3-butifenilo, 4-butilfenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
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4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo,
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8-etoxi-1-naftilo,
1-etoxi-2-naftilo,
3-etoxi-2-naftilo,
4-etoxi-2-naftilo,
5-etoxi-2-naftilo,
6-etoxi-2-naftilo,
7-etoxi-2-naftilo,
8-etoxi-2-naftilo,
2-hidroxi-1-naftilo,
3-hidroxi-1-naftilo,
4-hidroxi-1-naftilo,
5-hidroxi-1-naftilo,
6-hidroxi-1-naftilo,
7-hidroxi-1-naftilo,
8-hidroxi-1-naftilo,
1-hidroxi-2-naftilo,
3-hidroxi-2-naftilo,
4-hidroxi-2-naftilo,
5-hidroxi-2-naftilo,
6-hidroxi-2-naftilo,
7-hidroxi-2-naftilo,
8-hidroxi-2-naftilo,
2-cloro-1-naftilo,
3-cloro-1-naftilo,
4-cloro-1-naftilo,
5-cloro-1-naftilo,
6-cloro-1-naftilo,
7-cloro-1-naftilo,
8-cloro-1-naftilo,
1-cloro-2-naftilo,
3-cloro-2-naftilo,
4-cloro-2-naftilo,
5-cloro-2-naftilo,
6-cloro-2-naftilo,
7-cloro-2-naftilo,
8-cloro-2-naftilo,
2-fluoro-1-naftilo,
3-fluoro-1-naftilo,
4-fluoro-1-naftilo,
5-fluoro-1-naftilo,
6-fluoro-1-naftilo,
7-fluoro-1-naftilo,
8-fluoro-1-naftilo,
1-fluoro-2-naftilo,
3-fluoro-2-naftilo,
4-fluoro-2-naftilo,
5-fluoro-2-naftilo,
6-fluoro-2-naftilo,
7-fluoro-2-naftilo,
8-fluoro-2-naftilo,
2-amino-1-naftilo,
3-amino-1-naftilo,
4-amino-1-naftilo,
5-amino-1-naftilo,
6-amino-1-naftilo,
7-amino-1-naftilo,
8-amino-1-naftilo,
1-amino-2-naftilo,
3-amino-2-naftilo,
4-amino-2-naftilo,
5-amino-2-naftilo,
6-amino-2-naftilo,
7-amino-2-naftilo,
8-amino-2-naftilo,
2-metilamino-1-naftilo,
3-metilamino-1-naftilo,
4-metilamino-1-naftilo,
5-metilamino-1-naftilo,
6-metilamino-1-naftilo,
7-metilamino-1-naftilo,
8-metilamino-1-naftilo,
1-metilamino-2-naftilo,
3-metilamino-2-naftilo,
4-metilamino-2-naftilo,
5-metilamino-2-naftilo,
6-metilamino-2-naftilo,
7-metilamino-2-naftilo,
8-metilamino-2-naftilo,
2-dimetilamino-1-naftilo,
3-dimetilamino-1-naftilo,
4-dimetilamino-1-naftilo,
5-dimetilamino-1-naftilo,
6-dimetilamino-1-naftilo,
7-dimetilamino-1-naftilo,
8-dimetilamino-1-naftilo,
1-dimetilamino-2-naftilo,
3-dimetilamino-2-naftilo,
4-dimetilamino-2-naftilo,
5-dimetilamino-2-naftilo,
6-dimetilamino-2-naftilo,
7-dimetilamino-2-naftilo,
8-dimetilamino-2-naftilo,
2-metil-3-piridilo,
4-metil-3-piridilo,
5-metil-3-piridilo,
6-metil-3-piridilo,
3-metil-2-piridilo,
4-metil-2-piridilo,
5-metil-2-piridilo,
6-metil-2-piridilo,
2-metil-4-piridilo,
3-metil-4-piridilo,
5-metil-4-piridilo,
6-metil-4-piridilo,
2-etil-3-piridilo,
4-etil-3-piridilo,
5-etil-3-piridilo,
6-etil-3-piridilo,
3-metil-2-piridilo,
4-metil-2-piridilo,
5-metil-2-piridilo,
6-etil-2-piridilo,
2-etil-4-piridilo,
3-etil-4-piridilo,
5-etil-4-piridilo,
6-etil-4-piridilo,
2-metoxi-3-piridilo,
4-metoxi-3-piridilo,
5-metoxi-3-piridilo,
6-metoxi-3-piridilo,
3-metoxi-2-piridilo,
4-metoxi-2-piridilo,
5-metoxi-2-piridilo,
6-metoxi-2-piridilo,
2-metoxi-4-piridilo,
3-metoxi-4-piridilo,
5-metoxi-4-piridilo,
6-metoxi-4-piridilo,
2-etoxi-3-piridilo,
4-etoxi-3-piridilo,
5-etoxi-3-piridilo,
6-etoxi-3-piridilo,
3-etoxi-2-piridilo,
4-etoxi-2-piridilo,
5-etoxi-2-piridilo,
6-etoxi-2-piridilo,
2-etoxi-4-piridilo,
3-etoxi-4-piridilo,
5-etoxi-4-piridilo,
6-etoxi-4-piridilo,
2-hidroxi-3-piridilo,
4-hidroxi-3-piridilo,
5-hidroxi-3-piridilo,
6-hidroxi-3-piridilo,
3-hidroxi-2-piridilo,
4-hidroxi-2-piridilo,
5-hidroxi-2-piridilo,
6-hidroxi-2-piridilo,
2-hidroxi-4-piridilo,
3-hidroxi-4-piridilo,
5-hidroxi-4-piridilo,
6-hidroxi-4-piridilo,
2-mercapto-3-piridilo,
4-mercapto-3-piridilo,
5-mercapto-3-piridilo,
6-mercapto-3-piridilo,
3-mercapto-2-piridilo,
4-mercapto-2-piridilo,
5-mercapto-2-piridilo,
6-mercapto-2-piridilo,
2-mercapto-4-piridilo,
3-mercapto-4-piridilo,
5-mercapto-4-piridilo,
6-mercapto-4-piridilo,
2-metiltio-3-piridilo,
4-metiltio-3-piridilo,
5-metiltio-3-piridilo,
6-metiltio-3-piridilo,
3-metiltio-2-piridilo,
4-metiltio-2-piridilo,
5-metiltio-2-piridilo,
6-metiltio-2-piridilo,
2-metiltio-4-piridilo,
3-metiltio-4-piridilo,
5-metiltio-4-piridilo,
6-metiltio-4-piridilo,
2-cloro-3-piridilo,
4-cloro-3-piridilo,
5-cloro-3-piridilo,
6-cloro-3-piridilo,
3-cloro-2-piridilo,
4-cloro-2-piridilo,
5-cloro-2-piridilo,
6-cloro-2-piridilo,
2-cloro-4-piridilo,
3-cloro-4-piridilo,
5-cloro-4-piridilo,
6-cloro-4-piridilo,
2-amino-3-piridilo,
4-amino-3-piridilo,
5-amino-3-piridilo,
6-amino-3-piridilo,
3-amino-2-piridilo,
4-amino-2-piridilo,
5-amino-2-piridilo,
6-amino-2-piridilo,
2-amino-4-piridilo,
3-amino-4-piridilo,
5-amino-4-piridilo,
6-amino-4-piridilo,
2-monometilamino-3-piridilo,
4-monometilamino-3-piridilo,
5-monometilamino-3-piridilo,
6-monometilamino-3-piridilo,
3-monometilamino-2-piridilo,
4-monometilamino-2-piridilo,
5-monometilamino-2-piridilo,
6-monometilamino-2-piridilo,
2-monometilamino-4-piridilo,
3-monometilamino-4-piridilo,
5-monometilamino-4-piridilo,
6-monometilamino-4-piridilo,
2-dimetilamino-3-piridilo,
4-dimetilamino-3-piridilo,
5-dimetilamino-3-piridilo,
6-dimetilamino-3-piridilo,
3-dimetilamino-2-piridilo,
4-dimetilamino-2-piridilo,
5-dimetilamino-2-piridilo,
6-dimetilamino-2-piridilo,
2-dimetilamino-4-piridilo,
3-dimetilamino-4-piridilo,
5-dimetilamino-4-piridilo,
6-dimetilamino-4-piridilo,
2-fluoro-3-piridilo,
4-fluoro-3-piridilo,
5-fluoro-3-piridilo,
6-fluoro-3-piridilo,
3-fluoro-2-piridilo,
4-fluoro-2-piridilo,
5-fluoro-2-piridilo,
6-fluoro-2-piridilo,
2-fluoro-4-piridilo,
3-fluoro-4-piridilo,
5-fluoro-4-piridilo,
6-fluoro-4-piridilo,
2,4-dimetil-3-piridilo,
2,6-dimetil-3-piridilo,
5,6-dimetil-3-piridilo,
4,6-dimetil-3-piridilo,
4,5-dimetil-2-piridilo,
5,6-dimetil-2-piridilo,
2,3-dimetil-4-piridilo,
2,6-dimetil-4-piridilo,
2,4-dimetoxi-3-piridilo,
2,6-dimetoxi-3-piridilo,
5,6-dimetoxi-3-piridilo,
4,6-dimetoxi-3-piridilo,
4,5-dimetoxi-2-piridilo,
5,6-dimetoxi-2-piridilo,
2,3-dimetoxi-4-piridilo,
2,6-dimetoxi-4-piridilo,
2-cloro-6-metil-3-piridilo,
6-cloro-2-metil-3-piridilo,
2-cloro-6-metoxi-3-piridilo,
6-cloro-2-metoxi-3-piridilo,
5-metil-6-cloro-3-piridilo,
5-metoxi-6-cloro-3-piridilo,
5-etoxi-6-cloro-3-piridilo,
5-cloro-6-metil-3-piridilo,
5-metoxi-6-metil-3-piridilo,
5-etoxi-6-metil-3-piridilo,
5-cloro-6-metoxi-3-piridilo,
5-cloro-6-etoxi-3-piridilo,
2,5,6-trimetil-3-piridilo,
2-pirazinilo,
5-metil-2-pirazinilo,
6-metil-2-pirazinilo,
5-metoxi-2-pirazinilo,
6-metoxi-2-pirazinilo,
5-etoxi-2-pirazinilo,
6-etoxi-2-pirazinilo,
5-cloro-2-pirazinilo,
6-cloro-2-pirazinilo,
3-metil-2-furilo,
4-metil-2-furilo,
5-metil-2-furilo,
2-metil-3-furilo,
4-metil-3-furilo,
5-metil-3-furilo,
3-metoxi-2-furilo,
4-metoxi-2-furilo,
5-metoxi-2-furilo,
2-metoxi-3-furilo,
4-metoxi-3-furilo,
5-metoxi-3-furilo,
3-cloro-2-furilo,
4-cloro-2-furilo,
5-cloro-2-furilo,
2-cloro-3-furilo,
4-cloro-3-furilo,
5-cloro-3-furilo,
3-fluoro-2-furilo,
4-fluoro-2-furilo,
5-fluoro-2-furilo,
2-fluoro-3-furilo,
4-fluoro-3-furilo,
5-fluoro-3-furilo,
3-metil-2-tienilo,
4-metil-2-tienilo,
5-metil-2-tienilo,
2-metil-3-tienilo,
4-metil-3-tienilo,
5-metil-3-tienilo,
3-metoxi-2-tienilo,
4-metoxi-2-tienilo,
5-metoxi-2-tienilo,
2-metoxi-3-tienilo,
4-metoxi-3-tienilo,
5-metoxi-3-tienilo,
3-cloro-2-tienilo,
4-cloro-2-tienil,
5-cloro-2-tienilo,
2-cloro-3-tienilo,
4-cloro-3-tienilo,
5-cloro-3-tienilo,
3-fluoro-2-tienilo,
4-fluoro-2-tienilo,
5-fluoro-2-tienilo,
2-fluoro-3-tienilo,
4-fluoro-3-tienilo,
y
5-fluoro-3-tienil.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general (I), ejemplos de
sustituyentes representados por R^{2} incluyen hidróxilo,
mercapto, C_{1-8} aciloxi, y
C_{2-8} alcoxicarboniloxi.
Ejemplos del mencionado
C_{1-8} aciloxi incluyen formiloxi, acetiloxi,
propioniloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi,
octanoiloxi, y benzoiloxi.
\newpage
Ejemplos del mencionado
C_{2-8} alcoxicarboniloxi incluyen
metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi,
butoxicarboniloxi, pentiloxicarboniloxi, hexiloxicarboniloxi,
heptiloxicarboniloxi, isopropiloxicarboniloxi,
isobutiloxicarboniloxi, t-butiloxicarboniloxi,
isopentiloxicarboniloxi, y benciloxicarboniloxi.
En la fórmula general (I), X representa
cualquiera de NR^{3}, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre,
donde el mencionado R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
C_{1-3} alquilo, y ejemplos del alquilo incluyen
metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo.
En la fórmula general (I), ejemplos de anillos
heteroaromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2
heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre representado por Y incluyen el anillo
de tiofeno, anillo de furano, anillo de pirrol, anillo de tiazol,
anillo de isoxazol, anillo de oxazol, anillo de pirazol, anillo de
imidazol, anillo de piridina, anillo de pirazina, anillo de
pirimidina, y anillo de piridazina. Ejemplos de anillos
heteroaromáticos biciclicos fusionados que contienen 1 o 2
heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre incluyen el anillo de benzotiofeno,
anillo de benzofurano, anillo de indol, anillo de benzotiazol,
anillo de benzoxazol, anillo de benzoimidazol, anillo de quinolina,
y anillo de isoquinolina. El mencionado Y pueden ser insustituido o
parcialmente sustituido por un sustituyente. Ejemplos de Y
preferibles incluyen el anillo de naftaleno, anillo de tiofeno,
anillo de piridina, y anillo de pirazina, y estos anillos pueden
ser insustituidos o parcialmente sustituidos por un sustituyente.
Por ejemplo, cuando Y es un anillo de piridina, de uno a cuatro
sustituyentes pueden sustituirse en cualquier posición en un anillo
de piridina. Cuando Y es un anillo de pirazina, de uno a tres
sustituyentes pueden sustituirse en cualquier posición en un anillo
de pirazina. Cuando Y es sustituido con dos o más sustituyentes,
estos pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de los sustituyentes para Y incluyen
C_{1-4} alquilo, C_{1-4} alcoxi,
hidróxilo, mercapto, C_{1-4} alquiltio, un átomo
de halógeno, amino, C_{2-8} dialquilamino
C_{1-4} monoalquilamino,
1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo,
3-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, y
3-morfolinilo. Alquilo en el mencionado
C_{1-4} alquilo y C_{1-4}
alcoxi, además en el mencionado C_{2-8}
dialquilamino y C_{1-4} monoalquilamino es el
mismo que en el caso mencionado de R^{1}. Ejemplos del mencionado
C_{1-4} alquiltio incluyen metiltio, etiltio,
1-propiltio, 2-propiltio,
1-butiltio, 2-butiltio, y
t-butiltio. Ejemplos del átomo de halógeno
mencionado incluyen flúor, clorina, y bromina.
Ejemplos de Y con un sustituyente incluyen
2-metil-1-naftilo,
3-metil-1-naftilo,
4-metil-1-naftilo,
5-metil-1-naftilo,
6-metil-1-naftilo,
7-metil-1-naftilo,
8-metil-1-naftilo,
1-metil-2-naftilo,
3-metil-2-naftilo,
4-metil-2-naftilo,
5-metil-2-naftilo,
6-metil-2-naftilo,
7-metil-2-naftilo,
8-metil-2-naftilo,
2-metoxi-1-naftilo,
3-metoxi-1-naftilo,
4-metoxi-1-naftilo,
5-metoxi-1-naftilo,
6-metoxi-1-naftilo,
7-metoxi-1-naftilo,
8-metoxi-1-naftilo,
1-metoxi-2-naftilo,
3-metoxi-2-naftilo,
4-metoxi-2-naftilo,
5-metoxi-2-naftilo,
6-metoxi-2-naftilo,
7-metoxi-2-naftilo,
8-metoxi-2-naftilo,
2-etoxi-1-naftilo,
3-etoxi-1-naftilo,
4-etoxi-1-naftilo,
5-etoxi-1-naftilo,
6-etoxi-1-naftilo,
7-etoxi-1-naftilo,
8-etoxi-1-naftilo,
1-etoxi-2-naftilo,
3-etoxi-2-naftilo,
4-etoxi-2-naftilo,
5-etoxi-2-naftilo,
6-etoxi-2-naftilo,
7-etoxi-2-naftilo,
8-etoxi-2-naftilo,
2-hidroxi-1-naftilo,
3-hidroxi-1-naftilo,
4-hidroxi-1-naftilo,
5-hidroxi-1-naftilo,
6-hidroxi-1-naftilo,
7-hidroxi-1-naftilo,
8-hidroxi-1-naftilo,
1-hidroxi-2-naftilo,
3-hidroxi-2-naftilo,
4-hidroxi-2-naftilo,
5-hidroxi-2-naftilo,
6-hidroxi-2-naftilo,
7-hidroxi-2-naftilo,
8-hidroxi-2-naftilo,
2-cloro-1-naftilo,
3-cloro-1-naftilo,
4-cloro-1-naftilo,
5-cloro-1-naftilo,
6-cloro-1-naftilo,
7-cloro-1-naftilo,
8-cloro-1-naftilo,
1-cloro-2-naftilo,
3-cloro-2-naftilo,
4-cloro-2-naftilo,
5-cloro-2-naftilo,
6-cloro-2-naftilo,
7-cloro-2-naftilo,
8-cloro-2-naftilo,
2-fluoro-1-naftilo,
3-fluoro-1-naftilo,
4-fluoro-1-naftilo,
5-fluoro-1-naftilo,
6-fluoro-1-naftilo,
7-fluoro-1-naftilo,
8-fluoro-1-naftilo,
1-fluoro-2-naftilo,
3-fluoro-2-naftilo,
4-fluoro-2-naftilo,
5-fluoro-2-naftilo,
6-fluoro-2-naftilo,
7-fluoro-2-naftilo,
8-fluoro-2-naftilo,
2-amino-1-naftilo,
3-amino-1-naftilo,
4-amino-1-naftilo,
5-amino-1-naftilo,
6-amino-1-naftilo,
7-amino-1-naftilo,
8-amino-1-naftilo,
1-amino-2-naftilo,
3-amino-2-naftilo,
4-amino-2-naftilo,
5-amino-2-naftilo,
6-amino-2-naftilo,
7-amino-2-naftilo,
8-amino-2-naftilo,
2-metilamino-1-naftilo,
3-meilamino-1-naftilo,
4-metilamino-1-naftilo,
5-metilamino-1-naftilo,
6-metilamino-1-naftilo,
7-metilamino-1-naftilo,
8-metilamino-1-naftilo,
1-metilamino-2-naftilo,
3-metilamino-2-naftilo,
4-metilamino-2-naftilo,
5-metilamino-2-naftilo,
6-metilamino-2-naftilo,
7-metilamino-2-naftilo,
8-metilamino-2-naftilo,
2-dimetilamino-1-naftilo,
3-dimetilamino-1-naftilo,
4-dimetilamino-1-naftilo,
5-dimetilamino-1-naftilo,
6-dimetilamino-1-naftilo,
7-dimetilamino-1-naftilo,
8-dimetilamino-1-naftilo,
1-dimetilamino-2-naftilo,
3-dimetilamino-2-naftilo,
4-dimetilamino-2-naftilo,
5-dimetilamino-2-naftilo,
6-dimetilamino-2-naftilo,
7-dimetilamino-2-naftilo,
8-dimetilamino-2-naftilo,
3-metil-2-tienilo,
4-metil-2-tienilo,
5-metil-2-tienilo,
2-metil-3-tienilo,
4-metil-3-tienilo,
5-metil-3-tienilo,
3-metoxi-2-tienilo,
4-metoxi-2-tienilo,
5-metoxi-2-tienilo,
2-metoxi-3-tienilo,
4-metoxi-3-tienilo,
5-metoxi-3-tienilo,
3-cloro-2-tienilo,
4-cloro-2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
2-cloro-3-tienilo,
4-cloro-3-tienilo,
5-cloro-3-tienilo,
3-fluoro-2-tienilo,
4-fluoro-2-tienilo,
5-fluoro-2-tienilo,
2-fluoro-3-tienilo,
4-fluoro-3-tienilo,
5-fluoro-3-tienilo,
3-metil-2-furilo,
4-metil-2-furilo,
5-metil-2-furilo,
2-metil-3-furilo,
4-metil-3-furilo,
5-metil-3-furilo,
3-metoxi-2-furilo,
4-metoxi-2-furilo,
5-metoxi-2-furilo,
2-metoxi-3-furilo,
4-metoxi-3-furilo,
5-metoxi-3-furilo,
3-cloro-2-furilo,
4-cloro-2-furilo,
5-cloro-2-furilo,
2-cloro-3-furilo,
4-cloro-3-furilo,
5-cloro-3-furilo,
3-fluoro-2-furilo,
4-fluoro-2-furilo,
5-fluoro-2-furilo,
2-fluoro-3-furilo,
4-fluoro-3-furilo,
5-fluoro-3-furilo,
3-metil-2-pirrolilo,
4-metil-2-pirrolilo,
5-metil-2-pirrolilo,
2-metil-3-pirrolilo,
4-metil-3-pirrolilo,
5-metil-3-pirrolilo,
3-metoxi-2-pirrolilo,
4-metoxi-2-pirrolilo,
5-metoxi-2-pirrolilo,
2-metoxi-3-pirrolilo,
4-metoxi-3-pirrolilo,
5-metoxi-3-pirrolilo,
3-cloro-2-pirrolilo,
4-cloro-2-pirrolilo,
5-cloro-2-pirrolilo,
2-cloro-3-pirrolilo,
4-cloro-3-pirrolilo,
5-cloro-3-pirrolilo,
3-fluoro-2-pirrolilo,
4-fluoro-2-pirrolilo,
5-fluoro-2-pirrolilo,
2-fluoro-3-pirrolilo,
4-fluoro-3-pirrolilo,
5-fluoro-3-pirrolilo,
1-metil-2-imidazolilo,
4-metil-2-imidazolilo,
1-metil-4-imidazolilo,
2-metil-4-imidazolilo,
5-metil-4-imidazolilo,
1-metil-5-imidazolilo,
4-metoxi-2-imidazolilo,
2-metoxi-4-imidazolilo,
5-metoxi-4-imidazolilo,
4-cloro-2-imidazolilo,
2-cloro-4-imidazolilo,
5-cloro-4-imidazolilo,
4-fluoro-2-imidazolilo,
2-fluoro-4-imidazolilo,
5-fluoro-4-imidazolilo,
2-metil-3-piridilo,
4-metil-3-piridilo,
5-metil-3-piridilo,
6-metil-3-piridilo,
3-metil-2-piridilo,
4-metil-2-piridilo,
5-metil-2-piridilo,
6-metil-2-piridilo,
2-metil-4-piridilo,
3-metil-4-piridilo,
5-metil-4-piridilo,
6-metil-4-piridilo,
2-etil-3-piridilo,
4-etil-3-piridilo,
5-etil-3-piridilo,
6-etil-3-piridilo,
3-metil-2-piridilo,
4-metil-2-piridilo,
5-metil-2-piridilo,
6-etil-2-piridilo,
2-etil-4-piridilo,
3-etil-4-piridilo,
5-etil-4-piridilo,
6-etil-4-piridilo,
2-metoxi-3-piridilo,
4-metoxi-3-piridilo,
5-metoxi-3-piridilo,
6-metoxi-3-piridilo,
3-metoxi-2-piridilo,
4-metoxi-2-piridilo,
5-metoxi-2-piridilo,
6-metoxi-2-piridilo,
2-metoxi-4-piridilo,
3-metoxi-4-piridilo,
5-metoxi-4-piridilo,
6-metoxi-4-piridilo,
2-etoxi-3-piridilo,
4-etoxi-3-piridilo,
5-etoxi-3-piridilo,
6-etoxi-3-piridilo,
3-etoxi-2-piridilo,
4-etoxi-2-piridilo,
5-etoxi-2-piridilo,
6-etoxi-2-piridilo,
2-etoxi-4-piridilo,
3-etoxi-4-piridilo,
5-etoxi-4-piridilo,
6-etoxi-4-piridilo,
2-hidroxi-3-piridilo,
4-hidroxi-3-piridilo,
5-hidroxi-3-piridilo,
6-hidroxi-3-piridilo,
3-hidroxi-2-piridilo,
4-hidroxi-2-piridilo,
5-hidroxi-2-piridilo,
6-hidroxi-2-piridilo,
2-hidroxi-4-piridilo,
3-hidroxi-4-piridilo,
5-hidroxi-4-piridilo,
6-hidroxi-4-piridilo,
2-mercapto-3-piridilo,
4-mercapto-3-piridilo,
5-mercapto-3-piridilo,
6-mercapto-3-piridilo,
3-mercapto-2-piridilo,
4-mercapto-2-piridilo,
5-mercapto-2-piridilo,
6-mercapto-2-piridilo,
2-mercapto-4-piridilo,
3-mercapto-4-piridilo,
5-mercapto-4-piridilo,
6-mercapto-4-piridilo,
2-metiltio-3-piridilo,
4-metiltio-3-piridilo,
5-metiltio-3-piridilo,
6-metiltio-3-piridilo,
3-metiltio-2-piridilo,
4-metiltio-2-piridilo,
5-metiltio-2-piridilo,
6-metiltio-2-piridilo,
2-metiltio-4-piridilo,
3-metiltio-4-piridilo,
5-metiltio-4-piridilo,
6-metiltio-4-piridilo,
2-cloro-3-piridilo,
4-cloro-3-piridilo,
5-cloro-3-piridilo,
6-cloro-3-piridilo,
3-cloro-2-piridilo,
4-cloro-2-piridilo,
5-cloro-2-piridilo,
6-cloro-2-piridilo,
2-cloro-4-piridilo,
3-cloro-4-piridilo,
5-cloro-4-piridilo,
6-cloro-4-piridilo,
2-amino-3-piridilo,
4-amino-3-piridilo,
5-amino-3-piridilo,
6-amino-3-piridilo,
3-amino-2-piridilo,
4-amino-2-piridilo,
5-amino-2-piridilo,
6-amino-2-piridilo,
2-amino-4-piridilo,
3-amino-4-piridilo,
5-amino-4-piridilo,
6-amino-4-piridilo,
2-monometilamino-3-piridilo,
4-monometilamino-3-piridilo,
5-monometilamino-3-piridilo,
6-monometilamino-3-piridilo,
3-monometilamino-2-piridilo,
4-monometilamino-2-piridilo,
5-monometilamino-2-piridilo,
6-monometilamino-2-piridilo,
2-monometilamino-4-piridilo,
3-monometilamino-4-piridilo,
5-monometilamino-4-piridilo,
6-monometilamino-4-piridilo,
2-dimetilamino-3-piridilo,
4-dimetilamino-3-piridilo,
5-dimetilamino-3-piridilo,
6-dimetilamino-3-piridilo,
3-dimetilamino-2-piridilo,
4-dimetilamino-2-piridilo,
5-dimetilamino-2-piridilo,
6-dimetilamino-2-piridilo,
2-dimetilamino-4-piridilo,
3-dimetilamino-4-piridilo,
5-dimetilamino-4-piridilo,
6-dimetilamino-4-piridilo,
2-(1-pirrolidinil)-3-piridilo,
4-(1-pirrolidinil)-3-piridilo,
5-(1-pirrolidinil)-3-piridilo,
6-(1-pirrolidinil)-3-piridilo,
3-(1-pirrolidinil)-2-piridilo,
4-(1-pirrolidinil)-2-piridilo,
5-(1-pirrolidinil)-2-piridilo,
6-(1-pirrolidinil)-2-piridilo,
2-(1-pirrolidinil)-4-piridilo,
3-(1-pirrolidinil)-4-piridilo,
5-(1-pirrolidinil)-4-piridilo,
6-(1-pirrolidinil)-4-piridilo,
2-piperidino-3-piridilo,
4-piperidino-3-piridilo,
5-piperidino-3-piridilo,
6-piperidino-3-piridilo,
3-piperidino-2-piridilo,
4-piperidino-2-piridilo,
5-piperidino-2-piridilo,
6-piperidino-2-piridilo,
2-piperidino-4-piridilo,
3-piperidino-4-piridilo,
5-piperidino-4-piridilo,
6-piperidino-4-piridilo,
2-morfolino-3-piridilo,
4-morfolino-3-piridilo,
5-morfolino-3-piridilo,
6-morfolino-3-piridilo,
3-morfolino-2-piridilo,
4-morfolino-2-piridilo,
5-morfolino-2-piridilo,
6-morfolino-2-piridilo,
2-morfolino-4-piridilo,
3-morfolino-4-piridilo,
5-morfolino-4-piridilo,
6-morfolino-4-piridilo,
2-fluoro-3-piridilo,
4-fluoro-3-piridilo,
5-fluoro-3-piridilo,
6-fluoro-3-piridilo,
3-fluoro-2-piridilo,
4-fluoro-2-piridilo,
5-fluoro-2-piridilo,
6-fluoro-2-piridilo,
2-fluoro-4-piridilo,
3-fluoro-4-piridilo,
5-fluoro-4-piridilo,
6-fluoro-4-piridilo,
2,4-dimetil-3-piridilo,
2,6-dimetil-3-piridilo,
5,6-dimetil-3-piridilo,
4,6-dimetil-3-piridilo,
4,5-dimetil-2-piridilo,
5,6-dimetil-2-piridilo,
2,3-dimetil-4-piridilo,
2,6-dimetil-4-piridilo,
2,4-dimetoxi-3-piridilo,
2,6-dimetoxi-3-piridilo,
5,6-dimetoxi-3-piridilo,
4,6-dimetoxi-3-piridilo,
4,5-dimetoxi-2-piridilo,
5,6-dimetoxi-2-piridilo,
2,3-dimetoxi-4-piridilo,
2,6-dimetoxi-4-piridilo,
2-cloro-6-metil-3-piridilo,
6-cloro-2-metil-3-piridilo,
2-cloro-6-metoxi-3-piridilo,
6-cloro-2-metoxi-3-piridilo,
5-metil-6-cloro-3-piridilo,
5-metoxi-6-cloro-3-piridilo,
5-etoxi-6-cloro-3-piridilo,
5-cloro-6-metil-3-piridilo,
5-metoxi-6-metil-3-piridilo,
5-etoxi-6-metil-3-piridilo,
5-cloro-6-metoxi-3-piridilo,
5-cloro-6-etoxi-3-piridilo,
2,5,6-trimetil-3-piridilo,
2-pirazinilo,
5-metil-2-pirazinilo,
6-metil-2-pirazinilo,
5-metoxi-2-pirazinilo,
6-metoxi-2-pirazinilo,
5-etoxi-2-pirazinilo,
6-etoxi-2-pirazinilo,
5-cloro-2-pirazinilo,
6-cloro-2-pirazinilo,
3-metil-2-benzotienilo,
4-metil-2-benzotienilo,
5-metil-2-benzotienilo,
6-metil-2-benzotienilo,
7-metil-2-benzotienilo,
2-metil-3-benzotienilo,
4-metil-3-benzotienilo,
5-metil-3-benzotienilo,
6-metil-3-benzotienilo,
7-metil-3-benzotienilo,
2-metil-5-benzotienilo,
3-metil-5-benzotienilo,
4-metil-5-benzotienilo,
6-metil-5-benzotienilo,
7-metil-5-benzotienilo,
3-metoxi-2-benzotienilo,
4-metoxi-2-benzotienilo,
5-metoxi-2-benzotienilo,
6-metoxi-2-benzotienilo,
7-metoxi-2-benzotienilo,
2-metoxi-3-benzotienilo,
4-metoxi-3-benzotienilo,
5-metoxi-3-benzotienilo,
6-metoxi-3-benzotienilo,
7-metoxi-3-benzotienilo,
2-metoxi-5-benzotienilo,
3-metoxi-5-benzotienilo,
4-metoxi-5-benzotienilo,
6-metoxi-5-benzotienilo,
7-metoxi-5-benzotienilo,
3-cloro-2-benzotienilo,
4-cloro-2-benzotienilo,
5-cloro-2-benzotienilo,
6-cloro-2-benzotienilo,
7-cloro-2-benzotienilo,
2-cloro-3-benzotienilo,
4-cloro-3-benzotienilo,
5-cloro-3-benzotienilo,
6-cloro-3-benzotienilo,
7-cloro-3-benzotienilo,
2-cloro-5-benzotienilo,
3-cloro-5-benzotienilo,
4-cloro-5-benzotienilo,
6-cloro-5-benzotienilo,
7-cloro-5-benzotienilo,
3-fluoro-2-benzotienilo,
4-fluoro-2-benzotienilo,
5-fluoro-2-benzotienilo,
6-fluoro-2-benzotienilo,
7-fluoro-2-benzotienilo,
2-fluoro-3-benzotienilo,
4-fluoro-3-benzotienilo,
5-fluoro-3-benzotienilo,
6-fluoro-3-benzotienilo,
7-fluoro-3-benzotienilo,
2-fluoro-5-benzotienilo,
3-fluoro-5-benzotienilo,
4-fluoro-5-benzotienilo,
6-fluoro-5-benzotienilo,
7-fluoro-5-benzotienilo,
3-metil-2-benzofurilo,
4-metil-2-benzofurilo,
5-metil-2-benzofurilo,
6-metil-2-benzofurilo,
7-metil-2-benzofurilo,
2-metil-3-benzofurilo,
4-metil-3-benzofurilo,
5-metil-3-benzofurilo,
6-metil-3-benzofurilo,
7-metil-3-benzofurilo,
2-metil-5-benzofurilo,
3-metil-5-benzofurilo,
4-metil-5-benzofurilo,
6-metil-5-benzofurilo,
7-metil-5-benzofurilo,
3-metoxi-2-benzofurilo,
4-metoxi-2-benzofurilo,
5-metoxi-2-benzofurilo,
6-metoxi-2-benzofurilo,
7-metoxi-2-benzofurilo,
2-metoxi-3-benzofurilo,
4-metoxi-3-benzofurilo,
5-metoxi-3-benzofurilo,
6-metoxi-3-benzofurilo,
7-metoxi-3-benzofurilo,
2-metoxi-5-benzofurilo,
3-metoxi-5-benzofurilo,
4-metoxi-5-benzofurilo,
6-metoxi-5-benzofurilo,
7-metoxi-5-benzofurilo,
3-cloro-2-benzofurilo,
4-cloro-2-benzofurilo,
5-cloro-2-benzofurilo,
6-cloro-2-benzofurilo,
7-cloro-2-benzofurilo,
2-cloro-3-benzofurilo,
4-cloro-3-benzofurilo,
5-cloro-3-benzofurilo,
6-cloro-3-benzofurilo,
7-cloro-3-benzofurilo,
2-cloro-5-benzofurilo,
3-cloro-5-benzofurilo,
4-cloro-5-benzofurilo,
6-cloro-5-benzofurilo,
7-cloro-5-benzofurilo,
3-fluoro-2-benzofurilo,
4-fluoro-2-benzofurilo,
5-fluoro-2-benzofurilo,
6-fluoro-2-benzofurilo,
7-fluoro-2-benzofurilo,
2-fluoro-3-benzofurilo,
4-fluoro-3-benzofurilo,
5-fluoro-3-benzofurilo,
6-fluoro-3-benzofurilo,
7-fluoro-3-benzofurilo,
2-fluoro-5-benzofurilo,
3-fluoro-5-benzofurilo,
4-fluoro-5-benzofurilo,
6-fluoro-5-benzofurilo,
7-fluoro-5-benzofurilo,
1-metil-2-indolilo,
3-metil-2-indolilo,
4-metil-2-indolilo,
5-metil-2-indolilo,
6-metil-2-indolilo,
7-metil-2-indolilo,
1-metil-3-indolilo,
2-metil-3-indolilo,
4-metil-3-indolilo,
5-metil-3-indolilo,
6-metil-3-indolilo,
7-metil-3-indolilo,
1-metil-5-indolilo,
2-metil-5-indolilo,
3-metil-5-indolilo,
4-metil-5-indolilo,
6-metil-5-indolilo,
7-metil-5-indolilo,
3-metoxi-2-indolilo,
4-metoxi-2-indolilo,
5-metoxi-2-indolilo,
6-metoxi-2-indolilo,
7-metoxi-2-indolilo,
2-metoxi-3-indolilo,
4-metoxi-3-indolilo,
5-metoxi-3-indolilo,
6-metoxi-3-indolilo,
7-metoxi-3-indolilo,
2-metoxi-5-indolilo,
3-metoxi-5-indolilo,
4-metoxi-5-indolilo,
6-metoxi-5-indolilo,
7-metoxi-5-indolilo,
3-cloro-2-indolilo,
4-cloro-2-indolilo,
5-cloro-2-indolilo,
6-cloro-2-indolilo,
7-cloro-2-indolilo,
2-cloro-3-indolilo,
4-cloro-3-indolilo,
5-cloro-3-indolilo,
6-cloro-3-indolilo,
7-cloro-3-indolilo,
2-cloro-5-indolilo,
3-cloro-5-indolilo,
4-cloro-5-indolilo,
6-cloro-5-indolilo,
7-cloro-5-indolilo,
3-fluoro-2-indolilo,
4-fluoro-2-indolilo,
5-fluoro-2-indolilo,
6-fluoro-2-indolilo,
7-fluoro-2-indolilo,
2-fluoro-3-indolilo,
4-fluoro-3-indolilo,
5-fluoro-3-indolilo,
6-fluoro-3-indolilo,
7-fluoro-3-indolilo,
2-fluoro-5-indolilo,
3-fluoro-5-indolilo,
4-fluoro-5-indolilo,
6-fluoro-5-indolilo,
7-fluoro-5-indolilo,
3-metil-2-quinolilo,
4-metil-2-quinolilo,
5-metil-2-quinolilo,
6-metil-2-quinolilo,
7-metil-2-quinolilo,
8-metil-2-quinolilo,
2-metil-4-quinolilo,
3-metil-4-quinolilo,
5-metil-4-quinolilo,
6-metil-4-quinolilo,
7-metil-4-quinolilo,
8-metil-4-quinolilo,
2-metil-6-quinolilo,
3-metil-6-quinolilo,
4-metil-6-quinolilo,
5-metil-6-quinolilo,
7-metil-6-quinolilo,
8-metil-6-quinolilo,
3-metoxi-2-quinolilo,
4-metoxi-2-quinolilo,
5-metoxi-2-quinolilo,
6-metoxi-2-quinolilo,
7-metoxi-2-quinolilo,
8-metoxi-2-quinolilo,
2-metoxi-4-quinolilo,
3-metoxi-4-quinolilo,
5-metoxi-4-quinolilo,
6-metoxi-4-quinolilo,
7-metoxi-4-quinolilo,
8-metoxi-4-quinolilo,
2-metoxi-6-quinolilo,
3-metoxi-6-quinolilo,
4-metoxi-6-quinolilo,
5-metoxi-6-quinolilo,
7-metoxi-6-quinolilo,
8-metoxi-6-quinolilo,
3-cloro-2-quinolilo,
4-cloro-2-quinolilo,
5-cloro-2-quinolilo,
6-cloro-2-quinolilo,
7-cloro-2-quinolilo,
8-cloro-2-quinolilo,
2-cloro-4-quinolilo,
3-cloro-4-quinolilo,
5-cloro-4-quinolilo,
6-cloro-4-quinolilo,
7-cloro-4-quinolilo,
8-cloro-4-quinolilo,
2-cloro-6-quinolilo,
3-cloro-6-quinolilo,
4-cloro-6-quinolilo,
5-cloro-6-quinolilo,
7-cloro-6-quinolilo,
8-cloro-6-quinolilo,
3-fluoro-2-quinolilo,
4-fluoro-2-quinolilo,
5-fluoro-2-quinolilo,
6-fluoro-2-quinolilo,
7-fluoro-2-quinolilo,
8-fluoro-2-quinolilo,
2-fluoro-4-quinolilo,
3-fluoro-4-quinolilo,
5-fluoro-4-quinolilo,
6-fluoro-4-quinolilo,
7-fluoro-4-quinolilo,
8-fluoro-4-quinolilo,
2-fluoro-6-quinolilo,
3-fluoro-6-quinolilo,
4-fluoro-6-quinolilo,
5-fluoro-6-quinolilo,
7-fluoro-6-quinolilo,
y
8-fluoro-6-quinolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general (I), ejemplos de X
preferibles adicionales incluyen NH y un átomo de oxígeno, siendo
NH particularmente preferible.
En la fórmula general (I), ejemplos de R^{1}
preferibles adicionales incluyen C_{1-6} alquilo,
C_{2-6} alquenilo, y C_{2-6}
alquinilo. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo,
pentilo, 2-pentilo, hexilo,
2-hexilo, vinilo, propenilo, butenilo, butinilo, y
pentenilo. Entre ellos, C_{3-5} alquilo,
C_{3-5} alquenilo, y C_{3-5}
alquinilo, más específicamente, propilo, isopropilo, butilo,
2-butilo, pentilo, 2-pentilo,
propenilo, butenilo, butinilo, y pentenilo son adicionalmente
preferibles, con propilo, butilo, y pentilo siendo particularmente
preferibles.
En la fórmula general (I), ejemplos de R^{2}
preferible adicionalmente incluyen hidroxilo, acetiloxi,
propionilxoi, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi,
etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, y butoxicarboniloxi, con
hidroxilo, metoxicarboniloxi, y etoxicarboniloxi son preferibles
preferiblemente.
En la fórmula general (I), ejemplos de Y
preferibles adicionalmente incluyen un anillo de piridina
sustituido o insustituido (p. ej. 2-piridilo,
3-piridilo, y 4-piridilo) y un
anillo de pirazina (p. ej., 2-pirazinilo y
3-pirazinilo), con 3-piridilo
siendo particularmente preferible. Ejemplos de Y preferibles
adicionalmente con un sustituyente incluyen
2-metil-3-piridilo,
6-metil-3-piridilo,
2-etil-3-piridilo,
6-etil-3-piridilo,
2-metoxi-3-piridilo,
6-metoxi-3-piridilo,
2-etoxi-3-piridilo,
6-etoxi-3-piridilo,
2-cloro-3-piridilo,
6-cloro-3-piridilo,
6-dimetilamino-3-piridilo,
6-(1-pirrolidinil)-3-piridilo,
6-piperidino-3-piridilo,
6-morfolino-3-piridilo,
6-metiltio-3-piridilo,
5,6-dimetil-3-piridilo,
5,6-dimetoxi-3-piridilo,
2,6-dicloro-3-piridilo,
5,6-dicloro-3-piridilo,
y
5-cloro-6-metoxi-3-piridil.
Entre ellos, 3-piridilo,
6-metil-3-piridilo,
6-metoxi-3-piridilo,
6-etoxi-3-piridilo,
6-cloro-3-piridilo,
6-(1-pirrolidinil)-3-piridilo,
6-morfolino-3-piridilo,
2-metil-3-piridilo,
2-metoxi-3-piridilo,
y 2-cloro-3-piridilo
son particularmente preferibles.
Ejemplos específicos de los compuestos en el
objetivo de la presente invención incluyen los siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto donde R^{2} representa aciloxi o
alcoxicarboniloxi según la presente invención es equivalente al
éster de un compuesto donde R^{2} representa hidróxilo. El
compuesto es un profármaco que está dirigido a mejorar la
solubilidad, absorbencia, y bioestabilidad de un compuesto donde
R^{2} representa hidróxilo. Es decir, el éster anterior es
metabolizado en un organismo vivo para un compuesto de forma activa
donde R^{2} es hidróxilo. Un compuesto representado por la
fórmula general (I) y un tautómero del mismo son químicamente
equivalentes. El derivado de adenina según la presente invención
incluye el tautómero. Por ejemplo, cuando R^{2} representa
hidróxilo, un compuesto representado por la fórmula general (I) es
un derivado de hidroxi representado por la fórmula general
(II):
donde R', X, y Y son tal y como se
define en la fórmula general
(I).
Un ejemplo de un tautómero de este derivado es
un derivado de oxo representado por la fórmula general (III):
donde R', X, y Y son tal y como se
define en la fórmula general
(I).
Una forma de realización de un proceso para
producir estos derivados de adenina está de aquí en adelante
descrita con detalle.
(1) Cuando R^{2} es OH
Un compuesto (IV) es dejado reaccionar con
Y-CH_{2}-Hal (donde Y es tal y
como se define en la fórmula general (II) y Hal representa un átomo
de halógeno) en presencia de una base, de ese modo sintetizando un
producto (V) de 9-sustitución. Ejemplos de las
bases mencionadas que pueden ser usados incluyen sal de metal
alcalino o sal de metal alcalinotérreo de ácido carbónico tal como
carbonato potásico, hidróxidos metálicos tales como hidróxido sódico
e hidróxido potásico, hidruros metálicos tales como hidruro sódico,
y alcóxidos tales como t-butóxido de potasio.
Ejemplos de los solventes mencionados que pueden ser usados
incluyen solventes apróticos tales como dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, y 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción puede estar entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Posteriormente, cuando X representa NH, un
compuesto (V) es dejado reaccionar con un correspondiente
R^{1}-NH_{2} (donde R^{1} es tal como se ha
definido anteriormente) en presencia o ausencia de una base, de ese
modo sintetizando un producto (VI) de
2-sustitución. Ejemplos de bases que pueden ser
usadas incluyen aminas terciarias tales como trietilamina,
diisopropiletilamina, y 4-dimetiloaminopiridina.
Ejemplos de solventes que pueden ser usados incluyen solventes
apróticos, tales como tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, y diglima, y solventes alcohólicos
tales como propanol o butanol. De forma alternativa, la reacción
puede ser realizada en la ausencia de un solvente. La temperatura
de reacción puede estar entre 50ºC y la temperatura de reflujo del
solvente.
Cuando X representa un átomo de oxígeno o átomo
de azufre, un compuesto (V) es dejado reaccionar con un
correspondiente R^{1}-OH o
R^{1}-SH en presencia de una base, de ese modo
sintetizando un producto (VI) de 2-sustitución.
Ejemplos de bases que pueden ser usadas incluyen metales alcalinos
tales como sodio o potasio e hidruros de metal alcalino tales como
hidruro sódico. Ejemplos de solventes que pueden ser usados incluyen
solventes apróticos tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y diglima. De forma
alternativa, la reacción puede ser realizada en la ausencia de un
solvente. La temperatura de reacción puede estar entre 50ºC y la
temperatura de reflujo del solvente.
En un proceso para producir un compuesto (VI) de
un compuesto (IV), un compuesto (VI) puede ser obtenido
sintetizando en primer lugar un producto (V) de
2-sustitución, seguido de la reacción entre el
producto (V') de 2-sustitución y
Y-CH_{2}-Hal (donde Y es tal y
como se define en la fórmula general (II) y Hal representa un átomo
de halógeno).
Un compuesto (VII) puede ser sintetizado al
reaccionar un compuesto (VI) con bromina. Ejemplos de solventes que
pueden ser usados incluyen, solventes halogenados tales como
tetracloruro de carbono, diclorometano o cloroformo, y ácido
acético. La temperatura de reacción puede estar entre 0ºC y la
temperatura de reflujo del solvente. De forma alternativa, un
ayudante de la reacción tal como acetato sódico puede ser
adicionalmente usado en la reacción.
Un compuesto (IX) puede ser sintetizado a través
de la hidrólisis de un compuesto (VII) bajo condiciones acídicas.
Ejemplos de ácidos que pueden ser usados incluyen ácido clorhídrico
y ácido bromhídrico. La temperatura de reacción puede estar entre
50ºC y la temperatura de reflujo del solvente. De forma
alternativa, un compuesto (VII) es dejado reaccionar con metóxido
sódico para preparar un compuesto (VIII), y el producto resultante
es tratado con ácido para la desmetilación. Así, un compuesto (IX)
puede ser obtenido.
Un compuesto (X) puede ser sintetizado al
reaccionar un compuesto (VII) con hidrosulfuro sódico
(hidrogenosulfuro de sodio). Ejemplos de solventes que pueden ser
usados incluyen solventes alcohólicos tales como etanol, propanol,
y butanol. La temperatura de reacción puede estar entre 50ºC y la
temperatura de reflujo del solvente.
Un compuesto (XI) puede ser obtenido dejando que
el compuesto (IX) reaccione con cloruro de acilo o éster de
cloroformato correspondiente a R^{2} en presencia de una base.
Ejemplos de bases que pueden ser usadas incluyen aminas terciarias
tales como trietilamina, diisopropiletilamina, o
4-dimetiloaminopiridina. Ejemplos de solventes que
pueden ser usados incluyen solventes apróticos tales como
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y diclorometano. La
temperatura de reacción puede estar entre 0ºC y la temperatura de
reflujo del solvente (en la fórmula, R^{4} representa
C_{1-7} alquilo o C_{1-7}
alcoxi).
El derivado de adenina así obtenido según la
presente invención puede ser usado como una sal aceptable
farmacéuticamente tal como sal sódica, sal de potasio, sal cálcica,
hidrocloruro, hidrobromato, sulfato, nitrato, acetato,
metanosulfonato, toluenosulfonato, citrato, fumarato, o maleato.
El derivado de adenina según la presente
invención es útil como un agente terapéutico para enfermedades
virales tales como hepatitis B, hepatitis C, y SIDA, enfermedades
cancerígenas, y enfermedades que resultan de células T auxiliares
tipo 2. Éste puede ser usado en varias formas de dosificación, por
ejemplo, preparaciones orales tales como una pastilla, cápsula, o
polvo. Además, puede ser una inyección parenteral o una preparación
externa. La preparación farmacéutica según la presente invención
puede ser cualquier sustancia seleccionada del grupo que consiste en
un compuesto representado por la fórmula general (I), un tautómero
del mismo, y una sal derivada farmacéuticamente aceptable. Un
hidrato o solvato del mismo puede también ser usado. De forma
alternativa, dos o más de estas sustancias pueden ser usadas en
combinaciones. Una sustancia misma que es seleccionada del grupo
mencionado puede ser administrada como una preparación farmacéutica
según la presente invención. En general, no obstante, es
preferiblemente administrada en una forma de una composición
farmacéutica comprendiendo, como principio activo, la sustancia
mencionada y un aditivo aceptable farmacéuticamente para
preparaciones farmacéuticas.
Una composición farmacéutica para organismos
puede ser fácilmente producida conforme a un proceso que es común
en el campo de las preparaciones farmacéuticas, donde la sustancia
mencionada como principio activo es mezclada con al menos un
aditivo aceptable farmacéuticamente para preparaciones
farmacéuticas. Una vía de administración de la preparación
farmacéutica según la presente invención no está particularmente
limitada. Preferiblemente, la vía más eficaz es seleccionada de
manera adecuada para la terapia y/o prevención. Ejemplos de
composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la
administración oral incluyen cápsulas, polvos, comprimidos,
gránulos, granos finos, jarabes, líquidos, y suspensiones. Ejemplos
de composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la
administración parenteral incluyen inhalables, esprays,
preparaciones intrarrectales, inyecciones parenterales, gotas,
pastas, cremas, absorbentes percutáneos, absorbentes transmucosos,
gotas oculares, gotas nasales, gotas para el oído, cintas, y
aplicaciones médicas.
Entre las composiciones farmacéuticas adecuadas
para la administración oral, por ejemplo, preparaciones líquidas
tales como emulsiones y jarabes pueden ser producidas usando
aditivos para preparaciones farmacéuticas. Ejemplos de los mismos
incluyen: agua; sacarina tal como sacarosa, sorbitol, y fructosa;
glicoles tales como polietilenglicol y propilenoglicol; aceites
tales como aceite de sésamo, aceite de oliva, y aceite de soja;
antisépticos tales como p-hidroxibenzoato; y
aromatizantes tales como aroma de fresa y menta. Las preparaciones
sólidas tales como cápsulas, comprimidos, polvos, y gránulos pueden
ser producidas usando: por ejemplo, excipientes tales como lactosa,
glucosa, sacarosa, y manitol; desintegradores tales como almidón y
alginato de sodio; lubricantes tales como estearato de magnesio y
talco; aglutinantes tales como alcohol polivinílico,
hidroxipropilcelulosa, y gelatina; agentes tensioactivos tal como el
éster de ácido graso; y plastificantes tal como la glicerina.
Entre las composiciones farmacéuticas adecuadas
para la administración parenteral, las preparaciones líquidas tales
como inyecciones parenterales, gotas, y gotas oculares pueden ser
preferiblemente producidas como preparaciones líquidas isotónicas
esterilizadas. Por ejemplo, las inyecciones parenterales pueden ser
producidas usando un medio acuoso que comprende una mezcla de una
solución salina, una solución de glucosa, o agua salada y una
solución de glucosa. Las preparaciones intrarrectales pueden ser
generalmente producidas en forma de supositorio usando, por
ejemplo, un portador tal como la manteca de cacao, grasa
hidrogenada, o ácido carboxílico hidrogenado. Los esprays pueden
ser preparados usando portadores no irritantes que permiten que las
sustancias mencionadas como ingredientes activos sean dispersadas
como partículas finas para facilitar la absorción. Ejemplos de
tales portadores incluyen lactosa y glicerina. Una forma de aerosol
o preparación de polvo seco puede ser seleccionada. También, al
menos un aditivo para preparaciones farmacéuticas seleccionado entre
diluyente, sabor, antiséptico, excipiente, desintegrador,
lubricante, aglutinante, agente tensioactivo, plastificante, y
similares como se ejemplifica en la producción de la preparación
oral puede ser usado de manera adecuada para producir una
composición farmacéutica para la administración parenteral.
La dosis del derivado de adenina según la
presente invención es de manera adecuada determinado dependiendo
de, por ejemplo, sexo, edad, masa corporal, tipo de enfermedad, o
síntoma de un paciente. La dosis está generalmente en la gama de
0,001 a 100 mg/kg al día, y preferiblemente en la gama de 0,01 a 10
mg/kg. La administración puede hacerse en una dosis única o
diferentes dosis separadas.
Fig. 1 es un diagrama que muestra el resultado
de la evaluación del efecto medicinal del compuesto según la
presente invención en un modelo de rata de infiltración leucocítica
y eosinofílica.
Fig. 2 es un diagrama que muestra el resultado
de evaluación para el efecto medicinal del compuesto según la
presente invención en un modelo de ratón de anafilaxia cutánea
activa.
Fig. 3 es un diagrama que muestra el resultado
de evaluación para el efecto tumoral descrito en el ejemplo 65,
donde el volumen tumoral del compuesto del ejemplo 27 y aquel del
interferón \alpha de ratón fueron comparados con aquel del
vehículo (un grupo de control).
Fig. 4 es un diagrama que muestra el resultado
de evaluación para el efecto antitumor descrito en el Ejemplo 66
(el efecto inhibidor de la metástasis), donde el peso en fresco de
cada ganglio linfático fue comparado entre el grupo al que fue
administrado el vehículo (el grupo de control), el grupo al que fue
administrado el interferón \alpha de ratón, y el grupo al que fue
administrado el compuesto del Ejemplo 27.
La presente invención está descrita de aquí en
adelante con detalle con referencia a los ejemplos
Ejemplo de referencia
1
Sodio (13,6 g, 0,59 mol) fue añadido a butanol
(480 ml), la temperatura de la mezcla fue aumentada a 90ºC para
disolver completamente el sodio en la misma. Posteriormente,
2-cloroadenina (4,0 g, 23,6 mmol) fue añadida, y el
producto resultante fue calentado bajo reflujo durante 9 horas.
Después de que la solución de reacción fuera enfriada a 4ºC, se
añadió agua (400 ml) a la misma, y el producto resultante fue
enérgicamente agitado durante 30 minutos. La capa separada de
butanol fue concentrada bajo presión reducida, se añadió agua (400
ml) al residuo, y se añadió ácido clorhídrico concentrado gota a
gota bajo enfriamiento en hielo para neutralizar el producto. El
sólido precipitado fue recogido por filtración, el sólido
resultante fue añadido a etanol (70 ml), y el producto resultante
fue calentado bajo reflujo durante 30 minutos. El producto fue
enfriado a temperatura ambiente, y el sólido precipitado fue luego
recogido por filtración. Así, se obtuvo 3,72 g del compuesto del
título (rendimiento: 76%).
Ejemplo de referencia
2
Carbonato potásico (2,85 g, 20,6 mmol) y
2-cloro-5-clorometilpiridina
(3,33 g, 20,6 mmol) fueron añadidos a la solución de DMF (125 ml)
de 2-butoxiadenina (2,60 g, 12,5 mmol) obtenida en
el ejemplo de referencia 1. El producto resultante fue agitado
mientras que se calentaba a 80ºC durante 2,5 horas. La solución de
reacción fue concentrada bajo presión reducida, se añadió agua (100
ml) a la misma, y el producto resultante fue neutralizado con 1N de
ácido clorhídrico. El sólido precipitado fue recogido por
filtración. El sólido resultante fue disuelto en cloruro de
metileno (100 ml), se añadió hexano (150 ml) bajo enfriamiento en
hielo, y el cristal precipitado fue recogido por filtración. Así,
se obtuvo
2-butoxi-9-(6-cloro-3-piridilmetil)
adenina (rendimiento: 3,12 g). Bromina (1,92 ml, 37,5 mmol) fue
añadida a una suspensión de ácido acético (186 ml) comprendiendo
acetato sódico (3,05 g, 37,2 mmol) y
2-butoxi-9-(6-cloro-3-piridilmetil)adenina
(3,1 g, 9,31 mmol) a la temperatura ambiente, y el producto
resultante fue dejado reaccionar durante 4 horas. La solución de
reacción fue eliminada por destilación bajo presión reducida, se
añadió agua (200 ml) al residuo, y el producto resultante fue
neutralizado con 5N de hidróxido sódico bajo enfriamiento en hielo.
El cristal precipitado fue recogido por filtración, y el cristal
bruto fue recristalizado con la ayuda de metanol. El producto
resultante fue secado bajo presión reducida a 40ºC durante 15 horas.
Así, se obtuvo 2,38 g del compuesto del título como un cristal
blanco pulverulento (rendimiento: 62%).
Ejemplo de referencia
3
Sodio (614 mg, 26,7 mmol) fue añadido y
completamente disuelto en metanol (110 ml).
8-Bromo-2-butoxi-9-(6-cloro-3-piridilmetil)adenina
(2,2 g, 5,34 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 2 fue
añadida a la solución resultante, y la mezcla fue calentada bajo
reflujo durante 3,5 horas. La solución de reacción fue concentrada
bajo presión reducida, se añadió agua (100 ml) al residuo, y el
producto resultante fue neutralizado con ácido clorhídrico
concentrado bajo enfriamiento en hielo. El sólido precipitado fue
recogido por filtración y lavado con agua (20 ml). Este sólido fue
recristalizado con la ayuda de acetato de etilo (30 ml) para
obtener 1,26 g del compuesto del título como un cristal blanco
pulverulento (rendimiento: 65,0%).
Ejemplo de referencia
4
Sodio (415 mg, 18,0 mmol) fue añadido y
completamente disuelto en metanol (18 ml). Luego, 2
butoxi-9-(6-cloro-3-piridilmetil)adenina
(300 mg, 0,90 mmol) fue añadida al mismo, y el producto resultante
fue calentado bajo reflujo durante 24 horas. La solución de
reacción fue concentrada bajo presión reducida, se añadió agua (30
ml) al residuo, y el producto resultante fue neutralizado con ácido
clorhídrico concentrado bajo enfriamiento en hielo. El sólido
precipitado fue recogido por filtración, y el cristal bruto fue
purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro
de metileno: metanol = 50:1) para obtener 148 mg del compuesto del
título (rendimiento: 50%).
Ejemplo de referencia
5
2-Cloroadenina (6,0 g, 35,4
mmol) y butilamina (30 ml) fueron colocados en una autoclave (200
ml), y el contenido de la autoclave fue dejado reaccionar a 130ºC
durante 150 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo
presión reducida, y se virtió agua en el residuo para precipitar un
sólido. El sólido precipitado fue consecutivamente lavado con
cloruro de metileno y metanol. Así, 2,08 g del compuesto del título
se obtuvo como un sólido pulverulento de color naranja amarillento
(rendimiento: 30%).
El compuesto (1,26 g, 3,47 mmol) obtenido en el
Ejemplo de referencia 3 fue añadido a ácido clorhídrico concentrado
(70 ml), y la mezcla fue dejada reaccionar a la temperatura
ambiente durante 2 horas. La solución de reacción fue concentrada
bajo presión reducida, se añadió agua (130 ml) al residuo, y el
producto resultante fue neutralizado con una solución acuosa de 5N
de hidróxido sódico bajo enfriamiento en hielo. El cristal
precipitado fue recogido por filtración y luego secado. Así, se
obtuvo 1,20 g del compuesto del título como un cristal blanco
pulverulento (rendimiento: 99%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,14 (1H, brs), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J
= 2,4, 8,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (2H, brs), 4,91 (2H,
s), 4,14 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,67-1,57 (2H, m),
1,44-1,30 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,09 (1H, brs), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J
= 2,4, 8,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,49 (2H, brs), 4,80 (2H,
s), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,81 (3H, s),
1,66-1,58 (2H, m), 1,42-1,34 (2H,
m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,06 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J
= 2,4, 8,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,48 (2H, brs), 4,80 (2H,
s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz),
1,68-1,58 (2H, m), 1,42-1,34 (2H,
m), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,25 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,63 (1H, dd, J
= 1,9, 8,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (2H, brs), 4,79 (2H,
s), 4,23-4,12 (4H, m), 1,68-1,60
(4H, m), 1,42-1,34 (4H, m),
0,94-0,88 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,15 (1H, brs), 8,36-8,33 (1H, m),
7,52-7,50 (1H, m), 7,41-7,36 (1H,
m), 6,53 (2H, brs), 4,94 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,6 Hz),
1,62-1,52 (2H, m), 1,37-1,23 (2H,
m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,06 (1H, brs), 8,08-8,06 (1H, m),
7,21-7,19 (1H, m), 6,93-6,88 (1H,
m), 6,47 (2H, brs), 4,80 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,92
(3H, s), 1,60-1,53 (2H, m),
1,38-1,29 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,06 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,85 (1H, d, J =
1,9 Hz), 6,49 (2H, brs), 4,83 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz),
3,91 (3H, s), 1,66-1,61 (2H, m),
1,42-1,34 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Carbonato potásico (1,1 g, 8 mmol) e
hidrocloruro de 3-clorometilpiridina (660 mg, 5
mmol) fueron añadidos a una solución de DMF (30 ml) que comprende
2-cloroadenina (520 mg, 3 mmol), y el producto
resultante fue agitado mientras que se calentaba a 80ºC durante 3
horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión
reducida, se añadió agua a la misma, y el sólido precipitado fue
recogido por filtración. Así, se obtuvo
2-cloro-9-(3-piridilmetil)adenina
(rendimiento: 759 mg). Se añadió sodio (750 mg, 30 mmol) a butanol
(50 ml), y la temperatura de la mezcla fue aumentada a 90ºC para
disolver completamente el sodio en la misma. Posteriormente,
2-cloro-9-(3-piridilmetil)adenina
(430 mg, 1,5 mmol) fue añadida a la misma, y el producto resultante
fue calentado bajo reflujo durante 2 horas. El solvente fue
concentrado bajo presión reducida, se añadió agua al residuo, y
ácido clorhídrico concentrado fue añadido gota a gota bajo
enfriamiento en hielo para neutralizar la solución. La separación
del líquido se efectuó con la adición de cloruro de metileno, y la
capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida. Ácido acético
(30 ml) fue añadido al residuo para disolverlo, bromina (660 mg,
5,5 mmol) fue añadida al mismo, y el producto resultante fue dejado
reaccionar a la temperatura ambiente todo el día y noche. La
solución de la reacción fue eliminada por destilación bajo presión
reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna
de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 10:1). Así, se
obtuvo 310 mg de
8-bromo-2-butoxi-9-(3-piridilmetil)adenina.
Posteriormente, el compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo 3 y Ejemplo 1 de referencia.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,22 (1H, brs), 8,56 (1H, d, J = 1,9 Hz),
8,49-8,47 (1H, m), 7,71-7,67 (1H,
m), 7,38-7,33 (1H, m), 6,54 (2H, brs), 4,90 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,65-1,57 (2H, m),
1,41-1,33 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el Ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,20 (1H, brs), 8,70-8,68 (2H, m),
7,29-7,27 (2H, m), 6,48 (2H, brs), 4,92 (2H, s),
4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,63-1,55 (2H, m),
1,40-1,32 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,02 (1H, brs), 8,66 (1H, s), 8,56-8,53
(2H, m), 6,48 (2H, brs), 5,05 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz),
1,59-1,51 (2H, m), 1,37-1,29 (2H,
m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido clorhídrico concentrado (4 ml) fue añadido
a una suspensión de butanol (4 ml) comprendiendo
2-n-butoxi-8-bromo-9-(5,6-dicloro-3-piridilmetil)-8-hidroxiadenina
(150 mg, 0,34 mmol) obtenida de la misma manera que en el ejemplo
de referencia 2, y el producto resultante fue dejado reaccionar a
70ºC durante 9 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo
presión reducida, se añadió agua (30 ml) al residuo bajo
enfriamiento en hielo, y la solución fue neutralizada con una
solución acuosa de 1 N de hidróxido sódico. El sólido precipitado
fue recogido por filtración, cristal bruto fue purificado por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de
metileno:metanol = 25:1), y 45 mg del compuesto del título se
obtuvo como un cristal blanco pulverulento (rendimiento: 35%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,16 (1H, brs), 8,36 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,06 (1H, d, J =
1,9 Hz), 6,52 (2H, brs), 4,93 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz),
1,64-1,58 (2H, m), 1,40-1,32 (2H,
m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,12 (1H, brs), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, d, J =
8,4 Hz), 6,52 (2H, brs), 4,92 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,6 Hz),
1,60-1,52 (2H, m), 1,37-1,29 (2H,
m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (100 mg, 0,29 mmol) obtenido en el
ejemplo 1 fue añadido a piperidina (3 ml), y el producto resultante
fue dejado reaccionar a 90ºC 1 durante 30 horas. La solución de la
reacción fue concentrada bajo presión reducida, y se añadió cloruro
de metileno (50 ml) al residuo para precipitar un sólido. El sólido
precipitado fue recogido por filtración y lavado con agua. Así, 56
mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco
pulverulento (rendimiento: 49%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,79 (1H, brs), 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J =
2,4, 8,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,44 (2H, brs), 4,70 (2H,
s), 4,17 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,48-3,44 (4H, m),
1,67-1,35 (10H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 13 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 1 y pirrolidina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,03 (1H, brs), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J
= 2,4, 8,6 Hz), 6,45 (2H, brs), 6,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,69 (2H,
s), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,33-3,29 (4H, m),
1,93-1,88 (4H, m), 1,67-1,59 (2H,
m), 1,43-1,35 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 13 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 1 y morfolina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,01 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J
= 2,4, 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,45 (2H, brs), 4,73 (2H,
s), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,66 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,38 (4H,
t, J = 4,9 Hz), 1,67-1,61 (2H, m),
1,43-1,35 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 13 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 1 y una solución acuosa del 40% de dimetilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,12 (1H, brs), 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J
= 2,4, 8,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,49 (2H, brs), 4,70 (2H,
s), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97 (6H, s),
1,70-1,46 (2H, m), 1,43-1,33 (2H,
m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en ejemplo
de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,10 (1H, brs), 8,56 (1H, d, J = 1,9 Hz),
8,49-8,47 (1H, m), 7,71-7,67 (1H,
m), 7,38-7,33 (1H, m), 6,50 (2H, brs), 4,90 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,67-1,57 (2H, m),
1,41-1,30 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,76 (1H, brs), 8,35-8,32 (1H, m),
7,47-7,36 (2H, m), 6,23 (1H, brt, J = 5,7 Hz), 6,07
(2H, s), 4,88 (2H, s), 3,13-3,05 (2H, m),
1,43-1,27 (2H, m), 1,24-1,16 (2H,
m), 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,07 (1H, brs), 8,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J
= 2,4, 8,4 Hz), 6,82-6,76 (2H, m), 6,60 (2H, brs),
4,78 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,25-3,17 (2H, m),
1,54-1,43 (2H, m), 1,38-1,25 (2H,
m), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,88 (1H, s), 8,56-8,54 (1H, m),
8,05-7,89 (3H, m), 7,46- 7,41 (2H, m), 5,05 (3H, s),
3,19-3,14 (2H, m), 1,44-1,21 (4H,
m), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en ejemplo
de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,78 (1H, brs), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,47 (1H, dd, J =
1,9, 4,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 4,9, 7,8
Hz), 6,21 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 6,05 (2H, brs), 4,84 (2H, s),
3,20-3,12 (2H, m), 1,47-1,39 (2H,
m) , 1,32-1,24 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en ejemplo
de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,05 (1H, brs), 8,76 (2H, d, J = 8,7 Hz),
8,09-7,88 (3H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,09
(2H, s), 3,22-3,17 (2H, m),
1,47-1,32 (2H, m), 1,29-1,18 (2H,
m), 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,82 (1H, brs), 7,61-7,51 (2H, m), 6,23
(1H, brt, J = 5,4 Hz), 6,08 (2H, s), 4,87 (2H, s),
3,12-3,05 (2H, m), 1,40-1,19 (4H,
m), 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 13 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 17 y una solución acuosa del 40% de dimetilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,61 (1H, brs), 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J =
2,2, 8,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,18 (1H, brt, J = 5,7 Hz),
5,97 (2H, brs), 4,65 (2H, s), 3,22-3,15 (2H, m),
2,97 (6H, s), 1,53-1,42 (2H, m),
1,38-1,24 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,95 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J =
2,2, 8,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,46 (2H, brs), 4,84 (2H,
s), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,62 (2H, m), 1,37 (2H,
m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,01 (1H, brs), 8,33 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,39 (1H, d, J =
6,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 3,1, 6,4 Hz), 6,49 (2H, brs), 4,88 (2H,
s), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59 (3H, s), 1,59 (2H, m), 1,34 (2H,
m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,78 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J =
2,2, 8,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,22 (1H, t, J = 7,1 Hz),
6,09 (2H, brs), 4,78 (2H, s), 3,16 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1,44 (2H,
m), 1,28 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 9,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,70 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,37 (1H, d, J =
7,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 3,1, 7,7 Hz), 6,20 (1H, t, J = 6,4 Hz),
6,0 (2H, brs), 4,82 (2H, s), 3,12 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,39 (2H,
m), 1,25 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en ejemplo
de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,74 (1H, brs), 7,33 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,22 (1H, d, J =
5,8 Hz), 6,24 (1H, m), 6,06 (2H, brs), 4,83 (2H, s), 3,09 (2H, m),
2,42 (3H, s), 1,37 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,82 (3H, t, J = 5,5
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,50 (1H, brs), 9,61 (1H, brs), 7,45 (1H, dd, J = 2,6, 9,5
Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,28 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,22 (1H,
t, J = 6,2 Hz), 6,00 (2H, brs), 4,53 (2H, s), 3,17 (2H, q, J = 6,2
Hz), 1,45 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
10,02 (1H, brs), 8,57 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,70 (1H,
d, J = 6,1 Hz), 7,36
(1H, dd, J = 4,8, 6,1 Hz), 6,50 (2H, brs), 4,90 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,27 (3H, s).
(1H, dd, J = 4,8, 6,1 Hz), 6,50 (2H, brs), 4,90 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,27 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (1H, brs), 8,57 (1H,
s), 8,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,35 (1H,
dd, J = 4,8, 6,1 Hz), 6,53 (2H, brs), 4,90 (2H, s), 3,76 (3H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Trietilamina (100 \mul, 0,75 mmol),
cloroformato de etilo (67 \mul, 0,70 mmol), y
dimetilaminopiridina (20 mg, 0,17 mmol) fueron añadidas a una
solución (15 ml) del compuesto (200 mg, 0,58 mmol) obtenido en el
ejemplo 19 en cloruro de metileno en ese orden, y el producto
resultante fue dejado reaccionar a la temperatura ambiente durante
15 horas. Se añadió agua a la solución de la reacción para extraer
una capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con una solución
acuosa del 5% de ácido cítrico y el 10% de solución salina y secada
en sulfato de sodio anhidro. El solvente fue luego eliminado por
destilación. Se añadió hexano al residuo, y el sólido fue
precipitado, seguido de recolecta por filtración. Así, se obtuvo
170 mg del compuesto del título como un sólido blanco pulverulento
(rendimiento: 71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,33 (1H, d, J
= 1,9 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,15 (2H, brs), 6,67
(1H, d, J = 8,4 Hz), 4,87 (2H, s), 4,71 (1H, brt, J = 5,4 Hz), 4,46
(2H, q, J = 7,1 Hz), 3,90 (3H, s), 3,41-3,34 (2H,
m), 1,60-1,35 (7H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 17 y cloroformato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,55 (1H, d, J
= 2,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4
Hz), 6,06 (2H, brs), 4,93 (2H, s), 4,83 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 4,47
(2H, q, J = 7,1 Hz), 3,40-3,32 (2H, m),
1,59-1,36 (7H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 19 y cloroformato de isopropilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,32 (1H, d, J
= 2,2 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,9
Hz), 6,08 (2H, brs), 5,23-5,13 (1H, m), 4,89 (1H,
brt, J = 5,8 Hz), 4,87 (2H, s), 3,91 (3H, s),
3,42-3,35 (2H, m), 1,60-1,52 (2H,
m), 1,48-1,37 (8H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 17 y cloroformato de isopropilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,55 (1H, d, J
= 1,9 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4
Hz), 6,14 (2H, brs), 5,24-5,14 (1H, m),
4,96-4,92 (3H, m), 3,40-3,33 (2H,
m), 1,62-1,51 (2H, m), 1,45-1,34
(8H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 2 y cloroformato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,33 (1H, d, J
= 2,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,1
Hz), 6,15 (2H, brs), 4,93 (2H, s), 4,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,30
(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 1,83-1,72 (2H,
m), 1,53-1,43 (5H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 1 y cloroformato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,56 (1H, d, J
= 2,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,28 (2H, brs), 4,99 (2H, s), 4,49 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28
(2H, t, J = 6,6 Hz), 1,81-1,71 (2H, m),
1,52-1,43 (5H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 5 y cloroformato de etilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,37-8,35 (1H, m),
7,73-7,69 (1H, m), 7,41-7,37 (1H,
m), 7,09 (2H, brs), 4,95 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,12
(2H, t, J = 6,6 Hz), 1,61-1,53 (2H, m),
1,37-1,29 (5H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 8 y cloroformato de metilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,77 (1H, d, J
= 2,2 Hz), 8,56-8,53 (1H, m),
7,85-7,81 (1H, m), 7,25 (2H, brs),
7,24-7,22 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,30 (2H, t, J =
6,6 Hz), 4,05 (3H, s), 1,82-1,72 (2H, m),
1,53-1,42 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 8 y cloroformato de n-pentilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,59 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,51-8,48 (1H,
m), 7,75-7,72 (1H, m), 7,39-7,34
(1H, m), 7,07 (2H, brs), 4,92 (2H, s), 4,32 (2H, t, J = 6,6 Hz),
4,18 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,71-1,61 (4H, m),
1,41-1,31 (6H, m), 0,93-0,85 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
Ejemplo 8 y cloroformato de ciclohexilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,60 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,51-8,49 (1H,
m), 7,76-7,72 (1H, m), 7,39-7,35
(1H, m), 7,07 (2H, brs), 4,96-4,93 (3H, m), 4,18
(2H, t, J = 6,5 Hz), 1,86-1,58 (8H, m),
1,44-1,33 (6H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
\global\parskip0.950000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 8 y cloroformato de alilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,51-8,49 (1H,
m), 7,77-7,74 (1H, m), 7,39-7,35
(1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 6,5, 13,8 Hz), 7,03 (2H, brs), 5,06 (1H,
dd, J = 1,9, 13,8 Hz), 4,93 (2H, s), 4,86 (1H, dd, J = 1,9, 6,5 Hz),
4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,64-1,41 (2H, m),
1,39-1,33 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 17 y anhídrido acético.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,56 (1H, d, J
= 2,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,28 (2H, brs), 5,00 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,72
(3H, s), 1,82-1,71 (2H, m),
1,52-1,42 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 17 y cloruro de propionilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,55 (1H, d, J
= 2,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,1
Hz), 7,28 (2H, brs), 5,00 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,14
(2H, q, J = 7,4 Hz), 1,82-1,71 (2H, m),
1,55-1,42 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,97
(3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 25 y cloruro de benzoilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,64 (1H, d, J
= 2,4 Hz), 7,77 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,4, 8,1
Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,09 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 5,76 (2H, brs), 4,95 (2H, s), 4,34 (2H, t, J = 6,6
Hz), 2,52 (3H, s), 1,78 (2H, m), 1,52 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 27 y cloruro de benzoilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,63 (1H, d, J
= 2,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,0, 7,9
Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,08 (1H,
d, J = 7,9 Hz), 5,57 (2H, brs), 4,88 (2H, s), 4,84 (1H, t, J = 5,9
Hz), 3,40 (2H, m), 2,52 (3H, s), 1,58 (2H, m), 1,42 (2H, m), 0,97
(3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 25 y cloruro de p-toluoilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,44 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J =
8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84
(2H, brs), 4,84 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,42 (3H, s),
2,40(3H, s), 1,66 (2H, m), 1,41 (2H, m), 0,92 (3H, t, J =
7,4 Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo 27 y cloruro de p-toluoilo .
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,43 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J =
8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,71
(1H, brs), 6,25 (2H, brs), 4,80 (2H, s), 3,22 (2H, t, J = 6,6 Hz),
2,42 (3H, s), 2,39(3H, s), 1,46 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,89
(3H, t, J = 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,79 (1H, s), 8,39-8,41 (1H, m),
7,94-7,97 (1H, m), 7,83-7,86 (1H,
m), 7,55-7,59 (2H, m), 7,40-7,46
(1H, m), 7,26 (1H, m), 6,17 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,05 (2H, s), 5,28
(2H, s), 3,09-3,16 (2H, m),
1,36-1,44 (2H, m), 1,21-1,29 (2H,
m), 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,69 (1H, s), 7,84-7,89 (3H, m), 7,74 (1H,
s), 7,47-7,52 (3H, m), 6,21 (1H, t, J = 5,8 Hz),
6,03 (2H, s), 4,97 (2H, s), 3,12-3,20 (2H, m),
1,41-1,46 (2H, m), 1,22-1,31 (2H,
m), 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,21 (1H, s), 8,37-8,41 (1H, m),
7,85-7,98 (2H, m), 7,55- 7,60 (2H, m),
7,41-7,47 (1H, m), 7,25-7,28 (1H,
m), 6,52 (2H, s), 5,34 (2H, s), 4,10 (2H, d, J = 6,6 Hz),
1,55-1,61 (2H, m), 1,29-1,38 (2H,
m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 1 usando un material de partida
correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,12 (1H, s), 7,87-7,90 (3H, m), 7,76 (1H,
s), 7,46-7,51 (3H, m), 6,45 (2H, s), 5,02 (2H, s),
4,14 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,55-1,63 (2H, m),
1,31-1,39 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que en el ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 5.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,85 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,91 (1H, d, J =
3,8 Hz), 6,23 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,07 (2H, s), 4,87 (2H, s),
3,15-3,23 (2H, m), 1,43-1,53 (2H,
m), 1,24-1,37 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
0,5N de ácido sulfúrico (30,8 ml) fue añadido a
una solución de metanol (520 ml) del compuesto del ejemplo 27 (2,52
g, 7,70 mmol), y el cristal precipitado fue recogido por
filtración. Así, se obtuvo el compuesto del título. pf:
249-252ºC.
Calc.: C 45.17, H 5.45, N 23.04, S 7.54
Anal.: C 44.96, H 5.56, N 22.90, S 7.53
\vskip1.000000\baselineskip
El bazo fue extirpado de una cepa C_{3}H/HeJ
de ratón (macho, 8 a 10 semanas de edad), y 2x10^{6} células/ml
de una suspensión de células de esplénico fue preparada usando un
medio MEM conteniendo el 5% de FBS. La suspensión resultante fue
fraccionada en cada pocillo de una microplaca de 24 pocillos en
cantidades de 0,5 ml cada una. Luego, un compuesto de prueba
(comprendiendo 0,2% de DMSO) que fue diluido en el mismo medio fue
añadido a cada pocillo en cantidades de 0,5 ml cada uno, y el
cultivo fue realizado en una incubadora en presencia del 5% de
CO_{2} a 37ºC durante 24 horas. La solución de cultivo fue
asépticamente filtrada a través de un filtro de
0,2-\mum para obtener un sobrenadante del cultivo.
La titulación de interferón en el sobrenadante del cultivo fue
cuantificada por el ensayo biológico descrito en J. A. Armstrong,
Methods in Enzymology 78, 381-7. Más
específicamente, 1x10^{4} células/50 \mul de fibroblastos de
ratón, L929, fueron cultivadas en una placa de cultivo de 96
pocillos durante 24 horas, y 50 \mul de sobrenadante del cultivo
diluido fueron añadidos al mismo, el cultivo fue seguido de 24 horas
adicionales. Posteriormente, 100 \mul cada uno del virus de
estomatitis vesicular fue añadido, y el efecto citopatogénico 44
horas después de la infección del virus fue confirmado por
coloración violeta del cristal. La cuantificación se efectuó
disolviendo el colorante con la ayuda de una solución acuosa del 2%
desoxicolato de sodio y evaluando la absorbencia a 595 nm.
9-Bencil-2-butilamino-8-hidroxiadenina
(compuesto descrito en el ejemplo 24 de WO 99 28321) como compuesto
de referencia 1,
9-bencil-2-butoxi-8-hidroxiadenina
(compuesto descrito en el ejemplo 19 de WO
99-28321) como compuesto de referencia 2.
R-837 (Imiquimod) como ejemplo Comparativo 1, y
R-848(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-metoxietil-1
H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina)
fueron usados como ejemplo Comparativo 2. La Tabla 2 muestra la
concentración eficaz mínima de cada compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de prueba fue suspendido en una
solución acuosa del 0,5% de carboximetilcelulosa, y la suspensión
resultante fue administrada oralmente a un ratón Balb/C macho. Dos
horas más tarde, se tomó una muestra de sangre de su corazón, y la
titulación de interferón en el suero sanguíneo fue evaluada de la
misma manera que en el ejemplo 56. La Tabla 3 muestra los
resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de prueba fue suspendido en una
solución acuosa del 0,5% de carboximetilcelulosa, y 10 mg/kg de la
suspensión resultante fue administrada oralmente a un grupo de
cinco simios cinomolgus machos. Se tomaron muestras de sangre con
el lapso de tiempo, y la titulación de interferón en suero
sanguíneo fue evaluada de la misma manera que en el ejemplo 56. Los
títulos de interferón en suero sanguíneo cuatro horas después de la
administración (promedio \pm SE) fueron 13,876\pm825 U/ml en el
compuesto del Ejemplo 17, 12,173 \pm 6619 U/ml en el compuesto
del Ejemplo 19, 14,488 \pm 6365 U/ml en el compuesto del Ejemplo
27, y 18,305 \pm 5578 U/ml en el compuesto del Ejemplo de
referencia 2. Estos resultados indican que el interferón inductor
de actividad de cada caso fue sustancialmente el mismo. Mientras
que se observaron vómitos en 4 de 5 muestras en el compuesto de
Ejemplo de referencia 2, ningún vómito fue observado en ninguna
muestra en el caso del compuesto según la presente invención.
La sangre periférica fue evaluada en 5
voluntarios saludables usando una jeringa conteniendo heparina, y
células mononucleares de sangre periférica (PBMC) fueron preparadas
por centrifugado de gradiente de densidad utilizando el
Limphoprep^{TM} (NYCOMED PHARMA AS). PBMCs fueron lavados dos
veces en medio RPMI 1640 sin suero y ajustado a 1x10^{6}
células/ml en medio RPMI 1640 comprendiendo el 10% de suero fetal
bovino. El producto fue cultivado en presencia de un compuesto de
prueba disuelto en dimetilsulfóxido (concentración final: 0,1%) en
una incubadora en presencia de 5% de CO_{2} a 37ºC durante 24
horas. Como un control, 0,1% de dimetilsulfóxido que no contiene
compuesto de prueba fue usado. El sobrenadante del cultivo fue
recogido asépticamente por filtración. Luego, el sobrenadante fue
crioconservado a -20ºC o menos hasta que se sometió al ensayo para
la actividad inductora de IFN. El IFN-\alpha
humano en el sobrenadante del cultivo fue cuantificado usando un
sistema ELISA altamente sensible (Amersham). La Tabla 4 muestra los
resultados, donde (-) indica un límite de detección (1,25 pg/ml) o
menos y NT quiere decir "no evaluado".
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un ratón Balb/C de 7 semanas de edad fue
inmunizado intraperitonealmente con gel de hidróxido de aluminio (4
mg, 100 \mul) con 10 \mug de ovalbumina adsorbida en el mismo,
y fue sometido a inmunización adicional con el mismo agente 14 días
más tarde. Siete días después, se le quitó el bazo, y se suspendió
en RPMI-1640 comprendiendo suero fetal bovino
inactivado (10%), 2-mercaptoetanol (50 \mul),
bencilpenicilina (100 U/ml), y estreptomicina (100 \mug/ml). Así,
una suspensión celular esplénica fue preparada. Ovalbumina (0,5
mg/ml) y un compuesto de prueba fueron añadidos a una suspensión
celular esplénica (5x10^{6} célula/200 \mul/bien), y el producto
resultante fue cultivado a 37ºC en presencia de 5% CO_{2} durante
3 días. El nivel de citocina en el sobrenadante del cultivo fue
cuantificado por ELISA. IFN-\gamma y
IL-4 fueron evaluados usando un equipo disponible de
Amersham, y IL-5 fue evaluado usando un equipo
disponible de Endogen. La Tabla 5 muestra los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de prueba fue suspendido en una
solución acuosa del 0,5% de carboximetilcelulosa, y la suspensión
resultante fue administrada oralmente a una rata SD macho. Se
tomaron muestras de sangre con el lapso de tiempo, y el nivel del
fármaco en sangre fue evaluado por HPLC. La tabla siguiente muestra
los valores Cmax y Tmax.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
5,53% de ácido cítrico (monohidrato) y 1,75%
fosfato disodio (anhidro) fueron mezclados juntos para preparar
tampones (pH 2.5, 5.5, 7.4). Se añadió un compuesto, la mezcla fue
agitada en un agitador vortex y sometida a ultrasonidos durante 30
minutos. Luego, el producto resultante fue agitado en un agitador
vortex nuevamente y luego centrifugado a 15.000 rpm durante 20
minutos. Los niveles de los compuestos en los sobrenadantes fueron
luego cuantificados por HPLC. La tabla siguiente muestra estos
niveles de concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
Una rata fue inmunizada intraperitonealmente con
1 ml de una solución conteniendo 1 mg de ovalbumina (OVA) y 100 mg
de Al(OH)_{3} en el día 0 y día 7. En el día 14, un
1% de solución de OVA fue pulverizada durante 15 minutos usando un
nebulizador ultrasónico para inducir reacciones. Un compuesto de
prueba fue administrado intratraquealmente 2,5 horas antes de la
inducción. El lavado broncoalveolar fue realizado 24 horas después
de la inducción, y los eosinocitos en el lavado fueron coloreados
con Hinkelman para contar el número de células coloreadas.
Sensi.-/
Challe.+, CMC-Na, y Fluticasona fueron usados como controles. La Fig. 1 y la tabla siguiente muestran los resultados.
Challe.+, CMC-Na, y Fluticasona fueron usados como controles. La Fig. 1 y la tabla siguiente muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ratón fue inmunizado intraperitonealmente con
500 \mul de una solución conteniendo 2 \mug de ovalbumina (OVA)
y 5 mg de Al(OH)_{3} en el día 0. En el día 14, 20
\mul de 1 mg/ml de solución de OVA fue inyectada
intradérmicamente en la aurícula izquierda bajo anestesia de éter
para inducir la reacción. Un compuesto de prueba fue aplicado a
ambas superficies de la aurícula izquierda en cantidades de 10
\mul cada 2 horas antes de la inducción. El espesor de la
aurícula fue medida usando un micrómetro 24 horas después de la
inducción. La acetona fue usada como un control. Fig. 2 y la tabla
siguiente muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células Renca derivadas de adenocarcinoma de
murina renal (obtenidas por Iwate Medical University) fueron
transplantadas intradérmicamente en las partes ventrales izquierdas
de ratones Balb/C machos de 6 semanas de edad (Charles River Japan,
Inc.) a 5x10^{4} células/0,05 ml/ratón. Sus pesos corporales
fueron medidos al día siguiente, y fueron divididos en 5 grupos
(cada grupo comprendiendo 6 ratones) de manera que los pesos
corporales promedio fueron sustancialmente los mismos entre los
grupos. Vehículos (una solución acuosa del 0,5% de
carboximetilcelulosa (de ahora en adelante referida como
"CMC-Na")) y el compuesto del Ejemplo 27 (1
mg/kg y 3 mg/kg) fueron administrados oralmente a la fuerza usando
una Sonda oral (10 ml/kg). Interferón de ratón (de ahora en
adelante referido como "mIFN-\alpha") fue
administrado intradérmicamente a ratones a través de sus partes
traseras en cantidades de 1x10^{4} U/0,1 ml y 5x10^{4} U/0,1 ml
por ratón. La administración se efectuó 5 veces cada 4 días. El
diámetro más largo (L, mm) y el diámetro más corto (W, mm) de los
tumores generados fueron medidos dos veces por semana, y los
volúmenes tumorales (V, mm) fueron calculados (V=L X W^{2}).
También, una diferencia significante fue examinada conforme a la
comparación múltiple de Steel. El sistema de SAS para Windows
Release 8.01 (SAS Institute Inc., Cary, NC, E.E.U.U..) fue usado
para el examen.
Un periodo de vigilancia de aproximadamente 30
días después del transplante fue proporcionado, el volumen tumoral
y la masa corporal fueron vigilados, y un efecto antitumor contra
las células Renca fue evaluado. El volumen tumoral promedio (N = 6)
de cada agente fue comparado con aquel de los casos que implican la
administración del vehículo. Los resultados de los mismos están
mostrados en la Fig. 3. Como resultado, el volumen tumoral en los
grupos a los que el compuesto del Ejemplo 27 y
mIFN-\alpha fueron administrados fue
significativamente más pequeño que aquel en el grupo al que se
administraron los vehículos (P <0,05). La administración del
compuesto del ejemplo 27 fue encontrado que mostraba el efecto
antitumor equivalente a o superior a aquel logrado por la
administración de mIFN-\alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células
OV2944-HM-1 (obtenidas por Hiroshima
University) derivadas de cáncer ovárico de ratón que es altamente
metastático a los ganglios linfáticos fueron transplantadas
intradérmicamente a las nalgas de ratones B6C3F1 hembras de 6
semanas de edad (Charles River Japan, Inc.) en cantidades de
1x10^{6} células/0,05 ml/ratón. Diez días después del
transplante, el tumor primario fue cortado bajo anestesia Nembutal.
Adhesivos (Aron Alpha) fueron aplicados a las partes cortadas, y
los muñones fueron cosidos con clips bobinados. Al día siguiente,
se midieron los pesos corporales, y fueron divididos en 3 grupos
(cada grupo comprendiendo 6 ratones) de manera que los pesos
corporales promedio entre grupos fueron sustancialmente los mismos.
Vehículos (soluciones acuosas de 0,5% CMC-Na) y el
compuesto del Ejemplo 27 (3 mg/kg) fueron fuertemente administrados
oralmente usando una Sonda oral (10 ml/kg). También, 5x10^{4}
U/0,1 ml/ratón de mIFN-\alpha fue administrado
intradérmicamente a través de sus partes traseras. La
administración se efectuó 5 veces cada 4 días. Ganglios linfáticos
regionales (ratón cervical, brachium, cavidad axilar) fueron
extirpados 35 días después del transplante, y sus pesos húmedos
fueron medidos. Simultáneamente, pulmones fueron extirpados para
inspeccionar visualmente la metástasis. También, se examinó una
diferencia significante conforme a la comparación múltiple de
Steel. El Sistema de SAS para Windows Release 8.01 (SAS Institute
Inc., Cary, NC, E.E.U.U..) fue usado para el examen.
Como se muestra en Fig. 4, el foco metastático
más grande fue el ganglio linfático cervical del ratón localizado
cerca del tumor primario, seguido del ganglio linfático de cavidad
axilar y ganglio linfático del brachium. El peso de cada ganglio
linfático de metástasis del grupo al que el compuesto del ejemplo
27 fue administrado fue más pequeño que aquellos logrados del grupo
al que los vehículos fueron administrados. Esto indica que el
compuesto del Ejemplo 27 muestra un efecto inhibidor de la
metástasis. Las células HM-1 presentan no sólo
metástasis en los ganglios linfáticos sino que también metástasis
pulmonar altamente frecuente. Así, la metástasis pulmonar fue
examinada. Como se muestra en la tabla abajo, la metástasis pulmonar
fue observada en 5 de 6 ratones en el grupo al que los vehículos
fueron administrados basándose en la inspección visual; no
obstante, no fue observado del todo con la administración del
compuesto del Ejemplo 27. Esto indica que el compuesto del ejemplo
27 puede inhibir potencialmente la metástasis pulmonar además de su
capacidad para inhibir la metástasis a los ganglios linfáticos. Por
el contrario, mIFN-\alpha no inhibió la metástasis
a los ganglios linfáticos, y la frecuencia de la metástasis
pulmonar fue la misma que aquella lograda en el grupo al que se
administraron los vehículos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimidos que tienen la composición siguiente
fueron producidos conforme a una técnica convencional.
- Compuesto del Ejemplo 25
- 10 mg
- Lactosa
- 600 mg
- Almidón
- 250 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 30 mg
- Estearato de calcio
- 5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Dispersantes sólidos con la composición
siguiente fueron producidos conforme a una técnica
convencional.
- Compuesto del Ejemplo 27
- 20 mg
- Nikkol (agente tensioactivo)
- 5 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 200 mg
- Metanol
- 2 ml
- Diclorometano
- 2 ml
\newpage
El derivado de adenina según la presente
invención tiene actividad inductora de interferón selectiva y
significante. El derivado de adenina según la presente invención
acelera la secreción de interferones en organismos vivos, y así, es
útil para prevención o tratamiento de, por ejemplo, enfermedades
virales tales como hepatitis B, hepatitis C, o SIDA o enfermedades
cancerosas para las cuales es eficaz el interferón. El derivado de
adenina según la presente invención es de peso molecular bajo. Por
consiguiente, puede ser administrado oralmente a diferencia de las
preparaciones de interferón. Además, el derivado de adenina según
la presente invención es un compuesto que tiene solubilidad en agua
excelente y alta absorción gastrointestinal. Además, el derivado de
adenina según la presente invención inhibe selectivamente la
producción de citocinas inflamatorias tales como
IL-4 o IL-5 que son descargadas de
células Th2. Por consiguiente, es útil como agente preventivo o
terapéutico para enfermedades tales como asma o dermatitis atópica
en las cuales las células Th2 están profundamente implicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector. No forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
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Claims (17)
1. Derivado de adenina, un tautómero del mismo,
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable representada por la
fórmula general (I):
donde X representa NR^{3} (donde
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
C_{1-3} alquilo), un átomo de oxígeno, o un átomo
de azufre; R^{1} representa alquilo sustituido o insustituido,
alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o
insustituido, arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo
sustituido o insustituido; R^{2} representa hidróxilo, mercapto,
C_{1-8} aciloxi, o C_{2-8}
alcoxicarboniloxi; y Y representa un anillo de naftaleno sustituido
o insustituido, un anillo heteroaromático monocíclico sustituido o
insustituido de 5 o 6 miembros conteniendo 1 o 2 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, de
oxígeno, y de azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico
fusionado sustituido o insustituido conteniendo 1 o 2 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno,
oxígeno, y
azufre.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde,
en la fórmula general (I), R^{1} representa
C_{1-8} alquilo, C_{2-8}
alquenilo, C_{2-8} alquinilo,
C_{2-8} alcoxialquilo, C_{1-8}
hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o
heteroarilalquilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, donde,
en la fórmula general (I), R^{1} representa
C_{1-6} alquilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, donde,
en la fórmula general (I), X representa NH.
5. Compuesto según la reivindicación 1, donde,
en la fórmula general (I), X representa un átomo de oxígeno.
6. Compuesto según la reivindicación 1, donde,
en la fórmula general (I), Y representa un anillo de piridina
insustituido o sustituido o un anillo de pirazina sustituido o
insustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 1, donde,
en la fórmula general (I), Y representa un anillo de naftaleno
insustituido o sustituido o un anillo de tiofeno sustituido o
insustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 1, donde,
en la fórmula general (I), Y tiene de 1 a 4 sustituyentes cuando Y
es un anillo de piridina, y de 1 a 3 sustituyentes cuando Y es un
anillo de pirazina en cualquier posición, donde el sustituyente es
seleccionado del grupo que consiste en C_{1-4}
alquilo, C_{1-4} a alcoxi, hidróxilo, mercapto,
C_{1-4} alquiltio, un átomo de halógeno, amino,
C_{2-8} dialquilamino, C_{1-4}
monoalquilamino, pirrolidinilo, piperidino, y morfolino.
9. Compuesto según la reivindicación 1, donde,
en la fórmula general (I), Y representa un anillo de piridina que
puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
C_{1-4} alquilo, C_{1-4} alcoxi,
hidróxilo, mercapto, C_{1-4} alquiltio, un átomo
de halógeno, amino, C_{2-8} dialquilamino,
C_{1-4} monoalquilamino, pirrolidinilo,
piperidino, y morfolino; R^{1} representa
C_{1-6} alquilo; y R^{2} representa
hidróxilo.
10. Compuesto según la reivindicación 9, donde X
representa NH o un átomo de oxígeno.
11. Composición farmacéutica comprendiendo, como
sustancia activa, el compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un inductor de
interferón.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un agente antiviral.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un agente anticáncer.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un inhibidor de la
respuesta inmune selectiva de células T auxiliares tipo 2.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un agente
antialérgico.
17. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un modulador de la
respuesta inmune.
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