JP5973524B2 - ハプテン、ハプテンコンジュゲート、その組成物ならびにそれらの製造および使用の方法 - Google Patents
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Description
発することが非常に望ましい。
従って、上記のことに基づき、診断および/もしくは治療用途に有用であるさらなるハプテンおよびハプテンコンジュゲートの必要性が当該技術分野において存在する。従って、本発明のある開示される態様は、新規クラスのハプテン、ハプテンコンジュゲートおよびその組成物に関する。
を有するアゾールである。そのようなハプテンの1つの具体例は、以下の構造を有する。
を有するニトロアリール化合物である。
を有する化合物のような、ベンゾフラザンもしくはその誘導体である。そのようなハプテンの1つの具体例は、以下の構造を有する。
を有する環式テルペンである。そのようなハプテンの1つの具体例は、以下の構造を有する。
を有する尿素およびチオ尿素である。尿素もしくはチオ尿素の特定の例は、式
を有するアリール尿素およびチオ尿素である。そのようなバプテンの1つの具体例は、式
を有するロテノイドである。そのようなハプテンの1つの具体例は、式
もしくは硫黄である]
を有するオキサゾールもしくはチアゾールである。そのようなハプテンの具体例は、以下の化学構造を有する。
を有するクマリンもしくはクマリン誘導体である。
換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、オキシム、オキシムエーテル、アルコール、アミド、アミノ、アミノ酸、アリール、アルキルアリール、炭水化物、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、カルボニル、カルボキシル、カルボキシレート、環式、シアノ、エステル、エーテル、エキソメチレン、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環式、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミン、脂肪族ケトン、ニトロ、スルフヒドリル、スルホニル、スルホキシド、およびその組み合わせから選択され、またはそのような化合物を形成するために利用可能であるR1〜R12置換基の2つもしくはそれ以上はまた、示される一般式を有する化合物に結合しているかもしくは縮合している環系における原子であることもでき、R1〜R12置換基の少なくとも1つはリンカーに連結されるかもしくは反応性基である]
を有するシクロリグナンである。シクロリグナンハプテンの具体例には、
キノキサリンにより表される。
他に記載されない限り、技術用語は慣例的用法に従って使用される。分子生物学における一般用語の定義は、Benjamin Lewin,Genes VII,Oxford University Press出版,2000(ISBN 019879276X);Kendrew et al.(eds.),The Encyclopedia of Molecular Biology,Blackwell Publishers出版,1994(ISBN 0632021829);およびRobert A.Meyers(ed.),Molecular Biology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference,Wiley,John & Sons,Inc.出版,1995(ISBN 0471186341);ならびに他の同様の参考文献に見出されることができる。
そのようなハプテンの開示される態様には、ピラゾール、特にニトロピラゾール;ニトロフェニル化合物;ベンゾフラザン;トリテルペン;尿素およびチオ尿素、特にフェニル尿素、そしてなおさらに特にフェニルチオ尿素;ロテノイドとも本明細書において呼ばれる、ロテノンおよびロテノン誘導体;オキサゾールおよびチアゾール、特にオキサゾールおよびチアゾールスルホンアミド;クマリンおよびクマリン誘導体;ポドフィロトキシンおよびポドフィロトキシン誘導体により例示されるシクロリグナン;ならびにその組み合わせが包含される。
本発明のハプテンの第一の一般的クラスは、以下の一般的化学式を有するアゾール、典型的にはオキサゾールおよびピラゾール、さらに典型的にはニトロオキサゾールおよびニトロピラゾールである。
本発明のハプテンの第二の一般的クラスはニトロアリール化合物である。典型的なニトロアリール化合物には、以下の一般的化学式を有する、ニトロフェニル、ニトロビフェニル、ニトロトリフェニルなどおよびありとあらゆるヘテロアリール対応物が包含されるがこれらに限定されるものではない。
ベンゾフラザンおよびその誘導体は、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスである。ベンゾフラザンタイプ化合物の一般式は、以下に提供される。
トリテルペンは、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスである。環式トリテルペンに共通している基本環構造は、以下に示されるように、4つの6員縮合環、A〜Dを有する。
尿素およびチオ尿素、特にアリールおよびヘテロアリール尿素およびチオ尿素は、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスである。本発明の尿素に基づくハプテンの一般式は、以下に提供される。
まとめてロテノイドと呼ばれる、ロテノンおよびロテノンに基づくハプテンは、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスを提供する。ロテノンおよびロテノンに基づくハプテンの第一の一般式は、以下に提供される。
オキサゾールおよびチアゾールスルホンアミドは、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスを提供する。オキサゾールおよびチアゾールスルホンアミドの一般式は、以下に提供される。
クマリンおよびクマリン誘導体は、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスを提供する。クマリンおよびクマリン誘導体の一般式は、以下に提供される。
リグニンに基づく化合物、特にシクロリグナン、例えばポドフィロトキシンおよびその誘導体は、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスを提供する。これらのシクロリグニンに基づく誘導体の第一の一般式は、以下に提供される。
本発明のハプテンの別の一般的クラスはヘテロビアリール化合物、典型的にはフェニルキノリンおよびキノキサリンである。開示されるヘテロビアリール化合物は、以下のような第一の一般的化学式を有する。
本発明のハプテンの別の一般的クラスは、以下のような第一の一般的化学式を有する、アゾベンゼンのようなアゾアリール化合物である。
本発明のハプテンの別のクラスは、以下に示されるような第一の一般式を有するベンゾジアゼピンハプテンである。
一般式ハプテン−任意のリンカー−担体により示されるように、本発明のコンジュゲートはリンカーを含むことができる。この目的のために現在既知であるかもしくは将来に開発される任意のリンカーは、本明細書に開示されるハプテンに連結することにより本発明のコンジュゲートを形成するために用いることができる。有用なリンカーはホモ−もしくはヘテロ二官能性のいずれかであることができるが、より典型的にはヘテロ二官能性である。
単に例としてそして限定せずに、開示されるハプテンコンジュゲートを形成するために適当なリンカーの第一のクラスは、1つもしくはそれ以上の不飽和部位を有する脂肪族炭化水素鎖もしくはアルキル鎖のような脂肪族化合物である。脂肪族鎖はまた典型的に、特異的結合部分のような、ハプテンおよび他の所望の化合物への連結を容易にする、例としてそして限定せずに、カルボニル反応性基、アミン反応性基、チオール反応性基もしくは光反応性基を包含する末端官能基も含む。鎖の長さは異なることができるが、典型的には約30個の原子の実用上限を有する。約30個の炭素原子より大きい鎖連結は、より小さい鎖連結を有する化合物より効果が低いことが判明している。従って、脂肪族鎖リンカーは典型的に約1個の炭素原子〜約30個の炭素原子の鎖長を有する。しかしながら、特定のリンカーが30個より多くの原子を有し、そして担体分子連結単位にハプテンを連結するためになお効率よく働き、そしてコンジュゲートが所望のようになお機能する場合、そのような鎖連結はなお本発明の範囲内であることを当業者は認識する。
本発明を実施するために有用なリンカーの第二のクラスは、アルキレンオキシドである。アルキレンオキシドは、エチレングリコールのようなグリコールを参考にして本明細書に表される。本発明のハプテンコンジュゲートは、リンカーの親水性がそれらの炭化水素鎖に対して増加される場合に特に有用であると判明している。結果として、グリコールのようなアルキレンオキシドは本発明を実施するために有用であると判明している。酸素原子の数が増加するにつれて、化合物の親水性もまた増加し得ることを当業者は認識する。従って、本発明のリンカーは、典型的に(−OCH2CH2O−)n(式中、nは約2〜約15であるが、さらに特に約2〜約8である)の式を有する。
を有することができる。
を有するコンジュゲートを含んでなる。
を有するコンジュゲートを含んでなる。
もしくは
を有するコンジュゲートを含んでなる。
を有するPEGマレイミド/活性エステルと反応させることを含む。
を有する。チオール化ハプテンは、チオール基をハプテンに導入することにより(例えば、2−イミノチオラン、SATA、SATP、SPDP、N−アセチルホモシステインチオラクトン、SAMSAおよびシスタミン、ならびにその組み合わせよりなる群から選択される試薬とハプテンを反応させることにより)ハプテンから形成することができる。
さらなるリンカーはまた、市販されている。Rockford,IllinoisのPierce Biotechnology Inc.は、本発明を実施するために有用なある種のリンカーを提供する。例えば、Pierceはスルホスクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(スルホ−SMCC)を提供する。Pierceはまた、SMCCと呼ばれる、スルホ基のないスルホンアミジル化合物も販売し、それもまた有用なリンカーである。スルホ−SMCCは水溶性の非切断性膜不浸透性架橋剤である。この化合物のNHエステルは、pH7〜9で第一級アミンと容易に反応して安定なアミド結合を形成することができる。マレイミドは約6〜8の間、より典型的には約6.5〜約7.5のpHでスルフヒドリル基と反応して、安定なチオエーテル結合を形成する。遊離アミンを含んでなる担体にハプテンを連結することにおける使用には、スルホ−SMCCを担体の遊離アミンと反応させてマレイミド活性化担体を生成せしめることができる。次に、担体タイプ化合物をハプテン、例えば遊離スルフヒドリル基もしくはヒドロキシル基を有するハプテンと反応させて、本発明のコンジュゲートを生成せしめることができる。
カルボジイミド[R−N=C=N−R1]は、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドを包含する標的分子に直接ハプテンを連結するために用いることができる。例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、New Biotinylating Reagent Utilizing Carbodiimide Function,Nucleic Acid Symposiums Series,No.34,69−70(1995)を参照。あるいはまた、カルボジイミド官能基は、ハプテン−リンカーコンジュゲートを形成するために上記に説明したようなリンカーに導入するかもしくは連結することができる。ハプテン−dPEGx−カルボジイミドを製造するための一般的な合成スキームは、実用的実施例において以下に提供される。この一般的な合成スキームを用いて、ニトロピラゾール−dPEGx−カルボジイミド、ベンゾフラザン−dPEGx−カルボジイミド、ジニトロフェニル−dPEGx−カルボジイミド、チアゾールスルホンアミド−dPEGx−カルボジイミドおよびロテノイド−dPEGx−カルボジイミドを包含する、ハプテン−カルボジイミドのいくつかの実用的態様が製造されている。
コンジュゲートとも呼ばれる本発明の化合物は、典型的にリンカーに連結されたハプテンを典型的に含んでなる。ハプテンコンジュゲートはまた、ハプテンに直接連結されるかもしくはリンカーに連結されるいずれかの、ポリペプチド、タンパク質、モノヌクレオチド、ジヌクレオチド、トリヌクレオチド、オリゴヌクレオチドもしくは核酸(1つもしくは複数)のような担体を含むこともできる。担体の特定の例には、免疫原性担体、抗体および核酸プローブが包含される。ハプテン、担体および/もしくはリンカーは1つもしくはそれ以上の官能基もしくは部分、典型的には、直接もしくはリンカーを介して間接的に、担体にハプテンを連結するために有用な求電子物質および求電子物質/求核物質対を含むことができる。従って、本開示のある態様を表す第一の一般式はハプテン−担体である。そのような化合物はまた、場合によりそして最も典型的にはリンカーも含む。リンカーを有する態様は、式ハプテン−リンカー−担体を満たす。従って、組み合わされた式は(ハプテン)k−(リンカー)m−担体nであり、ここで、kは1であり、mおよびnは0もしくは1であり、そしてmもしくはnの少なくとも1つは1である。該一般式について、k=1、m=1もしくはn=1はハプテン、リンカーもしくは担体の数もしくは構造に制約がないことを意味することを当業者は理解する。例えば、組み合わされた式のコンジュゲートを提供するために担体は結合している多数のリンカーを有することができそして多数のリンカーは多数のハプテンに結合していることができる。さらに、リンカーは複数のサブユニットを含むかもしくは様々なサブコンポーネントから形成されることができる。例えば、担体およびハプテンは両方とも結合しているリンカーを含むことができ、ここで、これらのリンカーは次にハプテンおよび担体を一緒に連結するために反応させることができる。
本発明のハプテンの第一の一般的クラスは、本明細書においてさらに詳細に説明されるように、以下の一般的化学式を有するオキサゾールおよびピラゾール、最も典型的にはニトロオキサゾールおよびニトロピラゾールである。
本発明のハプテンの第二の一般的クラスは、以下の一般的化学式を有するニトロアリール化合物である。
ベンゾフラザンおよびその誘導体は、本発明のハプテンの別のクラスである。ベンゾフラザンタイプ化合物の一般式は、以下に提供される。
はリンカーに、担体に結合されるか、またはリンカーもしくは担体への連結に適当な官能基である。R2およびR3位置は、このクラスのハプテンにリンカーを連結するために用いられる可能性が最も高い(R2およびR3は、特にR1およびR4が同じである場合、反応性に関して実質的に同一であり得る)。そのようなハプテンコンジュゲートは、以下に提供される一般式により例示される。
トリテルペンは、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスである。トリテルペンに共通している基本環構造は、以下に示されるように、4個の6員縮合環、A〜Dを有し、ここで、R1〜R21およびY置換基は上記のとおりである。
尿素/チオ尿素、特にアリールおよびヘテロアリール尿素およびチオ尿素は、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスである。アリール誘導体は、典型的に以下の式を有する。
ロテノンおよびロテノンに基づくハプテンは、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスを定義する。ロテノンおよびロテノンに基づくハプテンの一般式は、以下に提供される。
オキサゾールおよびチアゾールスルホンアミドは、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスを提供する。オキサゾールおよびチアゾールスルホンアミドの一般式は、以下に提供される。
クマリンおよびクマリン誘導体は、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスを提供する。クマリンおよびクマリン誘導体の一般式は、以下に提供される。
シクロリグナンは、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスを提供する。本明細書において詳細に説明される第一の一般式は、以下に提供される。
ヘテロビアリールハプテンコンジュゲートは、本発明の範囲内のハプテンの別のクラスを提供する。ハプテンのこの一般的クラスは、以下のような第一の一般的化学式を有する。
アゾアリールハプテンコンジュゲートのある開示される態様は、以下に提供されるような式を有した。
ベンゾジアゼピンハプテンの特定の態様は、以下に示されるように、R1アリールを有し、ここで、リンカーもしくは担体はアリール基に連結される。例えば、ベンゾジアゼピンハプテンリンカーコンジュゲートは以下に示されるような式を有する。
本願のハプテンリンカーコンジュゲートはまた、適当な官能基によりハプテンもしくはハプテンリンカーに連結される担体を含むこともできることを当業者は認識する。担体は、例としてそして限定せずに、アミノ酸、ポリペプチド、タンパク質、およびその一部;ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオチド鎖、核酸、DNA、RNA、mRNAなど;ならびにその組み合わせであることができる。典型的には、担体分子はタンパク質、DNA、RNA、もしくはその組み合わせである。
特異的結合部分およびシグナル生成部分のコンジュゲートのようなシグナル生成部分を含んでなるコンジュゲートは、生物学的サンプルにおける特定の標的部分を検出するためのアッセイにおいて用いることができる。シグナル生成部分は、標的の存在および/もしくは位置を示す検出可能なシグナルを与えるために利用される。シグナル生成部分の例には、例としてそして限定せずに以下のものが包含される:西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、酸ホスファターゼ、グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、β−グルクロニダーゼもしくはβ−ラクタマーゼのような酵素。西洋ワサビペルオキシダーゼは、ELISA、免疫ブロッティングおよび免疫組織化学を包含する多数の異なる免疫化学用途において免疫グロブリンの標識として広く用いられる。他の可能な開示される態様に加えて、HRPはグルタルアルデヒド、過ヨウ素酸塩酸化、ジスルフィド結合によって、そしてまたアミノおよびチオール特異的架橋剤を介してを包含するいくつかの異なる方法により抗体にコンジュゲーションすることができる。HRPは3つの最も一般的な酵素標識(HRP、アルカリホスファターゼおよびB−ガラクトシダーゼ)のうち最も小さくそして最も安定であり、そしてそのグリコシル化はより低い非特異的結合をもたらす;蛍光分子(フルオレセイン、クマリン、BODIPY色素、レゾルフィン、ローダミンのような;さらなる例は、The Handbook-A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies,Invitrogen Corporation,Eugene,ORに見出されることができる)、検出可能な構築物(例えばInvitrogen Corporation,Eugene,ORから入手することができる、量子ドットのような蛍光構築物のような;例えば、米国特許第6,815,064号、第6,682,596号および第6,649,138号を参照、これらの特許の各々は本明細書に引用することにより組み込まれる)、金属キレート(Gd3+のような放射性もしくは常磁性金属イオンのDOTAおよびDPTAキレートのような)およびリポソーム(蛍光分子を封鎖するリポソームのような)。
以下のスキームは、本発明のコンジュゲートを製造するために有用な方法の典型的な態様を提供する。他の合成方法論もまたそのようなコンジュゲートを製造するために有用であり、そして以下のスキームは、示される特定の合成方法論に方法を限定すると解釈されるべきではない。
スキーム1は、典型的なニトロピラゾールハプテンをアルキレンオキシドリンカーにそして次にタンパク質担体に連結するために適当な1つの方法を例示する。
スキーム2は、アルキレンオキシド(PEG)リンカーに連結される典型的なジニトロフェニルハプテンを例示する。次に、これらのハプテン−リンカーコンジュゲートは、所望に応じて誘導体化されるかもしくは担体に直接連結することができる。
スキーム4は、典型的なベンゾフラザンハプテンをアルキレンオキシドリンカーに連結するために適当な合成方法論を例示する。
スキーム6は、ハプテン−リンカーコンジュゲートを形成するために典型的なトリテルペンハプテンをアルキレンオキシドリンカーに連結するために適当な1つの方法を例示する。ハプテン−リンカーコンジュゲートは、所望に応じてさらに誘導体化することができ、もしくはタンパク質担体分子に直接連結することができる。
スキーム7は、典型的な尿素およびチオ尿素に基づくハプテンをアルキレンオキシドリンカーに、そして次にタンパク質担体分子に連結するために適当な1つの方法を例示する。
スキーム8は、典型的なロテノンに基づくハプテンをアルキレンオキシドリンカーに、そして次にタンパク質担体分子に連結するために適当な1つの方法を例示する。
スキーム10は、典型的なオキサゾールおよびチアゾールに基づくハプテンを典型的なアルキレンオキシドリンカーに連結するために適当な1つの方法を例示する。次に、ハプテン−リンカーコンジュゲートを所望に応じて誘導体化することができ、もしくは免疫原を形成するためにタンパク質担体分子に直接連結することができる。
スキーム11は、典型的なクマリンに基づくハプテンを典型的なアルキレンオキシドリンカーに連結するために適当な1つの方法を例示する。得られるハプテン−リンカーコンジュゲートは、所望に応じてさらに誘導体化することができ、もしくはタンパク質担体のような担体に連結して免疫原を形成することができる。
スキーム12は、典型的なポドフィロトキシンに基づくハプテンを典型的なアルキレンオキシドリンカーに連結するために適当な1つの方法を例示する。次に、ハプテン−リンカーコンジュゲートを所望に応じてさらに誘導体化することができ、もしくはタンパク質担体分子のような担体分子に直接連結することができる。
スキーム13および14は、典型的なヘテロアリールに基づくハプテンを典型的なアルキレンオキシドリンカーに連結するために適当な1つの方法を例示する。次に、ハプテン−リンカーコンジュゲートを所望に応じてさらに誘導体化することができ、もしくはタンパク質担体分子のような担体分子に直接連結することができる。
スキーム15は、典型的なアゾアリールに基づくハプテンを典型的なアルキレンオキシドリンカーに連結するために適当な1つの方法を例示する。次に、ハプテン−リンカーコンジュゲートを所望に応じてさらに誘導体化することができ、もしくはタンパク質担体分子のような担体分子に連結することができる。
スキーム16は、典型的なベンゾジアゼピンに基づくハプテンを典型的なアルキレンオキシドリンカーに連結するために適当な1つの方法を例示する。次に、ハプテン−リンカーコンジュゲートを所望に応じてさらに誘導体化するか、もしくはタンパク質担体分子のような担体分子に直接連結することができる。
もしくはヒドロキシル官能基のいずれかを有するアミドを生成せしめることができる。カップリング剤としてDCCを用いてアミドのカルボン酸官能基をNHSエステルに転化することができる。NHSエステルをBOCで保護されたヒドラジン試薬と反応させ、続いてジオキサン中3Mの塩酸において脱保護して、ヒドラジドを生成せしめた。あるいはまた、NHSエステルをタンパク質担体に連結して免疫原を生成せしめることができる。
スキーム17は、マレイミド/ヒドラジドヘテロ二官能性PEGリンカーを製造するための一般的方法を示す。簡潔に言えば、マレイミド/活性エステルPEGリンカー102(Quanta Biodesignから入手されるような)を保護されたヒドラジン誘導体104と反応させて化合物106を生成せしめる。次に、化合物106を酸で脱保護してマレイミド/ヒドラジドPEGリンカー108を生成せしめた。
本発明のある態様は、リンカーを用いてコンジュゲートを形成することに関する。以下の限定されない例は、方法を例示するためにマレイミドPEG活性エステルを用いて検出可能な標識コンジュゲートを形成する態様を参考にして方法の態様を例示するために提供される。例示される態様は、本明細書に開示されるようなコンジュゲートの他のタイプを形成するために使用できることを当業者は認識する。
コンジュゲーション用に抗体を活性化するために、例えば、抗マウスIgGもしくは抗ウサギIgG抗体、抗体を周囲温度(23〜25℃)で約25分間25mmolのDTTとインキュベーションすることができる。PD−10 SEカラムを通した精製後に、典型的には2〜6個の遊離チオールを有する、DTTを含まない抗体が得られる(スキーム2)。ヤギ抗マウスIgGチオールを製造するために概説される典型的な方法は、一般に他の抗体に適用可能である。抗体当たりのチオールの数は滴定により、例えば2005年4月28日に出願された米国仮特許出願第60/675759号(この出願は本明細書に引用することにより組み込まれる)に記述されるチオールアッセイを用いることにより決定することができる。
量子ドットシェルに免疫グロブリンを導入する方法の1つの態様は、本実施例において記述される。この態様は:1)適当なヘテロ二官能性NHSエステル−(PEG)x−マレイミド(x=4、8、12)でのアミン終端量子ドットキャッピング基の機能化;2)ジチオスレイトール(DTT)での処理による天然ジスルフィドの還元;3)これらのチオール化免疫グロブリンでマレイミド終端量子ドットを誘導体化すること;および4)サイズ排除クロマトグラフィーのような適当な技術を用いてコンジュゲートを精製することを含む。方法をスキーム24に示す。
本発明のある典型的な態様は、添付の図面に関連して本明細書に開示される。図1は、開示されるハプテンの様々な態様で実施することができるインサイチューハイブリダイゼーションスキーム10の1つの態様を例示する。タンパク質のような標的12を有するサンプルが選択される。抗体のような標的12を検出するために有用なプローブ14もまた選択される。本明細書に開示されるハプテンのクラスの少なくとも1つのハプテン16をプローブ14にコンジュゲーションする。任意の適当な手段を用いて視覚化することができる複合体を形成するのに有効な方法でハプテン16にコンジュゲーションしたプローブ14で標的12を処理する。図1は、プローブ−ハプテンコンジュゲートと複合体を形成した標的12を検出可能な標識20を有する抗ハプテン抗体18で処理することを示す。検出可能な標識20は、酵素、有機発色団、例えばフルオロフォア、発色性ナノ粒子、例えば蛍光量子ドットなどのような、本明細書に開示される様々なシグナル生成部分のいずれかもしくは当業者に既知であるもの、またはその組み合わせであることができることを当業者は認識する。検出可能な標識20は、複合体を視覚化するために用いられる。例えば、検出可能な標識20が酵素である場合、酵素の基質が与えられ、それにより着色沈殿物のような特異的に同定可能な沈殿物を生成せしめる。
抗TSモノクローナル抗体170は、薄緑色を生成するQdot565のような検出可能な標識172を含む。
本発明の開示される態様は、1つには、本発明の方法の様々な態様を実施するためのキットを提供する。そのようなキットの例には、コレステロール分析に有用なもの、妊娠キット、癌診断キットなどが包含される。本発明の試験キットは、典型的に、ハプテン−抗体コンジュゲートおよび/もしくはハプテン−核酸プローブコンジュゲートを包含する少なくとも1つのハプテン−特異的結合分子コンジュゲートのような本発明のハプテンコンジュゲート、ならびに抗ハプテン抗体、特に検出可能な標識にコンジュゲーションした抗ハプテン抗体を有する。
ハプテンコンジュゲートを使用するための本明細書に開示される方法の態様は自動化できることを当業者は認識する。Ventana Medical Systems,Inc.は、米国特許第5,650,327号、第5,654,200号、第6,296,809号、第6,352,861号、第6,827,901号および第6,943,029号、ならびに米国公開出願第20030211630号および第20040052685号を包含する、自動分析を行うための系および方法を開示する多数の米国特許の譲受人であり、これらの各々は引用することにより本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、実用的態様のある特定の特徴を例示するために提供される。本発明の範囲は、以下の実施例により例示される特徴に限定されない。
DTTはAldrichから購入し、そして量子ドットはQuantum Dot,Co.から購入し、そして受け取ったままで使用した。NH2−dPEG8−CO2H、NH2−dPEG8−OH、NHS−dPEG12−MALおよびNHS−dPEG4−MALは、Quanta BioDesignから購入した。ヤギ抗ビオチンは、Sigmaから凍結乾燥して受け取った。抗体濃度は、ε280=1.4mlmg−1cm−1を用いて計算した。量子ドット濃度は、605nm発光量子ドット(QD605)にはε601(±3)=650000M−1cm−1そしてQD655にはε645(±3)=700000M−1cm−1を用いて決定した。18.2MΩの抵抗に達するために脱イオン水をMilli−Q Biocelシステムに通した。バッファー交換は、PD−10カラム(GE Biosciences)上で行った。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、既知の分子量のタンパク質基準で標準化したAkta purifiers(GE Biosciences)上で行った。流速は、PBS、pH7.5を流すSuperdex 200 GL 10/300(GE Biosciences)上で0.9ml/分であった。
度はHPLCにより、そして構造はNMRおよびMSにより決定した。
チレン(2.0mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(2.0mL)を周囲条件下で加え、そして30分間攪拌した。溶媒を一定重量まで真空下で除き、そして物質を精製せずに使用した。典型的な収率は、90〜95%であった。純度はHPLCにより、そして構造は1H/13C−NMRおよびMSにより決定した。
4mLのアンバーバイアルに78.8mg(100eq.)のMAL−dPEG4 TMNHSエステル(Quanta Biodesign、Powell、OH、F.W.=513.50)、続いて2.46mL(61.5mg、1.53μM)のHRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ、Pierce、Rockford、IL ロットFJ925901)を0.1Mリン酸ナトリウム、pH7.5における25mg/mL溶液として加えた。次に、バイアルを周囲温度(23〜25℃)で暗所で自動回転子上に置き、そしてアミド結合形成反応を1時間進行させた。次に、400μlのアリコートを精製用に取り除き、そして溶液の残りを4℃で一時的に保存した。次に、1.0mL/分で0.1Mリン酸ナトリウム、pH7.5で溶出するSuperdex 10/300カラム(GE Lifesciences)を装着したAKTA Purifier上でサンプルを分画することにより純粋なHRP−PEG4−マレイミドが得られた。HRP含有画分をプールして6.52の1%溶液(pH6.5)の280nmでの消衰係数を用いてUV/VIS分光光度法により測定した場合に2.0mlの4.52mg/mL溶液のHRP−PEG4−マレイミド(90%の回収)を生成せしめた。
8mLのアンバーバイアルに3.0mLのマウス抗ハプテンモノクローナル抗体を0.1Mリン酸ナトリウム、1.0mM EDTA、pH6.5における2.1mg/mL溶液として加えた。次に、この溶液に、還元剤DTT(1,4−ジチオスレイトール、Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)の216μLの新たに調製した500mM溶液を加えた。バイアルを自動回転子上に暗所で置き、そしてジスルフィド還元を25分間進行させた。反応溶液を4つの等しい容量に分け(使用した脱塩カラムの限られた容積のために)、そして0.1Mリン酸ナトリウム、1.0mM EDTA、pH6.5で溶出するPD−10脱塩カラム(GE Lifesciences)に画分の各々を通すことにより過剰のDTTを除いた。抗体含有画分を合わせて14のpH6.5で1%溶液の280nmでの消衰係数を用いてUV/VIS分光光度法により測定した場合に8.0mLの0.8mg/mL溶液の還元されたマウス抗ハプテン抗体(71%の回収)を生成せしめた。
還元された抗体(マウス抗ニトロピラゾールモノクローナル抗体のような)に3倍モル過剰のHRP−PEG4−マレイミドを加える。次に、反応物を周囲温度(23〜25℃)で16時間インキュベーションする。Superdex 200 10/300 GL SEカラムを通した精製後に、典型的には抗体当たり平均2もしくは3個のHRPを有するコンジュゲートが得られる。抗体当たりのHRPの数は、コンジュゲートの280nm/403nmでの吸光度の比率を測定することにより決定された。次に、コンジュゲートを使用するまで4℃でコールドルームにおいて保存した。
100mMリン酸塩、1mM EDTA、pH6.5バッファー中のポリクローナルもしくはモノクローナル抗体の溶液に、DTTを25mMの最終濃度で加えた。この混合物を正確に25分間回転させ、その後で100mMリン酸塩、1mM EDTA、pH6.5バッファーにおいてSephadex G25(PD−10、GE Lifesciences)上で脱塩した。
量子ドットの溶液(50mMホウ酸塩バッファー、pH8.0中8〜9μM)にNHS−dPEG12−MAL(50eq.)を加え、そして2時間回転させた。マレイミド機能化量子ドット(QD−dPEG12−MAL)を0.1Mリン酸塩、0.1M NaCl、pH7.0バッファーにおいてSephadex G25カラム(PD−10、GE Lifesciences)上で脱塩することにより精製した。
精製されたQD−マレイミドを精製されたチオール化抗体と4:1の抗体:QDのモル比で合わせ、そして16時間の期間にわたって回転させた。QD−Abコンジュゲートを50mMホウ酸塩バッファー、pH8.0でGE Lifesciences Superdex 200 10/300 GLカラム上で0.9mL/分で実行するAKTA Purifier上でのSECクロマトグラフィーにより精製した。
イメージングは、Nikon蛍光顕微鏡上で行われた。蛍光スペクトルの分離は、CRiカメラを利用して成し遂げられた。DAPIは、多重化扁桃腺切片の対比染色に使用した。
本明細書に開示されるコンジュゲートは、典型的には1つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる賦形剤および場合により他の治療成分(例えば、抗生物質もしくは抗炎症薬)と一緒に組み合わせて、診断および/もしくは製薬学的組成物(治療および予防製剤を包含する)に含まれることができる。
ハプテン、ハプテンコンジュゲートおよびその組成物の開示される態様は、疾患と関連する生物学的マーカーの発現もしくは活性化、治療効能、癌患者からの細胞および組織サンプルにおける腫瘍形成などを同定しそして検出するために有用な試薬として用いることができる。本明細書において提供される方法は、特定の処置処方計画への個々の患者の反応を予測するかもしくは評価するために有用である。これらの態様は、癌および癌処置を参考にして本明細書に特に例示されるが、当業者は、本発明の範囲が癌診断および処置に限定されず、代わりに他の疾患、薬剤開発および薬物治療にも適用できることを認識する。
(a)EGF経路の少なくとも1つのポリペプチドおよび
(b)mTOR経路の少なくとも1つのポリペプチド
からなる2つもしくはそれ以上のポリペプチドのパネルを分析するために用いることができる。発現、リン酸化もしくは発現とリン酸化の両方の検出されるパターンは、二重mTOR経路阻害剤およびEGF経路阻害剤治療を必要とする哺乳類腫瘍を同定する。ある態様において、EGF経路の少なくとも1つのポリペプチドにはリン酸化ERKポリペプチド;リン酸化MEKポリペプチド、もしくはリン酸化ERKポリペプチドとリン酸化MEKポリペプチドの両方が包含される。別の態様において、mTOR経路の少なくとも1つのポリペプチドは、HIF−1αポリペプチド、mTORポリペプチド、もしくはHIF−1αとmTORポリペプチドの両方を含んでなる。
型的には電荷結合素子(CCD)もしくはテレビカメラのようなカメラから、画像を受け取るコンピューターにより処理される。そのようなシステムは、例えば、サンプルにおけるHIF−1α、pMEK、pERK、mTOR、pmTOR、pAKT、pTSC2、pS6およびp4EBP1のような所望の標的、もしくは任意のさらなる診断バイオマーカーの発現および活性化レベルを検出しそして測定するために用いることができる。従って、本発明の開示される態様は、最も特に腫瘍マーカー遺伝子もしくは特定の癌タイプおよびサブタイプ(例えば、異なる悪性度を有する)において発現されることが既知である遺伝子の発現に関して、組織学的に同定された癌細胞におけるより正確な癌診断および遺伝子発現のより優れた特性化を提供する。この情報は、臨床医がより有効な治療処方計画を決定すること、そして実施された治療処方計画の結果をモニターすることを可能にする。例えば、ある腫瘍タイプもしくはサブタイプに臨床効能を有する薬剤は、その細胞がそのように同定される患者に投与することができる。
出される場合には、ポリペプチドの検出されるパターンは、哺乳類腫瘍、組織もしくは細胞サンプルにおいて正常であると言われる。
本発明を例示するために本明細書に提示される例は主に免疫組織化学アッセイに関するが、開示されるハプテン、開示されるハプテン標識プローブおよび開示される検出方法は、任意のタイプの免疫アッセイ、核酸に基づくアッセイもしくはペプチド核酸(PNA)に基づくアッセイに適用することができる。例えば、開示されるハプテンは、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA);タンパク質、核酸およびPNAマイクロアレイアッセイ;およびフローサイトメトリーアッセイの検出スキームの成分を成すことができる。さらに、本明細書に特に詳述されるもののような免疫組織化学アッセイはまた、組織アレイにおける標的分子の検出に適用することもできる。
興味のあるハプテンに特異的に結合する任意の抗体、もしくは興味のある抗原からのエピトープは、本明細書に開示される方法において用いることができる。一例において、興味のある抗原に特異的に結合する抗体の各々の相補性決定領域(CDR)の特異性決定領域の配列が決定される。特異性決定領域(SDR、非リガンド接触部位)の外側の残基は置換することができる。例えば、最高でも1、2もしくは3個のアミノ酸を置換することができる。ある抗体からのフレームワーク領域および異なる抗体からのCDRを含むキメラ抗体の製造は、当該技術分野において周知である。例えば、ヒト化抗体は日常的に製造することができる。抗体もしくは抗体フラグメントは、興味のある抗原に特異的に結合するドナーモノクローナル抗体からの相補性決定領域(CDR)およびヒトアクセプター免疫グロブリン重鎖および軽鎖フレームワークからの免疫グロブリン重鎖および軽鎖可変領域フレームワークを有するヒト化免疫グロブリンであることができる。一般に、ヒト化免疫グロブリンは、少なくとも108M−1、少なくとも5x108M−1もしくは少なくとも109M−1のような少なくとも107M−1の親和性定数でRETに特異的に結合する。
(1)Fab、抗体分子の1価の抗原結合フラグメントを含有するフラグメントは、酵素パパインでの全抗体の消化により製造することができ、完全な軽鎖および1つの重鎖の一部をもたらす;
(2)Fab’、抗体分子のフラグメントは、ペプシンで全抗体を処理し、続いて還元することにより得ることができ、完全な軽鎖および重鎖の一部をもたらす;2本のFab’フラグメントが抗体分子当たり得られる;
(3)(Fab’)2、その後の還元なしに酵素ペプシンで全抗体を処理することにより得ることができる抗体のフラグメント;F(ab’)2は、2本のジスルフィド結合により一緒に保持される2本のFab’フラグメントのダイマーである;
(4)Fv、2本の鎖として発現される軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含有する遺伝子操作されたフラグメント;および
(5)遺伝子的に融合された一本鎖分子として適当なポリペプチドリンカーにより連結される、軽鎖の可変領域、重鎖の可変領域を含有する遺伝子操作された分子として定義される一本鎖抗体(scFvのような)。
1)アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);および
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
興味のある抗原に特異的に結合する抗体をコードする配列をコードする典型的な核酸は、クローニング技術により製造することができる。適切なクローニングおよびシークエンシング技術の例、ならびに多数のクローニングの実行を通して当業者を指導するために十分な使用説明書は、Sambrook et al.,上記、Berger and Kimmel(eds.)、上記およびAusubel,上記に見出される。生物学的試薬および実験装置の製造業者からの製品情報もまた、有用な情報を提供する。そのような製造業者には、SIGMA Chemical Company(Saint Louis,MO)、R&D Systems(Minneapolis,MN)、Pharmacia Amersham(Piscataway,NJ)、CLONTECH Laboratories,Inc.(Palo Alto,CA)、Chem Genes Corp.,Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)、Glen Research,Inc.、GIBCO BRL Life Technologies,Inc.(Gaithersburg,MD)、Fluka Chemica−Biochemika Analytika(Fluka Chemie AG,Buchs,Switzerland)、Invitrogen(San Diego,CA)およびApplied Biosystems(Foster City,CA)ならびに当業者に既知である多数の他の商業的供給源が包含される。
興味のある典型的な抗原には、以下に記載するものが包含される:
Claims (4)
- 試料を、2種もしくはそれ以上の異なる標的に特異的に結合する2種もしくはそれ以上の特異的結合部分と接触させる工程であって、該2種もしくはそれ以上の特異的結合部分が異なるハプテンにコンジュゲーションされており、該ハプテンの少なくとも1つはオキサゾールであり、他のハプテンが、チアゾール、ベンゾフラザン、トリテルペン、尿素、チオ尿素、ジニトロフェニル以外のニトロアリール、クマリン、シクロリグナン、ヘテロビアリール、アゾアリール、ベンゾジアゼピンからなる群より選ばれる、工程;
該試料を別に検出することができる2種もしくはそれ以上の異なる抗ハプテン抗体と接触させる工程;および
該抗ハプテン抗体を検出する工程
を含んでなり、該オキサゾールが、式
で表される、試料中の2種もしくはそれ以上の異なる標的の検出方法。 - オキサゾールが式
で表されるオキサゾールスルホンアミドである、請求項1に記載の方法。 - 他のハプテンが
請求項1または2に記載の方法。 - 試料を、試料中の第二の異なる標的に特異的に結合する第二の特異的結合部分と接触させ、第二の特異的結合部分は化学構造
試料をヘテロアリールハプテンに特異的に結合する第二の抗体と接触させ;そして
モノ−もしくはジ−ニトロピラゾールに特異的に結合する抗体とは別にオキサゾールに特異的に結合する第二の抗体を検出する
ことからさらになる請求項1に記載の方法。
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