TWI419867B - 用於製備整合酶抑制劑之方法及中間體 - Google Patents

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Description

用於製備整合酶抑制劑之方法及中間體
發明之優先權
本申請案根據美國法典35 U.S.C. 119(e)請求2007年9月11日申請的美國專利臨時申請案60/971,395的優先權，其內容完全併入本文。
本發明提供可用於製備具有有用的整合酶抑制性質之4-酮基喹啉酮化合物的合成方法及合成中間體。
國際專利申請案WO 2004/046115提供一些可用作為HIV整合酶抑制劑之4-酮基喹啉酮化合物。所報導的化合物係用作為抗-HIV藥劑。
國際專利申請案WO 2005/113508提供所述4-酮基喹啉酮化合物中之一者，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羥甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫喹啉酮-3-羧酸，的一些特殊的晶型。相較於該化合物的其他物理型，所報導之特殊的晶型具有優異的物理和化學安定性。
目前對於國際專利申請案WO 2004/046115和國際專利申請案WO 2005/113508中所報導之4-酮基喹啉酮化合物的製法之改良仍有需求。特別地，仍然需要有可提供較高的產率或免於使用毒性或高成本的試劑之可以較簡單或較便宜的方式進行之新的合成方法。
 發明總論
本發明提供可用於製備國際專利申請案WO 2004/046115和國際專利申請案WO 2005/113508中所報導之4-酮基喹啉酮化合物之新穎的合成方法和合成中間體。
因此，於一體系中，本發明提供一種製備式10 所示化合物或其藥學上可接受之鹽之方法，
其中製備式4所示化合物：
或其鹽，及將之轉換成式10 所示化合物，其特徵在於式4 所示化合物係由式15 所示化合物：
或其鹽，藉由以羧基取代溴原子以及以氫原子取代羥基的步驟而製得。
於另一體系中，本發明提供式15 所示化合物：
或其鹽。
於另一體系中，本發明提供一種製備式15 所示化合物或其鹽的方法，
其包括將對應的式14 所示化合物：
轉換成式15所示化合物或其鹽。
於另一體系中，本發明提供可用作為製備該4-酮基醌化合物的中間體之式15a 所示化合物：
於另一體系中，本發明提供可用作為製備該4-酮基醌化合物的中間體之式16 所示化合物：
本發明亦提供可用於製備4-酮基醌化合物之其他的合成方法和合成中間體。
發明之詳細說明
除非特別指明，使用下列定義：鹵基是氟、氯、溴、或碘。烷基表示直鏈和支鏈二者，但當提及個別基團例如丙基時，則只包含直鏈基團，例如異丙基的支鏈異構物係特別提及的。
熟悉該項技術者將明白，具有對掌中心的化合物可能存在，且可單離成光學活性型和外消旋型。部份化合物可展現多晶型。須明白的是，本發明涵蓋文中所揭示之化合物之所有外消旋型、光活性型、多晶型、互變異構型、或立體異構型、或其混合物之製法，而先前技藝已習知如何製備光學活性型(例如，利用再結晶技術解析外消旋型，由光學活性起始物合成，利用對掌性合成，或使用對掌性固定相之層析分離法)。
以下列示之基團、取代基、和範圍的特殊和較佳定義只是作為說明之用，並不排除其他定義或上述基團和取代基之定義範圍內的其他定義。
詳言之，C1 -C6 烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、3-戊基、或己基。
Ra 之具體定義是甲基。
Rb 之具體定義是甲基。
Rc 之具體定義是1-咪唑基。
R之具體定義是乙基。
於一體系中，式4 所示化合物或其鹽係由下列方法而製備：使式15 所示化合物或其鹽金屬化，及以二氧化碳處理，以得到式3 所示化合物：
或其鹽，及接著將式3所示化合物轉換成式4所示化合物。
式15 所示化合物或其鹽可為，例如，式15a 所示的鹽：
於另一體系中，式15 所示化合物係轉換成式16 所示化合物：
接著使其進行金屬化，及以二氧化碳處理，以得到式4所示化合物。
須明白的是，以羧基取代溴原子的步驟是羧基化反應。此步驟可便利地由金屬化反應而進行，例如，以氯化異丙基鎂或氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物處理，繼之以二氧化碳處理。
亦須明白的是，以氫原子取代羥基的步驟是脫羥基化反應。此步驟可便利地經由以三烷基矽烷(例如三乙基矽烷)在三氟乙酸的存在下處理而進行。
於本發明之另一體系中，式15 所示化合物或其鹽係轉換成式3所示化合物：
或其鹽。例如，式15 所示化合物或其鹽可藉由下列方法而轉換成式3 所示化合物或其鹽：使式15 所示化合物或其鹽金屬化(例如，以氯化異丙基鎂處理)，及以二氧化碳處理，以得到式3 所示化合物或其鹽。
於本發明之另一體系中，式3 所示化合物或其鹽係轉換成式4 所示化合物：
或其鹽。
於本發明之另一體系中，式4 所示化合物係轉換成式5’ 所示化合物：
或其鹽，其中Rc 是離去基(例如鹵基或1-咪唑基)。化合物4 的羧酸官能基可經由以適合的試劑(例如，亞硫醯氯、草醯氯、三聚氯化氰或1,1’-羰基二咪唑)於適合的溶劑(例如，甲苯或四氫呋喃)中處理而轉換成活化物質，例如醯氯或醯基咪唑(化合物5’ )。可於分子內導入任何適合的離去基Rc ，所得之式5’ 所示化合物接著可轉換成式6 所示化合物。可便利地使用約1當量1,1’-羰基二咪唑於四氫呋喃中進行反應。於一體系中，式5’ 所示化合物是式5a 所示化合物：
式4 所示化合物可經由以1,1’-羰基二咪唑處理而轉換成式5a 所示化合物。
於本發明之另一體系中，式5’ 所示化合物或其鹽可轉換成式6 所示化合物：
或其鹽，其中R是C1 -C6 烷基。於一體系中，式5’ 所示化合物係經由以對應之丙二酸單烷酯鹽處理而轉換成式6 所示化合物。丙二酸單烷酯鹽的範例是丙二酸單乙酯鉀。例如，式5’ 所示化合物可與約1至5當量丙二酸單烷酯鹽和約1至5當量鎂鹽於適合的溶劑中混合。便利地，式5’ 所示化合物可與約1.7當量丙二酸單乙酯鉀和約1.5當量氯化鎂混合。可於反應中加入適合的鹼，例如三乙胺或咪唑。此反應可便利地在高溫(例如，約100±50℃)進行，且可以任何適合的技術(例如，利用HPLC)監視反應以達完全。當反應完全時，可使用任何適合的技術(例如，利用層析或結晶法)單離出化合物6 。
於本發明之另一體系中，式6 所示化合物或其鹽可轉換成對應的式7 所示化合物： 其中Ra 和Rb 各自獨立地為C1 -C6 烷基；及R是C1 -C6 烷基。化合物6 可經由以甲酸酯基團供給者(例如，二甲基甲醯胺二烷縮醛(例如二甲基甲醯胺二甲縮醛)，或原甲酸三烷酯)處理而轉換成活化的亞烷基類似物，例如化合物7 。此反應可在高溫(例如，約100±50℃)進行。此反應可藉由添加酸觸媒(例如，烷酸、苯甲酸、磺酸或無機酸)而加速。可便利地使用約500ppm至1%乙酸。可利用任何適合的技術(例如，利用HPLC)監視反應的進展。化合物7 可被單離出，或可直接用於製備式8所示化合物，如下所述。
於本發明之另一體系中，式7 所示化合物可轉換成對應的式8 所示化合物：
其中R是C1 -C6 烷基。化合物7 可與(S )-2-胺基-3-甲基-1-丁醇(S -纈胺醇(S -Valinol)，約1.1當量)混合而得到化合物8 。可利用任何適合的技術(例如，利用HPLC)監視反應的進展。式8 所示化合物可被單離出，或直接用於製備式9 所示化合物，如下所述。
於另一體系中，本發明提供一種製備式9 所示化合物之方法，
其中R是C1 -C6 烷基，該方法包括環化對應之式8 所示化合物：
化合物8 可經由以矽烷化劑(例如，N,O -雙(三甲基矽基)乙醯胺、N,O -雙(三甲基矽基)三氟乙醯胺或六甲基二矽烷胺(hexamethyldisilazane))處理而環化成化合物9 。此反應可在極性非質子性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈)中進行。可添加鹽(例如，氯化鉀、氯化鋰、氯化鈉或氯化鎂)以加速反應。典型地，加入約0.5當量的鹽，例如氯化鉀。為了得到合宜的反應時間，必要時，此反應可在高溫(例如，約100±20℃之溫度)進行。可利用任何適合的技術(例如，利用HPLC)監視反應的進展。在分離純化期間，可使用酸以水解由矽烷化劑與化合物8 的醇基團反應所形成之任何的矽基醚。典型的酸包含無機酸、磺酸、或烷酸。一種可使用之具體酸是水性鹽酸。當水解完成時，可以任何適合的方法(例如，利用層析或利用結晶)單離出化合物9 。在上述的轉換反應中，矽烷化劑暫時性地保護醇，且隨後被除去。此可免除個別的保護和去保護步驟之需求，因而增加轉換的效率。
於本發明之另一體系中，式9 所示化合物轉換成式10 所示化合物：
化合物9 可經由以適合的鹼(例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)處理而轉換成化合物10 。例如，可便利地使用約1.3當量氫氧化鉀。此反應可於任何適合的溶劑中進行，例如四氫呋喃、甲醇、乙醇或異丙醇，或其混合物。此溶劑可亦包含水。可便利地使用異丙醇和水的混合物。可利用任何適合的技術(例如，利用HPLC)監視反應的進展。一開始所形成的羧酸鹽可經由以酸(例如，鹽酸或乙酸)處理而被中和。例如，可便利地使用約1.5當量乙酸。在中和反應之後，可利用任何適合的技術(例如，利用層析或結晶)而單離出化合物10 。
於本發明之另一體系中，式10 所示化合物藉由將種晶加至含有式10 所示化合物之溶液中而結晶。國際專利申請案WO 2005/113508提供6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羥甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫喹啉酮-3-羧酸的一些特殊晶型。國際專利申請案WO 2005/113508的全部內容併入本文以供參考(特別地，參見該文獻第12-62頁)。本文中將所述之特殊晶型鑑定為晶型II和晶型III。根據X-射線粉末繞射儀所測，晶型II之X-射線粉末繞射圖案在繞射角2θ(°)為6.56、13.20、19.86、20.84、21.22、和25.22處具有特徵繞射峰。根據X-射線粉末繞射儀所測，晶型III之X-射線粉末繞射圖案在繞射角2θ(°)為8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16、和25.74處具有特徵繞射峰。國際專利申請案WO 2005/113508亦揭示如何製備外推起始溫度為約162.1℃之6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羥甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫喹啉酮-3-羧酸的晶型，以及如何製備結晶純度不小於約70%的種晶。因此，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羥甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫喹啉酮-3-羧酸的種晶可根據國際專利申請案WO 2005/113508所述而任意地製備。有利的是，下列流程圖I所述之方法提供化合物10 的粗質混合物，而其可直接結晶而得到晶型III，不必進行額外的純化步驟(例如，不必預先形成另一種多晶型，例如晶型II，或不必進行其他形式的預純化)，參見下文之實例6。
當文中所鑑定出的化合物具有足夠的鹼性或酸性以形成安定的酸鹽或鹼鹽時，本發明亦提供該等化合物的鹽類。此鹽類可用作為中間體，例如，用於純化該等化合物。可用的鹽類之範例包含與酸形成之有機酸加成鹽，例如，甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮基戊二酸鹽、和α-甘油磷酸鹽。可亦形成適合的無機酸鹽，包含鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽、和碳酸鹽。
鹽類可經由先前技藝中習知的標準步驟而製得，例如令足夠鹼性的化合物(例如胺)與適合的酸反應而得到陰離子。例如，亦可製備羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀、或鋰)或鹼土金屬(例如鈣或鎂)鹽類。
本發明將由下列非限制性實例加以說明。
式10 所示之整合酶抑制劑可根據下列反應流程圖1所述而製備。
化合物14 (10g)與28mL THF和9mL雙二甲胺基***混合，接著冷卻至0℃。加入氯化異丙基鎂(22.9mL之2.07M的THF溶液)，使混合物升溫至室溫歷時一夜。加入額外的氯化異丙基鎂(5mL)以提升轉換率，接著加入3-氯-2-氟苯甲醛(4.4mL)。在環境溫度下攪拌2小時後，加入38.6g之14wt%的氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物的THF溶液。在環境溫度下攪拌一夜後，將CO2 氣體通入反應混合物中。當轉換反應完成時，加入2M鹽酸至pH<3以使反應驟停。分層及以乙酸乙酯萃取有機層。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗。濃縮有機層，添加MTBE以沉澱出產物。過濾淤漿，風乾產物，得到化合物3：1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)δ 12.15(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(t，J =7.2Hz，1H)，7.26(t，J =6.8Hz，1H)，7.15(t，J =7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.09(d，J =4.7Hz，1H)，5.90(d，J =4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)。
實例2：化合物4 的製備
將三乙基矽烷(6.83g)加至已於冰浴中預冷的三氟乙酸(33.13g)中。將化合物3 (10g)加至溫度保持在15℃以下之混合物中。攪拌2小時後，加入MTBE以沉澱出產物。過濾淤漿，並以額外的MTBE沖洗產物。乾燥後，單離出9.12g化合物4 ：1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)δ 12.11(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3.87-3.84(m，8H)。
或者，化合物4 可由下列方法製備。
將三乙基矽烷(7.50g)加至已於冰浴中預冷的三氟乙酸(49.02g)中。將化合物3 (14.65g)加至溫度保持在15℃以下之混合物中。攪拌1小時後，加入由17.63g乙酸鈉於147mL甲醇所形成的溶液。加熱回流混合物3小時，接著冷卻至0℃。過濾淤漿，並以額外的甲醇沖洗產物。乾燥後，單離出12.3g化合物4 (產率89.7%)：1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)δ 12.11(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3.87-3.84(m，8H)。
實例3：化合物5a 的製備
在環境溫度下，咪唑(0.42g)和1,1’-羰基二咪唑(5.49g)於30mL THF中形成淤漿。一次加入化合物4 (10g)，混合物在環境溫度下攪拌直到以HPLC測得反應完全。過濾所得的淤漿，及以MTBE沖洗固體。乾燥固體，得到化合物5a ：1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)δ 7.99(s,1H)，7.52(s，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.30(s，1H)，7.12-7.08(m，2H)，7.04(s，1H)，6.81(s，1H)，3.91(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)。
實例4：化合物6a 的製備
在環境溫度下，咪唑(0.42g)和1,1’-羰基二咪唑(5.49g)於30mL THF中形成淤漿。一次加入化合物5a (10g)，混合物在環境溫度下攪拌4小時以形成化合物5a 的淤漿。於另一個燒瓶中，使8.91g丙二酸單乙酯鉀於40mL THF中形成淤漿。加入氯化鎂(4.40g)，使所得的淤漿升溫至55℃，歷時90分鐘。將化合物5a 的淤漿移至氯化鎂/丙二酸單乙酯鉀的混合物中，並在55℃下攪拌一夜。接著將混合物冷卻至室溫，逐滴加入80mL之28wt% H3 PO4 水溶液以使反應驟停。分層，依序以NaHSO4 水溶液、KHCO3 水溶液和NaCl水溶液沖洗有機層。濃縮有機層至油狀物，接著與乙醇共蒸發。將所得的固體溶於30mL乙醇和6mL水中。冷卻以結晶出化合物6a 。過濾以單離出固體，並以乙醇水溶液沖洗產物。乾燥後，得到化合物6a ：1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)δ 7.51(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，4.06(q，J =7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J =7.0Hz，3H)。
或者，化合物6a 可由下列方法製備。
在環境溫度下，羰基二咪唑(10.99g)於60mL THF中形成淤漿。一次加入化合物4 (20g)，混合物在環境溫度下攪拌30分鐘以形成化合物5 的淤漿。於另一個燒瓶中，使15.72g丙二酸單乙酯鉀於100mL THF中形成淤漿。加入氯化鎂(6.45g)，使所得的淤漿升溫至55℃，歷時5小時。將化合物5 的淤漿移至氯化鎂/丙二酸單乙酯鉀的混合物中，並在55℃下攪拌一夜。接著將混合物冷卻至室溫，加入120mL之28wt% H3 PO4 水溶液以使反應驟停。分層，依序以KHCO3 水溶液和NaCl溶液沖洗有機層。濃縮有機層至油狀物，接著與乙醇共蒸發。將所得的固體溶於100mL乙醇和12mL水中。冷卻以結晶出化合物6a 。過濾以單離出固體，並以乙醇水溶液沖洗產物。乾燥後，得到21.74g化合物6a (產率89%)：1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)δ 7.51(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，4.06(q，J =7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J =7.0Hz，3H)。
實例5：化合物9a 的製備
化合物6a (20g)與6.6g二甲基甲醯胺二甲縮醛、66g甲苯和0.08g冰醋酸一起攪拌。將混合物升溫至90℃，歷時4小時。接著使混合物冷卻至環境溫度，加入5.8g(S)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇。混合物在環境溫度下攪拌1小時，接著濃縮至濃稠油狀物。加入二甲基甲醯胺(36g)、氯化鉀(1.8g)和雙(三甲基矽基)乙醯胺(29.6g)，使混合物升溫至90℃，歷時1小時。混合物冷卻至室溫，及以200g二氯甲烷稀釋。加入稀鹽酸(44g，約1N)，混合物在環境溫度下攪拌20分鐘。分層，依序以水、碳酸氫鈉水溶液和水沖洗有機層。將溶劑換成乙腈，且調整體積至160mL。將混合物加熱至澄清、略微冷卻、植入種晶、及冷卻，以結晶化合物9a 。過濾以單離出產物，並以額外的冰冷乙腈沖洗之。真空乾燥，得到化合物9a ：1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)δ 8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(t，J =7.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23-7.14(m，2H)，5.10(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.18(q，J =7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.96(s，3H)，3.92-3.84(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，2.28(br s，1H)，1.24(t，J =7.0Hz，3H)，1.12(d，J =6.4Hz，3H)，0.72(d，J =6.4Hz，3H)。
或者，化合物9a 可由下列方法製備。
化合物6a (50g)與17.5g二甲基甲醯胺二甲縮醛、90g DMF和0.2g冰醋酸一起攪拌。將混合物升溫至65℃，歷時3小時。接著使混合物冷卻至環境溫度，加入14.5g(S)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇和25g甲苯。混合物在環境溫度下攪拌一夜，接著蒸餾濃縮。加入氯化鉀(4.5g)和雙(三甲基矽基)乙醯胺(80.2g)，及使混合物升溫至90℃，歷時2小時。混合物冷卻至室溫，及以250g二氯甲烷稀釋。加入稀鹽酸(110g，~1N)，混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。分層，依序以水、碳酸氫鈉水溶液和水沖洗有機層。利用蒸餾將溶劑換成乙腈。將混合物加熱至澄清、略微冷卻、植入種晶、及冷卻，以結晶化合物9a 。過濾以單離出產物，並以額外的冰冷乙腈沖洗之。真空乾燥，得到48.7g(產率81%)化合物9a ：1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)δ 8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(t，J =7.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23-7.14(m，2H)，5.10(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.18(q，J =7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.96(s，3H)，3.92-3.84(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，2.28(br s，1H)，1.24(t，J =7.0Hz，3H)，1.12(d，J =6.4Hz，3H)，0.72(d，J =6.4Hz，3H)。
實例6：化合物10 的製備
化合物9a (6.02g)於36mL異丙醇和24mL水中形成淤漿。加入氫氧化鉀水溶液(2.04g 45wt%溶液)，混合物升溫至40℃。3小時後，加入1.13g冰醋酸，於混合物中植入10mg化合物10 的種晶。混合物於冰浴中冷卻2小時，過濾以單離出固體。濾餅經異丙醇水溶液沖洗及乾燥，得到化合物10 ：1 H NMR(DMSO-d6 ，400MHz)δ 15.42(s，1H)，8.87(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.23(t，J =6.8Hz，1H)，7.17(t，J =7.8Hz，1H)，5.18(br s，1H)，4.86(br s，1H)，4.10(s，2H)，4.02(s，3H)，3.97-3.96(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，2.36(br s，1H)，1.14(d，J =6.3Hz，3H)，0.71(d，J =6.3Hz，3H)。
或者，化合物10 可根據下列實例7至9所述而由化合物4 製得。
羰基二咪唑和咪唑與無水四氫呋喃混合。將化合物4 加至此混合物中以形成化合物5 ，並利用HPLC監視反應，於另一反應器中，使丙二酸單乙酯鉀與四氫呋喃混合，接著添加無水氯化鎂，同時保持溫度不高於30℃。使所得的淤漿升溫至50℃，且維持至少2小時，而後加入化合物5 混合物。利用HPLC監視反應。一旦形成化合物5 的反應完全，將混合物冷卻至18至25℃，將之加至磷酸水溶液中以使反應驟停。使有機層經硫酸氫鈉水溶液、鹽水、碳酸氫鉀水溶液和鹽水沖洗，而後精細過濾(polish filtered)。將溶劑換成無水乙醇。加入水，使混合物升溫以溶解固體，冷卻至約40℃，植入化合物6a 的種晶，及冷卻至0至5℃。過濾產物，以冰冷乙醇水溶液沖洗，及在不高於40℃下乾燥，得到化合物6a 。
步驟 ：
1.　將0.55kg CDI和0.042kg咪唑置於反應器1中。
2.　將2.67kg THF置於反應器1中，並攪拌以形成淤漿。
3.　分批將1.00kg化合物4 置於反應器1中，以緩和CO2 廢氣。此添加是吸熱反應。
4.　將0.89kg KEM置於反應器2中。
5.　將4.45kg THF置於反應器2中，並攪拌以形成淤漿。
6.　將0.44kg MgCl2 置於反應器2中(可分批添加以緩和放熱)。
7.　將反應器2內容物升溫至50℃，並在此溫度下攪拌至少2小時。
8.　將反應器1的內容物移至反應器2。如果移送太快時，混合物會暫時變得濃稠。
9.　在50℃下攪拌反應器2的內容物至少12小時。
10.　冷卻淤漿至環境溫度。
11.　將反應混合物移至7.0kg之28wt% H3 PO4 水溶液(2.3kg 85wt% H3 PO4 溶於4.7kg H2 O)中以使反應驟停。此添加是放熱反應。水層的最終pH應為1-2。
12.　以1.2kg之20wt% NaHSO4 水溶液(0.24kg NaHSO4 溶於0.96kg H2 O)沖洗有機層(上層)。水層的最終pH應為1-2。
13.　以1.2kg之20wt% NaCl水溶液(0.24kg NaCl溶於0.96kg H2 O)沖洗有機層(上層)。
14.　以5.0kg之10wt% KHCO3 水溶液(0.50kg KHCO3 溶於4.5kg H2 O)沖洗有機層(上層)。水層的最終pH應為8-10。
15.　以1.2kg之20wt% NaCl水溶液(0.24kg NaCl溶於0.96kg H2 O)沖洗有機層(上層)。水層的最終pH應為7-9。
16.　濃縮有機層，並將溶劑換成EtOH。
17.　調整濃度至~3.5L/kg輸入。
18.　加入0.6體積的水。
19.　升溫至70-80℃以形成澄清溶液。
20.　冷卻至40℃，及植入0.1wt%化合物6 的種晶。
21.　緩緩冷卻至5℃。
22.　維持至少2小時。
23.　過濾，以1.35kg體積比50：50 EtOH：H2 O(1.2kg EtOH混合1.5kg H2 O)沖洗濾餅二次。
24.　在低於50℃下乾燥濾餅。
實例8：式9a 所示化合物的製備
化合物6a 與甲苯、N,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛和冰醋酸混合，而後升溫至100℃。利用HPLC監視反應。一旦形成化合物7a 的反應完全，將混合物冷卻至18至25℃，接著加入(S )-(+)-纈胺醇。利用HPLC監視反應。一旦形成化合物8a 的反應完全，濃縮混合物。將殘餘物與二甲基甲醯胺、氯化鉀和N,O -雙(三甲基矽基)乙醯胺混 合，並升溫至100℃。利用HPLC監視反應。一旦完成，冷卻混合物，及加入二氯甲烷。加入鹽酸水溶液以脫除化合物9a 的矽烷基。利用TLC監視此反應。一旦完成，以水、碳酸氫鈉水溶液和水沖洗有機層。將溶劑換成乙腈，使混合物升溫。於混合物中植入種晶及冷卻，以結晶化合物9a 。過濾產物，以冰冷乙腈沖洗，及在不高於40℃下乾燥，得到化合物9a 。
步驟：
1.將1.00kg化合物6a 置於反應器1中。
2.將0.33kgN,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.1當量)、0.001kg冰醋酸和3.3kg甲苯置於反應器1中。
3.將混合物升溫至~100℃(注意在操作期間可能有一些MeOH蒸餾出)。
4.　在1小時後，利用HPLC應可得知反應完全(明顯殘留~2%化合物6a )1 。
5.　將反應器1中的混合物冷卻至18-25℃。
6.　將溶於1.0kg甲苯之0.29kg(S)-(+)-纈胺醇(1.1當量)置於反應器1中，並在環境溫度下繼續攪拌。
7.　在1小時後，利用HPLC應可得知反應完全(<1%化合物6a )。
8.　濃縮反應器1的內容物至~2L/kg。
9.　將1.8kg DMF、0.09kg氯化鉀(0.5當量)和1.13kgN,O -雙(三甲基矽基)乙醯胺(2.2當量)置於反應器1中。
10.　將反應器1中的混合物升溫至~100℃。
11.　反應應於~1小時內完成(殘留~5%化合物8a )。
12.　將反應器1的內容物冷卻至18-25℃。
13.　將10kg DCM置於反應器1中。
14.　將2.0kg 1N HCl水溶液置於反應器1中，歷時~15分鐘，同時保持混合物的溫度<35℃。
15.　攪拌混合物至少10分鐘以脫除化合物8a 的矽烷基。利用TLC監視脫矽烷基化反應的進展。2
16.　分層。
17.　以4.0kg水沖洗有機層。
18.　以4.0kg之5%碳酸氫鈉水溶液沖洗有機層。
19.　以4.0kg水沖洗有機層。
20.　蒸餾以濃縮有機層至~1.5L/kg化合物6a 。
21.　利用蒸餾將溶劑換成ACN直到形成淤漿。調整最終體積至~8L/kg化合物6a 。
22.　加熱混合物至回流以再溶解固體。
23.　冷卻溶液至75℃，加入化合物9a 的種晶。
24.　冷卻混合物至0℃，歷時至少2小時，並維持在此溫度至少1小時。
25.　過濾以單離出化合物9a ，及以1.6kg冰冷的ACN沖洗濕濾餅。
26.　在真空和<40℃下乾燥濕濾餅。
註解 ：
1.　基線偽跡(baseline artifact)誇大殘留的化合物6a 之HPLC AN。HPLC一致顯示相對於化合物8a 只有2%化合物6a 。實驗證明添加更多的試劑和延長反應時間典型地將不會再減少所觀察到之化合物6a 的含量。
2.　TLC方法：
沖提溶劑：100%乙酸乙酯，
矽烷基化的化合物9a Rf：0.85，化合物9a Rf：0.50。
實例9：式10 所示化合物的製備
化合物9a 與異丙醇水溶液混合，並升溫至30至40℃。添加氫氧化鉀水溶液，並利用HPLC監視反應。一旦完成，加入冰醋酸，使混合物升溫至60至70℃。熱過濾溶液，並冷卻至55至65℃。於溶液中植入種晶(參見國際專利申請案WO 2005/113508)，及冷卻至0℃。過濾以單離出產物，以冰冷的異丙醇水溶液沖洗，及在不高於50℃下乾燥，得到化合物10 。
步驟 ：
1.　將1.00kg化合物9a 置於反應器1中。
2.　將4.7kg異丙醇和4.0kg水置於反應器1中。
3.　將0.34kg之45% KOH水溶液置於反應器1中。
4.　將反應器1中的混合物升溫至30-40℃。
5.　當水解完全時添加0.19kg冰醋酸。
6.　將混合物升溫至60-70℃，精細過濾溶液至反應器2中。
7.　將反應器2中的混合物冷卻至55-65℃。
8.　以於0.28體積之6：4異丙醇：水中的淤漿之形態植入化合物10 的種晶(參見國際專利申請案WO 2005/113508)。
9.　將混合物冷卻至18-25℃歷時至少2小時，並攪拌以形成淤漿。
10.　將混合物冷卻至0℃，並攪拌至少2小時。
11.　過濾以單離出化合物10 ，並以3 x 1S冰冷的異丙醇：水(6：4)溶液沖洗濾餅。
12.　在真空和<50℃下乾燥固體。
雙二甲胺基***(2.84g)溶於42mL THF中，並於冰浴中冷卻。依序緩緩加入氯化異丙基鎂(8.9mL之2M THF溶液)，繼之加入化合物14 (5g溶於5m LTHF)。使混合物升溫至環境溫度，並攪拌一夜。接著，加入2.1mL 3-氯-2-氟苯甲醛。攪拌~1小時後，於混合物中加入2N HCl至pH~7以使反應驟停。將產物萃取至乙酸乙酯中，以硫酸鈉乾燥有機層。將溶劑換成庚烷以沉澱出產物，加入庚烷：MTBE(4：1)的混合物以形成淤漿。過濾後，使固體於甲苯中形成淤漿，過濾及真空乾燥，得到化合物15 ：1 H NMR(CD3 CN，400MHz)δ 7.47(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.15(t，J =7.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.21(br s，1H)，3.90(s，3H)，3.87(br s，1H)，3.81(s，3H)。
化合物14 (5g)、氯化異丙基鎂(8.9mL之2M THF溶液)和THF(56mL)在環境溫度下混合，接著升溫至50℃，歷時~5小時。冷卻至環境溫度並攪拌一夜後，逐滴加入2.1mL 3-氯-2-氟苯甲醛以形成淤漿。攪拌一夜後，過濾以單離出固體，並以MTBE沖洗，得到化合物15a 。
實例12：化合物16 的製備
將三乙基矽烷(1.2mL)加至已於冰浴中預冷的三氟乙酸(2.3mL)中。將化合物15 (1.466g)加至保持在5℃以下之混合物中。攪拌~2小時後，加入冰以使反應驟停。以DCM萃取產物，以NaHCO3 水溶液沖洗有機層。有機層經Na2 SO4 乾燥，並濃縮至乾燥。產物經矽膠管柱層析純化，得到1.341g化合物16 ：1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)δ 7.20(t，J =7.0Hz，1H)，6.99-6.91(m，3H)，6.46(s，1H)，3.91(s，3H)，3.81(s，5H)。
式16 所示化合物可根據與實例1所述類似的方法而羧酸化以得到式4 所示化合物。
實例13：式3 所示化合物之另一種製法
化合物14 與無水四氫呋喃：二 (5：0.9)混合，在氮氣下攪拌混合物直到形成均勻的溶液。將溶液冷卻至-3℃，加入1.3當量之由i -PrMgCl‧LiCl於四氫呋喃所形成的溶液。在0℃下攪拌反應混合物直到以HPLC分析顯示形成單-Grignard的反應完成。接著，加入1.1當量之由3-氯-2-氟苯甲醛於四氫呋喃所形成的溶液。使此混合物在0℃下攪拌直到以HPLC顯示形成化合物15a 的反應完成。接著，加入額外之i -PrMgCl‧LiCl的四氫呋喃溶液(2.5當量)，將反應混合物升溫至約20℃。在轉換成第二個Grignard中間體的反應完成後，使反應混合物冷卻至3℃。在約5℃下將無水CO2 (g)導入反應混合物中。將反應混合物調整至約20℃。在以HPLC測得羧酸化反應完成時，使反應混合物冷卻至約10℃，加入水以使反應驟停，繼之加入濃鹽酸以調整pH至不高於3。接著將反應混合物升溫至約20℃。分層。使有機層的溶劑換成異丙醇和水的混合物，將所得的淤漿冷卻至約0℃。過濾以單離出產物，以異丙醇和水的混合物沖洗之，及在約40℃下乾燥，得到化合物3 。
實例14：式4 所示化合物之另一種製法
將三氟乙酸(10當量)置於反應器中，並冷卻至0℃。添加三乙基矽烷(1.5當量)，且同時保持溫度<15℃，充份地攪拌混合物。分批將化合物3 加至充份攪拌的混合物中，且同時保持溫度在<15℃。當以HPLC測得反應完成時，在維持溫度在不高於45℃的情況下，添加5當量之由乙酸鈉於甲醇(13體積)所形成的溶液以沉澱化合物4 。使淤漿升溫至回流，並攪拌2至3小時。將淤漿冷卻至約0℃，及接著在此溫度下攪拌2至3小時。過濾以單離出產物，以甲醇沖洗，及在約40℃下乾燥，得到化合物4 。
實例15：式9a 所示化合物之另一種製法
化合物6a 與二甲基甲醯胺(1.9體積)、N,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.1當量)和冰醋酸(0.026當量)混合，而後升溫至約65℃。利用HPLC監視反應。一旦反應完成，將混合物冷卻至約22℃，而後加入(S )-2-胺基-3-甲基-1-丁醇(1.1當量)和甲苯(1.2體積)。利用HPLC監視反應。一旦反應完成，濃縮混合物。殘餘物與氯化鉀(0.5當量)和N,O -雙(三甲基矽基)乙醯胺(2.5當量)混合，並升溫至約100℃。利用HPLC監視反應。一旦反應完成，冷卻混合物，及加入二氯甲烷(6體積)。加入鹽酸水溶液以脫除產物的矽烷基。利用TLC監視此反應。一旦反應完成，以水、碳酸氫鈉水溶液和水沖洗有機層。將溶劑換成乙腈，將混合物升溫以形成溶液。於混合物中植入種晶，使混合物冷卻，以結晶化合物9a 。過濾出產物，以冰冷的乙腈沖洗，及在不高於40℃下乾燥，得到化合物9a 。
所有的公開刋物、專利和專利文件均併入本文以供參考，如同其個別地併入本文以供參考。本發明已揭示各種特殊和較佳體系和技術。然而，須明白的是，可在不偏離本發明的精神和範圍的情況下進行許多變化及改良。

Claims (19)

  1. 一種製備式4所示化合物或其鹽之方法， 其特徵在於式4 所示化合物或其鹽係由式15 所示化合物： 或其鹽，藉由以羧基取代溴原子以及以氫原子取代羥基的步驟而製得。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式4 所示化合物或其鹽係藉由下列方法而製備：係藉由以氯化異丙基鎂處理而使式15 所示化合物或其鹽金屬化，及以二氧化碳處理，以得到式3 所示化合物： 或其鹽，及以三乙基矽烷和三氟乙酸處理而使式3 所示化合物轉換以得到式4 所示化合物。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中式15 所示 化合物或其鹽是式15a 所示的鹽：
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中藉由以三乙基矽烷和三氟乙酸處理式15 所示化合物而使式15 所示化合物轉換成式16 所示化合物： 接著以氯化異丙基鎂處理而使其金屬化，及以二氧化碳處理，以得到式4 所示化合物。
  5. 一種式15 所示化合物， 或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其是式15a 所示的鹽：
  7. 一種製備式15 所示化合物或其鹽之方法， 其包括將對應之式14 所示化合物： 轉換成式15 所示化合物或其鹽，係藉由以氯化異丙基鎂處理而使式14 所示化合物金屬化，及以3-氯-2-氟苯甲醛處理，以得到式15 所示化合物或其鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其另外包括將式15 所示化合物或其鹽轉換成式3 所示化合物： 或其鹽，係藉由以氯化異丙基鎂處理而使式15 所示化合物金屬化，及以二氧化碳處理，以得到式3 所示化合物。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其另外包括將式3 所示化合物或其鹽轉換成式4 所示化合物： 或其鹽，係藉由以三乙基矽烷和三氟乙酸處理式3所示化合物。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其另外包括藉由以1,1’-羰基二咪唑處理而使式4 所示化合物或其鹽轉換成式5a 所示化合物：
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其另外包括藉由以對應的丙二酸單烷酯鹽處理而使式5a所示化合物或其鹽轉換成式6 所示化合物： 或其鹽，其中R是C1 -C6 烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中R是乙基。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中式5a所示化合物係經由以丙二酸單乙酯鉀處理而轉換成式6 所示化 合物。
  14. 如申請專利範圍第11項之方法，其另外包括藉由以N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛處理而使式6 所示化合物或其鹽轉換成式7 所示化合物： 其中Ra 和Rb 各自獨立地為甲基。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛的處理係在乙酸的存下在100±50℃之溫度下進行。
  16. 如申請專利範圍第14項之方法，其另外包括藉由以(S )-2-胺基-3-甲基-1-丁醇處理而使式7 所示化合物轉換成式8 所示化合物：
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其另外包括藉由以氯化鉀和N ,O -雙(三甲基矽基)乙醯胺處理而使式8 所示化合物轉換成式9 所示化合物：
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其另外包括藉由以鹼處理而使式9 所示化合物轉換成式10 所示化合物：
  19. 一種式16 所示化合物：
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