KR20070024639A - 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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원칭 야오
메이중 쉬
콜린 장
콘스탄티노스 아그리오스
브라이언 메트칼프
진충 줘
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인사이트 산 디에고 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 길항제 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 발현 또는 활성에 관련된 다양한 질환 및/또는 알도스테론 과다에 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 길항제

Description

아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도{Amido compounds and their use as pharmaceuticals}
발명의 분야
본 발명은 11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 타입 1(11βHSD1)의 조절제 및/또는 미네랄로코르티코이드 수용체(MR), 이의 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
글루코코르티코이드는 지방 대사, 기능 및 분포를 조절하는 스테로이드 호르몬이다. 척추동물에서, 글루코코르티코이드는 또한 발달, 신경생물학, 염증, 혈압, 대사 및 세포예정사에서 충분하고 다양한 생리학적 효과를 갖는다. 사람에서, 1차 내인성-생성된 글루코코르티코이드는 코르티솔이다. 코르티솔은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축으로 언급되는 단기 신경내분비 피드백 순환의 통제하에 부신피질의 구역 다발에서 합성된다. 코르티솔의 부신 생성은 앞 뇌하수체에서 생성되고 방출되는 인자인 부신겉질자극 호르몬(ACTH)의 통제하에 진행된다. 앞 뇌하수체에서 ACTH의 생성은 자체로 고도로 조절되고, 시상하부의 뇌실곁핵에 의해 생성된 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)으로 구동된다. HPA 축은 코르티솔 농도를 주 간 최대값에서 또는 스트레스 시간 동안 전방 구동되는 제한된 한계치내에서 순환하도록 유지하고, 앞 뇌하수체에서 ACTH 생성을 억제하고 시상하부에서 CRH 생성을 억제하는 코르티솔의 능력을 야기하는 부정적인 피드백 루프를 신속하게 감소시킨다.
알도스테론은 부신피질에 의해 생성되는 또다른 호르몬이다; 알도스테론은 나트륨 및 칼륨 항상성을 조절한다. 50년 전에, 사람 질환에서 알도스테론 과다의 역할이 1차 알도스테론증의 증후군의 기술에서 보고되었다[참조: Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17]. 알도스테론의 상승된 수준은 심장 및 신장에서 해로운 효과와 연관되고, 심부전 및 고혈압 둘 다에서 이환 및 사망율의 주요한 원인 인자인 것이 명백하다.
핵 호르몬 수용체 상과의 두개의 구성원인 글루코코르티코이드 수용체(GR) 및 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)는 생체내 코르티솔 기능을 조절하는 반면, 알도스테론에 대한 1차 세포내 수용체는 MR이다. 이들의 수용체는 또한 "리간드-의존 전사 인자"로서 언급되고, 이것은 이의 기능성이 이의 리간드에 결합된 수용체(예를 들면, 코르티솔)에 의존하기 때문이고; 리간드-결합 상 이들의 수용체는 DNA-결합 아연 핑거 도메인 및 전사 활성화 도메인를 통해 전사를 직접적으로 조절한다.
역사적으로, 글루코코르티코이드 작용의 주요한 결정인자는 3개의 1차 인자로 생각된다: 1) 글루코코르티코이드 수준의 순환(HPA 축에 의해 주로 구동됨), 2) 순환 중 글루코코르티코이드의 단백질 결합 및 3) 표적 조직 내의 세포내 수용체 밀도. 최근, 글루코코르티코이드 기능의 제4 결정인자가 확인되었다: 글루코코르티코이드-활성화 및 -불활성화 효소에 의한 조직-특이 전-수용체 대사. 이들 11-β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(11-β-HSD)는 글루코코르티코이드 호르몬의 조절에 의해 GR 및 MR의 활성화를 조절하는 전-수용체 통제 효소로서 작용한다. 현재까지, 11-β-HSD의 2개의 별개의 동종효소는 클로닝되었고, 다음으로 특성화된다: 11βHSD1(11-β-HSD 타입 1, 11βHSD1, HSD11B1, HDL 및 HSD11L로서 공지됨) 및 11-β-HSD2. 11βHSD1 및 11-β-HSD2는 호르몬의 활성 코르티솔(설치류 중 코르티코스테론) 및 불활성 코르티손(설치류 중 11-디하이드로코르티코스테론)의 상호전환을 촉매화한다. 11βHSD1은 래트 및 사람 조직에서 광범위하게 분포되고; 효소 및 상응하는 mRNA의 발현은 폐, 고환에서 검출되고, 가장 많게는 간 및 지방 조직에서 검출된다. 11βHSD1이 주로 손상되지 않은 세포 및 조직에서 불활성 코르티손으로부터 코르티솔의 활성화를 촉매화하는 NADPH-의존 옥소리덕타제로서 작용하고[참조: Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174], GR로 글루코코르티코이드 접근을 조절하는 것으로 보고되었지만, 11βHSD1은 11-β-탈수소화 및 역 11-산화환원 반응 둘 다를 촉매화한다. 역으로, 11-β-HSD2 발현은 주로 미네랄로코르티코이드 표적 조직, 예를 들면, 신장, 태반, 결장 및 침샘에서 발견되고, 코르티솔에서 코르티손으로의 불활성화를 촉매화[참조: Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17]하는 NAD-의존 탈수소효소로서 작용하고, 글루코코르티코이드 과다, 예를 들면, 수용체-활성 코르티솔의 고수준으로부터 MR을 보호하는 것으로 밝혀졌다[참조: Blum, et al., (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216].
시험관내, MR은 동일한 친화력으로 코르티솔 및 알도스테론을 결합한다. 그러나, 알도스테론 활성의 조직 특이성은 11-β-HSD2의 발현에 의해 제공된다[참조: Funder et al. (1988), Science 242: 583-585]. MR의 부위에서 11-β-HSD2에 의한 코르티솔에서 코르티손으로의 불활성화는 알도스테론이 생체내에서 이 수용체에 결합될 수 있게 한다. 알도스테론의 MR로의 결합은 리간드-활성화된 MR의 샤프롱 단백질을 포함하는 멀티단백질 착체로부터의 분리, MR의 핵으로의 전위 및 표적 유전자 촉진제의 조절 부위에서 호르몬 반응 원소로의 이의 결합을 야기한다. 신장의 말단 신장단위 내에서, 혈청의 유도 및 글루코코르티코이드 유도성 키나제-1(sgk-1) 발현은 상피 나트륨 채널을 통한 Na+ 이온 및 물의 흡수를 야기하고, 뿐만 아니라 후속적으로 용적 팽창되는 칼륨 배설 및 고혈압을 야기한다[참조: Bhargava et al., (2001), Endo 142: 1587-1594].
사람에서, 상승된 알도스테론 농도는 내피 기능장애, 심근 경색, 좌 심실 위축 및 사망에 관련된다. 이러한 나쁜 효과를 조절하기 위한 시도에서, 다수의 중재 전략이 알도스테론 과활성을 조절하도록 선택되고, 결과적인 고혈압 및 이의 연관된 심혈관 결과를 감소시켰다. 안지오텐신-전환 효소(ACE)의 억제 및 안지오텐신 타입 1 수용체(AT1R)의 차단은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)에 직접적으로 영향을 주는 2가지 전략이다. 그러나, ACE 억제 및 AT1R 길항작용이 초기에 알도스테론 농도를 감소시키지만, 이러한 호르몬의 순환 농도는 만성 치료로 기저선 수준으로 돌아간다("알도스테론 일탈"로 공지됨). 중요하게는, MR 길항제 스피로노락톤 또는 에플레레논의 공-투여는 직접적으로 이러한 이탈 메카니즘의 해로운 효과를 방지하고, 환자 사망률을 상당히 감소시킨다[참조: Pitt et al., New England J. Med. (1999), 341: 709-719; Pitt et al., New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321]. 따라서, MR 길항작용은 고혈압 및 심혈관 질환을 앓는 다수의 환자, 특히 표적-기관 손상 위험이 있는 고혈압 환자에 대한 중요한 치료 전략일 수 있다.
11-β-HSD 효소를 암호화하는 유전자 중 하나에서 돌연변이는 사람 병리학과 관련된다. 예를 들면, 11-β-HSD2는 알도스테론-민감성 조직, 예를 들면, 말단 신장단위, 침샘 및 결장 점막에서 발현되고, 여기서, 이의 코르티솔 탈수소효소 활성은 본질적으로 비-선택적 MR을 코르티솔에 의한 부정한 점령으로부터 보호한다[참조: Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989). 11-β-HSD2에서 돌연변이를 갖는 개체는 이러한 코르티솔-불활성화 활성이 결핍되고, 이에 따라, 고혈압, 저칼륨증 및 나트륨 축적을 특징으로 하는 명백한 미네랄로코르티코이드 과다 증후군이 나타난다(또한 "SAME"로 언급됨)[참조: Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205]. 또한, 11βHSD1에서 돌연변이, 조직-특이 글루코코르티코이드 생체이용률의 1차 조절제 및 공-국소화된 NADPH-생성 효소를 암호화하는 유전자에서 헥소스 6-포스페이트 탈수소효소(H6PD)는 코르티손 리덕타제 결핍(CRD)을 야기할 수 있고, 여기서, 코르티손에서 코르티솔로의 활성화가 일어나지 않아서 부신겉질자극호르몬-매개된 안드로겐 과다를 일으킨다. CRD 환자는 사실상 모든 글루코코르티코이드를 코르티손 대사물(테트라하이드로코르티손)로서 낮거나 부재한 코르 티솔 대사물(테트라하이드로코르티솔)과 함께 분비한다. 경구 코르티손으로 테스트하는 경우, CRD 환자는 비정상적으로 낮은 혈장 코르티솔 농도를 나타낸다. 이러한 개체는 ACTH-매개된 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증), 다낭난소증후군(PCOS; polycystic ovary syndrome)과 유사한 표현형에 존재한다[참조: Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439].
글루코코르티코이드 운동 조절에서 HPA 축의 중요성은 HPA 축에서 과다 또는 결핍 분비 또는 작용에 의한 항상성 붕괴가 쿠싱(Cushing) 증후군 또는 애디슨(Addison) 질환을 각각 야기한다는 사실로부터 증명된다[참조: Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524]. 쿠싱 증후군 환자(부신 또는 뇌하수체 종양으로부터 유래된 전신 글루코코르티코이드 과다를 특징으로 하는 희귀 질환) 또는 글루코코르티코이드 치료를 받는 환자는 가역성 내장 지방 비만이 발달된다. 흥미롭게도, 쿠싱 증후군 환자의 표현형은 레벤(Reaven) 대사 증후군(또한 증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군으로 공지됨)과 매우 유사하고, 이러한 징후는 내장 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈압, 타입 2 당뇨병 및 고지질혈증을 포함한다[참조: Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131]. 그러나, 대부분의 대사 증후군 환자에서 순환 글루코코르티코이드 농도가 증가되지 않기 때문에 글루코코르티코이드의 역할은 일반적인 형태의 사람 비만에서 모호한 것으로 남아있다. 사실상, 표적 조직에서 글루코코르티코이드 작용은 순환 수준 뿐만 아니라, 세포내 농도에 의존하고, 지방 조직 및 골격 근육에서 글루코코르티코이드의 국소적으로 증 진된 활성이 대사 증후군에서 증명되었다. 불활성 형태로부터 활성 글루코코르티코이드를 재생하고 세포내 글루코코르티코이드 농도를 조절하는데 주요한 역할을 하는 11βHSD1의 효소 활성이 비만한 개체로부터의 지방 축적부위에서 일반적으로 상승된다는 것이 증거가 축적되었다. 이는 비만 및 대사 증후군에서 국소 글루코코르티코이드 재활성화하는 역할을 제안한다.
코르티솔을 불활성 순환 코르티손으로부터 재생하는 11βHSD1의 능력이 제시되었을 때, 글루코코르티코이드 기능의 증폭에서의 이의 역할이 상당히 주의를 끌었다. 11βHSD1은 상당히 중요한 대사 조직, 예를 들면, 간, 지방 및 골격 근육을 포함하는 여러 주요한 GR-풍부 조직에서 발현되고, 이는 인슐린 기능에서 글루코코르티코이드-매개된 길항작용의 조직-특이 상승작용을 돕는 것으로 주장되었다. a) 글루코코르티코이드 과다(쿠싱 증후군) 및 후자에서 정상 순환 글루코코르티코이드를 갖는 대사 증후군 간의 표현형 유사성 뿐만 아니라, b) 조직-특이 방법으로 활성 코르티솔을 불활성 코르티손으로부터 생성하는 11βHSD1의 능력을 고려하여, 증후군 X에서 중심성 비만 및 관련 대사 합병증이 지방 조직 내에서 11βHSD1의 활성을 증가시키고, 이는 "그물막의 쿠싱 질환"을 야기하는 것으로 제안되었다[참조: Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213]. 실제로, 11βHSD1은 비만한 설치류 및 사람의 지방 조직에서 조절되지 않은 것으로 나타났다[참조: Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988].
이러한 생각의 추가적인 증거는 마우스 트랜스제닉 모델에서 연구이다. 마우스에서 aP2 촉진제의 조절하에서 11βHSD1의 지방-특이 과발현은 사람 대사 증후군을 암시하는 현저한 표현형을 생성한다[참조: Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 중요하게는, 이러한 표현형은 전체 순환 코르티코스테론의 증가 없이 일어나지만, 오히려 지방 축적부위 내에서 코르티코스테론의 국소 생성에 의해 구동된다. 이들 마우스에서 11βHSD1의 증가된 활성(2-3배)은 비만한 사람에서 관찰되는 것과 매우 유사한다[참조: Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421]. 이는 불활성 글루코코르티코이드에서 활성글루코코르티코이드로의 국소 11βHSD1-매개된 전환이 전신 인슐린 민감성에 상당히 영향이 있다는 것을 제안한다.
이러한 데이타를 기초로 하여, 활성글루코코르티코이드 수준에서 조직-특이 결핍으로 인해 11βHSD1의 손실이 인슐린 민감성 및 글루코스 내성의 증가를 야기할 수 있는 것으로 예상할 수 있다. 이는 사실상 동종 재조합으로 생성된 11βHSD1-결핍 마우스 연구에서 나타난 경우이다[참조: Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938]. 이들 마우스는 11-케토 리덕타제 활성이 완전하게 결여되어 11βHSD1이 불활성 11-디하이드로코르티코스테론으로부터 활성 코르티코스테론을 생성할 수 있는 유일한 활성을 암호화한다는 것을 증명한다. 11βHSD1-결핍 마우스는 식이- 및 스트레스-유도된 고혈당 증에 내성이 있고, 간 글루코스신합성 효소(PEPCK, G6P)의 감소된 유도를 나타내고, 지방 내에서 증가된 인슐린 민감성을 나타내고, 개선된 지질 프로파일을 갖는다(감소된 트리글리세라이드 및 증가된 심장-보호 HDL). 추가로, 이들 동물은 고지방 식이-유도된 비만에 대한 내성을 나타낸다. 이와 함께, 이들 트랜스제닉 마우스 연구는 간 및 말초 인슐린 민감성을 조절하는 글루코코르티코이드의 국소 재활성화 역할을 증명하고, 11βHSD1 활성의 억제가 비만, 인슐린 내성, 고혈당증 및 고지질혈증을 포함하는 다수의 글루코코르티코이드-관련된 질병 치료에 유익함을 증명할 수 있는 것으로 제안되다.
이러한 가설을 지지하는 데이타가 공개되었다. 최근, 11βHSD1은 사람에서 중심성 비만의 발명기전 및 대사 증후군의 발현에 주요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 유전자의 11βHSD1의 증가된 발현은 비만한 여성에서 대사 비정상과 관련되고, 이러한 유전자의 증가된 발현은 비만한 개체의 지방 조직에서 코르티손에서 코르티솔로의 증가된 국소 변환을 야기하는 것으로 생각된다[참조: Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17].
11βHSD1 억제제의 신규한 부류인 아릴설폰아미도티아졸은 마우스의 고혈당 세포주에서 간 인슐린 민감성을 개선시키고, 혈액 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762]. 또한, 최근에 11βHSD1의 선택적 억제제가 유전 당뇨병 비만한 마우스에서 심각한 고혈당증을 개선할 수 있다고 보고되었다. 따라서, 11βHSD1은 대사 증후군의 치료용 전도유망한 약제학적 표적이 다[참조: Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62].
A. 비만 및 대사 증후군
상기한 바와 같이, 다수의 계통의 증거에는 11βHSD1 활성의 억제가 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압 및/또는 고지질혈증을 포함하는 비만 및/또는 대사 증후군 군집의 측면을 제거하는데 효과적일 수 있다는 것이 제시된다. 글루코코르티코이드는 인슐린 작용의 길항제로 공지되어 있고, 세포내 코르티손에서 코르티솔로의 전환의 억제에 의한 국소 글루코코르티코이드 수준의 감소는 간 및/또는 말초 인슐린 민감성을 증가시키고, 효과적으로 내장 지방증을 감소시킬 수 있다. 상기한 바와 같이, 11βHSD1 넉아웃(knockout) 마우스는 고혈당증에 내성이 있고, 주요한 간 글루코스신합성 효소의 감소된 유도를 나타내고, 지방 내에서 인슐린 민감성이 현저하게 증가되고, 개선된 지질 프로파일을 나타낸다. 추가로, 이들 동물은 고지방 식이-유도된 비만에 내성을 나타낸다[참조: Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 간, 지방 및/또는 골격 근육에서 특히 대사 증후군 및/또는 비만의 성분(들)의 완화와 연관된 다양한 유익한 효과를 나타내는 것으로 예상된다.
B. 췌장 기능
글루코코르티코이드는 췌장 β-세포로부터 인슐린의 글루코스-자극된 분비를 억제하는 것으로 공지된다[참조: Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560]. 쿠싱 증후군 및 당뇨병 주커(Zucker) fa/fa 래트 둘 다에서, 글루코스-자극된 인슐린 분비는 헌저하게 감소된다[참조: Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504]. 11βHSD1 mRNA 및 활성은 ob/ob 마우스의 췌장 섬 세포에서 보고되고, 카르벤옥솔론인 11βHSD1 억제제를 사용한 이러한 활성의 억제는 글루코스-자극된 인슐린 방출을 개선시킨다[참조: Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 글루코스-자극된 인슐린 방출을 증진시키는 것을 포함하여 췌장에 유익한 효과를 나타내는 것으로 예상된다.
C. 인지 및 치매
가벼운 인지장애는 궁극적으로 치매의 진행에 관련될 수 있는 일반적인 노화의 특징이다. 노화된 동물 및 사람 둘 다에서, 일반적인 인지 기능의 개체간 차이는 글루코코르티코이드로 장기간 노출에서 변화성과 관련되었다[참조: Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73]. 추가로, 특정 뇌 아구역에서 글루코코르티코이드 과다로의 만성 노출이 야기하는 HPA 축의 조절곤란은 인지 기능의 감소에 원인이 되는 것으로 제안되었다[참조: McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216]. 11βHSD1은 뇌에서 풍부하고, 해마, 앞피질 및 소뇌를 포함하는 여러 아구역에서 발현된다[참조: Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6]. 1차 해마 세포를 11βHSD1 억제제인 카르벤옥솔론으로 치료하는 것은 자극적인 아미노산 신경독성의 글루코코르티코이드-매개된 악화로부터 세포를 보호한다[참조: Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70]. 추가로, 11βHSD1-결핍 마우스는 노화와 관련된 글루코코르티코이드-관련 해마 기능장애로부터 보호된다[참조: Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721]. 2개의 램덤화된, 이중맹검법, 위약-조절된 교차 연구에서, 카르벤옥솔론의 투여는 언어 유창함 및 언어 기억을 개선시킨다[참조: Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 뇌에서 글루코코르티코이드에 노출을 감소시키고, 인지장애, 치매 및/또는 우울증을 포함하는 신경세포 기능에 해로운 글루코코르티코이드 효과 대항하여 보호하는 것으로 예상된다.
D. 안내 압력
글루코코르티코이드는 임상적 안과학에서 다양한 범위의 상태에 대해 국소 및 전신에 사용될 수 있다. 이러한 치료 섭생이 갖는 특유한 합병증은 코르티코스테로이드-유도된 녹내장이다. 이러한 병리학은 안내 압력(IOP)의 현저한 증가를 특징으로 한다. 가장 진전되고 치료되지 않은 형태에서, IOP는 부분 시야 손상을 일으키고, 결국에는 실명을 야기할 수 있다. IOP는 수성 체액 생성 및 배출간의 관계에 의해 생긴다. 수성 체액 생성은 비-염색된 상피 세포(NPE)에서 일어나고, 이의 배출은 기둥 섬유주의 세포를 통한다. 11βHSD1은 NPE 세포로 국소화되고[참조: Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042], 이의 기능은 또한 이들 세포 내에서 글루코코르티코이드 활성의 증폭에 연관된다. 이러한 생각은 유리 코르티솔 농도가 수성 체액에서 코르티손의 농도를 상당히 초과하는 관찰 결과에 의해 확인된다(14:1 비). 눈에서 11βHSD1의 기능성 중요성은 건강한 지원자에서 억제제 카르벤옥솔론을 사용하여 평가되었다[참조: Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042]. 카르벤옥솔론으로 치료한지 7일 후, IOP는 18% 감소된다. 따라서, 눈에서 11βHSD1의 억제는 국소 글루코코르티코이드 농도 및 IOP를 감소시키고, 녹내장 및 다른 시각 질병의 관리에서 유익한 효과를 나타내는 것으로 예상된다.
E. 고혈압
지방세포-유도된 고혈압 물질, 예를 들면, 렙틴 및 안지오텐시노겐은 비만-관련된 고혈압의 발병기전에 관련되는 것으로 제안되었다[참조: Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738]. aP2-11βHSD1 트랜스제닉 마우스에서 과다 분비되는 렙틴[참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]은 혈압을 조절하는 경로를 포함하는 다양한 교감 신경 시스템 경로를 활성화시킬 수 있다[참조: Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154]. 추가로, 레닌-안지오텐신 시 스템(RAS)은 혈압의 주요한 결정인자인 것으로 나타났다[참조: Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291]. 간 및 지방 조직에서 생성되는 안지오텐시노겐은 레닌에 대한 주요한 기질이고, RAS 활성화를 구동한다. 혈장 안지오텐시노겐 수준은 aP2-11βHSD1 트랜스제닉 마우스에서 현저하게 상승되고, 이에 따라 안지오텐신 II 및 알도스테론이 상승된다[참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 이는 또한 aP2-11βHSD1 트랜스제닉 마우스에서 관찰되는 상승된 혈압을 구동한다. 안지오텐신 II 수용체 길항제의 낮은 투여량으로 이들 마우스를 처리한 것은 이의 고혈압을 없앤다[참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 이러한 데이타는 지방 조직 및 간에서 국소 글루코코르티코이드 재활성화의 중요성을 나타내고, 고혈압이 11βHSD1 활성에 의해 야기되거나 악화될 수 있다는 것을 제시한다. 따라서, 11βHSD1의 억제 및 지방 및/또는 간에서 글루코코르티코이드 수준의 감소는 고혈압 및 고혈압-관련 심혈관질환에서 유익한 효과를 갖는 것으로 예상된다.
F. 골 질환
글루코코르티코이드는 골격 조직에 불리한 효과를 나타낼 수 있다. 글루코코르티코이드 용량을 일정하게 조절하기 위한 연속된 노출은 골다공증을 야기할 수 있고[참조: Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447], 골절에 대한 위험성을 높일 수 있다. 시험관내 시험은 골-재흡수 세포(또한 파골세포로서 공지됨) 및 골 형성 세포(골모세포) 둘 다에서 글루코코르티코이드의 해로운 효과 를 증명한다. 11βHSD1은 사람 1차 골모세포 뿐만 아니라, 성인 골로부터의 세포, 또한 파골세포 및 골모세포의 혼합물의 배양액에 존재하는 것으로 나타났고[참조: Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381], 11βHSD1 억제제인 카르벤옥솔론은 골 결절 형성에서 글루코코르티코이드의 부정적인 효과를 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 골모세포 및 파골세포 내에서 국소 글루코코르티코이드 농도를 감소시키고, 골다공증을 포함하는 다양한 형태의 골 질환에서 유익한 효과를 나타내는 것으로 예상된다.
11βHSD1의 소분자 억제제는 상기한 11βHSD1-관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 개발되고 있다. 예를 들면, 특정 아미드-계 억제제가 WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745 및 WO 2004/065351에 보고되었다.
11βHSD1의 길항제가 사람 임상적 시험에서 평가되었다[참조: Kurukulasuriya , et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53].
글루코코르티코이드-관련된 질병, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 타입 2 당뇨병, 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)에서 11βHSD1의 주요한 역할을 나타내는 시험적 데이타의 측면에서, 11βHSD1의 수준으로 글루코코르티코이드 신호 형질도입을 조절하여 대사 경로의 확대 또는 억제를 목적으로 하는 치료학적 제제가 바람직하다.
또한, MR가 알도스테론(이의 원래 리간드) 및 코르티솔에 동일한 친화도로 결합하기 때문에, 11βHSD1의 활성 부위와 상호작용하도록 설계된 화합물(코르티손 /코르티솔에 결합하는 화합물)은 또한 MR와 상호작용할 수 있고, 길항제로서 작용할 수 있다. MR이 심부전, 고혈압, 및 아테롬성경화증, 동맥경화증, 관상동맥질환, 혈전증, 앙기나, 말초혈관질환, 혈관벽 손상 및 중풍을 포함하는 병리학에 연관되기 때문에, MR 길항제가 바람직히고, 또한 이상고지질혈증 또는 고지방단백혈증, 당뇨병 이상고지질혈증, 혼합된 이상고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증을 포함하는 지질대사 질환, 뿐만 아니라, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및 인슐린 내성에 관련된 질환, 및 일반적인 알도스테론-관련된 표적-기관 손상을 포함하는, 복합 심혈관, 신장 및 염증성 병리학적 질환의 치료에 유용하다.
본원에 증명되는 바와 같이, 11βHSD1 및/또는 MR을 표적화하는 신규하고 개선된 약물이 계속적으로 필요하다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법이 이러한 필요성 및 기타 필요성을 충족시키는데 도움을 준다.
발명의 개요
본 발명은, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 전구약물을 제공하고, 성분 구성원은 본원에서 정의된다.
Figure 112006095552792-PCT00001
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 전구약물을 제공하고, 성분 구성원은 본원에서 정의된다.
Figure 112006095552792-PCT00002
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR을 본 발명의 화합물과 접촉시켜 11βHSD1 또는 MR을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR과 본 발명의 화합물을 접촉시켜 11βHSD1 또는 MR을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포에서 코르티손에서 코르티솔로 변환되는 것을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포에서 코르티솔의 제조를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포에서 인슐린 민감성을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물의 치료용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 전구약물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112006095552792-PCT00003
위의 화학식 I에서,
Cy는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고;
L은 존재하지 않거나, (CR13R14)m, (CR13R14)nO(CR13R14)p, (CR13R14)nS(CR13R14)p, (CR13R14)nSO2(CR13R14)p, (CR13R14)nSO(CR13R14)p, (CR13R14)nCO(CR13R14)p 또는 (CR13R14)nNR15(CR13R14)p이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로, C(O)ORa 또는 C(O)NRcRd로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 -W'-X'-Y'-Z'이거나;
R3 및 R4는 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R5 및 R6은 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R9 및 R10은 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R11 및 R12는 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R3 및 R12는 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R3 및 R10은 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R3 및 R8은 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R5 및 R12는 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R5 및 R10은 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R7 및 R12는 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
R15는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OH, C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
W, W' 및 W"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐 또는 C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
X, X' 및 X"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-8 알킬레닐, C2-8 알케닐레닐, C2-8 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬알키닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클로알킬알키닐이고, 각각은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
Y, Y' 및 Y"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
Z, Z' 및 Z"는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcC(=NCN)NRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
여기서 2개의 -W-X-Y-Z는 둘 다에 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 3 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하고;
여기서 2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 둘 다에 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 3 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하고;
여기서 -W-X-Y-Z는 H가 아니고;
여기서 -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
여기서 -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
Rc 및 Rd는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
Rc' 및 Rd'는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
Re 및 Rf는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, R3 및 R4는 둘 다 H가 아니다.
일부 양태에서, R5 및 R6은 둘 다 H가 아니다.
일부 양태에서, R7 및 R8은 둘 다 H가 아니다.
일부 양태에서, R9 및 R10은 둘 다 H가 아니다.
일부 양태에서, q가 1이고 R7 및 R8 중 하나가 페닐인 경우, R7 및 R8 중 다른 하나는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴 또는 사이클로알킬이고;
일부 양태에서, q가 1이고 R7 및 R8 중 하나가 OH인 경우, R7 및 R8 중 다른 하나는 3-(트리플루오로메틸)-페닐이 아니고;
일부 양태에서, q가 1인 경우, R7 및 R8은 이들에 결합된 탄소와 함께 하기 구조를 갖지 않는 잔기를 형성한다.
Figure 112006095552792-PCT00004
위의 화학식에서,
각각의 R22는 독립적으로 H 또는 -W'-X'-Y'-Z'이고,
q7은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 양태에서, Cy는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 아릴이다.
일부 양태에서, Cy는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, Cy는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 양태에서, Cy는 1 또는 2개의 할로, 시아노, C1-4 시아노알킬, 니트로, C1-4 니트로알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬로 임의로 치환된 6원의 아릴 또는 6원의 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, Cy는 1 또는 2개의 할로, CN, 시아노알킬 또는 피리딜로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 양태에서, Cy는 치환된다.
일부 양태에서, L은 존재하지 않는다.
일부 양태에서, L은 (CR13R14)m, (CR13R14)nO(CR13R14)p, (CR13R14)nS(CR13R14)p, (CR13R14)nS(CR13R14)p, (CR13R14)nSO2(CR13R14)p, (CR13R14)nCO(CR13R14)p 또는 (CR13R14)nNR8(CR13R14)p이다.
일부 양태에서, L은 (CR6R7)nO(CR6R7)p 또는 (CR6R7)nS(CR6R7)p이다.
일부 양태에서, L은 S 또는 SCH2이다.
일부 양태에서, L은 S이다.
일부 양태에서, L은 O 또는 OCH2이다.
일부 양태에서, L은 O이다.
일부 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
일부 양태에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸이다.
일부 양태에서, -W-X-Y-Z는 할로, 시아노, C1-4 시아노알킬, 니트로, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C10- 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, OC(O)NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(=NCN)NRd, NRcC(O)ORa, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
여기서 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 , 헤테로아릴알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실-(C1-6 알킬), 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C(O)NRcRd, C(O)ORa , NRcC(O)Rd, NRcS(O)2Rd, (C1-4 알킬)설포닐, 아릴설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, -W-X-Y-Z는 할로, 시아노, C1-4 시아노알킬, 니트로, C1-4 니트로알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다.
일부 양태에서, -W-X-Y-Z는 할로, 시아노, 시아노알킬 또는 피리딜이다.
일부 양태에서, -W'-X'-Y'-Z'는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로로 치환된 아릴 또는 할로로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, -W"-X"-Y"-Z"는 할로, 시아노, C1-4 시아노알킬, 니트로, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C10- 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, OC(O)NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(=NCN)NRd, NRcC(O)ORa, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 , 헤테로아릴알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
여기서 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 , 헤테로아릴알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실-(C1-6 알킬), 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C(O)NRcRd, C(O)ORa , NRcC(O)Rd, NRcS(O)2Rd, (C1-4 알킬)설포닐, 아릴설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, -W"-X"-Y"-Z"는 할로, 시아노, C1-4 시아노알킬, 니트로, C1-4 니트로알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다.
일부 양태에서, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 및 R12는 각각 H이다.
일부 양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 각각 H이다.
일부 양태에서, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 H이다.
일부 양태에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 H이다.
일부 양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 H이다.
일부 양태에서, R3 및 R4는 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
일부 양태에서, R5 및 R6은 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
일부 양태에서, R7 및 R8은 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
일부 양태에서, R9 및 R10은 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
R11 및 R12는 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
일부 양태에서, q는 1이다.
일부 양태에서, q는 0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112006095552792-PCT00005
위의 화학식 II에서,
환 A는 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
그 외 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 환 A는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이다.
일부 양태에서, 환 A는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이다.
일부 양태에서, 환 A는 바이사이클릭이다.
일부 양태에서, 환 A는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 환-형성 탄소 원자를 갖는다.
일부 양태에서, 환 A는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 환-형성 탄소 원자, 및 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 환-형성 헤테로원자를 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 및 R12는 각각 H이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, q는 1이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, q는 0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, r은 0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, r은 1이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, r은 2이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, -W"-X"-Y"-Z"는 할로, 시아노, C1-4 시아노알킬, 니트로, C1-4 니트로알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이다.
Figure 112006095552792-PCT00006
Figure 112006095552792-PCT00007
위의 화학식 IIIa 및 IIIb에서,
환 B는 융합된 5 또는 6원의 아릴 또는 융합된 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고;
Q1은 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
Q2는 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
r과 s의 합은 0, 1 또는 2이고;
그 외 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이고, Q1는 O, S, NH, CH2 또는 CO이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이고, Q2는 O, S, NH, CH2, CO 또는 SO2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이고, Q1 및 Q2 중 하나는 CO이고, 다른 하나는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이고, Q1 및 Q2 중 하나는 CH2이고, 다른 하나는 O, S, NH 또는 CH2, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이고, Q1 및 Q2 중 하나는 CO이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이고, 환 B는 페닐 또는 피리딜이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이고, 환 B는 페닐이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이고, r은 0이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이고, s는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다.
Figure 112006095552792-PCT00008
위의 화학식 IV에서,
Q1은 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
Q2는 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
r과 s의 합은 0, 1 또는 2이고;
그 외 변수는 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, Q1은 O, NH, CH2 또는 CO이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, Q2는 O, S, NH, CH2, CO 또는 SO2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, 여기서 Q1 및 Q2 중 하나는 CO이고, 다른 하나는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, 여기서 Q1 및 Q2 중 하나는 CH2이고, 다른 하나는 O, S, NH 또는 CH2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, Q1 및 Q2 중 하나는 O이고, 다른 하나는 CO 또는 CONH이고, 여기서 상기 CONH는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, Q3은 CH -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, Q3은 N이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, Q4는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 CH이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, Q4는 N이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, r은 0 또는 1이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이고, s는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이다.
Figure 112006095552792-PCT00009
위의 화학식 V에서,
Q1은 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
Q2는 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
r과 s의 합은 0, 1 또는 2이고;
그 외 변수는 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, Q1은 O, NH, CH2 또는 CO이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, Q2는 O, S, NH, CH2, CO 또는 SO2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, 여기서 Q1 및 Q2 중 하나는 CO이고, 다른 하나는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, Q1 및 Q2 중 하나는 CH2이고, 다른 하나는 O, S, NH 또는 CH2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, Q1 및 Q2 중 하나는 O이고, 다른 하나는 CO 또는 CONH, 여기서 상기 CONH는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, Q3은 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 CH이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, Q3은 N이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, Q4는 -W"-X"- Y"-Z"로 임의로 치환된 CH이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, Q4는 N이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, r은 0 또는 1이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이고, s는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, Q1 및 Q2는 1, 2 또는 3개의 원자 스페이서(spacer)를 형성하도록 선택된다. 추가의 양태에서, Q1 및 Q2는 함께 결합하는 경우 O-O 또는 O-S 환-형성 결합 이외의 스페이서 그룹을 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 전구약물을 제공한다.
화학식 VI
Figure 112006095552792-PCT00010
위의 화학식 VI에서,
R은 페닐, Cy-S-, Cy-(CR13R14)m-S- 또는 Cy1-(CR13R14)m-이고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고;
Cy는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고;
Cy1은 아릴 또는 사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고;
Hy는
Figure 112006095552792-PCT00011
이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로, C(O)ORa 또는 C(O)NRcRd로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
R17는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각은 하나 이상의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되고;
R18은 H 또는 -W'-X'-Y'-Z'이고;
R19는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 하나 이상의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되고;
R20은 H 또는 -W'-X'-Y'-Z'이고;
R21은 H 또는 -W-X-Y-Z이고;
R22는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각은 하나 이상의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되고;
환 A'는 융합된 5 또는 6원의 아릴 또는 융합된 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹, 융합된 3 내지 14원의 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
W, W' 및 W"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐 또는 C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
X, X' 및 X"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-8 알킬레닐, C2-8 알케닐레닐, C2-8 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬알키닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클로알킬알키닐이고, 각각은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
Y, Y' 및 Y"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
Z, Z' 및 Z"는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcC(=NCN)NRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
여기서 2개의 -W'-X'-Y'-Z' 둘 다에 결합된 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 3 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하고;
여기서 -W-X-Y-Z는 H가 아니고;
여기서 -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
여기서 -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
Rc 및 Rd는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
Rc' 및 Rd'는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
Re 및 Rf는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
r1, r2, r3, r4 및 r6은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
r5는 1, 2, 3 또는 4이고;
q1 및 q2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 VI의 화합물의 일부 양태에서, 환 A'가 페닐인 경우, R18은 COORa 또는 C(O)NRcRd가 아니고;
본 발명의 화학식 VI의 화합물의 일부 양태에서, R19가 페닐인 경우, R20은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴 또는 사이클로알킬이고;
본 발명의 화학식 VI의 화합물의 일부 양태에서, R20이 OH인 경우, R19는 3-(트리플루오로메틸)-페닐이 아니다.
본 발명의 화학식 VI의 화합물의 일부 양태에서, R17은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 하나 이상의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
본 명세서에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 기재된다. 특히 본 발명은 각각 및 모든 개별적인 이러한 그룹 및 범위의 서브결합(subcombination)을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 특히 개별적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 나타내는 것으로 의도된다.
추가로 명확하게 하기 위해 개별적인 양태의 문맥에 기재된 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 양태에서 결합하여 제공될 수 있다는 것으로 이해된다. 반대로, 간결하기 위해 양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 적합한 서브결합으로 제공될 수 있다.
용어 "n-원"(여기서, n은 정수이다)은 통상적으로 잔기에서 환-형성 원자의 수를 나타내고, 여기서, 환-형성 원자의 수가 n이다. 예를 들면, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클로알킬 환의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사 이클로알킬 그룹의 예이다.
변수가 1회 이상 존재하는 본 발명의 화합물에 있어서, 각 변수는 변수를 정의하는 마쿠쉬(Markush) 그룹으로부터 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들면, 구조가 동일한 화합물에 존재하는 2개의 R 그룹을 갖는 것으로 기재된 경우, 2개의 R 그룹은 R을 정의하는 마쿠쉬 그룹으로부터 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 또 다른 예에서, 임의의 다치환이
Figure 112006095552792-PCT00012
의 구조로 설계되는 경우, 치환체 R은 환 상에서 S회 발생할 수 있음으로 이해되고, R은 각 경우 상이한 잔기일 수 있다. 또한, 상기 예에서, 변수 Q는 수소를 포함하는 것으로 정의되어야 하고, 예를 들면, Q가 CH2, NH 등인 경우, 임의의 유동적인 치환체, 예를 들면, 상기 예의 R은 Q 변수의 수소 뿐만 아니라 환 상의 임의의 다른 변수가 아닌 성분의 수소를 교체할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 안정함을 의도한다. 본원에서 "안정함"은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리될 수 있기에 충분하게 강건하고, 바람직하게는 유효한 치료제로 제형화될 수 있는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 포화된 탄화수소 그룹을 의미한다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들면, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들면, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들면, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬 그룹은 탄소원자수 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4, 또는 1 내 지 약 3을 포함할 수 있다. 용어 "알킬레닐"은 이가 알킬 결합(linking) 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬 그룹이다. 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐 등을 포함한다. 용어 "알케닐레닐"은 이가 결합 알케닐 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 알킬 그룹이다. 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다. 용어 "알키닐레닐"은 이가 결합 알키닐 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹이다. 예시적인 할로알킬 그룹은 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 가짐) 방향족 탄화수소, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 인다닐, 인데닐 등이다. 몇몇의 양태에서, 아릴 그룹은 탄소원자수 6 내지 약 20이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 환화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족 사이클릭 탄화수소이다. 사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 가짐) 환 시스템 뿐만 아니라, 스피로 환 시스템을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소원자는 옥소 또는 설파이도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 사이클로알킬 그 룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 또한, 사이클로알킬의 정의는 사이클로알킬 환에 융합된 하나 이상의 방향족 환(즉, 결합하여 하나의 결합을 가짐)을 갖는 잔기, 예를 들면, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 그룹은 하나 이상의 헤테로원자 환 원, 예를 들면, 황, 산소 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로사이클이다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 가짐) 시스템을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 탄소원자수 1 내지 약 20이고, 추가의 양태에서 탄소원자수 약 3 내지 약 20이다. 몇몇의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 갖는다. 몇몇의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 환화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족 헤테로사이클이고, 여기서, 하나 이상의 환-형성 탄소원자는 헤테로원자, 예를 들면, O, N 또는 S 원자에 의해 대체된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭[예를 들면, 2개, 3개, 4개 이상의 융합 합을 갖거나 2-환, 3-환, 4-환 스피로 시스템을 가짐(예를 들면, 8 내지 20개의 환-형성 원자를 가짐)]일 수 있다. 예시적인 "헤테로사이클로알킬" 그룹은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설파이도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 정의는 비방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된 하나 이상의 방향족 환(즉, 결합하여 하나의 결합을 가짐)을 갖는 잔기, 예를 들면, 프탈리미딜, 나프탈리미딜 및 헤테로사이클의 벤조 유도체, 예를 들면, 인돌렌 및 이소인돌렌 그룹을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹의 탄소원자수는 1 내지 약 20이고, 추가의 양태에서 탄소원자수 약 3 내지 약 20이다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 포함한다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 3개의 이중결합을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 2개의 삼중결합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 그룹이다. 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 그룹이다. 예시적인 할로알콕시 그룹은 OCF3이다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴에 의해 치환된 알킬이고, "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬이다. 예시적인 아릴알킬 그룹은 벤질이다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 NH2이다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 달리 나타내지 않는 한, 모든 입체이성체, 예를 들면, 에난티오머 및 부분입체이성체가 포함된다. 비대칭으로 치환된 탄소원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 형태 를 광학 활성 출발 물질로부터 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성이다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 다수의 기하학적 이성체는 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성체는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체는 기재되어 있고, 이성체의 혼합물로서 또는 분리된 이성체 형태로 분리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 다수의 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학 활성, 염-형성 유기산인 "키랄 분해산(Chiral resolving acid)"을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법용으로 적합한 분해제는, 예를 들면, 광학 활성 산, 예를 들면, D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산, 예를 들면, β-캄포르설폰산이다. 분별 결정화방법용으로 적합한 다른 분해제는 입체이성질적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민(예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 또한 광학 활성 분해제(예를 들면, 디니트로벤조일페닐글리신)으로 팩킹된 칼럼 상에서 용리하여 수행할 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변체 형태, 예를 들면, 케토-에놀 호변체를 포함 한다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 원자에서 발생되는 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만, 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 건전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율로 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 언급하는데 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 기재된 화합물의 유도체이고, 여기서, 모 화합물을 존재하는 산 또는 염기 잔기를 이의 염 형태로 변환시켜 개질한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염기성 잔류물의 광산 또는 유기산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 비-독성 염 또는 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4급 암모늄 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 중에 또는 두개의 유기 용매의 혼합물 중에 반응시켜 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 리스트는 본원에 이의 전문이 참조로서 인용된 문헌에 기재되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)].
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 전구약물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 포유동물 피험자에게 투여되는 경우 활성 모 드러그를 방출시키는 공유결합된 담체를 의미한다. 전구약물은 화합물에 존재하는 작용성 그룹을 개질시켜 제조할 수 있고, 이러한 방법으로 개질물은 통상적인 처리 또는 생체내에서 모 화합물로 분해된다. 전구약물은 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실 그룹이 화합물의 임의의 그룹에 결합되고, 포유동물 피험자로 투여되는 경우 분해되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실 그룹을 각각 형성하는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물 중 알콜 및 아민 작용성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다. 전구약물의 제조 및 사용은 문헌에 기재되어 있고[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 이들 두 문헌은 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
합성
신규한 본 발명의 화합물은 당해 유기 합성 기술 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기의 방법을 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백한 합성 유기 화학의 합성 기술 분야에 공지된 방법 또는 이의 변형과 함께 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이용가능한 출발 물질로부터 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용리하게 제조할 수 있다. 통상적이지만 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 mol 비, 용매, 압력 등)이 제공되고; 다른 공정 조건을 또한, 달리 언급되지 않는 한, 사용할 수 있는 것으로 이해된다. 최적의 반응 조건은 특정 반응물 또는 사용되는 용매를 다양하게 할 수 있지만, 이러한 조건은 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적인 최적 방법으로 결정될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 당해 기술 분야에 공지된 적합한 방법에 따라 관찰될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광학적 방법, 예를 들면, 핵자기공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광계(예를 들면, UV-가시선), 또는 질량 분광계, 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 관찰될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호와 연관될 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적합한 보호 그룹의 선택은 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 본원에 이의 전문이 참조 조서 인용된 문헌에서 발견될 수 있다[참조: Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991].
본원에 기재된 방법의 반응을 적합한 용매 중에서 수행할 수 있고, 이는 당해 유기 합성 기술 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 반응이 수행되는 온도에서 실질적으로 비반응성일 수 있다. 즉, 온도는 용매의 냉각 온도 내지 용매의 비점의 범위일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 좌우되어, 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물을, 예를 들면, 하기한 반응 경로 및 방법를 사용하여 제조할 수 있다.
일련의 화학식 2의 카복스아미드를 반응식 1에 기재된 방법으로 제조한다. 카복실산(1)을 커플링제, 예를 들면, BOP를 사용하여 환형 아민(예, 피페리딘, 피롤리딘 등. 여기서 a는, 예를 들면, 0 내지 10이고, R'은 임의의 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 또는 R12이다)과 커플링시켜 목적하는 생성물(2)를 수득할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00013
화학식 6의 일련의 카복실산(여기서, L은 S, O 등일 수 있다)을 반응식 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 수소화나트륨의 존재하에 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에서 적절한 티올 또는 알코올(3)을 메틸 브로모아세테이트와 반응시켜 티오에테르 또는 에테르(4)를 수득한다. 수소화나트륨 및 DMF 또는 LDA 및 THF 또는 임의의 기타 적합한 염기/용매 배합물의 존재하에 화합물(4)을 과량의 알킬 브로마이드 또는 요오다이드로 처리하여 메틸 에스테르(5)를 수득하고, 이를 염기성 가수분해시켜 목적하는 카복실산(6)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00014
R1이 R2와 상이한 경우, 알킬화 단계를 반응식 3에 기재된 바와 같이 순차적으로 수행할 수 있다. NaH, LDA 또는 LiHMDS의 존재하에 DMF 또는 THF 중에서 에 테르 또는 티오에테르(4)를 적절한 브로마이드 또는 요오다이드 R1Br(I) 1당량으로 알킬화시킨 후, NaH 및 DMSO의 존재하에 R2Br(I)로 2차 알킬화시켜 메틸 에스테르(7)를 수득하고, 이를 염기성 가수분해시켜 목적하는 카복실산(8)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00015
대안적으로, 적절한 환형(방향족 또는 헤테로방향족) 케톤 또는 티오케톤(9)으로 출발하여 반응식 4에 따라 화학식 12의 일련의 카복실산을 제조할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00016
화학식 17의 일련의 카복실산(여기서, L은 O, S 등이다)을 반응식 5에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물(13)을 적합한 클로라이드 또는 브로마이 드로 O- 또는 S-알킬화시켜 메틸 에스테르(14)를 수득한다. LDA의 존재하에 화합물(7)을 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드로 알칼화시켜 메틸 에스테르(15)를 수득하고, 이를 NaH의 존재하에 DMSO 중에서 또 다른 알킬 브로마이드 또는 요오다이드로 2차 알킬화시켜 상응하는 에스테르(16)를 수득한다. 마지막으로, 염기성 가수분해시켜 목적하는 카복실산(17)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00017
대안적으로, 화학식 21의 일련의 카복실산(여기서, L은 O, S 등이고, m은 1 또는 2이다)을 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 나트륨 에톡사이드의 존재하에 환류조건에서 적절한 알코올 또는 티올(18)을 클로로아세토니트릴과 반응시켜 니트릴(19)을 수득한다. 화합물(19)를 반응식 6에 기재된 바와 같이 표준 방법으로 알킬화시켜 니트릴(20)을 수득하고, 이를 염기성 가수분해시켜 목적하는 카복실산(21)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00018
대안적으로, (예를 들면, Cy가 헤테로아릴인) 카복실산(27)을 루이스(Lewis) 산, 예를 들면, 아연 트리플루오로메탄설포네이트의 존재하에 환류 조건에서 적절한 알코올을 티오글리콜산(22)과 반응시켜 수득한다. 그 후, 화합물(23)을 반응식 7에 기재된 바와 같은 표준 방법으로 목적하는 카복실산(27)으로 제조할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00019
티오에테르(28)를 30클로로퍼옥시벤조산으로 상응하는 설폰(29)으로 산화시킬 수 있다. 반응식 8에 따라, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 31의 일련의 카복 실산을 제조할 수 있다. 동일한 순서(티오에테르를 설폰으로 전환)를 상기 기재된 임의의 반응식에서 사용할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00020
화학식 36의 일련의 카복실산을 반응식 9에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. N-Boc 글리신 메틸 에스테르(32)를 표준 방법으로 Cα 알킬화시켜 화합물(33)을 수득한다. TFA로 Boc 그룹을 제거한 후, 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드로 N-알킬화시켜 메틸 에스테르(35)를 생성시키고, 이를 염기성 가수분해시켜 목적하는 카복실산(36)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00021
대안적으로, 화학식 36의 동일한 일련의 카복실산을, 상기 기재된 바와 유사한 방법으로, 반응식 10에 따라 Boc 그룹을 제거한 후 환원성 아민화를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00022
화학식 40의 일련의 카복실산을 반응식 11에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. Cbz 보호된 아민(37)을 2-브로모 메틸 아세테이트와 반응시켜 메틸 에스테르(38)를 수득한다. 하기 기재된 바와 같은 표준 방법으로 알킬화시켜 메틸 에스테르(39)를 수득한다. 그 후, 염기성 가수분해시켜 목적하는 카복실산(40)을 수득한다. Cbz 그룹을 적절한 단계에서 수소화분해 조건하에 제거할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00023
일련의 3-치환된 피롤리딘(43 및 45)을 반응식 12(여기서, R'은, 예를 들면, -W'-X'-Y'-Z'이다)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물(41)을 유기리튬 또는 그리냐드(Grinard) 시약으로 처리하여 알코올(42)을 수득할 수 있다. 화합물(42)의 Boc 보호 그룹을 TFA 처리로 제거하여 3-치환된 피롤리딘(43)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물(42)을 HCl로 처리하여 알켄(44)을 수득한 후, 수소화시켜 3-치환된 피롤리딘(45)을 수득할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00024
일련의 3-치환된 피롤리딘(47)을 반응식 13(여기서, Ar은 방향족 잔기이다)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 알켄(46)을 아릴 브로마이드 또는 헤테로아릴 브로마이드로 Pd 촉매된 커플링 반응시킨 후, 수소화시켜 목적하는 3-치환된 피롤리딘(47)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00025
일련의 3-하이드록실-4-치환된 피롤리딘(49)을 반응식 14(여기서, Ar은 방향족 잔기이다)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 알켄(46)을 mCPBA와 반응시켜 상응하는 에폭사이드를 수득하고, 이를 Al(Me)3 또는 기타 루이스 산의 존재하에 유기리튬 또는 그리냐드 시약으로 처리하여 알코올(48)을 수득한다. 마지막으로, 수소화분해시켜 목적하는 아민(49)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00026
일련의 3,3-디치환된 피롤리딘 또는 피페리딘(53)을 반응식 15(여기서, Ar은, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1 또는 2이고, m은 1 또는 2이다)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 케톤(50)을 적절한 윗팅(Wittig) 시약으로 처리하여 올레핀계 화합물(51)을 수득할 수 있다. 화합물(51)을 오가노큐프레이트(organocuprate) Ar2CuLi와 반응시켜 상응하는 1,4 첨가 생성물(52)을 수득한다. 화합물(52)의 Cbz 보호 그룹을 수소화로 개열시켜 목적하는 3,3-디치환된 피롤리딘 또는 3,3-디치환된 피페리딘(53)을 수득할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00027
또한, 피롤리딘(56)을 반응식 16에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 아릴 요오다이드(54)와 이소프로필마그네슘 브로마이드 사이의 할로겐 금속 교환을 수행한 후, N-Boc-3-옥소-피롤리딘과 반응시켜 나성형 락톤(55)을 제조하고, Boc 그룹의 산성 개열시켜 목적하는 피롤리딘(56)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00028
대안적으로, 피롤리딘(59)을 반응식 17에 따라 제조할 수 있다. 카복실산(57)의 오르토 리튬화 반응을 수행한 후, 수득된 유기리튬을 N-Boc-3-옥소-피롤리딘과 반응시켜 나선형 락톤(58)을 수득하고, Boc 그룹을 산성 개열시켜 목적하는 피롤리딘(59)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00029
피롤리딘(64)을 반응식 18에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00030
화학식 68의 N-Boc-2-아릴피페라진을 반응식 19(여기서, Ar은 방향족 잔기이다)에 따라 제조할 수 있다. EtONa의 존재하에 α-브로모 에스테르(65)를 에틸렌디아민과 반응시켜 2-아릴-3-옥소-피페라진(66)을 수득한다. Boc2O로 보호화시킨 후, LAH로 환원시켜 목적하는 단일보호된 2-아릴피페라진(68)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00031
일련의 화합물(71)을 반응식 20(여기서, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴 등이다)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. BOP 또는 임의의 기타 커플링제를 사용하여 카복실산(1)을 아민, 예를 들면, 기재된 바와 같은 피롤리돈과 커플링 반응시켜 화합물(69)을 수득할 수 있다. 하이드록실 그룹(69)을 2-브로모아세테이트로 알킬화시켜 화합물(70)을 수득할 수 있다. t-부틸 에스테르를 TFA로 가수분해시킨 후, 다양한 아민과 표준 커플링 반응시켜 화합물(71)을 수득한다.
Figure 112006095552792-PCT00032
반응식 21(여기서, Ar은 방향족 잔기이다)에 따라, 화합물(69)의 하이드록실 그룹을 N-Boc-보호된 2-아미노 에틸 브로마이드로 알킬화시켜 화합물(72)을 수득할 수 있다. 화합물(72)의 N-Boc 그룹을 TFA로 제거할 수 있다. 통상적인 방법으로 수득된 화합물(73)의 유리 아미노 그룹을 화학식 74의 다양한 동족체로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00033
일련의 화합물(78)을 반응식 22(여기서, Ar은 방향족 잔기, 알킬 등일 수 있고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴 등이고, Riii 및 Riv는, 예를 들면, H, 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐 등이다)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 카복실산(1)을 BOP 또는 임의의 기타 커플링제를 사용하여 2-아릴피페라진(68)과 커플링 반응시켜 화합물(75)을 수득할 수 있다. Boc 그룹을 제거한 후, 화합물(76)을 2-브로모아세테이트로 알킬화시켜 화합물(77)을 수득할 수 있다. t-부틸 에스테르를 TFA로 가수분해시킨 후, 다양한 아민과 표준 커플링 반응시켜 화합물(78)을 수득할 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00034
반응식 23(Riii 및 Riv는, 예를 들면, H, 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐 등이다)에 기재된 방법에 따라, 화합물(76)을 N-Boc-보호된 2-아미노 에틸 브로마이드로 알킬화시켜 화합물(79)를 수득할 수 있다. 화합물(79)의 N-Boc 그룹을 TFA로 제거할 수 있다. 통상적인 방법으로 수득된 화합물(79)의 유리 아미노 그룹을 화학식 80의 다양한 동족체로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006095552792-PCT00035
방법
본 발명의 화합물은 11βHSD1 및/또는 MR의 활성을 조절할 수 있다. 용어 "조절"은 효소 또는 수용체의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 언급한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 효소 또는 수용체를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 접촉시켜 11βHSD1 및/또는 MR을 조절하는 방법에 사용될 수 있다. 몇몇의 양태에서, 본 발명의 화합물은 11βHSD1 및/또는 MR의 억제제로서 작용할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 효소 또는 수용체의 조절이 필요한 개체에게 본 발명의 화합물의 조절 양을 투여하여 11βHSD1 및/또는 MR의 활성을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 세포에서 코르티손에서 코르티솔로의 변환을 억제하는 방법 또는 세포에서 코르티솔의 생성을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서, 코르티솔의 변환 또는 생성은 적어도 부분적으로 11βHSD1 활성을 매개한다. 코르티손에서 코르티솔로의 변환 속도 및 이의 역의 속도를 측정하는 방법 뿐만 아니라, 세포에 서 코르티손 및 코르티솔의 수준을 측정하는 방법은 당해 기술 분야에서 통상적이다.
본 발명은 추가로 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 세포의 인슐린 민감도를 증가시키는 방법을 제공한다. 인슐린 민감도 측정 방법은 당해 기술 분야에서 통상적이다.
본 발명은 추가로 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 투여량을 투여하여 개체에서(예를 들면, 환자) 11βHSD1 및/또는 MR의 이상활성 및 과발현을 포함하는 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 효소 또는 수용체의 발현 또는 활성과 직접 또는 간접적으로 관련된 질환, 질병 또는 상태를 포함할 수 있다. 11βHSD1-관련된 질환은 또한 효소 활성을 조절하여 예방되거나 개선되거나 치료될 수 있는 질환, 질병 또는 상태를 포함할 수 있다.
11βHSD1-관련된 질환의 예는 비만, 당뇨병, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압, 고지질혈증, 인지장애, 치매, 녹내장, 심혈관질환, 골다공증 및 염증을 포함한다. 추가로 11βHSD1-관련된 질환의 예는 대사 증후군, 타입 2 당뇨병, 안드로겐 과량(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)을 포함한다.
본 발명은 추가로 MR을 본 발명의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 이의 조성물과 접촉시켜 MR 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 몇몇의 양태에서, 조절은 억제일 수 있다. 추가의 양태에서, MR(임의로 세포에서)에 알도 스테론이 결합하는 것을 억제하는 방법이 제공된다. MR 활성의 측정방법 및 알도스테론 결합의 억제를 측정하는 방법은 당해 기술 분야에서 통상적이다.
본 발명은 추가로 MR의 활성 또는 발현에 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. MR의 활성 또는 발현에 관련된 질환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 고혈압 뿐만 아니라, 심혈관, 신장, 및 염증성 병리학적 질환, 예를 들면, 심부전, 아테롬성경화증, 동맥경화증, 관상동맥질환, 혈전증, 앙기나, 말초혈관질환, 혈관벽 손상, 중풍, 이상고지질혈증, 고지방단백혈증, 당뇨병 이상고지질혈증, 혼합된 이상고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 및 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 비만 대사 증후군, 인슐린 내성 및 일반적인 알도스테론-관련된 표적 기관 손상에 관련된 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 언급한다. 몇몇의 양태에서, 생체외 세포는 유기체, 예를 들면, 포유동물로부터 절개된 조직 샘플의 부분일 수 있다. 몇몇의 양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양에서 세포일 수 있다. 몇몇의 양태에서, 생체내 세포는 유기체, 예를 들면, 포유동물내에서 살아있는 세포이다. 몇몇의 양태에서, 세포는 지방세포, 췌장 세포, 간세포, 신경세포 또는 눈을 포함하는 세포이다.
본원에 사용된 용어 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템내에 기재된 잔기를 함께 가져오는 것을 의미한다. 예를 들면, 11βHSD1 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉"하는 것은 11βHSD1을 갖는 본 발명의 화합물을 개체 또는 환자, 예를 들면, 사람에게 투여하는 것 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 11 βHSD1 효소를 포함하는 정제된 제형을 세포를 포함하는 샘플로 도입하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 교차 사용되고, 포유동물을 포함하는 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 젖소, 돼지, 축우, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 사람이다.
본원에 사용된 구절 "치료학적 유효량"은 다음의 하나 이상을 포함하는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에서 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 모색하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양이다:
(1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 상태 또는 질병에 걸리기 쉽지만, 질환의 병리학 또는 증상학을 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 상태 또는 질병의 예방(비-제한적 예는 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 타입 2 당뇨병, 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)을 예방한다);
(2) 질환의 억제; 예를 들면, 질환, 상태 또는 질병의 병리학 또는 증상학을 아직 경험하고 있거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 질병의 억제(즉, 병리학 및/또는 증상학의 추가 발달의 저지), 예를 들면, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 타입 2 당뇨병, 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 또는 다낭난소증후군(PCOS) 발달의 억제, 또는 바이러스 감염의 경우 바이러스 적재의 안정화; 및
(3) 질환의 개선; 예를 들면, 질환, 상태 또는 질병의 병리학 또는 증상학을 아직 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 질병의 개선(즉, 병리학 및/또는 증상학의 역전), 예를 들면, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 타입 2 당뇨병, 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)의 중증도 감소, 또는 바이러스 감염의 경우 바이러스 적재의 감소.
약제학적 제형 및 투여형
약제로서 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물을 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 국소 치료 또는 전신 치료가 바람직한지에 의존하여 및 치료되는 영역에 의존하여 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여는 국소(눈, 및 비내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들면, 분무제를 포함하는 산제 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내, 비내, 표피 및 경피), 눈, 경구 또는 비경구일 수 있다. 눈 전달 방법은 국소 투여(눈 드롭제), 결막밑, 눈주위 또는 초자체내 주사 또는 벌룬 카테터 또는 결막 주머니에 수술하여 위치시킨 눈 삽입물에 의한 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 경막내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 덩어리 투여의 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속적 관류 펌프로 투여될 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 드롭제, 좌제, 분무제, 액제 및 산제를 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등은 필수적이거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물을 포함하고, 이는 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물의 하나 이상을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분을 통상적으로 부형제와 혼합하고, 부형제로 희석시키거나, 이러한 담체 내에, 예를 들면, 캡슐, 샤쉐, 페이퍼 또는 다른 용기 형태로 둘러싼다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분용 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 샤쉐, 캐세이, 엘릭서제, 현탁제, 에멀젼, 용제, 시럽, 에어로졸(고형으로 또는 액체 매질 중), 연고(예를 들면, 활성 화합물 10중량% 이하를 포함함), 연성 또는 경성 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사용제 및 멸균 패킹화 산제의 형태일 수 있다.
제형의 제조시, 활성 화합물을 다른 성분과 합하기 전에 분쇄하여 적합한 입자크기로 제조할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기를 분쇄로 조절하여 실질적으로 제형 중 균일한 분산도(예를 들면, 약 40메쉬)로 제조할 수 있다.
적합한 부형제의 몇몇의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리 케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 윤활제, 예를 들면, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 제형화되어 환자에게 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 투여 후 활성 성분의 신속하거나, 지속되거나 연장된 방출을 제공할 수 있다.
조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있고, 각각의 투여량은 활성 성분 약 5 내지 약 100mg, 보다 통상적으로 약 10 내지 약 30mg을 포함한다. 용어 "단위 투여형"은 사람 피험자 및 다른 포유류에 단위 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위이고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여 목적하는 치료학적 효과를 제공하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 포함한다.
활성 화합물은 넓은 투여 범위에서 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상 의사가 치료될 조건, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중 및 개별적인 환자의 반응, 환자의 징후의 중증도 등을 포함하는 관련 환경에 따라 결정할 수 있다.
고체 조성물, 예를 들면, 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 예비제형 조성물을 균질하다고 언급하는 경우, 활성 성분은 통상적으로 완전히 고르게 조성물에 분산되어 조성물은 용이하게 동량의 유효한 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐제로 분리될 수 있다. 이러한 고체 예비제형을, 예를 들면, 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500mg을 포함하는 상기한 형태의 단위 투여형으로 분리한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 그외에 합성되어 연장된 활성으로 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여형 및 외부 투여형 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 상에 싸여진 형태이다. 2개의 성분은 위에서 분해되는 것을 억제하고 내부 성분이 샘창자로 손상되지 않고 통과되거나 방출 지연되도록 하는 장 층으로 분리될 수 있다. 다양한 물질은 이러한 장 층 또는 피복물로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 폴리머산 및 폴리머산의 혼합물을 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 함께 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사로 도입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 유성 현탁제 및 향미 에멀젼을 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유, 뿐만 아니라, 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클과 함께 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중에 용액 및 현탁제, 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기한 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 몇몇의 양태에서, 조성물은 경구 또는 코 호흡 경로로 국소 또는 전신 효과를 위해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡할 수 있거나, 분무 장치는 얼굴 마스크 텐트 또는 간헐적 포지티브 압력 호흡 기계로 부착될 수 있다. 용액, 현탁제 또는 분말 조성물을 경 구 또는 코로 제형을 적합한 방법으로 전달하는 장치로부터 투여할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여될 물질, 투여 목적, 예를 들면, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방법 등에 좌우되어 가변적일 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물을 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 적어도 부분적으로는 당해 질환 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 저지하는데 충분한 양으로 투여할 수 있다. 유효한 투여양은 인자, 예를 들면, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 조건 등에 의존하여, 치료되는 질환 상태 뿐만 아니라, 주치의인 임상의 판단에 의해 좌우될 수 있다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술로 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액을 사용하기 위해 패킹하거나, 동결건조시킬 수 있고, 동결건조 제형은 투여 전에 멸균 수성 담체와 합할 수 있다. 화합물 제형의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 수 있다. 상기한 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정한 사용은 약제학적 염을 형성할 수 있다는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들면, 특정 치료방법, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 좌우되어 가변적일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여로 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 포함하는 생리학적 수성 완충 용액 중에 제조될 수 있다. 몇몇의 통상적인 투여 범위는 1일 약 1㎍/체중kg 내지 약 1g/체중kg이다. 몇몇의 양태에서, 투여 범위는 1일 약 0.01mg/체중kg 내지 약 100mg/체중kg이다. 투여량은 질환 또는 질병의 형태 및 진행 정도, 특정 환자의 총괄적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 의존하는 경향이 있다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여-반응 곡선으로부터 외삽할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적 제제, 예를 들면, 항-바이러스 제제, 항체, 면역 억제제, 항-염증성 제제 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합하여 제형화할 수 있다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 다른 측면은 방사성-이미지로 유용할 뿐만 아니라, 시험관내 및 생체내 검정에서 사람을 포함하는 조직 샘플에서 효소를 국소화하고 정량화하고, 방사선-표지된 화합물의 억제 결합으로 리간드를 확인하는데 유용한 방사선-표지된 본 발명의 화합물에 관련된다. 따라서, 본 발명은 이러한 방사선-표지된 화합물을 포함하는 효소 검정을 포함한다.
본 발명은 추가로 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사선-표지된" 화합물은 본 발명의 화합물이고, 여기서, 하나 이상의 원자는 통상적으로 천연에서 발견되는(즉, 자연발생) 원자 질량 또는 질량수와 상 이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사선핵종은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2H(또한 중수소로 D로 기재됨), 3H(또한 삼중수소로 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 즉시 방사선-표지된 화합물에 도입되는 방사선핵종은 이러한 방사선-표지된 화합물의 특수한 적용에 의존할 수 있다. 예를 들면, 시험관내 수용체 표지화 및 경쟁 검정에서, 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I 또는 35S를 도입하는 화합물은 일반적으로 가장 유용할 수 있다. 방사성-이미지 적용을 위해, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br은 일반적으로 가장 유용할 수 있다.
"방사선-표지된" 또는 "표지화 화합물"은 하나 이상의 방사선핵종을 도입하는 화합물로 이해된다. 몇몇의 양태에서, 방사선핵종은 3H, 14C, 125I , 35S 및 82Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유기 화합물로 방사성-동위원소를 도입하기 위한 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용되고, 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 방사선-표지된 화합물을 화합물을 확인/평가하기 위해 스크리닝 검정에 사용할 수 있다. 일반적인 용어로, 신규 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 본 발명의 방사선-표지된 화합물이 효소에 결합되는 것을 감소시키는 능력을 평가할 수 있다. 따라서, 시험 화합물이 방사선-표지된 화합물과 효소에 결합하기 위해 경쟁하는 능력은 직접적으로 결합 친화도에 연관된다.
키트
본 발명은 또한 11βHSD1-관련된 질환 또는 질병, 비만, 당뇨병 및 본원에 관련된 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 이는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 추가로, 경우에 따라, 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 포함할 수 있고, 이는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백하다. 투여되는 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 지시가 키트에 포함될 수도 있다.
본 발명은 특정 예의 방법으로 보다 상세하게 기재될 수 있다. 다음 실시예는 예시적인 목적으로 제공되고, 본 발명을 이러한 방법으로 제한하려는 의도는 아니다. 당해 기술 분야의 숙련가들은 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변경되거나 개질되는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인지할 수 있다. 실시예 부분의 화합물은 본원에 제공된 하나 이상의 검정에 따라 11βHSD1 또는 MR의 억제제 또는 길항제로서 밝혀졌다.
실시예 1
Figure 112006095552792-PCT00036
{(1S)-2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일}메탄올
실온에서 BOP(200㎕, DMF 중의 0.25M, 50μmol)를 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판산(200㎕, DMF 중의 0.25M, 50μmol) 용액에 가한 후, N-메틸 모르폴린(40㎕)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, DMF 중의 (1S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일메탄올 용액(200㎕, DMF 중의 0.25M, 50μmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, TFA를 사용하여 PH를 2.0으로 조절하고, DMSO(1100㎕)로 희석하였다. 수득된 용액을 예비용(prep.)-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 ((1S)-2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 344.0/346.0.
실시예 2
Figure 112006095552792-PCT00037
2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
당해 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 314.0/316.0.
실시예 3
Figure 112006095552792-PCT00038
6-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘
당해 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 320.0/322.0.
실시예 4
Figure 112006095552792-PCT00039
3-페닐-1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피페리딘
당해 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 342.0/344.1.
실시예 5
Figure 112006095552792-PCT00040
1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]
당해 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 368.1/370.1.
실시예 6
Figure 112006095552792-PCT00041
2-메틸-1-페닐-4-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피페라진
당해 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 357.1/359.1.
실시예 7
Figure 112006095552792-PCT00042
2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]이소인돌
당해 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 354.1/356.0.
실시예 8
Figure 112006095552792-PCT00043
3-(3-플루오로페닐)-1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘
당해 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 346.0/348.0.
실시예 9
Figure 112006095552792-PCT00044
1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 370.0/372.0.
실시예 10
Figure 112006095552792-PCT00045
((1S)-2-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올
단계 1. 메틸 2-메틸-2-(페닐티오)프로판오에이트
Figure 112006095552792-PCT00046
수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 1.08g, 27.1mmol)을 DMF(20㎖)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF(40㎖) 중의 메틸(페닐티오)아세테이트(2.15g, 11.8mmol) 용액을 캐뉼라(cannula)를 통해 0℃에서 가하였다. 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 메틸 요오다이드(3.67㎖, 59.0mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 EtOAc를 가해 이를 퀸칭시켰다. 수 분동안 교반하여 모든 고체를 용해시킨 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피하여(실리카, 헥산:에테르, 2:1) 목적하는 생성물(2.25g, 90.7% 수율)을 수득하였다.
단계 2. 2-메틸-2-(페닐티오)프로판산
Figure 112006095552792-PCT00047
메틸 2-메틸-2-(페닐티오)프로판오에이트(1.126g, 5.35mmol)를 THF(15㎖) 및 메탄올(5㎖)에 용해시켰다. 당해 용액을 리튬 일수화물(1.12g, 물 5㎖ 중의 26.8mmol) 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔여 수용액을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적하는 카복실산을 백색 고체(1.020g, 97.1% 수율)로서 수득하였다.
단계 3.
최종 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 342.0.
실시예 11
Figure 112006095552792-PCT00048
2-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 312.0.
실시예 12
Figure 112006095552792-PCT00049
6-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 318.0.
실시예 13
Figure 112006095552792-PCT00050
3-페닐-1-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]피페리딘
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 340.1.
실시예 14
Figure 112006095552792-PCT00051
1'-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 366.1.
실시예 15
Figure 112006095552792-PCT00052
2-메틸-1-페닐-4-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]피페라진
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 355.1.
실시예 16
Figure 112006095552792-PCT00053
2-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]이소인돌
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 352.1.
실시예 17
Figure 112006095552792-PCT00054
3-(3-플루오로페닐)-1-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]피롤리딘
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 344.0.
실시예 18
Figure 112006095552792-PCT00055
1'-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]- 3-온
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 368.0.
실시예 19
Figure 112006095552792-PCT00056
((1S)-2-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 390.0/392.0.
실시예 20
Figure 112006095552792-PCT00057
2-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
당해 화합물을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 360.0/362.0.
실시예 21
Figure 112006095552792-PCT00058
6-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 366.0/368.0.
실시예 22
Figure 112006095552792-PCT00059
3-페닐-1-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}피페리딘
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 388.0/390.0.
실시예 23
Figure 112006095552792-PCT00060
1'-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 414.0/416.0.
실시예 24
Figure 112006095552792-PCT00061
2-메틸-1-페닐-4-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}피페라진
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 403.0/405.0.
실시예 25
Figure 112006095552792-PCT00062
2-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]이소인돌
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 400.0/402.1.
실시예 26
Figure 112006095552792-PCT00063
3-(3-플루오로페닐)-1-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}피롤리딘
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 392.0/394.0.
실시예 27
Figure 112006095552792-PCT00064
1'-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 416.0/418.0.
실시예 28
Figure 112006095552792-PCT00065
4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]벤조니트릴
단계 1: 에틸 2-(4-시아노페녹시)-2-메틸프로판오에이트
Figure 112006095552792-PCT00066
4-하이드록시벤조산 니트릴(1.00g, 8.39mmol)을 무수 아세톤(32㎖)에 용해시 키고, 탄산칼륨(3.48g, 25.2mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 후, 프로판산, 2-브로모-2-메틸-, 에틸 에스테르(3.70㎖, 25.2mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 상온으로 만들고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피하여(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 9:1 내지 6:1 내지 3:1) 표제 화합물을 무색 오일(0.918g, 46.9% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-시아노페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112006095552792-PCT00067
에틸 2-(4-시아노페녹시)-2-메틸프로판오에이트(0.890g, 3.82mmol)를 테트라하이드로푸란(45㎖) 및 메탄올(15㎖)에 용해시키고, 물(15㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(0.800g, 19.1mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔여 수용액을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.749g, 95.7% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: 4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]벤조니트릴
2-(4-시아노페녹시)-2-메틸프로판산(0.040g, 0.19mmol)을 DMF(1.9㎖)에 용해시키고, BOP 시약(0.103g, 0.234mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 하이드로클로라이드(0.048g, 0.214mmol)를 가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.102㎖, 0.585mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피하여(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 1:1 내지 1:2 내지 1:3) 표제 화합물을 회백색 고체(0.068g, 93% 수율)로서 수득하였다.
LCMS: m/z 377.1(M+H)+.
실시예 29
Figure 112006095552792-PCT00068
1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 28에 기재된 방법에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 386.1(M+H)+.
실시예 30
Figure 112006095552792-PCT00069
{4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]페닐}아세토니트릴
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 391.2(M+H)+.
실시예 31
Figure 112006095552792-PCT00070
{4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]페닐}아세토니트릴
실시예 28에 기재된 방법에 따라 제조된 2-[4-(시아노메틸)페녹시]-2-메틸프로판산(0.020g, 0.1mmol)을 디클로로메탄(0.39㎖)에 용해시키고, BOP 시약(0.040g, 0.1mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘] 하이드로클로라이드(0.016g, 0.1mmol)를 가한 후, N,N-디이소프로필에틸아 민(0.040㎖, 0.228mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔여물을 플래시 크로마토그래피하여(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 1:1 내지 1:2) 표제 화합물(0.0125g, 43.7% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 377.2(M+H)+.
실시예 32
Figure 112006095552792-PCT00071
1'-[2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
단계 1: 에틸 2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로판오에이트
Figure 112006095552792-PCT00072
실시예 28의 에틸 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판오에이트(0.400g, 1.39mmol)를 질소하에 슐렌크(schlenck) 플라스크 내에서 무수 톨루엔(16㎖)에 용해시켰다. 당해 용액에 2-(트리부틸스태닐)피리딘(0.673g, 1.46mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.080g, 0.07mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 비우고, 질소로 4회 정화한 후, 110℃에서 밤새 교반하였다. 이를 상온으 로 만들고, 숏 실리카 겔 패드(헥산:에틸 아세테이트, 3:1 내지 1:1)를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피하여(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 6:1 내지 4:1 내지 2:1 내지 1:1) 표제 화합물을 무색 오일(0.352g, 88.6% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로판산
Figure 112006095552792-PCT00073
에틸 2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로판오에이트(0.352g, 1.23mmol)를 테트라하이드로푸란(15㎖) 및 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 물(5㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(0.259g, 6.17mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔여 수용액을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.245g, 77.2% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: 1'-[2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
Figure 112006095552792-PCT00074
2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로판산(0.030g, 0.12mmol)을 DMF(1.2㎖)에 용해시키고, BOP 시약(0.062g, 0.140mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 하이드로클로라이드(0.029g, 0.128mmol)를 가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.061㎖, 0.350mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피하여(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 1:2 내지 1:3) 표제 화합물을 회백색 고체(0.045g, 90% 수율)로서 수득하였다.
LCMS: m/z 429.1(M+H)+.
실시예 33
Figure 112006095552792-PCT00075
1'-{2-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)옥시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 32에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
LCMS: m/z 446.1(M+H)+.
실시예 34
Figure 112006095552792-PCT00076
1'-{2-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)옥시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]
실시예 32에 기재된 방법에 따라 제조된 2-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)옥시]-2-메틸프로판산(0.020g, 0.07mmol)을 디클로로메탄(0.38㎖)에 용해시키고, BOP 시약(0.039g, 0.088mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘] 하이드로클로라이드(0.015g, 0.073mmol)를 가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.038㎖, 0.219mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔여물을 플래시 크로마토그래피하여(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 1:1 내지 1:2 내지 1:3) 표제 화합물(0.026g, 80% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 432.2(M+H)+.
실시예 35
Figure 112006095552792-PCT00077
(1R)-1'-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
단계 1. 벤질 3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'카복실레이트
Figure 112006095552792-PCT00078
-60℃에서 THF(300㎖) 중의 메틸-2-요오도벤조에이트(8.8㎖, 0.060mol) 용액에 THF(1.0M, 66.0㎖) 중의 이소프로필마그네슘 브로마이드 용액을 가하고, 혼합물을 -50℃에서 이하에서 1시간 동안 교반하였다. THF(20.0㎖) 중의 벤질-3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(11.0g, 0.05mol) 용액을 상기 혼합물에 가하고, 반응물을 -20℃에서 이하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl를 가해 퀸칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시(CombiFlash)로 정제하였다.
단계 2. (1S)-(+)-10-캄포르설폰산 3H-스피로-[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]- 3-온
Figure 112006095552792-PCT00079
탄소 상 팔라듐(10%, 0.5g)을 메탄올(100㎖) 중의 벤질 3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'카복실레이트(5.0g, 15.5mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 수소 벌룬하에 4시간(HPLC 완료) 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 아세토니트릴(200㎖)에 용해시키고, 아세토니트릴(20㎖) 중의 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산(3.6g, 15.5mmol)를 50℃에서 천천히 가하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 190.1(M+H)+.
단계 3.
2-(p-클로로페녹시)-2-메틸프로판산(0.030g, 0.12mmol)을 DMF(1.3㎖)에 용해시키고, BOP 시약(0.062g, 0.139mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, (1R)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온(1:1)(0.054g, 0.128mmol)의 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산 염을 가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.061㎖, 0.348mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피하여(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 1:1) 표제 화 합물을 백색 고체(0.042g, 94% 수율)로서 수득하였다. LCMS: m/z 386.1(M+H)+.
실시예 36
Figure 112006095552792-PCT00080
(1R)-1'-[2-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 35에 기재된 방법에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 421.0(M+H)+.
실시예 37
Figure 112006095552792-PCT00081
(1R)-1'-[2-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 35에 기재된 방법에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 421.0(M+H)+.
실시예 38
Figure 112006095552792-PCT00082
1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 35의 단계 1b와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. MS(ESI): 370.1(M+H+)
실시예 39
Figure 112006095552792-PCT00083
(1R)-1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 35의 단계 1b와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. MS(ESI): 370.1(M+H+)
실시예 40
Figure 112006095552792-PCT00084
1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-3-온
단계 1: 7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,3'-피롤리딘]-7-온의 합성
-75℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖, 0.06mol) 중의 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘(0.820㎖, 0.00486mol) 용액을 헥산(4.05㎖) 중의 1.600M n-부틸리튬에 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 2-피리딘카복실산(199mg, 0.00162mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 -75℃에서 10분 동안 계속 교반한 후, -20℃에서 30분 동안 교반하였다. THF 2㎖ 중의 3급-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(250mg, 0.0013mol) 용액을 상기 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 계속 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀸칭시키고, 농축시켜 THF를 제거하고, 6M HCl 수용액을 사용하여 pH 약 1로 산성화시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 잔여물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 물 층을 농축시키고, 잔여물을 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 실리카 겔 컬럼 상의 플래시 크 로마토그래피로 직접적으로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 190.9(M+H+).
실시예 41
Figure 112006095552792-PCT00085
1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,3'-피롤리딘]-7-온
당해 화합물을 실시예 40과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. MS(ESI): 371.1(M+H+).
실시예 42
Figure 112006095552792-PCT00086
(4aR,8aS)-2-{2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로파노일}데카하이드로이소퀴놀린
당해 화합물을 실시예 10의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제 조하였다. LCMS: (M+H)+ = 352.7/354.7.
실시예 43
Figure 112006095552792-PCT00087
1'-{2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
Figure 112006095552792-PCT00088
단계1. 벤질 3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'카복실레이트
-60℃에서 THF(300㎖) 중의 메틸-2-요오도벤조에이트(8.8㎖, 0.060mol) 용액에 THF(1.0M, 66.0㎖) 중의 이소프로필마그네슘 브로마이드 용액을 천천히 가하였다. 혼합물을 -50℃에서 이하에서 1시간 동안 교반하였다. THF(20.0㎖) 중의 벤질-3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(11.0g, 0.05mol) 용액을 상기 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 이하에서 2시산 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 가해 퀸칭시키고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 배합된 추출물을 물로 세척한 후, 염수로 세척한 다음, 건조시킨 후, 농축시켰다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시로 정제하였다.
단계 2. 3H-스피로-[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
Figure 112006095552792-PCT00089
탄소 상 팔라듐(10%, 0.5g)을 메탄올(100㎖) 중의 벤질 3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'카복실레이트(5.0g, 15.5mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 수소 벌룬하에 4시간(HPLC 완료) 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: 190.1(M+H)+.
단계 3.
표제 화합물을 실시예 10의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 402.7/404.7.
실시예 44
Figure 112006095552792-PCT00090
1'-{2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]
당해 화합물을 실시예 10의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제 조하였다. LCMS: (M+H)+ = 387.7/389.7.
실시예 45
Figure 112006095552792-PCT00091
1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(2-메톡시페닐)피페리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 372.7/374.7.
실시예 46
Figure 112006095552792-PCT00092
1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 426.7/428.7.
실시예 47
Figure 112006095552792-PCT00093
1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-올
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 376.6/378.6.
실시예 48
Figure 112006095552792-PCT00094
1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아제판
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 280.6/282.6.
실시예 49
Figure 112006095552792-PCT00095
1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 326.6/328.6.
실시예 50
Figure 112006095552792-PCT00096
3-{1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일}피리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 329.6/330.6.
실시예 51
Figure 112006095552792-PCT00097
1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-메틸-4-페닐피페리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 356.7/358.7.
실시예 52
Figure 112006095552792-PCT00098
1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(2-메틸페닐)피페리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 356.7/358.7.
실시예 53
Figure 112006095552792-PCT00099
1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3-(2-페닐에틸)피롤리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 356.7/358.7.
실시예 54
Figure 112006095552792-PCT00100
3-(3-클로로페닐)-1-[2-(3-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조 하였다. LCMS: (M+H)+ = 362.1/364.1.
실시예 55
Figure 112006095552792-PCT00101
4-{1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일}피리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 329.6/330.6.
실시예 56
Figure 112006095552792-PCT00102
3-(3-클로로페닐)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 396.1/398.1/340.1.
실시예 57
Figure 112006095552792-PCT00103
4-{1-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일}피리딘
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 364.1/366.1.
실시예 58
Figure 112006095552792-PCT00104
1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-페닐피롤리딘-2-일}메탄올
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 358.7/360.7.
실시예 59
Figure 112006095552792-PCT00105
{(2S,4R)-1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-페닐피롤리딘-2-일}메탄올
당해 화합물을 실시예 44에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조한 후, 키랄 컬럼을 사용한 정제를 통해 디아스테레오머를 분리하였다. LCMS: (M+H)+ = 358.7/360.7.
실시예 60
Figure 112006095552792-PCT00106
2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤
단계 1. 2-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일]페놀
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 374.7/376.7.
단계 2. 2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤
테트라하이드로푸란(1.0㎖, 0.012mol) 중의 2-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일]페놀(14.5mg, 0.0000388mol), 트리페닐포스핀(20.0mg, 0.0000762mol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(15.0uL, 0.0000762mol) 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(0.80㎖)로 희석하고, 예비용-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 356.7/358.7.
실시예 61
Figure 112006095552792-PCT00107
(1R)-1'-(2-메틸-2-피리딘-3-일프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
단계 1. (1S)-(+)-10-캄포르설폰산-3H-스피로-[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 단계 2의 생성물 3H-스피로-[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온을 아세토니트릴(200㎖)에 용해시킨 후, 아세토니트릴(20㎖) 중의 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산(3.6g, 15.5mmol)을 50℃에서 천천히 가하는 것을 제외하고, 실시에 29의 단계 1 및 2의 합성에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 190.1(M+H)+.
단계 2.
표제 화합물을 상기 화합물 및 2-메틸-2-피리딘-3-일프로판산으로부터 출발하여 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 337.1.
실시예 62
Figure 112006095552792-PCT00108
(1R)-1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 61의 단계 1 및 2의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 370.7/372.7.
실시예 63
Figure 112006095552792-PCT00109
메틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
단계 1. 2-{4-[4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸프로판산
1,4-디옥산(5.00㎖, 0.0641mol) 중의 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판산(199mg, 0.00100mol), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(224mg, 0.00120mol), 나트륨 3급-부톡사이드(231mg, 0.00240mol), 팔라듐 아세테이트(6.74mg, 0.0000300mol) 및 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐(8.95mg, 0.0000300mol) 혼합물 을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, pH를 약 3으로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 5㎖), 배합된 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2. 3급-부틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
4-메틸모르폴린(5.0E2uL, 0.0046mol)을 염화메틸렌(4.0㎖, 0.062mol) 중의 2-{4-[4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸프로판산(400mg, 0.001mol), [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄설폰산-(1R)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온(1:1)(720mg, 0.0017mol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(610mg, 0.0014mol) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 예비용-LCMS로 직접적으로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 520.3.
단계 3. (1R)-1'-[2-메틸-2-(4-피페라진-1-일페닐)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
디옥산(4.0M) 중의 4.0M HCl를 3급-부틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카 복실레이트(320mg, 0.00062mol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조악한 잔여물을 추가로 정제하지 않고 하기 단계에서 사용하였다.
단계 4. 메틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
메틸 클로로포르메이트(8.3uL, 0.00011mol)를 아세토니트릴(1.0㎖, 0.019mol) 중의 (1R)-1'-[2-메틸-2-(4-피페라진-1-일페닐)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온(18mg, 0.000043mol) 및 4-메틸모르폴린(19uL, 0.00017mol) 혼합물에 가하고, 수득된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 예비용-LCMS로 정제하였다. LCMS: (M+H)+ = 478.2.
실시예 64
Figure 112006095552792-PCT00110
프로필 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 506.3.
실시예 65
Figure 112006095552792-PCT00111
이소부틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 520.3.
실시예 66
Figure 112006095552792-PCT00112
이소프로필 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 506.3.
실시예 67
Figure 112006095552792-PCT00113
에틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 492.3.
실시예 68
Figure 112006095552792-PCT00114
(1R)-1'-(2-메틸-2-{4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 498.2.
실시예 69
Figure 112006095552792-PCT00115
(1R)-1'-(2-{4-[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 512.2.
실시예 70
Figure 112006095552792-PCT00116
(1R)-1'-(2-{4-[4-(부틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 540.3.
실시예 71
Figure 112006095552792-PCT00117
(1R)-1'-[2-메틸-2-(4-{4-[(트리플루오로메틸)설포닐]피페라진-1-일}페닐)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 552.2.
실시예 72
Figure 112006095552792-PCT00118
(1R)-1'-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 462.2.
실시예 73
Figure 112006095552792-PCT00119
(1R)-1'-{2-메틸-2-[4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐]프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 476.3.
실시예 74
Figure 112006095552792-PCT00120
(1R)-1'-(2-{4-[4-(사이클로프로필카보닐)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 488.3.
실시예 75
Figure 112006095552792-PCT00121
(1R)-1'-{2-[4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 63의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 490.3.
실시예 76
Figure 112006095552792-PCT00122
(1R)-1'-{2-메틸-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
단계 1. (1R)-1'-[2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 415.1.
단계 2. (1R)-1'-{2-메틸-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]프로파노일}-3H- 스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
교반된 무수 디글림(diglyme)(7.0㎖, 0.049mol) 중의 (1R)-1'-[2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온(600.0mg, 0.001448mol), 요오드화구리(I)(28mg, 0.00014mol), 탄산칼륨(0.500g, 0.00362mol), 2-피롤리디논(167uL, 0.00217mol) 및 (1S,2S)-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(47uL, 0.00029mol) 혼합물을 180℃의 마이크로웨이브 방사능에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 예비용-HPLC로 정제하여 생성물을 무색 고체(581.6mg, 96% 수율)로서 수득하였다. (M+H) = 419.2.
실시예 77
Figure 112006095552792-PCT00123
(1R)-1'-[3-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 384.6/386.6.
실시예 78
Figure 112006095552792-PCT00124
1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-3-온
실시예 43의 단계 1 및 2의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조된 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판산 및 3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-3-온으로부터 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 371.6/373.6.
실시예 79
Figure 112006095552792-PCT00125
1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,3'-피롤리딘]-7-온
단계 1. 1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-올
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 268.5.
단계 2. 1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-온
0℃에서 아세톤(50㎖, 0.7mol) 중의 1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-올(2.72g, 0.0102mol) 용액에 물(2.54㎖) 중의 8.00M 존스(Jone's) 산화제를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 AcOEt에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 헥산 중의 40% AcOEt로 용리되는 콤비플래시로 정제하였다. LCMS: (M+H)+ = 266.5.
단계 3. 1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,3'-피롤리딘]-7-온
-75℃에서 테트라하이드로푸란(30㎖, 0.4mol) 중의 피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸-(1.42㎖, 0.00840mol) 용액에 헥산(4.5㎖) 중의 2.5M n-부틸리튬을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, THF 중의 2-피리딘카복실산(0.345g, 0.00280mol) 현탁액을 가하였다. -75℃에서 10분 동안 계속 교반한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(2mL) 중의 1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-온(620mg, 0.0023mol) 용액을 상기 혼합물에 가하고, 0℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 HCl 수용액을 사용하여 pH를 약 1로 산성화시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 고체 NaHCO3을 사용하여 약 pH 7로 중화시키고, AcOEt로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 EtOAc/헥산로 용리되는 콤비플래시로 정제하 고, 에난티오머를 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리하였다. LCMS: (M+H)+ = 371.6.
실시예 80
Figure 112006095552792-PCT00126
3급-부틸 3-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-3-메틸-4-옥소부타노에이트
단계 1. 메틸 2-(4-클로로페닐)프로판오에이트
-78℃에서 테트라하이드로푸란(30㎖, 0.4mol) 중의 메틸(4-클로로페닐)아세테이트(5.00g, 0.0271mol) 용액에 테트라하이드로푸란(35.2㎖) 중의 1.00M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸(2.53㎖, 0.0406mol)을 가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 염화암모늄을 가해 퀸칭시켰다. 생성물을 AcOEt로 추출하고, 배합된 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2. 4-3급-부틸 1-메틸 2-(4-클로로페닐)-2-메틸석시넨이트
-78℃의 테트라하이드로푸란(7.0㎖, 0.086mol) 중의 메틸 2-(4-클로로페닐)프로판오에이트(1.00g, 0.00503mol) 용액에 헥산(6.0㎖) 중의 1.0M 리튬 헥사메틸 디실라지드를 가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 1,1-디메틸에틸 브로모아세테이트(0.892㎖, 0.00604mol)를 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온하도록 두고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl로 퀸칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물(x2) 및 염수로 세처가혹, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 EtOAc/헥산으로 용리되는 콤비플래시로 정제하여 목적하는 생성물 0.73g을 수득하였다. 1H NMR로 목적하는 생성물의 생성을 확인하였다.
단계 3. 4-3급-부톡시-2-(4-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소부탄산
4-3급-부틸 1-메틸 2-(4-클로로페닐)-2-메틸석시넨이트(0.730g, 0.00233mol), 수산화리튬 일수화물(0.643g), 테트라하이드로푸란(7.0㎖, 0.086mol) 및 물(2.0㎖, 0.11mol) 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 목적하는 생성물 673mg을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속적인 단계에서 사용하였다.
단계 4. 3급-부틸 3-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-3-메틸-4-옥소부타노에이트
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: m/z 406.0(M-t-Bu)+. 484.0(M+Na)+.
실시예 81
Figure 112006095552792-PCT00127
3-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-3-메틸-4-옥소부탄산
트리플루오로아세트산(1.0㎖, 0.013mol) 및 염화메틸렌(10㎖, 0.2mol) 중의 3급-부틸 3-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-3-메틸-4-옥소부타노에이트(0.100g, 0.000216mol, 실시예 66과 같이 제조) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 목적하는 생성물 70mg을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 407.1.
실시예 82
Figure 112006095552792-PCT00128
3-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-N,N,3-트리메틸-4-옥소부탄아미드
테트라하이드로푸란(250uL, 0.0031mol) 중의 3-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-3-메틸-4-옥소부탄산(18.7mg, 0.0000460mol, 실시예 67과 같이 제조); 테트라하이드로푸란(28uL) 중의 2.0M 디메틸아민; 벤조트리아졸-1-일 옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(21.4mg, 0.0000483mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(12.0uL, 0.0000690mol) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조악한 반응 혼합물을 예비용-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 5mg을 수득하였다. LCMS: m/z 433.0; 435.0.
실시예 83
Figure 112006095552792-PCT00129
(1R)-1'-(2-메틸-2-페녹시프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
단계 1. 에틸 2-메틸-2-페녹시프로판오에이트
페놀을 무수 아세톤에 용해시키고, 탄산칼륨으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응을 36시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 배합된 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR로 생성물이 생성되었음을 확인하였다.
단계 2. 2-메틸-2-페녹시프로판산
THF/MeOH 중의 상기 에틸 에스테르 용액을 H2O에 용해된 LiOH로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔여 수용액을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. EtOAc로 추출한 후, 유기 상을 MgSO4으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적하는 산을 황색 고체(665mg)로서 수득하였다. 생성물을 1HNMR로 확인하였다.
단계 3. (1R)-1'-(2-메틸-2-페녹시프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 61의 단계 1 및 2의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 352.2.
실시예 84
Figure 112006095552792-PCT00130
(1R)-1'-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 83의 단계 1 내지 3의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 386.6/388.6.
실시예 85
Figure 112006095552792-PCT00131
(1R)-1'-[2-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 83의 단계 1 내지 3의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 421.1/423.1.
실시예 86
Figure 112006095552792-PCT00132
(1R)-1'-[2-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 83의 단계 1 내지 3의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 421.1/423.1.
실시예 87
Figure 112006095552792-PCT00133
(1R)-1'-{2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 83의 단계 1 내지 3의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 454.6/456.6.
실시예 88
Figure 112006095552792-PCT00134
(1R)-1'-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 83의 단계 1 내지 3의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 404.6/406.6.
실시예 89
Figure 112006095552792-PCT00135
(1R)-1'-[2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 83의 단계 1 내지 3의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 400.6/402.6
실시예 90
Figure 112006095552792-PCT00136
(1R)-1'-{2-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 83의 단계 1 내지 3의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 420.1
실시예 91
Figure 112006095552792-PCT00137
1'-[2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
실시예 29의 단계 1 및 2과 같이 제조된 3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 하이드로클로라이드 및 실시예 83의 단계 1 및 2의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조된 2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로판산으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 429.2
실시예 92
Figure 112006095552792-PCT00138
4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 91의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 377.1.
실시예 93
Figure 112006095552792-PCT00139
{4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘] -1'-일)에톡시]페닐}아세토니트릴
표제 화합물을 실시예 91의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 390.1.
실시예 94
Figure 112006095552792-PCT00140
{4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]페닐}아세토니트릴
표제 화합물을 실시예 91의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 377.2.
실시예 95
Figure 112006095552792-PCT00141
1'-{2-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)옥시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 91의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제 조하였다. LCMS: (M+H)+ = 446.2.
실시예 96
Figure 112006095552792-PCT00142
3급-부틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에톡시}페닐)피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 및 실시예 84과 같이 제조된 (1S)-1'-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 49의 단계 1의 합성과 유사하게 하트윅(Hartwig) 커플링 반응을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 536.4.
실시예 97
Figure 112006095552792-PCT00143
(1R)-1'-[2-메틸-2-(4-피페라진-1-일페녹시)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에톡시}페닐)피페라진-1-카복실레이트(실시예 96과 같이 제조)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 49의 단계 3의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 436.2.
실시예 98
Figure 112006095552792-PCT00144
메틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에톡시}페닐)피페라진-1-카복실레이트
(1R)-1'-[2-메틸-2-(4-피페라진-1-일페녹시)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 하이드로클로라이드(실시예 97과 같이 제조)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 49의 단계 4의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 494.2.
실시예 99
Figure 112006095552792-PCT00145
1'-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 91의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 387.5/389.5.
실시예 100
Figure 112006095552792-PCT00146
1'-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-7-플루오로-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-3-온
표제 화합물을 실시예 91의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 405.7/407.7.
실시예 101
Figure 112006095552792-PCT00147
1-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3-페닐피페라진
표제 화합물을 실시예 83의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제 조하였다. LCMS: (M+H)+ = 359.7/361.7.
실시예 102
Figure 112006095552792-PCT00148
1'-{2-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)옥시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]
표제 화합물을 실시예 91의 합성에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 432.2.
실시예 103
Figure 112006095552792-PCT00149
5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
단계 1. (1R)-1'-{2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
교반된 무수 1,4-디옥산(10.0㎖, 0.128mol) 중의 (1R)-1'-[2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온(1.000g, 0.002414mol, 실시예 62의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보로라닐](688mg, 0.00266mol), 칼륨 아세테이트(718mg, 0.00724mol) 및 디클로로메탄(1:1)(99.6mg, 0.000121mol)과 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 혼합물을 120℃의 마이크로웨이브에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 고체(1.387g, 순도 80%, 수율 100%)로서 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 462.2.
단계 2. 5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
교반된 무수 N,N-디메틸포름아미드(3.0㎖, 0.039mol) 및 1,4-디옥산(3.5㎖, 0.045mol) 중의 (1R)-1'-{2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온(750.0mg, 0.001300mol), 5-브로모-N-메틸피리딘-2-카복스아미드(559mg, 0.00260mol), 디클로로메탄(1:1)(64mg, 0.000078mol)과 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 탄산칼륨(539mg, 0.00390mol) 혼합물을 150℃(오일 욕)에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 예비용-HPLC로 정제하여 생성물을 고체(237.9mg, 2 단계 수율 39%)로서 수득하였다. LCMS: (M+H)+ = 470.2.
실시예 104
Figure 112006095552792-PCT00150
5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드
당해 화합물을 실시예 103의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 484.2.
실시예 105
Figure 112006095552792-PCT00151
5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드
당해 화합물을 실시예 103의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 402.2.
실시예 106
Figure 112006095552792-PCT00152
5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
당해 화합물을 실시예 103의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 488.3.
실시예 107
Figure 112006095552792-PCT00153
5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N,N-디에틸피리딘-2-카복스아미드
당해 화합물을 실시예 103의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 530.1.
실시예 108
Figure 112006095552792-PCT00154
5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
당해 화합물을 실시예 103의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 489.1.
실시예 109
Figure 112006095552792-PCT00155
5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드
당해 화합물을 실시예 103의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 503.2.
실시예 110
Figure 112006095552792-PCT00156
5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N,N-디에틸피리딘-2-카복스아미드
당해 화합물을 실시예 103의 합성에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 531.1.
실시예 A
11βHSD1의 효소 검정
모든 시험관내 검정은 11βHSD1 활성의 공급원으로서 맑은 용해물로 수행되었다. 충분한-길이의 사람 11βHSD1의 에피토프-태그 버전을 발현하는 HEK-293 일시적 형질감염체를 원심분리하여 수득하였다. 약 2 x 107개의 세포를 40mL의 용해 완충액(25mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 1mM MgCl2 및 250mM 수크로스)에 재현탁시키고, 미세유동화기에서 용해시켰다. 용해물을 원심분리로 정제하고, 상청액을 분취하고 냉각시켰다.
시험 화합물에 의한 11βHSD1의 억제는 신틸레이션 접근 검정(Scintillation Proximity Assay; SPA)으로 시험관내 검정된다. 무수 시험 화합물을 DMSO 중 5mM로 용해시켰다. 이를 DMSO 중에 SPA 검정에 적합한 농도로 희석시켰다. 0.8㎕의 화합물의 2-배 연속 희석물을 DMSO 중 384개의 웰 플레이트 상에 점으로 찍어 화합물 농도의 3log로 되게 하였다. 20mL의 정제된 용해물을 각 웰에 가하였다. 반응을 검정 완충액(25mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 1mM MgCl2) 중 20㎕의 기질-공인자 혼합물을 가하여 400μM NADPH, 25nM 3H-코르티손 및 0.007% Triton X-100의 최종 농도로 개시하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 반응을 10μM 카르벤옥솔론 및 코르티솔-특이 단클로날 항체로 미리-항온처리한 40㎕의 항-마우스 피복된 SPA 비드를 가하여 켄칭하였다. 탑카운트(Topcount) 신틸레이션 계수기로 판독하기 전에 켄칭된 플레이트를 최소 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 용해물이 없는 대조군, 억제된 용해물을 갖는 대조군 및 mAb가 없는 대조군을 일상적으로 수행하였다. 약 30%의 투입된 코르티손이 11βHSD1에 의해 억제되지 않은 반응에서 이러한 조건하에서 감소된다.
이 검정에 따라 약 20μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물이 활성인 것으로 고려되었다.
실시예 B
HSD 활성에 대한 세포-기준 검정
말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)를 피콜(Ficoll) 밀도 원심분리로 정상 사람 지원자로부터 분리하였다. 세포를 4x105 세포/웰에 200㎕의 AIM V(Gibco-BRL) 매질 중에 96 웰 플레이트에서 플레이팅하였다. 세포를 밤새 50ng/mL 재결합 사람 IL- 4(R&D Systems)로 자극하였다. 다음날 아침, 200nM 코르티손(Sigma)을 화합물의 다양한 농도의 존재 또는 부재하에 가하였다. 세포를 48시간 동안 항온처리하고, 상청액을 수득하였다. 코르티손에서 코르티솔로의 변환을 시판되는 ELISA(Assay Design)로 측정하였다.
이 검정에 따라 약 20μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물이 활성인 것으로 고려되었다.
실시예 C
MR 길항작용을 평가하기 위한 세포 검정
MR 길항작용에 대한 검정을 본질적으로 문헌에 기재된 바와 같이 수행하였다[참조: Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin, 1994, 9: 217-221]. 간단히, HEK293/MSR 세포(Invitrogen Corp.)를 3개의 플라스미드와 함께 공-형질감염시켰다: 1) GAL4 DNA 결합 도메인과 미네랄로코르티코이드 수용체 리간드 결합 도메인의 융합 단백질을 발현하도록 설계된 플라스미드, 2) 반딧불이 루시퍼라제 수용체 유전자(pFR-LUC, Stratagene, Inc.)의 업스트림에 위치한 GAL4 업스트림 활성화 서열을 포함하는 플라스미드 및 3) 티미딘 키나제 촉진제(Promega)의 다운스트림에 클로닝된 레닐라(Renilla) 루시퍼라제 수용체 유전자를 포함하는 플라스미드. 형질감염은 FuGENE6 시약(Roche)을 포함하여 수행된다. 형질감염된 세포를 형질감염한지 24시간 후 후속적인 검정에 사용하기 위해 준비하였다.
MR을 길항하는 화합물의 능력을 평가하기 위해, 시험 화합물을 1nM 알도스테 론을 공급하고 형질감염된 세포에 16 내지 18시간 동안 적용한 세포 배양 매질(E-MEM, 10% 목탄-스트리핑된 FBS, 2mM L-글루타민)에서 희석시켰다. 시험 화합물 및 알도스테론으로 세포를 항온처리한 후, 반딧불이 루시퍼라제의 활성(알도스테론에 의한 MR 길항작용을 나타냄) 및 레닐라 루시퍼라제(정상화 대조군)를 듀얼-글로 루시퍼라제 검정 시스템(Promega)을 사용하여 측정하였다. 미네랄로코르티코이드 수용체의 길항작용을 시험 화합물이 알도스테론-유도된 반딧불이 루시퍼라제 활성을 감소시키는 능력을 관찰하여 측정한다.
100μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물이 활성인 것으로 고려되었다.
본원에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형이 상기 기술로부터 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백하다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허 출원 및 공보를 포함하는 각각의 참조는 이의 전문이 참조로서 본원에 인용된다.

Claims (44)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 전구약물.
    화학식 I
    Figure 112006095552792-PCT00157
    위의 화학식 I에서,
    Cy는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고;
    L은 존재하지 않거나, (CR13R14)m, (CR13R14)nO(CR13R14)p, (CR13R14)nS(CR13R14)p, (CR13R14)nSO2(CR13R14)p, (CR13R14)nSO(CR13R14)p, (CR13R14)nCO(CR13R14)p 또는 (CR13R14)nNR15(CR13R14)p이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로, C(O)ORa 또는 C(O)NRcRd로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 -W'-X'- Y'-Z'이거나;
    R3 및 R4는 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R5 및 R6은 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R7 및 R8은 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R9 및 R10은 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R11 및 R12는 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R3 및 R12는 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R3 및 R10은 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R3 및 R8은 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R5 및 R12는 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R5 및 R10은 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R7 및 R12는 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
    R15는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OH, C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
    W, W' 및 W"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐 또는 C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    X, X' 및 X"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-8 알킬레닐, C2-8 알케닐레닐, C2-8 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬알키닐, 헤테로아릴알키닐 또는 헤테로사이클로알킬알키닐이고, 각각은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬 아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
    Y, Y' 및 Y"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
    Z, Z' 및 Z"는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcC(=NCN)NRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
    여기서 2개의 -W-X-Y-Z는 둘 다에 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 -W"- X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 3 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하고;
    여기서 2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 둘 다에 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 3 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하고;
    여기서 -W-X-Y-Z는 H가 아니고;
    여기서 -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
    여기서 -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
    Rc 및 Rd는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
    Rc' 및 Rd'는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
    Re 및 Rf는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    단, (a) R3 및 R4는 둘 다 H가 아니거나, R5 및 R6은 둘 다 H가 아니거나, R7 및 R8은 둘 다 H가 아니거나, R9 및 R10은 둘 다 H가 아니고;
    (b) q가 1이고, R7 및 R8 중 하나는 페닐인 경우, R7 및 R8 중 다른 하나는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴 또는 사이클로알킬이고;
    (c) q가 1이고, R7 및 R8 중 하나는 OH인 경우, R7 및 R8 중 다른 하나는 3-(트리플루오로메틸)-페닐이고;
    (d) q가 1인 경우, R7 및 R8은 이들에 결합된 탄소와 함께 하기 구조를 갖지 않는 잔기를 형성한다.
    Figure 112006095552792-PCT00158
    위의 화학식에서,
    각각의 R22는 독립적으로 H 또는 -W'-X'-Y'-Z'이고,
    q7은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, Cy가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Cy가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Cy가 1 또는 2개의 할로, CN, 시아노알킬 또는 피리딜로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Cy가 치환되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, L이 존재하지 않는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, L이 (CR6R7)nO(CR6R7)p 또는 (CR6R7)nS(CR6R7)p인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, L이 S인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, L이 O인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 메틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, -W-X-Y-Z가 할로, 시아노, C1-4 시아노알킬, 니트로, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C10- 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, OC(O)NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(=NCN)NRd, NRcC(O)ORa, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알 킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 , 헤테로아릴알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
    여기서 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 , 헤테로아릴알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실-(C1-6 알킬), 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C(O)NRcRd, C(O)ORa , NRcC(O)Rd, NRcS(O)2Rd, (C1-4 알킬)설포닐, 아릴설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, -W-X-Y-Z가 할로, 시아노, C1-4 시아노알킬, 니트로, C1-4 니트로알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, OH, C1-8 알콕시알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, -W-X-Y-Z가 할로, 시아노, 시아노알킬 또는 피리딜인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, -W'-X'-Y'-Z'가 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로로 치환된 아릴 또는 할로로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R5 및 R6이 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R9 및 R10이 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R11 및 R12가 이들에 결합된 C 원자와 함께, 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, q가 1인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, q가 0인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112006095552792-PCT00159
    위의 화학식 II에서,
    환 A는 4 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
    r은 0, 1 또는 2이다.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물.
    화학식 IIIa
    Figure 112006095552792-PCT00160
    화학식 IIIb
    Figure 112006095552792-PCT00161
    위의 화학식 IIIa 및 IIIb에서,
    환 B는 융합된 5 또는 6원의 아릴 또는 융합된 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고;
    Q1은 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
    Q2는 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    r과 s의 합은 0, 1 또는 2이다.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112006095552792-PCT00162
    위의 화학식 IV에서,
    Q1은 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
    Q2는 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
    Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    r과 s의 합은 0, 1 또는 2이다.
  25. 제24항에 있어서, Q1이 O, NH, CH2 또는 CO이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  26. 제24항에 있어서, Q2가 O, S, NH, CH2, CO 또는 SO2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  27. 제24항에 있어서, Q1 및 Q2 중 하나가 CO이고, 다른 하나가 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  28. 제24항에 있어서, Q1 및 Q2 중 하나가 CH2이고, 다른 하나가 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  29. 제24항에 있어서, Q1 및 Q2 중 하나가 O이고, 다른 하나가 CO 또는 CONH이고, 여기서 각각의 상기 CONH는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  30. 제24항에 있어서, Q3이 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 CH인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure 112006095552792-PCT00163
    위의 화학식 V에서,
    Q1은 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
    Q2는 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고;
    Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    r과 s의 합은 0, 1 또는 2이다.
  32. 제31항에 있어서, Q1이 O, NH, CH2 또는 CO이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  33. 제31항에 있어서, Q2가 O, S, NH, CH2, CO 또는 SO2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  34. 제31항에 있어서, Q1 및 Q2 중 하나가 CO이고, 다른 하나는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  35. 제31항에 있어서, Q1 및 Q2 중 하나가 CH2이고, 다른 하나는 O, S, NH 또는 CH2이고, 여기서 각각의 상기 NH 및 CH2는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  36. 제31항에 있어서, Q1 및 Q2 중 하나가 O이고, 다른 하나는 CO 또는 CONH이 고, 여기서 각각의 상기 CONH는 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되는 화합물.
  37. 제31항에 있어서, Q3이 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 CH인 화합물.
  38. 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 전구약물.
    화학식 VI
    Figure 112006095552792-PCT00164
    위의 화학식 VI에서,
    R은 페닐, Cy-S-, Cy-(CR13R14)m-S- 또는 Cy1-(CR13R14)m-이고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고;
    Cy는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고;
    Cy1은 아릴 또는 사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고;
    Hy는
    Figure 112006095552792-PCT00165
    이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로, C(O)ORa 또는 C(O)NRcRd로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
    R17는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각은 하나 이상의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되고;
    R18은 H 또는 -W'-X'-Y'-Z'이고;
    R19는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 하나 이상의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되고;
    R20은 H 또는 -W'-X'-Y'-Z'이고;
    R21은 H 또는 -W-X-Y-Z이고;
    R22는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각은 하나 이상의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환되고;
    환 A'는 융합된 5 또는 6원의 아릴 또는 융합된 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹, 융합된 3 내지 14원의 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
    W, W' 및 W"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐 또는 C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
    X, X' 및 X"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-8 알킬레닐, C2-8 알케닐레닐, C2-8 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴 알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬알키닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클로알킬알키닐이고, 각각은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
    Y, Y' 및 Y"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
    Z, Z' 및 Z"는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcC(=NCN)NRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
    여기서 2개의 -W'-X'-Y'-Z' 둘 다에 결합된 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 3 내지 20원의 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하고;
    여기서 -W-X-Y-Z는 H가 아니고;
    여기서 -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
    여기서 -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
    Rc 및 Rd는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
    Rc' 및 Rd'는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나;
    Re 및 Rf는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    r1, r2, r3, r4 및 r6은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    r5는 1, 2, 3 또는 4이고;
    q1 및 q2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    단, (a) 환 A'가 페닐인 경우, R18은 COORa 또는 C(O)NRcRd가 아니고;
    (b) R19가 페닐인 경우, R20은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴 또는 사이클로알킬이고;
    (c) R20이 OH인 경우, R19는 3-(트리플루오로메틸)-페닐이 아니다.
  39. {(1S)-2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일}메탄올;
    2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘;
    3-페닐-1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피페리딘;
    1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘];
    2-메틸-1-페닐-4-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피페라진;
    2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]이소인돌;
    3-(3-플루오로페닐)-1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘;
    1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    ((1S)-2-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올;
    2-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘;
    3-페닐-1-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]피페리딘;
    1'-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘];
    2-메틸-1-페닐-4-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]피페라진;
    2-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]이소인돌;
    3-(3-플루오로페닐)-1-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]피롤리딘;
    1'-[2-메틸-2-(페닐티오)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    ((1S)-2-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올;
    2-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘;
    3-페닐-1-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}피페리딘;
    1'-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘];
    2-메틸-1-페닐-4-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}피페라진;
    2-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로- 1H-벤조[e]이소인돌;
    3-(3-플루오로페닐)-1-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}피롤리딘;
    1'-{2-[(2-클로로벤질)티오]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]벤조니트릴;
    1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    {4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]페닐}아세토니트릴;
    {4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]페닐}아세토니트릴;
    1'-[2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    1'-{2-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)옥시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    1'-{2-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)옥시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘];
    (1R)-1'-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,3'-피롤리딘]-7-온;
    (4aR,8aS)-2-{2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로파노일}데카하이드로이소퀴놀린;
    1'-{2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    1'-{2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘];
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(2-메톡시페닐)피페리딘 ;
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리 딘 ;
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-올 ;
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]아제판;
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    3-{1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일}피리딘 ;
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-메틸-4-페닐피페리딘 ;
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-(2-메틸페닐)피페리딘 ;
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3-(2-페닐에틸)피롤리딘;
    3-(3-클로로페닐)-1-[2-(3-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘 ;
    4-{1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일}피리딘 ;
    3-(3-클로로페닐)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘 ;
    4-{1-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일}피리딘;
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-페닐피롤리딘-2-일}메탄올 ;
    {(2S,4R)-1-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-4-페닐피롤리딘-2-일}메탄올 ;
    2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로크로메노[3,4-c]피롤 ;
    (1R)-1'-(2-메틸-2-피리딘-3-일프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 ;
    (1R)-1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'- 피롤리딘]-3-온;
    메틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트;
    프로필 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트;
    이소부틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트;
    에틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)피페라진-1-카복실레이트;
    (1R)-1'-(2-메틸-2-{4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 ;
    (1R)-1'-(2-{4-[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 ;
    (1R)-1'-(2-{4-[4-(부틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 ;
    (1R)-1'-[2-메틸-2-(4-{4-[(트리플루오로메틸)설포닐]피페라진-1-일}페닐)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 ;
    (1R)-1'-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[ 2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-{2-메틸-2-[4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐]프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-(2-{4-[4-(사이클로프로필카보닐)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-{2-[4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-{2-메틸-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[3-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일]-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,3'-피롤리딘]-7-온;
    3급-부틸 3-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-3-메틸-4-옥소부타노에이트;
    3-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-3-메틸-4-옥소부탄산;
    3-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-N,N,3-트리메틸-4-옥소부탄아미드;
    (1R)-1'-(2-메틸-2-페녹시프로파노일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-{2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-[2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    (1R)-1'-{2-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    1'-[2-메틸-2-(4-피리딘-2-일페녹시)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]벤조니트릴;
    {4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]페닐}아세토니트릴;
    {4-[1,1-디메틸-2-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일)에톡시]페닐}아세토니트릴;
    1'-{2-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)옥시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    3급-부틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에톡시}페닐)피페라진-1-카복실레이트;
    (1R)-1'-[2-메틸-2-(4-피페라진-1-일페녹시)프로파노일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온 하이드로클로라이드;
    메틸 4-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에톡시}페닐)피페라진-1-카복실레이트;
    1'-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    1'-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-7-플루오로-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    1-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]-3-페닐피페라진;
    1'-{2-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)옥시]-2-메틸프로파노일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘];
    5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피 롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N,N-디에틸피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드 및
    5-(4-{1,1-디메틸-2-옥소-2-[(1R)-3-옥소-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,3'-피롤리딘]-1'-일]에틸}-3-플루오로페닐)-N,N-디에틸피리딘-2-카복스아미드로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  40. 제1항, 제38항 또는 제39항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  41. 11βHSD1 또는 MR을 제1항, 제38항 또는 제39항 중의 어느 한 항의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 11βHSD1 또는 MR의 조절방법.
  42. 11βHSD1 또는 MR을 제1항, 제38항 또는 제39항 중의 어느 한 항의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 11βHSD1 또는 MR의 억제방법.
  43. 제1항, 제38항 또는 제39항의 제39항 중의 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 11βHSD1 또는 MR의 발현 또는 활성과 관련된 질병을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 질환이 비만, 당뇨병, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압, 고지질혈증, 인지장애, 우울증, 치매, 녹내장, 심혈관질환, 골다공증, 염증, 심혈관, 신장 또는 염증성 질환, 심부전, 아테롬성경화증, 동맥경화증, 관상동맥질환, 혈전증, 앙기나, 말초혈관질환, 혈관벽 손상, 중풍, 이상고지질혈증, 고지방단백혈증, 당뇨병 이상고지질혈증, 혼합된 이상고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사 증후군 또는 일반적인 알도스테론-관련된 표적 기관 손상인 방법.
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WO (1) WO2006002349A1 (ko)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
US8415354B2 (en) * 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) * 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) * 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006002361A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
EP1758882A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-23 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
CA2570694A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1778229A4 (en) * 2004-08-10 2009-06-17 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
WO2006037495A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with nuclear receptor subfamily 3, group c, member 2 (nr3c2)
ES2547724T3 (es) * 2004-11-10 2015-10-08 Incyte Corporation Compuestos de lactama y su uso como productos farmacéuticos
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006055752A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Incyte Corporation INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHODS OF USING THE SAME
US8198331B2 (en) * 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
ES2386365T3 (es) 2005-01-05 2012-08-17 Abbott Laboratories Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
JP5133702B2 (ja) 2005-01-05 2013-01-30 アボット・ラボラトリーズ １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2006105127A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20070066584A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
BRPI0619446A2 (pt) * 2005-12-05 2011-10-04 Incyte Corp compostos de lactama, suas composições e método de modulação da atividade de 11bhsd1
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
TW200734313A (en) 2006-01-17 2007-09-16 Astrazeneca Ab Piperazines and piperidines as mGluR5 potentiators
EA200870216A1 (ru) * 2006-01-31 2009-02-27 Инсайт Корпорейшн Амидо соединения и их применение в качестве лекарственных средств
PA8713501A1 (es) 2006-02-07 2009-09-17 Wyeth Corp INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1
US9629361B2 (en) 2006-02-09 2017-04-25 Gojo Industries, Inc. Composition and method for pre-surgical skin disinfection
US8119115B2 (en) 2006-02-09 2012-02-21 Gojo Industries, Inc. Antiviral method
TW200808807A (en) * 2006-03-02 2008-02-16 Incyte Corp Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070293529A1 (en) * 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007137066A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
JP5420408B2 (ja) 2006-08-25 2014-02-19 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター
CL2008001839A1 (es) * 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
ES2395081T3 (es) 2007-07-26 2013-02-08 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Síntesis de inhibidores de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
DK2227466T3 (da) 2007-11-30 2011-08-08 Bayer Schering Pharma Ag Heteroaryl-substituerede piperidiner
EP2229368A1 (en) 2007-12-11 2010-09-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
CA2715290A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5451646B2 (ja) * 2008-02-27 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009134387A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5301563B2 (ja) 2008-05-01 2013-09-25 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
CA2729998A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2324018B1 (en) 2008-07-25 2013-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8487094B2 (en) 2008-07-25 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
DE102009014484A1 (de) 2009-03-23 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
DE102009022896A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022894A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022892A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
JP5750449B2 (ja) 2009-11-05 2015-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規キラルリンリガンド
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
EA201300522A1 (ru) 2010-11-02 2013-11-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические комбинации для лечения метаболических нарушений
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL262366A (ko) * 1960-03-14
US3201466A (en) * 1963-03-08 1965-08-17 Gulf Oil Corp Substituted cyclopropanecarboxanilide herbicides
US3666860A (en) * 1966-12-23 1972-05-30 Gerald Berkelhammer Substituted nitroimidazolylthiadiazoles and oxadiazoles as antiprotozoal agents
US3849403A (en) * 1968-04-29 1974-11-19 American Home Prod 2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetrasubstituted-1h-3-benzazepines
DE2114420A1 (de) * 1971-03-25 1972-10-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Substituierte Phenylalkanol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
US3933829A (en) * 1974-08-22 1976-01-20 John Wyeth & Brother Limited 4-Aminoquinoline derivatives
TR18917A (tr) * 1974-10-31 1977-12-09 Ciba Geigy Ag 1-(bis-triflormetilfenil)-2-oksopirolidin-4-karbonik asitleri ve bunlarin tuerevleri
FR2312247A1 (fr) * 1975-05-30 1976-12-24 Parcor Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
US4439606A (en) * 1982-05-06 1984-03-27 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds
JP2801269B2 (ja) * 1989-07-10 1998-09-21 キヤノン株式会社 化合物およびこれを含む液晶組成物およびこれを使用した液晶素子
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
FR2672213B1 (fr) * 1991-02-05 1995-03-10 Sanofi Sa Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres.
FR2678272B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2705343B1 (fr) * 1993-05-17 1995-07-21 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734265B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5693567A (en) * 1995-06-07 1997-12-02 Xerox Corporation Separately etching insulating layer for contacts within array and for peripheral pads
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9517622D0 (en) * 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
GB9604311D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase
MXPA02005465A (es) * 1999-12-03 2003-10-15 Ono Pharmaceutical Co Derivados de triazaspiro(5.5)undecano y composiciones farmaceuticas que los comprenden, como un ingrediente activo.
US6656953B2 (en) * 2000-12-06 2003-12-02 Sepracor Inc. 4,4-Disubstituted piperidines, and methods of use thereof
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
EA200400708A1 (ru) * 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
GB0213715D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
BR0312957A (pt) * 2002-07-27 2005-06-14 Astrazeneca Ab Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito inibidor de 11betahsd1 em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento
WO2004022554A1 (en) * 2002-09-07 2004-03-18 Celltech R & D Limited Quinazolinone derivatives
US20040072802A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
BR0315166A (pt) * 2002-10-11 2005-08-16 Astrazeneca Ab Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito inibidor de 11betahsd1 em um animal de sangue quente, tal como o homem, que necessita de tratamento
AU2002354054A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiroheterocyclic derivative compounds and drugs comprising the compounds as the active ingredient
WO2004076418A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
US20040188324A1 (en) * 2003-03-26 2004-09-30 Saleh Elomari Hydrocarbon conversion using molecular sieve SSZ-65
ATE442365T1 (de) * 2003-05-20 2009-09-15 Novartis Pharma Gmbh N-acyl stickstoffheterocyclen als liganden von peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren
JPWO2005047286A1 (ja) * 2003-11-13 2007-05-31 小野薬品工業株式会社 スピロ複素環化合物
DE102004020908A1 (de) * 2004-04-28 2005-11-17 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2570637A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
EP1758882A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-23 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
WO2006002361A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
CA2570694A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1778229A4 (en) * 2004-08-10 2009-06-17 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
ES2547724T3 (es) * 2004-11-10 2015-10-08 Incyte Corporation Compuestos de lactama y su uso como productos farmacéuticos
WO2006055752A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Incyte Corporation INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHODS OF USING THE SAME
US20070066584A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
BRPI0619446A2 (pt) * 2005-12-05 2011-10-04 Incyte Corp compostos de lactama, suas composições e método de modulação da atividade de 11bhsd1
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
EA200870216A1 (ru) * 2006-01-31 2009-02-27 Инсайт Корпорейшн Амидо соединения и их применение в качестве лекарственных средств
TW200808807A (en) * 2006-03-02 2008-02-16 Incyte Corp Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070293529A1 (en) * 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
WO2007137066A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
CL2008001839A1 (es) * 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006002349A1 (en) 2006-01-05
AU2005258248A1 (en) 2006-01-05
NO20070372L (no) 2007-03-08
SG163518A1 (en) 2010-08-30
EA200700118A1 (ru) 2007-08-31
US20060009471A1 (en) 2006-01-12
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