JP2003522739A - 選択的ニューロキニンアンタゴニスト - Google Patents

選択的ニューロキニンアンタゴニスト

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JP2003522739A
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alkyl
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ネン−ヤン シー，
ホー−ジェイン シュエ，
グレゴリー エイ． レイチャード，
スニル パリワル，
デイビッド ジェイ． ブリシン，
ジョン ジェイ． ピウィンスキ，
ドン シャオ，
シャオ チェン，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、タキキニンレセプターのアンタゴニストとして、特に、神経ペプチドニューロキニン−１レセプター（ＮＫ１）のアンタゴニストとして有用な、一種の置換環状尿素およびその誘導体に関する。本発明は、本発明は、以下の式Ｉによって示される化合物または、その薬学的に受容可能な塩に関する。さらに、本発明は、哺乳動物において、サブスタンスＰのそのレセプター部位での効果をアンタゴナイズするためまたはニューロキニン−１レセプターを遮断するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、タキキニンレセプターのアンタゴニストとして、特に、神経ペプチ
ドニューロキニン−１レセプター（ＮＫ１）のアンタゴニストとして有用な、一
種の置換環状尿素およびその誘導体に関する。
【０００２】 ニューロキニンレセプターは、哺乳動物の神経系および循環系ならびに末梢組
織に見出され、そして従って、種々の生物学的プロセスに関与する。ニューロキ
ニンレセプターアンタゴニストは、結果として、例えば、以下の種々の哺乳動物
疾患状態の処置または予防に有用であることが予測されている：呼吸器疾患（例
えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、ぜん息、アレルギー、咳、気管支痙攣）；
炎症疾患（例えば、関節炎および乾癬）；皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎
および接触皮膚炎；眼性障害（網膜炎、眼高血圧および白内障）；嗜癖（アルコ
ール依存症および精神活性物質乱用）；ストレス関連障害（例えば、外傷後スト
レス障害）；強迫性障害；摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振および飲
酒摂食障害）；躁病；月経前症候群；中枢神経系状態（例えば、不安、全身性不
安障害、恐慌性障害、恐怖症、双極性障害、片頭痛、てんかん、痛覚、嘔吐、う
つ病、精神病、精神***病、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆およびタウン
疾患；胃腸障害（クローン病および大腸炎）；悪心；膀胱障害；アテローム性硬
化症；線維化疾患；肥満症；ＩＩ型糖尿病；疼痛関連障害（例えば、ニューロパ
シー性疼痛、術後の疼痛、頭痛および慢性疼痛症候群）；ならびに尿生殖器障害
（例えば、間質性膀胱炎および切迫尿失禁）。
【０００３】 特に、ＮＫ１レセプターは、微小血管漏出および粘液分泌に関与することが報
告されており、ＮＫ１レセプターアンタゴニストを、ぜん息、嘔吐、悪心、うつ
病、不安、咳、疼痛および片頭痛の処置および予防に特に有用にする。
【０００４】 （発明の要旨） 本発明は、以下の式Ｉ
【０００５】
【化８】 によって示される化合物または、その薬学的に受容可能な塩であり、ここで、 Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１７−ヘテロアリールおよび
【０００６】
【化９】 からなる群から独立して選択され； Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１２−、−Ｎ（ＣＯ
Ｒ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ３）アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および
−ＣＦ３からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、
このＲ１およびＲ２が結合する炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６アルキレン環を
形成するか；またはＸ１が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１２−である場合、Ｒ １ およびＲ２は一緒になって＝Ｏであり； 各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３または−ＳＲ１２から独立し
て選択され； ｎは、１〜４であり、ｎが１より大きい場合、Ｒ６およびＲ７は、各炭素上で
同一または異なり得；
【０００７】
【化１０】 は、以下：
【０００８】
【化１１】 からなる群から選択され； Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり； Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１１であり； Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１３、−ＳＣＨ３、Ｒ１９−
アリール（ＣＨ２）ｎ６−、Ｒ１９−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ６−、−（
ＣＨ２）ｎ６−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５であり； Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ１−Ｇであり、ここで、ｎ１は、０〜５であり
、Ｇは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ アルキル）、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１ ３ Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯ
Ｒ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯ
Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｒ１９−アリール、Ｒ１９−ヘテロアリー
ル、
【０００９】
【化１２】 であるか、または、 ｎ１が０である場合、Ｒ５はまた、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３もしくは−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ ３ であり得、ただし、ｎ１が０である場合、Ｇは、Ｈではなく； Ｘは、−ＮＲ２０−、−Ｎ（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１３）
−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−、Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）
−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２−もしくは
−ＣＲ１２Ｆであり； Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアル
キル、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ ２１ Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１ＣＯ
ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２ １ Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５、Ｒ１６−アリールおよびＲ１９−ヘテロアリ
ールからなる群から選択され； Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＯ２、
−ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ６Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３）アル
キル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｒ１９−アリール（ＣＨ２）ｎ６−またはＲ１９−
ヘテロアリール（ＣＨ２）ｎ６−であり； Ｒ４およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキ
ルからなる群から各々独立して選択され； Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアル
キル、Ｒ１９−アリール（ＣＨ２）ｎ６−もしくはＲ１９−ヘテロアリール（Ｃ
Ｈ２）ｎ６−からなる群から独立して選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４ は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり、かつこのＲ１３およびＲ１４ が結合した窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成するか、もしくはＲ１３ およびＲ１４によって形成されるアルキレン鎖の炭素原子の１個が、−Ｏ−、−
Ｓ−および−ＮＲ１２−からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換され
； Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−ＣＦ３で
あり； Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から独立して選択される、１〜
３個の置換基であり； Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ １２ 、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−Ｎ
Ｒ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５ または−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５であり、 Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり； Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハ
ロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、
−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−
Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ ２２ 、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２ １ Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５からなる群から
独立して選択される、１〜３個の置換基であり； Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−（Ｃ
Ｈ２）ｎ６−ヘテロシクロアルキルであり； Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
およびベンジルからなる群から独立して選択されるか；またはＲ２１およびＲ２ ２ は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり、かつ該Ｒ２１およびＲ２２ が結合した窒素原子と一緒になって、４−７員環を形成するか、もしくはＲ２１ およびＲ２２によって形成されるアルキレン鎖の炭素原子の１個が、−Ｏ−、−
Ｓ−および−ＮＲ１２−からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換され
； Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そ
して＝Ｏとして一緒になり得；ｎ５＝０であり、かつＲ２５およびＲ２６が、Ｈ
である場合、Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓではなく； ｎ３およびｎ４は、独立して１〜５であり、ただし、ｎ３およびｎ４の合計が
、２〜６であり； ｎ５は、独立して０〜２であり； ｎ６は、独立して０〜３であり；そして ｑおよびｒは、独立して１または２である。
【００１０】 式Ｉの化合物であって、Ｒ４およびＲ７が、各々Ｈである化合物が、好ましい
。式Ｉの化合物であって、Ｒ１およびＲ３が、各々Ｈである化合物がまた、好ま
しい。式のＩの化合物であって、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が、各々Ｈである
化合物がまた、好ましい。Ｒ６は、好ましくは、Ｈまたは−ＯＨである。好まし
くは、Ｘ１は、−Ｏ−またはＮＲ１２−である。Ａｒ１およびＡｒ２は、各々好
ましくは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０−フェニルであり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０ は、独立して選択される。Ｙは、好ましくは、＝Ｏであり、そしてｎは、好まし
くは、１または２である。Ｙが、＝Ｏである場合、Ｘ２は、好ましくは、−ＮＲ ５ −である。式Ｉの化合物であって、Ｑが、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲ４−（す
なわち、Ｑの定義において示される第１構造）であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４および
Ｒ７は、各々Ｈであり；Ｒ６が、Ｈまたは−ＯＨであり；Ｘ１が、−Ｏ−または
−ＮＲ１２−であり；Ａｒ１およびＡｒ２は、各々Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０−フェニ
ルであり；Ｙが、＝ＯでありそしてＸ２が、−ＮＲ５−であり；ｎが、１または
２であり；Ｒ５が、Ｈもしくは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ（ｎ１＝０である場合、Ｇ
はＨではない）；Ｒ１９−アリールもしくはＲ１９−ヘテロアリールである、化
合物がより好ましい。式Ｉの化合物であって、Ｒ５がＨである化合物が、最も好
ましい。
【００１１】 本発明はまた、以下の疾患の処置における式Ｉの化合物の使用に関する：呼吸
器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、ぜん息、アレルギー、咳、気管
支痙攣）；炎症疾患（例えば、関節炎および乾癬）；皮膚障害（例えば、アトピ
ー性皮膚炎および接触皮膚炎）；眼性障害（網膜炎、眼高血圧および白内障）；
嗜癖（アルコール依存症および精神活性物質乱用）；ストレス関連障害（例えば
、外傷後ストレス障害）；強迫性障害；摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲
不振および飲酒摂食障害）；躁病；月経前症候群；中枢神経系状態（例えば、不
安、全身性不安障害、恐慌性障害、恐怖症、双極性障害、片頭痛、てんかん、痛
覚、嘔吐、うつ病、精神病、精神***病、アルツハイマー病、ＡＩＤ関連痴呆お
よびタウン疾患；胃腸障害（クローン病および大腸炎）；悪心；膀胱障害；アテ
ローム性硬化症；線維化疾患；肥満症；ＩＩ型糖尿病；疼痛関連障害（例えば、
ニューロパシー性疼痛、術後の疼痛、頭痛および慢性疼痛症候群）；ならびに尿
生殖器障害（例えば、間質性膀胱炎および切迫尿失禁）。哺乳動物（ヒトおよび
非ヒトの両方）の処置が意図される。
【００１２】 さらに、本発明は、哺乳動物において、サブスタンスＰのそのレセプター部位
での効果をアンタゴナイズするためまたはニューロキニン−１レセプターを遮断
するための方法に関する。この方法は、このような処置が必要な哺乳動物におい
てサブスタンスＰのそのレセプター部位での効果をアンタゴナイズするのに有効
な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００１３】 別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物
を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、上記に列挙した哺乳動物の疾患状
態の処置における、この薬学的組成物の使用に関する。
【００１４】 本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）と
合わせられ得る（すなわち、本発明の化合物は、薬学的組成物中にＳＳＲＩと合
わせられ得るか、または本発明の化合物は、ＳＳＲＩと共に投与され得る）。
【００１５】 多くの化学物質が、ニューロンから放出されたセロトニンのシナプス前への再
蓄積の阻害を介して、セロトニンのシナプス利用能を変更することが公知である
。代表的なＳＳＲＩとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フ
ルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルタリン（ｓｅｒｔａｌ
ｉｎｅ）、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩。他の化合物は、セロトニン
の再取り込みを選択的に阻害するそれらの能力を決定するために容易に評価され
得る。
【００１６】 別の局面において、本発明は、上記の疾患および障害を処置する方法に関する
。この方法は、上記のＳＳＲＩと組み合わせて式ＩのＮＫ１アンタゴニストの有
効量を投与する工程を包含する。
【００１７】 別の局面において、本発明は、上記の疾患および障害を処置する方法に関する
。この方法は、以下から選択されるＳＳＲＩと組み合わせて式ＩのＮＫ１アンタ
ゴニストの有効量を投与する工程を包含する：フルオキセチン、フルボキサミン
、パロキセチンおよびセルタリン、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩。
【００１８】 別の局面において、本発明は、嘔吐、うつ病、不安、および咳を処置する方法
に関する。この方法は、上記のＳＳＲＩと組み合わせて式ＩのＮＫ１アンタゴニ
ストの有効量を投与する工程を包含する。
【００１９】 本発明の方法（ここで、本発明のＮＫ１アンタゴニスト（式Ｉの化合物）が上
記のＳＳＲＩと組み合わせて投与される）において、式Ｉの化合物およびＳＳＲ
Ｉは、同時にか、継続的（比較的短時間の期間内に、一方を投与し、その後他方
を投与する）にか、または経時的（一定期間にわたって、最初に一方を投与し、
次いで他方を投与する）に投与され得る。一般に、アンタゴニストを、継続的ま
たは経時的に投与する場合、本発明のＮＫ１アンタゴニスト（式Ｉの化合物）が
、最初に投与される。
【００２０】 以下の式ＩａおよびＩｂの化合物が、好ましい：
【００２１】
【化１３】 ここで、Ｒ８は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ ２ ＯＨであり；Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＨであり；そしてＲ５は、水素および以下
の：
【００２２】
【化１４】 ような式−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ、または−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ’より選択され、
ここで、ｎ１は、２〜４であり、Ｇ’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３−、−ＯＥｔ
、−Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、−Ｏ−シクロプロピル、または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であ
り、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはシク
ロプロピル（Ｅｔは、エチルであり、そしてｉ−Ｐｒは、イソプロピルである）
からなる群より独立して選択される。
【００２３】 式ＩｃおよびＩｄの化合物もまた、好ましい：
【００２４】
【化１５】 ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｎ（ＣＯＣＨ３ ）−であり；Ｒ８は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３または−
ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ９は、−ＯＣＦ３または５−（トリフルオロメチル）−１
Ｈ−テトラゾール−１−イルであり；Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＨであり；Ｒ１２は
、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり；そしてＲ５は、水素ならびに構造Ｉａ
およびＩｂについて上記に示したような式−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇの群からなる群
より選択される。
【００２５】 本発明の好ましい化合物は、実施例２、６１、７９ａ、７９ｂ、９２、９３、
１２６、１２７、１２８、１２９、１６５ａ、１６５ｂ、１６６ａおよび１６６
ｂの化合物である。
【００２６】 （詳細な説明） 本明細書中で使用される、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖のアルキ
ル鎖を意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖をい
い、同様に、低級アルコキシは、１〜６個の炭素原子のアルコキシ鎖をいう。
【００２７】 「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味
する。
【００２８】 「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル
、インダニル、アントラセニルまたはフルオレニルを意味する。Ｒ１６−アリー
ルおよびＲ１９−アリールとは、置換可能な環炭素原子がＲ１６置換基およびＲ １９ 置換基を有する、このような基をいう。
【００２９】 「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子をいう。
【００３０】 「ヘテロアリール」とは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝および−ＮＨ−からなる群
から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単一の芳香族
環またはベンゾ縮合芳香族環をいい、但し、この環は、隣接する酸素原子および
／またはイオウ原子を含まない。単環へテロアリール基の例は、フラニル、イミ
ダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル
、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、
チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルであ
る。ベンゾ縮合へテロアリール基の例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル
、ベンゾ−チオフェニル、ベンズオキサゾリル、インドリルおよびキノリルであ
る。窒素含有へテロアリール基のＮオキシドがまた、含まれる。全ての位置異性
体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮され、Ｒ ４ またはＲ５がヘテロアリールである場合、それは、環炭素または環窒素のいず
れかによって、「−Ｑ−」基の窒素原子に結合され得る。Ｒ１９−ヘテロアリー
ルとは、置換可能な環炭素原子がＲ１９置換基を有する、このような基をいう。
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０がヘテロアリールである場合、それは、好ましくは、Ｈ
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｃ １ 〜Ｃ６アルキル）または−ＯＣＦ３によって置換されたテトラゾリルである。
【００３１】 「ヘテロシクロアルキル」とは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２１−からなる
群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和環をいい
、ここで、Ｒ２１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてここで、残り
の環員は、炭素である。複素環式環が、１個以上のヘテロ原子を含む場合、環は
形成されず、ここで、隣接酸素原子、隣接イオウ原子、または３つの連続へテロ
原子が存在する。複素環式環の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テ
トラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピ
ペラジニルである。
【００３２】 上記の定義において、変数Ｒ１〜Ｒ２６が置換基の群から独立して選択される
場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３などは独立して選択されるが、またＲ８は、例えば、分
子内に１つ以上存在し、これらの存在は、独立して選択される（例えば、Ｘ１が
−ＮＲ１２−である（ここで、Ｒ１２は、水素である）場合、Ｇは、−ＣＯＯＲ １２ であり得る（ここで、Ｒ１２は、メチルである））。同様に、Ｒ８、Ｒ９お
よびＲ１０は、置換基の群から独立して選択され得、ここで、Ｒ８、Ｒ９または
Ｒ１０の１個以上は、水素以外であり、この置換基は、独立して選択され；当業
者は、置換基のサイズおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響を及ぼすこと
を理解する。
【００３３】 「Ｑ」基は、常に、示されるように、分子の残りに結合され、すなわち、それ
らは左から右へ結合され、ここで、−Ｘ２−または−ＮＲ５−は、Ｒ６およびＲ ７ が結合した炭素に結合され、そして−ＮＲ４−は、常に、Ａｒ１が結合した炭
素に結合される。
【００３４】 式Ｉの化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子および全ての異性体を有し
得、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体は、本発明の一部と考
えられる。本発明は、両方の純粋な形態で、および混合物（ラセミ混合物を含む
）中に、ｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋または光学的
に富化な開始物質を反応させることによって、あるいは式Ｉの化合物の異性体を
分離することによって、従来技術を使用して調製され得る。
【００３５】 当業者は、式Ｉの幾つかの化合物について、一方の異性体が、他方の異性体よ
り大きな薬理学的活性を示すことを理解する。
【００３６】 アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸を有する薬学的に受
容可能な塩を形成し得る。塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸
、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、酒
石酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の無
機酸および当業者に周知のカルボン酸である。この塩は、遊離塩基形態を、塩を
生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって、調製される。この
遊離塩基形態は、塩を、希炭酸水素ナトリウム水溶液のような適切な希塩基水溶
液と処理することによって再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理特性
（例えば、極性溶媒中の溶解度）において、幾分その各々の塩形態とは異なるが
、その塩は、本発明の目的のために、各々の遊離塩基形態に対して等価である。
【００３７】 本発明の特定の化合物は、無機塩基および有機塩基を有する、酸性形態（例え
ば、カルボキシル基を有する化合物）の薬学的に受容可能な塩である。このよう
な塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩
および銀塩である。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキル
アミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と共に形成さ
れた塩もまた、含まれる。
【００３８】 式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法を使用して、調製され得る。代表的な手
順は、以下に記載されるが、当業者は、他の手順が適用可能であり、この手順が
、式Ｉの範囲内の他の化合物を調製するために適切に改変され得ることを理解す
る。
【００３９】 （方法１） Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてｎが１である、式Ｉの化合物は、以
下の方法によって調製され得る。
【００４０】
【化１６】 Ａｒ１およびＲ３が上に定義されるアルコール（３）は、アルコール（４）の
活性化された誘導体（１）との反応によって、ケトン（２）に転化され、ここで
、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ２は、上に定義されたとおりである。
【００４１】
【化１７】 この反応は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々Ｈである場合が最も好ましく（し
かし、脱離基Ｌに依存する）、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のいずれかが、Ｃ１〜Ｃ６ である場合、有効に作用し得る。選択の脱離基Ｌは、ＣＦ３ＳＯ２ −（トリフレ
ート）であるが、他方はまた、十分である（例えば、ＢｒまたはＩ）。使用され
る塩基は変更し得るが、ヒンダードな非求核性種のうちの１つが好ましく、その
例は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンである。
【００４２】 Ｌがトリフレートであるアルキル化剤は、トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉ
ｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）およびアルキル化のために使用される同じヒンダード
な非求核性塩基を使用して、アルコール型開始物質（４）から調製され得る。
【００４３】 ケトン（２）は、ｎが１であり、Ｘ２が−ＮＲ５−であり、かつＹが＝Ｏ（５
）である化合物を調製するために、使用され得る。（２）と金属シアン化物（例
えば、ＫＣＮ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３との反応は、ヒダントインの形成を生
じ、有機合成の当業者に周知のプロセスは、以下：
【００４４】
【化１８】 である。
【００４５】 アミドカルボニル（尿素カルボニルではない）の選択的還元は、好ましい方法
として水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）およびＡｌＣｌ３の混合物を使用
して達成され得るが、他の方法（室温で、または室温より高く溶液の沸点までに
おける、エーテルまたはＴＨＦ中でのＬＡＨの使用）もまた、有効である。
【００４６】 この反応は、Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである、本発明の化合物を生成する
。置換基Ｒ５の導入は、比較的選択的に達成され得るが、幾つかの場合では、第
２の置換基Ｒ４（ここで、この場合は、Ｒ４＝Ｒ５）は、同時に導入され得る。
（５）の窒素原子におけるこのような置換反応は、このような変換のために使用
される多くの組の条件のうちの１つを使用して（例えば、トリエチルアミンまた
はＨｕｎｉｇ塩基（ジ−イソプロピルエチルアミン）のような有機塩基および適
切なアルキル化剤（Ｌ−Ｒ５）の使用）、達成され得る。
【００４７】 アセトン中、Ｋ２ＣＯ３および触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨー
ジドの存在下で、ヒダントイン（５）と、ｐ−メトキシベンジルクロリドとの反
応は、誘導体（５Ａ）を生成し、これは、穏やかな還元条件の使用によって、ア
ルコール（５Ｂ）の混合物に容易に還元され得る。適切な試薬は、ＴＨＦ中で、
０〜３０℃で、１〜６時間、ＬＡＨである。
【００４８】
【化１９】 ＰＭＢ保護基の後の除去は、中性溶媒（好ましくは、ＣＨ３ＣＮ／水混合物）中
で、Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（ＣＡＮ）を使用して、実行され得る。キラ
ルアルコールの混合物は、頻繁に分離され得、キラルＨＰＬＣによって、好まし
くは、炭水化物ベースのカラムのうちの１つ（例えば、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒ
ａｌｃｅｌ（登録商標）またはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）シリーズのうち
の１つ）によって精製され得る。
【００４９】 （方法２） 式Ｉ（ここで、Ｘ１は、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＹは＝Ｏまたは＝
Ｓである）の化合物は、以下の方法によって調製され得る。
【００５０】 ケトン（２）はまた、以下の順序の反応によって行われ得る。アルコール（１
）は、強塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）を使用
してそのアルコキシドアニオンに転化され、次いで、不活性溶媒（例えば、ＴＨ
Ｆ）中で、ヨード酸（７）のＮ，Ｏ−ジメチルアミドとの反応によって、（８）
を生成し、これは、「Ｗｅｉｎｒｅｂアミド」として公知である。
【００５１】
【化２０】 Ａｒ１（９）の有機金属誘導体の添加は、ケトン（２）の形成を生じる。適切
な有機金属試薬として、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（Ｍは、Ｍｇである）またはリチ
ウム試薬が挙げられる。この反応のための適切な媒体として、中性で非反応性の
溶媒（例えば、エーテルまたはＴＨＦ）が挙げられる。
【００５２】
【化２１】 ケトン（２）は、次いで、Ｌｅｗｉｓ酸触媒（例えば、ＺｎＩ２）の存在下で
、トリメチルシリルシアニドと反応され得、次いで、周囲の温度で、飽和ＮＨ３ −ＣＨ３ＯＨで処理され、中間体を生成し、これは、中性溶媒（例えば、ＴＨＦ
）中で、強力なヒドリド還元剤（例えば、ＬＡＨ）を使用して、ジアミン（１０
）に直接還元され得る。
【００５３】
【化２２】 ジアミン（１０）と、正確な位置に配置された２個のアミン間にカルボニルを
導入することが公知の試薬との反応は、環式尿素（５）を導き、これは、本発明
の化合物である。このような試薬の例は、ＣＯＣｌ２、カルボニルジイミダゾー
ルおよびメチルクロロホルメートまたはエチルクロロホルメートである。Ｒ４お
よびＲ５基の導入による後の改変は、方法１に記載されるように実施され得る。
【００５４】 上記の反応はまた、本発明の化合物を調製するために使用され得、ここで、Ｘ １ は、上に示されるアルコール（４）に対応するチオールを使用することによっ
て、−Ｓ−である。さらに、２個の適切に配置された窒素原子（例えば、チオカ
ルボニルジイミダゾール）間に−Ｃ（＝Ｓ）官能基を導入することが公知の試薬
は、Ｙが＝Ｓである化合物を調製するために使用され得る。
【００５５】 １０Ａのような化合物のさらなる使用は、本発明の化合物にグアニジン官能基
を導入することである。中性溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、またはその２
つの混合物）中での（１０Ａ）とＣＨ３Ｉとの反応は、Ｓ−メチル誘導体（１０
Ｂ）を生成し、これは、次いで、アミン（Ｒ１１−ＮＨ２）と反応され得、グア
ニジン（１０Ｃ）または互変異性体を生成する。
【００５６】
【化２３】 ジアミン（１０）はまた、Ｘ２が−ＮＲ５−である本発明の生成物の調製のた
めの有用な中間体である。Ｒ５基は、還元性アミノ化（他に、アミン（１０）の
還元性アルキル化として公知である）のプロセスによって、Ｒ５のアルデヒド前
駆体またはケトン前駆体の使用によって導入される。この方法の条件は、Ｒ５基
が、窒素原子の隣に四級炭素原子を含み得ないことである。それはまた、Ｈでは
あり得ず、Ｒ５の定義の特定の他方でもあり得ず、例えば、Ｇが−ＯＨ、−ＳＯ ２ Ｒ１３または−ＮＲ１３Ｒ１４などである場合、ｎ１は、０であり得ない。こ
のプロセスを説明するために、開始物質（１０Ｄ）が使用される。（１０）を中
性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中で、適切な還元剤（トリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウムは、特に、この反応に適切である）の存在下で、（１
０Ｄ）と反応させ、そして従来のワークアップによって、ｎ１が０であり、かつ
Ｇが以下：
【００５７】
【化２４】 である、生成物（１０Ｅ）が、形成される（Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇであ
る）。
【００５８】 可変量の異性体構造（１０Ｆ）（上を参照のこと）はまた、反応物に依存して
、この反応において形成し得る。それは、従来のクロマトグラフィー法によって
、（１０Ｅ）から分離され得、そして上記のように反応され、Ｒ４がＲ５の代わ
りに導入された置換基である本発明の化合物を生成する。
【００５９】 有機化学および医薬化学の当業者に明らかなように、Ｒ５基の他の前駆体との
反応もまた、可能である。（１０Ｅ）の環閉鎖は、直接的な環化によって、実行
され、Ｒ５基が存在し、ここでＹが＝Ｏまたは＝Ｓである本発明のＱ基の多くを
生成し得るか、またはＹが＝Ｎ−Ｒ５である化合物が、（１０Ｃ）の合成につい
て以前に記載した連続した反応によって生成され得る。
【００６０】 ジアミン（１０）についてのさらなる使用は、Ｙ１が、−ＮＨ２でも、−ＮＨ
ＣＨ３でも−ＳＣＨ３でもないことを除いて、上で規定されるとおりである本発
明の化合物の調製の際にある。ジアミン（１０）は、高沸点の中性溶媒（例えば
、トルエン）中で、カルボン酸（Ｙ１−ＣＯ２Ｈ）と加熱され、本発明のアミジ
ン（１０Ｇ）を生成し得る。
【００６１】
【化２５】 （方法３） アルコール（３）は、Ｏ置換したヒドロキシアミン誘導体（好ましくは、メト
キシアミン）と反応され、オキシム誘導体（１１）を生成し得る。オキシムから
アルコキシドへの転化は、非ヒドロキシル溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、強力な
塩基（例えば、ＮａＨ）を使用して、実施され得る。このアニオンの、置換した
アルキルハライド（１２）（ここで、Ｈａｌは、好ましくはＩまたはＢｒである
）との反応は、オキシム−エーテル（１３）を生成する。
【００６２】
【化２６】 酸性条件下で、例えば、６Ｎ ＨＣｌを使用して、高温で、５〜５０時間、オ
キシム−エーテル（１３）を切断して、ケトン（２）の単離を生じる。
【００６３】 （２）のさらなる処理は、方法１で上記されるとおり実施され得る。
【００６４】 （方法４） Ｘ１が−Ｏ−であり、ｎが２〜４である式Ｉの化合物は、以下の方法によって
調製され得る（Ｒ６のみが、式に示されるが、Ｒ６およびＲ７の両方とも、存在
する）。
【００６５】 二箇所保護したアリールグリシンエステル（例えば、（１４）であり、ここで
、「Ｐｒｏｔ」は、保護基（好ましくは、ベンジル）であり、「Ｅ」は、エステ
ル基（好ましくは、メチルまたはエチルである））は、約−７８℃の温度で、エ
ーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピル
アミド）を使用して、そのアニオンに転化され得る。−７８℃と０℃との間の温
度における、このアニオンのハロ−ニトリル（１５）（ここで、「Ｈａｌ」は、
好ましくは、Ｉである）との反応は、保護された中間体（１６）を生じる。
【００６６】
【化２７】 −７８℃と０℃との間の温度で、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での、強力
なヒドリド還元剤（例えば、ＬＡＨ）を使用する、エステルおよびニトリルの還
元は、アミノアルコール（１７）を生成する。
【００６７】
【化２８】 標準条件下（例えば、「Ｐｒｏｔ」がベンジルである場合、メタノール中の活
性炭素担持した２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）での保護基の除去は、ジ−アミンアルコ
ール（１８）を生じ、これは、２つの適切に配置された窒素原子間にＣ＝Ｏ、Ｃ
＝Ｓまたは−ＳＯ２−基を導入するのに公知の試薬（例えば、ＣＯＣｌ２；カル
ボニルジイミダゾール；チオカルボニルジイミダゾールなど）のうちの１つを使
用して環化され得、（１９）を生じ、
【００６８】
【化２９】 ここで、＝Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；チオ−尿素は、同様の様式で調製され
得る。
【００６９】 アルコール（１９）は、強塩基（例えば、ＮａＨ）を使用することによって調
製されたモノ−アニオンの、Ａｇ２Ｏの存在下における、ベンジルハライドとの
反応によって、本発明の化合物（２０）に転化され得る。「Ｈａｌ」は、上で規
定される通りであり、溶媒は、好ましくは、極性かつ非ヒドロキシル性溶媒（例
えば、ＤＭＦ）である。
【００７０】
【化３０】 Ｒ４基およびＲ５基の導入による後の改変は、方法１に記載されるとおりに実
施され得る。
【００７１】 （方法４ａ） 上記の中間体（１７）はまた、そのジ−ＢＯＣ保護した誘導体（２１）を介し
て、本発明の化合物に転化され得る。
【００７２】 （ＢＯＣ）２Ｏの存在下での水素化分解による元の保護基（これらが、ベンジ
ル基であるか、または同様である場合）の除去は、ジ−ＢＯＣ誘導体（２１）を
生じる。
【００７３】
【化３１】 このような中間体は、アリールハライド（２３）（好ましくは、ブロミドまた
はヨージド）との反応によって、エーテル（２２）に転化され得る。触媒かつ塩
基としての酸化銀（Ａｇ２Ｏ）の使用が、所望される。
【００７４】
【化３２】 標準条件（例えば、ＨＣｌ／エーテル）下でのＢＯＣ保護基の除去は、ジアミ
ンを生成し、これは、方法２で以前に記載されるのと同じ試薬（例えば、ＣＯＣ
ｌ２、カルボニルジイミダゾール、スルホニルジイミダゾールなど）を使用して
本発明の化合物に環化され得る。
【００７５】 （方法５） 本発明の化合物（ここで、Ｘ１は、窒素含有基のうちの１つである）は、アミ
ノケトン誘導体（１０Ｇ）から合成され得、これらの幾つかは、市販され得るが
、他方は、周知の技術によって合成され得る。（１０Ｇ）のアミノ基の保護（例
えば、そのＢＯＣ誘導体）は、ヒダントイン形成反応が起こるのを可能にし、中
間体（１０Ｈ）を生成し、ここで、「Ｐｒｏｔ」は、前に導入された保護基（例
えば、ＢＯＣ）である。
【００７６】
【化３３】 前に記載されるように、ＬｉＡＬＨ４／ＡｌＣｌ３混合試薬を使用して、１つ
のカルボニル基を優先的に還元し、次いで、適切な方法（例えば、保護基がＢＯ
Ｃの場合、ＣＦ３ＣＯ２ＨまたはＨＣｌである）による保護基の除去によって、
アミン（１０Ｉ）を生成する。
【００７７】
【化３４】 この変換について以前に記載した条件下（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウムを使用）、またはこの反応を実施するために公知の多くの公開された手順の
うちの１つ（例えば、アルコール溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム）を使用して
、アミノ基のアルデヒドまたはケトン（１０Ｊ）との還元アルキル化は、アミン
（１０Ｋ）を生じ、これは、さらに、当該分野で周知の反応によってさらに改変
され得、本発明の他の化合物（１０Ｌ）および（１０Ｍ）を生成する。
【００７８】
【化３５】 上記のプロセスに関与しない反応基は、反応後に標準的な手順によって除去さ
れ得る従来の保護基との反応の間に、保護され得る。以下の表１は、幾つかの代
表的な保護基を示す。
【００７９】
【表１】 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性
かつ薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体であり得る。固体形態の調
製物として、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙
げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適
切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤
およびカプセルは、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的
に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（
編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ、１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓ
ｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見られる。
【００８０】 調製のための液体として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例
えば、経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の非経
口注射または添加のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得
る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含む。
【００８１】 吸入に適切なエアロゾル調製物として、溶液および散剤形態の固体が挙げられ
得、これは、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャ
リアと組み合わせられ得る。
【００８２】 使用直前に、経口または非経口の投与のための液体形態調製物に転化されるこ
とが意図される固体形態調製物もまた、含まれる。このような液体形態として、
溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００８３】 本発明の化合物もまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロ
ーション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、この目的の
ために当該分野で慣用されるマトリクスまたはリザバ型の経皮パッチに含まれ得
る。
【００８４】 好ましくは、本化合物は、経口投与される。
【００８５】 好ましくは、薬学的調製物は、単回用量形態である。このような形態において
、この調製物は、活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の適
切な量を含む適切なサイズの単一用量に細分される。
【００８６】 呼吸性疾患；炎症性疾患；皮膚疾患；眼科障害；嗜癖；ストレス関連障害；強
迫性障害；摂食障害；躁病；月経前症候群；中枢神経系状態；胃腸障害；膀胱障
害；アテローム性動脈硬化症；線維化障害；肥満症；ＩＩ型糖尿病；疼痛関連障
害；および尿生殖器障害の処置のための調製物の単一用量中の活性化合物の量は
、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約
５００ｍｇ、より好ましくは、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇにおいて変更または調
整され得る。
【００８７】 使用される実際の用量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存し
て、変更され得る。特定の状態のための適切な投薬レジメンの決定は、当業者内
である。簡便さのために、全体の一日の用量は、その日の間に、必要に応じて、
何部かに分割され投与され得る。
【００８８】 本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻
度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のよう
な因子を考慮する担当医の判断に従って、制御される。経口投与のための代表的
な推奨される一日用量レジメンは、２〜４個に分割された用量で、約１ｍｇ／日
〜約１５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００８９】 以下は、式Ｉの化合物を調製するための実施例である。本明細書中で使用され
る場合、ＲＴは室温であり、Ｍｅはメチルであり、Ｂｕはブチルであり、Ｂｒは
ブロモであり、Ａｃはアセチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｈはフェニルで
あり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、Ｅ
ｔ２Ｏはエーテルであり、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり、ＣＤ１
は１，１−カルボニルジイミダゾールであり；ＨＯＢＴはヒドロキシベンゾトリ
アゾールであり；ＤＥＣは１，２−ジエチルアミノエチルクロリドであり；ＴＦ
Ａはトリフルオロ酢酸であり；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；ＭＴＢＥは
ｔ−ブチルメチルエーテルであり；ＤＡＳＴはジエチルアミノイオウトリフルオ
リドである。
【００９０】 （実施例１）
【００９１】
【化３６】 （方法１） （工程１）
【００９２】
【化３７】 アセトン（１２０ｍｌ）中の、９８％２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（
１０．４ｇ，７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（１２．２ｇ，８１．４ｍｍｏｌ
）を添加した。フラスコはＮ２で満たし、アルミホイルで包んだ。室温で３０時
間攪拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し暗褐色の油状物を
得た。この粗生成物はさらに精製せずに、直接次の工程で使用した。
【００９３】 （工程２）
【００９４】
【化３８】 ０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の、３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルアルコール（１８．０６ｇ，７４ｍｍｏｌ）の溶液に、固体の
ＫＮ（ＴＭＳ）２（１６．２４ｇ，８１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反
応溶液を０℃で１時間おいた。無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２の溶液を、冷却し
た溶液中に滴下した。反応溶液は窒素雰囲気中で一晩で段階的に室温まで暖めた
。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、この反応溶液を１Ｎ ＨＣｌでわずかに酸
性にし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（２００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。こ
の粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の２０％のＥｔ
ＯＡｃで溶出し、３を油状物として得た（１２．３ｇ，３５．６ｍｍｏｌ，収率
４８％）。
【００９５】 （工程３）
【００９６】
【化３９】 −７５℃に冷却した無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３（１２．２ｇ，３５．３
４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルリチウム（２２．５８ｍｌ，４０．６４ｍｍｏ
ｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を１．５時間低温においた。その後冷
却槽を除き、Ｎ２保護下で室温に暖めた。この反応物を氷水浴で冷却し、滴下漏
斗を用いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）でクエンチした。次に１Ｎ ＨＣ
ｌで約ｐＨ７に中和した。１５分攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００
ｍｌ×４）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、ブライン（２００ｍｌ×
２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色油状物を得た。
この粗物質はフラッシュグレードシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキ
サン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶出し、約８０％の収率で化合物４（１０．７ｇ，
２８．４４ｍｍｏｌ）を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋２６３．１。 （工程４）
【００９７】
【化４０】 ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）中の４（２．０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を含
むフラスコに、トリメチルシリルシアニド（０．９２ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）を
添加し、水浴で冷却し、ＺｎＩ２（８８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応は1時間で終了した。不溶のＺｎＩ２を濾過して取り除き、ＣＨ２Ｃ
ｌ２でリンスした。溶媒のエドポレーションにより粗生成物として得られた明る
い黄色の油状物を次の工程で使用した。
【００９８】
【化４１】 粗物質５を飽和ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、Ｎ２存在下で４５
℃の油浴で加熱した。２時間の加熱後、固体を濾過して取り除き、濾液を濃縮し
て５ａを得た。
【００９９】 −７８℃の無水Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）中のＬＡＨ（０．８４ｇ，２２ｍｍｏｌ
）の懸濁液に、無水Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）中の５ａの懸濁液をＮ２保護下で添加
漏斗を用いて添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応終了後、Ｅ
ｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）を添加した。この反応を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチ
し、２時間攪拌した。固体を濾過して取り除き、濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、再び濾過して、ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。揮発性の
溶媒すべてのエドポレーションにより、粗生成物を得た。この粗生成物はさらに
Ｂｉｏｔａｇｅ ｃａｒｔｉｌｅｄｇｅで濾過して、７．５％のＮＨ４ＯＨ−Ｃ
Ｈ３ＯＨ（１：９）および９２．５％のＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、６を油状物とし
て得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]＋３９３．１。 （工程５） 無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の６（０．１５５ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液
に、３オングストロームのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）および１，１’−
カルボニルジイミダゾール（７６．６ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物をＮ２存在下で、室温で一晩攪拌した。２００ｍｌのＥｔＯＡｃで希
釈したこの反応混合物をブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精
製し、９５％ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＯＨ（１：９）で溶出し
、表題化合物を９７％の収率で得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]＋４１９．１。
【０１００】 （方法２） （工程１）
【０１０１】
【化４２】 ３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（３９．９ｇ,０．１
６３ｍｏｌ）および２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン（６８．５
６ｇ，０．３３ｍｏｌ）の混合物を２リットルのミフネフラスコに入れ、減圧下
で一晩乾燥させた。この緑色混合物に（水浴で冷却した）無水ＣＨ２Ｃｌ２（６
００ｍｌ）を添加した。次にＮ２雰囲気中で滴下漏斗を用いてトリフルオロメチ
ルメタンスルホン酸無水物（５０ｇ，０．１７７ｍｏｌ）をゆっくり添加した。
室温で４時間攪拌した後、Ｎ２存在下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中の２
−ヒドロキシ−アセトフォン（２０．３６ｇ，０．１４９ｍｏｌ）の溶液を滴下
漏斗を用いて添加した。この反応混合物を室温で５日間攪拌した後、固体を濾過
して取り除いた。濾液はブライン（２００ｍｌ，３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、暗褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュ
グレードシリカゲル（１Ｋｇ）で精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し
た。化合物４を固体として得た（３９．６３ｇ，０．１１ｍｏｌ，収率７４％）
。
【０１０２】 （工程２）
【０１０３】
【化４３】 ５０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の、化合物４（３９．５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）、Ｋ
ＣＮ（１０．６４ｇ，１６３ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ４）２ＣＯ３（３７．４
７ｇ，３８０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｎ２雰囲気中で油浴６０℃で２２時間
加熱した。冷却後、氷水（７８０ｍｌ）を添加し、この混合物を１時間攪拌した
。この白色固体を濾過し、水でリンスした。この固体を熱ジクロロエタンから結
晶化した。純粋な化合物７を白色固体として得た（３９ｇ，９０ｍｍｏｌ，８３
％）。
【０１０４】 ＡｌＣｌ３（２４．６ｇ，１８６ｍｍｏｌ）を含む１リットルの丸底フラスコ
（氷水浴で冷却した）に、Ｎ２雰囲気中でＥｔ２Ｏ（１４０ｍｌ，１４０ｍｍｏ
ｌ）中の１Ｍ ＬＡＨの溶液をゆっくり添加した。０℃で１０分間攪拌した後、
無水ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の化合物７（２０ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）の溶液を
、ＬＡＨ−ＡｌＣｌ３混合物にゆっくりと添加した。これを段階的に室温まで暖
め、室温で３日間攪拌した。終了後、この反応混合物をＴＨＦ（２００ｍｌ）で
希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ４および３Ｎ ＮａＯＨで過剰のＬＡＨを分解した。こ
の混合物を室温で１時間攪拌し、固体をｃｅｌｉｔｅ ｐａｄで濾過して取り除
いた。この濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、表題化合物を泡状
物で得た。この化合物を、フラッシュシリカゲルで精製し、９６．５％ＣＨ２Ｃ
ｌ２中の３．５％（１：９）ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨで溶出し、純粋な表題化合
物を固体として得た（１６ｇ，４０ｍｍｏｌ，収率８７％）。
【０１０５】 このラセミ酸の表題化合物をＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ（Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰ
Ａ（８０：２０））またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（ＣＨ３ＣＮ）カラムを用
いてキラルカラム上に分離し、鏡像異性体Ａと鏡像異性体Ｂを得た（ｍｐ １３
８−１４０℃）。鏡像異性体Ｂ：[Ｍ＋１]について計算したＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ １７ Ｆ６Ｎ２Ｏ２４１９．１１９４，実測値：４１９．１１９０；Ｃ，Ｈ，Ｎ
分析：計算値Ｃ，５４．５７；Ｈ，３．７１；Ｎ，６．５５；Ｆ２７．２５ 実
測値：Ｃ ５４．５５；Ｈ，３．８９；Ｎ６．５９；Ｆ，２７．２２；ＣＨ２Ｏ
Ｈ中の旋光度[α]２０ Ｄ＝−６７．００ （実施例２）
【０１０６】
【化４４】 （Ａ部） （工程１）
【０１０７】
【化４５】 ８５％ＥｔＯＨ（３６０ｍｌ）中の、８すなわち２−ブロモ−４’−フルオロ
アセトフェノン（３０ｇ，０．１３６８ｍｏｌ）およびＨＣＯＯＮａ（５９．２
ｇ，０．８７ｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で５時間加熱した。冷却後、Ｎ２存在下
で一晩室温で攪拌した。ＥｔＯＨを蒸発させて取り除いてこの反応を停止させ、
残渣をブライン（５００ｍｌ）で再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍｌ
×３）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗物質
をＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで完全に粉砕して精製した生成物を
得、９を固体として得た（１８ｇ，１１６ｍｍｏｌ，収率８５％）。
【０１０８】 （工程２）
【０１０９】
【化４６】 無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の９（５．０ｇ，３２．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、３オングストロームのモレキュラーシーブ（０．８ｇ）、ＣＨ３ＮＨ２ＨＣ
ｌ（４．１４６ｇ，４８．６７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（６．７７ｍｌ，４
８．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２存在下で８５℃で２．５時間
加熱した。この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＥ
ｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）で再溶解した。この有機層をブライン（１５０ｍｌ×３
）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し、蒸発させて乾燥し，収率９７％で
１０を固体として得た（１３．５ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）。
【０１１０】 （工程３）
【０１１１】
【化４７】 （氷水浴で冷却した）無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１０（１２．０ｇ，６５．
５ｍｍｏｌ）の***液に、鉱油（３．１４ｇ，７８．６１ｍｍｏｌ）中の６０％
ＮａＨの溶液を添加した。室温で１５分攪拌した後、この黄色の懸濁液をＴＨＦ
（１３．６２ｍｌ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド
（１３．６２ｍｌ，７２．０５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で１．５時間
後にＴＬＣがこの反応の終了を示した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２
００ｍｌ）で再溶解した。この溶液をブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し油状物として１１を得た（２６．５ｇ，６４
．７７ｍｍｏｌ，収率９８％）。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]＋４１０．１。
【０１１２】 （工程４）
【０１１３】
【化４８】 ジオキサン（１１６ｍｌ）中の１１（２６ｇ、６３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に
、６Ｎ ＨＣｌ（３７８ｍｌ，２．２６８ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２
日間１００℃で加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を、氷冷したＫ
ＯＨ溶液（１２０ｇ，２４０ｍｌ Ｈ２Ｏ中、約２．１４２ｍｏｌ）に注いだ。
この生成物を水溶液からＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ×３）で抽出し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を蒸発させ、褐色油状物として粗生成物を得た。こ
の最終生成物を更にフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の１０
％ＥｔＯＡｃの溶液に溶出し、固体として１２を得た（１３．４１ｇ，３５．２
７ｍｍｏｌ，収率５５．５％）。
【０１１４】 （Ｂ部） （工程１）
【０１１５】
【化４９】 １：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中の１２（３．２３ｇ，８．５ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＫＣＮ（０．８３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ ＣＯ３（２．８６ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩５６℃
で加熱した後、室温に冷却した。反応が終了したものに氷冷した水（６０ｍｌ）
を添加した。３０分後、固体を濾過して取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスして白
色粉末状の生成物として１３を得た（３．１２ｇ，８２％）。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ
＋１]＋４５１．１。
【０１１６】 （工程２） ０℃に冷却した、ＡｌＣｌ３（１．４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を含むミフロフ
ラスコに，Ｅｔ２Ｏ（８ｍｌ，８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬＡＨの溶液をシリンジ
を通して滴下した。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１３（１．２ｇ，２．６７ｍｍ
ｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、この反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応
終了後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加し、過剰のＬＡＨを飽和Ｎａ２ＳＯ４およ
び４Ｎ ＮａＯＨで分解した。１時間攪拌した後、有機層を分離し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。この粗物質をフラッシュシリカゲルで精製し、
３．５％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９６．５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、白
色泡状の表題化合物を得た（０．９５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，収率８２％）。Ｆ
ＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]＋４３７．１。
【０１１７】 このラセミ化合物を、ＣＨ３ＣＮで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム
で分離し、鏡像異性体ＡおよびＢを得た。この鏡像異性体ＡおよびＢを、ＬＡＨ
−ＡｌＣｌ３で別々に還元し、キラル化合物のＡおよびＢを得た。純粋なキラル
Ｂを、熱ＣＨ３ＣＮおよびヘキサンからの結晶化によって得た。鏡像異性体Ｂ[
Ｍ＋１]について計算したＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ７Ｎ２Ｏ２４３７．１１０
３，実測値：４３７．１１００；Ｃ，Ｈ，Ｎ 分析：計算値Ｃ，５２．３０；Ｈ
，３．４６；Ｎ，６．４２；実測値：Ｃ５２．３８；Ｈ，３．４２；Ｎ，６．３
１；ＣＨ３ＯＨ中の旋光度[α]２０ Ｄ＝−５５．７，ｍｐ：１３０−１３２℃。
【０１１８】 （実施例３）
【０１１９】
【化５０】 （工程１）
【０１２０】
【化５１】 ０℃に冷却した無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中の、３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒドすなわち１４（１５ｇ，６２ｍｍｏｌ）の溶液に、
３Ｍ ＣＨ３ＭｇＢｒ（２５ｍｌ，７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応をもう
２時間０℃でおき、その後２時間室温で攪拌した。氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌに注
いでこの反応をクエンチした。ルーチンの作業で、灰色がかった白色の固体生成
物として１５を得た（１５．４ｇ）。
【０１２１】 （工程２）
【０１２２】
【化５２】 ０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１５（１８．８ｇ，７２．９ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、固体のＫＮ（ＴＭＳ）２（１７．４ｇ，８７ｍｍｏｌ）を分
けて添加した。０℃で１時間攪拌した後、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２（１７
．５ｇ，７６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１５のカリウム塩溶液を滴下した。この
反応物を一晩０℃におき、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｌ）でクインチした。この
水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、黄色の油状
物（２２ｇ）を得た。この粗生成物をさらにシリカゲル（１：４のＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）で精製し、薄黄色の物質として１６を得た（１１ｇ，３１ｍｍｏｌ，
収率４３％）。
【０１２３】 （工程３)
【０１２４】
【化５３】 無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中のＭｇ ｔｕｒｎｉｎｇｓ（１．１２ｇ，４６
．２ｍｍｏｌ）の溶液を含む（氷水浴で）冷却したフラスコに，４−ブロモフル
オロ−ベンゼンすなわち１７（７．７ｇ，４４ｍｍｏｌ）を添加し、次に触媒量
の１，２−ジブロモエタンを添加した。この添加の終了後、この反応溶液をＮ２ 雰囲気中で一晩８０度で加熱した。冷却後、無水Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）中の１６
（７．９ｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりとＧｒｉｇｎａｒｄ溶液に室温で
添加した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をＮ２雰囲気中でゆっくりと添加し
た。この生成物を水溶液からＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせて、乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて油状物として１８を得た。この粗物質を１５％Ｅ
ｔＯＡｃ／８５％ヘキサンで溶出するフラッシュグレードシリカゲル（４００ｇ
）で精製し、１８を得た（７ｇ，１．７８ｍｍｏｌ，収率８７％）。ＦＡＢ Ｍ
Ｓ[Ｍ＋１]＋３９５．０。
【０１２５】 （工程４）
【０１２６】
【化５４】 実施例１（工程４）と同様の方法で化合物４の代わりに化合物１８を用いて、
化合物１９を分離した。
【０１２７】 実施例１（工程５）と同様の方法で化合物６の代わりに化合物１９を用いて、
表題化合物を分離した。２組のジアステレオマーＡおよびＢを化合物１９の段階
でフラッシュシリカクロマトグラフィーで単離し、これらをＣＤＩ試薬で別々に
表題化合物に環状化した。表題化合物ジアステレオマーＡ，ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋
１]＋４５１．１２６５，計算値[Ｍ＋１]＋４５１．１２５７；表題化合物ジア
ステレオマーＢ，ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]＋４５１．１２６１，計算値[Ｍ＋１]＋ ４５１．１２５７。
【０１２８】 （実施例４）
【０１２９】
【化５５】
【０１３０】
【化５６】 表題化合物を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの代
わりに、α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンジルアルコー
ルを使用して、実施例１および３について記載された方法に類似の方法によって
調製した。２つのセットのジアステレオマーを化合物２１の段階でフラッシュシ
リカクロマトグラフィーによって単離し、そして別々にＣＤＩ試薬を用いて表題
化合物に環化した。表題化合物のジアステレオマーＡ、ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］ ＋ ４３３．１３５８、計算値［Ｍ＋１］＋４３３．１３５１；表題化合物のジア
ステレオマーＢ、ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋４３３．１３５８、計算値［Ｍ＋１
］＋４３３．１３５１。
【０１３１】 （実施例５）
【０１３２】
【化５７】 ピリジン（２ｍｌ）中の化合物１９（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（実施
例３の化合物１８から調製される）の溶液に、スルファミド（５０ｍｇ、０．５
２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流した。冷却後、反応物をＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍｌ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮してガム状物を得、これを、さらにシリカゲル
（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体
（４０ｍｇ、１６％収率）として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．３。
【０１３３】 （実施例６）
【０１３４】
【化５８】 実施例２の生成物（０．４２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍｌ）、
ＣＨ３ＯＮａ（０．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（３．３
ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一時間加熱した。ブロモ酢酸メチ
ル（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を後に加えた。８０℃で４８時間攪拌した後
に、反応物を室温に冷却し、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ、３×）で
水層から抽出し、ブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾
過し、そして濃縮して、曇った（ｃｌｏｕｄｙ）ガム状物（０．４ｇ）を得、こ
れを３％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９７％ＣＨ２Ｃｌ２でさらにクロマト
グラフィーを行って、固体（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、８％収率）として純
粋な表題化合物を得た。エレクトロスプレーＭＳ「Ｍ＋１］＋５０９．１。
【０１３５】 （実施例７）
【０１３６】
【化５９】 ジクロロエタン（４ｍｌ）中の２２（０．２０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施
例１の６について記載された手順に類似して調製された）を、テトラヒドロ−４
Ｈ−ピラノン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシ−
ボロヒドリド（０．２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１晩室温で攪拌した後、
反応混合物をワークアップした。粗生成物をさらに９６．５％ＣＨ２Ｃｌ２中の
３．５％［１：９］ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨで溶出するシリカゲルで精製した。化合
物２３を油状物（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、８４％収率）として得た。Ｆ
ＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋４９５．４５。
【０１３７】 （工程２） ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２３（０．１５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ
（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩攪拌
した。ワークアップの後、ゴム状の物質を粗生成物として得、次いでこれを２％
ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９８％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフ
ィーによって精製して、表題化合物を白色泡状物（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏ
ｌ、７３％）として精製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５２１．２。
【０１３８】 （実施例８）
【０１３９】
【化６０】 表題化合物２４を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノンの代わりに、１−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−ピペリドンを使用して、実施例７の化合物２３について記
載された方法に類似した方法によって調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５９
４．１。
【０１４０】 （実施例９）
【０１４１】
【化６１】 表題化合物を、実施例７の表題化合物について記載された方法に類似した方法
によって化合物２４から調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋６２０．２。
【０１４２】 （実施例１０）
【０１４３】
【化６２】 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の実施例９（９５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の生
成物の溶液を、ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで２時間処理した。反応
物を溶媒をエバポレートさせ、過剰のＨＣｌによってワークアップした。表題化
合物をオフホワイトの塩として得た。 ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５２０．３。
【０１４４】 （実施例１１）
【０１４５】
【化６３】 （工程１）
【０１４６】
【化６４】 無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−
２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩２５（１０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）
の懸濁液に室温で、Ｅｔ３Ｎ（２２．１３ｍｌ、１５８．９ｍｍｏｌ）およびベ
ンジルブロマイド（１４．７４ｍｌ、１２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。５時間加
熱した後、反応混合物をさらなる当量のベンジルブロマイド（５．８９ｍｌ、４
９．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．９ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ）で処理した
。この溶液を、Ｎ２雰囲気下で一晩８０℃で加熱した。さらなるベンジルブロマ
イド（６．９ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ）を次の日に加え、８０℃で一晩加熱を続
けて反応を完了させた。完了後、反応混合物を室温に冷却し、そしてＮａＨＣＯ ３ 溶液およびＥｔＯＡｃを含む分離漏斗に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍ
ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物クロマトグラフィー（ヘキ
サン中３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して２６を油状物（８．３６ｇ、２２．６
２ｍｍｏｌ、４６％収率）として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３
４６．１。
【０１４７】 （工程２）
【０１４８】
【化６５】 −７８℃の無水ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の２６（１８ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ
）の冷却溶液に、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中の２Ｍ ＬＤＡ（３２．６ｍｌ、６５
．２ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物をこの低温でさらに２時間Ｎ ２ 雰囲気下で維持し、次いで、シリンジによって滴下して９５％ＩＣＨ２ＣＮ（
４．９７ｍｌ、６５．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−７８℃で４時間そし
て−２０℃で一晩攪拌した。冷却した飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の混合物を反応を
クエンチするために加えた。分離された水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×３）で
抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して２７を油状物（１０．２４ｇ、５１．２％）
として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３８５．１。
【０１４９】 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２７（６．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＴＨＦ（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬＡＨを−７８℃でＮ２雰
囲気下でゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃から室温で一晩攪拌させた。完
了後、反応物を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）で希釈し、滴下漏斗によってゆっくりＮ
ａ２ＳＯ４飽和水溶液でクエンチした（氷浴で冷却した）。混合物を室温で１時
間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物ＣＨ３ＯＨおよびＥｔＯＡｃで粉
砕して濾過した。固体（２．２４ｇ）は、所望の純粋な化合物であった。濾液を
さらに６％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９４％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する
フラッシュグレードのシリカゲルによって精製して、化合物２８（１．３ｇ）を
総収率６４％で得た。
【０１５０】 （工程３）
【０１５１】
【化６６】 ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）中の２８（１．２７ｇ、３．５２３ｍｍｏｌ）の溶
液に、ｔ−ＢＯＣ無水物（１．８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）および２０％炭素担持
Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２５４ｇ）を加えた。この混合物をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅ
ｒで一晩５０ｐｓｉで水素化分解した。完了後、過剰の触媒を濾過し、そしてＣ
Ｈ３ＯＨでリンスした。溶媒を濃縮し、そして粗生成物２９を得、これをさらに
９５％ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＮＨ３ＣＨ３ＯＨ（１：９）で溶出する、フラッシュ
グレードのシリカゲルで精製して、２９を白色固体（１．１４ｇ、２．９９ｍｍ
ｌ）として８５％収率で得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３８１．１
。
【０１５２】 （工程４）
【０１５３】
【化６７】 無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２９（２．４ｇ、６．３０６ｍｍｏｌ）（別のバ
ッチから）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）、３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジルブロマイド（１．７３６ｍｌ、９．４５９ｍｍｏｌ）お
よびＡｇ２Ｏ（２．９９８ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加えた
。反応物を室温で暗所下で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を加え、そ
して混合物をブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、そしてエバポレートして黄色油状物として３０を得た。０．７５％ＮＨ３−
ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９９．５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィー
によって精製して、３０を固体（２．４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、６３％収率）と
して得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６０７．１。
【０１５４】 （工程５）
【０１５５】
【化６８】 ＣＨ２Ｃｌ２（８．５ｍｌ）中の３０（１．３８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶
液に、２Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（８．５ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶
液を室温で窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応が完了した後に、全ての溶媒をエ
バポレートして固体として化合物３１を得た。粗収率：１．０８ｇ、９９．６％
。
【０１５６】 （工程６） 無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３１（１．０７ｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）の懸濁
液に、４Åモレキュラーシーブ（１．０ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６５３ｍｌ、４．
６９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．４３４ｇ、２．６７９ｍｍｏｌ）を０℃で加
えた。反応混合物を室温で一晩Ｎ２雰囲気下で攪拌した。完了後、反応混合物を
エバポレートして、そして残渣をＥｔＯＡｃと水（３００ｍｌ）との間で分配し
た。有機層を合わせ、そしてブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して透明な油状物の表題化合物を得た。粗生成物を
さらに５％ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ（１：９）／９５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフ
ラッシュグレードのシリカゲルで精製して、表題化合物を固体（０．４６ｇ、１
．０６ｍｍｏｌ）として４８％の収率で得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１
］＋４３３．１。
【０１５７】 （実施例１２）
【０１５８】
【化６９】 ＣＨ３ＯＨ（１４．６５ｍｌ）中の３１（０．５ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）の
冷却溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｍｌ、２．０８８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（
２００ｍｇ）およびテトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン（９８μｌ、１．
０４４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下で加えた。１時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ（
１０３．５ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１２５．６μｌ、２．
０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３時間攪拌し、そして１Ｎ ＮａＯ
Ｈを溶液がｐＨ＝１０に達するまで加えた。揮発性溶媒を減圧下でエバポレート
した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３−Ｎａ
Ｃｌ−Ｈ２Ｏの水性混合物で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、そしてエバポレートして３２を油状物として得た。粗生成物を５％ＮＨ ３ −ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する５０ｇのフラッシュ
グレードのシリカゲルを通して濾過して、３２を油状物（０．２８ｇ、０．５７
ｍｍｏｌ、５５％）として得た。この物質の一部（１００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２ 中に再溶解させ、そして２当量のＨＣｌ−エーテル溶液を加えた。１０分間攪拌
した後、溶媒をエバポレートして化合物３２のＨＣｌ塩を固体として得た。エレ
クトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４９１．１。
【０１５９】 （工程２） 無水ＴＨＦ（７．０ｍｌ）中の３２（１８０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶
液に４Åモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）およびＣＤＩ（７１．４ｍｇ、０．
４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５０時間攪拌した。少量のＮａＨ
ＣＯ３溶液を反応をクエンチするために加えた。曇った混合物をＥｔＯＡｃ（２
００ｍｌ）で希釈した。有機層をブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ ４ で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を５％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１
：９）／９５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する３０ｇのフラッシュグレードのシリカゲ
ルで精製して、表題化合物を固体（０．１１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６３％）
として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５１７．１。
【０１６０】 （実施例１３）
【０１６１】
【化７０】 ０℃の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例１１の生成物（０．３６ｇ、０．８３
２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、０．９９８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。３０分攪拌した後、メチルブロモアセテート（８８μ、ｌ０．
９１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃から室温で一晩Ｎ２雰囲気下で攪拌し
た。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を加え、そして混合物をブライン（１００ｍｌ×
３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗物質を得た。こ
れは、９５％ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）で溶出する、
フラッシュグレードシリカゲル（５０ｇ）で分離して、化合物をガム状の油状物
（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３．５％）で得た。エレクトロスプレーＭＳ
［Ｍ＋１］＋５０５．１。
【０１６２】 （実施例１４）
【０１６３】
【化７１】 化合物３３を、化合物２２の代わりに開始物質として化合物３１を使用して実
施例８および９に記載される方法と類似の方法によって調製した。エレクトロス
プレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６１６．１。
【０１６４】 ＣＨ２Ｃｌ２（２．６６ｍｌ）中の３３（３２８ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）
の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ（２．６６ｍｌ、５，．３３ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を室温で１８時間Ｎ２雰囲気下で攪拌した。粗製の表題化合物
を、溶媒をエバポレートすることによって得、直接次の工程に使用した。ＦＡＢ
ＭＳ［Ｍ＋１］＋５１６．１。
【０１６５】 （実施例１５）
【０１６６】
【化７２】 無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍｌ）中の実施例１４の生成物（１１０ｍｇ、０．
１９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６１μｌ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え
、続いて、ＨＯＡｃ（１２μｌ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．
２ｍｍｏｌ）およびＤＥＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で３時間Ｎ２雰囲気下で攪拌した。完了後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ
）を加え、そして反応混合物をブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして表題化合物を泡状物として得た。粗
物質を５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する
フラッシュグレードのシリカゲルで精製して、表題化合物を白色固体（９０ｍｇ
、０．１６ｍｍｏｌ、８１％）として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］ ＋ ５５８．１。
【０１６７】 （実施例１６）
【０１６８】
【化７３】 表題化合物を、メチルブロモアセテートおよび鉱油中６０％ＮａＨ（１．５当
量）の代わりに、４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾールを使
用して実施例１３に記載される方法に類似の方法によって調製した。エレクトロ
スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５４２．１。
【０１６９】 （実施例１７）
【０１７０】
【化７４】 表題化合物および化合物３４を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代
わりに１−メチル−４−ピペリドンを使用して実施例１２に記載される方法に類
似の方法によって調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５３０．１。
【０１７１】 （実施例１８）
【０１７２】
【化７５】 ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の３５（１４．８ｇ、８６．２３ｍｍｏｌ）お
よびＥｔ３Ｎ（３６ｍｌ、２５８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（
２０．７０ｇ、９４．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間攪拌し、反応物
を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈することによって停止し、そして分離漏
斗に移した。有機混合物を水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、そして濃縮して淡黄色固体３６（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ、９９％）
で得た。この粗生成物をさらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０１７３】 （工程２）
【０１７４】
【化７６】 ３６（２０．２８ｇ、８６．１９５ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２８．
９９ｇ、３０１．６８ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（８．４２ｇ、１２９．２９ｍｍ
ｏｌ）を含むフラスコに、ＥｔＯＨおよび水（１８０ｍｌ）の（１：１）混合物
を加えた。この混合物を５６℃にＮ２雰囲気下で４８時間加熱した。反応物を氷
浴で冷却し、次いで、沈殿物を濾過した。残渣を水、次いでヘキサンでリンスし
て、空気乾燥して３７を白色固体（２０ｇ）として得た。濾液をＥｔＯＡｃ（５
００ｍｌ）で希釈し、そして有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、そして濃縮した。固体をＥｔ２Ｏ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして空気
中で乾燥して、さらなる３７（４．８ｇ）を固体として得た（合計２４．８ｇ、
８１．２ｍｍｏｌ、９４％）。
【０１７５】 （工程３）
【０１７６】
【化７７】 Ｎ２入口を備える三つ口フラスコに、ＡｌＣｌ３（１０．４８ｇ、７８．６０
ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をフラスコの下においた。Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ ＬＡＨ
（５９ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）の溶液を冷却したフラスコに滴下した。１０分後、
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のヒダントイン３７（６ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）
の溶液を反応混合物にゆっくり加えた。反応物を０℃でさらに１５分間維持し、
次いで、次第に室温まで一晩で温めた。冷却浴において、反応物を注意深く水（
３ｍｌ）でクエンチし、続いて１５％ＮａＯＨ（３ｍｌ）および水（９ｍｌ）で
Ｎ２の雰囲気下で加えた。１５分間攪拌し、反応混合物を濾過し、そしてＥｔＯ
Ａｃ、ＴＨＦでリンスした。濾液を水（５０ｍｌ）を含む分離漏斗に移した。有
機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して３８を白色固体
（４．５ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、７９％）として得た。粗生成物をさらなる精
製なしで使用した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋２９２．１。
【０１７７】 （工程４）
【０１７８】
【化７８】 ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）中の３８（０．９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（８ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。室温で２
時間攪拌した後に、反応を、揮発性溶媒をエバポレートすることによって停止さ
せた。ＣＨ３ＯＨを続くエバポレーションとともに２回加えた。白色泡状物（０
．６５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、９２％収率）を粗生成物として得、これを直接次
の工程に使用した。
【０１７９】 （工程５）
【０１８０】
【化７９】 ジオキサン（２．５ｍｌ）中の４０（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に
、水（０．１５ｍｌ）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ２（３．９６ｇ、１２．１５ｍ
ｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．４５ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
をシールしたチューブ中で７２℃に３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温
に冷却しそして濃縮した。残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリ
カゲルを通してフラッシュした。化合物４１を油状物として得た（０．５２ｇ、
２．３６ｍｍｏｌ、９７％収率）。
【０１８１】 （工程６） （９：１）のトリフルオロエタノール／Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）中の３９（０．
２８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルデヒド４１（０．２７ｇ、１．２３
ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）およびナトリ
ウムトリアセトキシボロハイドライド（０．９１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え
た。この濁った反応物をジクロロエタン（１５ｍｌ）を加えることによって透明
にした。１８時間後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）およびＣ
Ｈ３ＯＨ（２００ｍｌ）でリンスした。合わせた濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯ
Ａｃ（２５０ｍｌ）に再溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗
浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡ
ｃ／Ｅｔ３Ｎ（９：１）で溶出するフラッシュシリカゲルで精製して表題化合物
を油状物として得た（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６２％収率）。ＦＡＢ Ｍ
Ｓ［Ｍ＋１］＋３９６．１。この化合物を１当量の１Ｎ ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ溶液
で処理してそしてＨＣｌ塩として単離した。
【０１８２】 （実施例１９）
【０１８３】
【化８０】 ＣＣｌ４（５１ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６．９８ｍｌ、１２１．８０ｍｍｏｌ）
およびトリフルオロ酢酸の溶液に、４２（７．８ｍｌ、１０１．０８ｍｍｏｌ）
を加えた。０℃で１０分間攪拌した後に、ＣＣｌ４（５１ｍｌ）中のｐ−アニシ
ジン４３（１５ｇ、１２１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流
した。室温に冷却し、反応混合物を濾過して、そしてヘキサンで黄色が濾過され
なくなるまでリンスした。濾液を濃縮し、そして褐色の残渣を１１０℃で蒸留し
て、所望の生成物４４（１７ｇ、７１．５５ｍｍｏｌ、５９％収率）を黄色油状
物として得た。
【０１８４】 （工程２）
【０１８５】
【化８１】 ＡｃＯＨ（１１０ｍｌ）中の化合物４４（７ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＮａＮ３（６．１３ｇ、９４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０
℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そして濾液をＣＨ ２ Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）溶液、水
（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。化
合物４５（７ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ、９８％収率）を得、そしてさらなる精製
なしで直接使用した。
【０１８６】 （工程３）
【０１８７】
【化８２】 化合物４５（１５ｇ、６１．４３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１００ｍｌ）を
含むフラスコに、４８％水性ＨＢｒ（１００ｍｌ）を添加した。この反応混合物
を、１００℃に４８時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、ロー
タリーエバポレーターでその容積の半分に濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍ
ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４６（８．０ｇ、３４．７６ｍｍｏ
ｌ、収率５７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８８】 （工程４）
【０１８９】
【化８３】 フェノール４６（４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４０ｍｌ）の溶液に
、ヘキサメチレンテトラアミン（１１．２ｇ、７９．８９ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応物混合物をＮ２雰囲気下で４８時間７０℃で加熱した。室温に冷却し
、この反応混合物を、２Ｎ Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）に注いだ。次いで、この
混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ、２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、そして濃縮して、化合物４７（３．４ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、収率７
６％）を、粗生成物として得、これを次の工程で直接使用した。
【０１９０】 化合物４７（３．４ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に
溶解した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ２（３．６ｇ、２６．３４ｍｍｏｌ）およびＣ
Ｈ３Ｉ（１．７ｍｌ、２６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室
温で３時間攪拌し、次いで水（１２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を
含む分液漏斗に注いだ。有機層を水（１００ｍｌ×２）、ブライン（１００ｍｌ
）で洗浄し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲル（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ（９：１）で溶出する）で精製して、４８を白色固体（３ｇ、１．０２
ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０１９１】 （工程５） ３９の塩酸塩（０．２５ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロエ
タノール／Ｅｔ３Ｎ（２０ｍｌ）とアルデヒド４８（０．３ｇ、１．０９８ｍｍ
ｏｌ）の（９：１）混合物を添加し、続いて、３Åモレキュラーシーブ（１．５
ｇ）を添加した。この反応混合物をＮ２保護下で０．５時間攪拌し、その後ナト
リウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し
た。１８時間の攪拌後、この反応系を濾過し、ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２００
ｍｌ）の（１：１）混合物でリンスした。濾液を濃縮し、そしてフラッシュグレ
ードシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ（９：１）で溶出する）で精製して、表
題化合物（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率０．１％）を得た。ＦＡＢ ＭＳ
［Ｍ＋１］＋ ４４８．１。この化合物を、１当量の１Ｎ ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ溶
液で処理し、そしてＨＣｌ塩として単離した。
【０１９２】 （実施例２０）
【０１９３】
【化８４】 （工程１：）
【０１９４】
【化８５】 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中のヒダントイン化合物７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏ
ｌ）の溶液（実施例１、方法２）に、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。室温で２５分間攪拌後、ＣＨ３Ｉ（２９μｌ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）
中に注いでクエンチした。有機相を飽和Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｌ×２）溶液で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４）で精製し、固体と
して化合物４９を得た（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７４％収率）。ＦＡＢ
ＭＳ［Ｍ＋１］＋４４７．１。
【０１９５】 （工程２：） ＡｌＣｌ３を含む２頸フラスコに、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ ＬＡＨ（２．０７ ｍ
ｌ、２．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。２、３分攪拌して、無水Ｅｔ２Ｏ
（５ｍｌ）中のヒダントイン４９（０．３１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、
白色の懸濁液に添加した。反応混合物を４８時間室温で放置し、そして水（１ｍ
ｌ）を滴状に添加し、次いで１５％ＮａＯＨ（１ｍｌ）でクエンチした。白色の
沈殿物を濾過してＥｔＯＡｃでリンスした。濾過物をブライン（５０ｍｌ）を用
いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＬ２中２％ＣＨ３ＯＨ）によって精製
し、そして表題の化合物を固体として単離した（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ
、７４％収率）。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋４４３．１。
【０１９６】 （実施例２１）
【０１９７】
【化８６】 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の実施例１８の化合物（０．０５ｇ、０．１２６ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３５μｌ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ ＣＯＣｌ（１８μｌ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一
晩放置し、そしてシリカゲルを介してフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ（９：
１）で抽出する）し、泡沫として表題の化合物を得た（３５ｍｇ、０．０７５ｍ
ｍｏｌ、６０％収率）。
【０１９８】 ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋４３８．１。
【０１９９】 （実施例２２）
【０２００】
【化８７】 （工程１：）
【０２０１】
【化８８】 無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３７（２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ ＣＯ３（１．２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間攪拌し
た後、ＣＨ３Ｉ（０．８２ｍｌ、１３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩
攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、そして水で洗浄し（
１００ｍｌ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗製５０
として白色の固体を得た。粗製物質をさらに、フラッシュグレードのシリカゲル
上で精製し（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで抽出する）、固体として精製５０
を得た（１．８８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、９０％収率）。
【０２０２】 ＡｌＣｌ３（３．１４ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を含む０℃で冷却されたフラ
スコに、無水ＴＨＦ（１８ｍｌ １８ｍｍｏｌ）中のＬＡＨの１Ｍ溶液をゆっく
り添加した。生じる白色のスラリーを、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中ヒダントイン
５０（１．８８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を、室温
で３日間攪拌した。水（２ｍｌ）、次いで１５％ＮａＯＨおよび水（６ｍｌ）を
注意深く添加して、残存反応物をクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（
２００ｍｌ）を含む分液漏斗中に注ぎ、そして有機相を水で洗浄し（１００ｍｌ
×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物５１（
１．２８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、７２％収率）を次の工程に直接使用した。
【０２０３】 （工程２：）
【０２０４】
【化８９】 ジオキサン（２５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ溶液中のＢＯＣ化合
物５１（１．２８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した
。完了後、全ての溶媒を蒸発させ、そして残存物をＣＨ３ＯＨを用いて共沸蒸留
によって２回乾燥した。泡沫状の粗製生成物５２（０．１ｇ、０．４８７ｍｍｏ
ｌ）を、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ／Ｅｔ３Ｎ９：１の溶液（１０ｍｌ）に溶解した。こ
の清澄な溶液に、アルデヒド４１（０．１０７ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加
し、次いで３Åの分子ふるいを行った（０．７ｇ）。室温で４５分間攪拌した後
、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を
、室温で一晩攪拌した。反応が完結した後、混合物を濾過し、そしてＣＨ３ＯＨ
およびＥｔＯＡｃで洗浄した。全ての溶媒の蒸発で、粗製生成物として表題の化
合物を得た。これをさらに、抽出溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を油として得た（
８０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、４０％）。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋４１０．
１。
【０２０５】 この化合物を、１当量の１Ｎ ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ溶液で処理し、そしてＨＣｌ
塩として単離した。
【０２０６】 （実施例２３）
【０２０７】
【化９０】 （工程１：）
【０２０８】
【化９１】 無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のアルコール５３の溶液（１０ｇ、８１．２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、少量ずつ鉱油中の６０％ＮａＨ（３．６
ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）で処理した。冷却槽を３０分後に取り除き、そして反応
をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を再び０℃まで冷却し、次いで、臭化物５
４で処理した。４時間の撹拌後、反応をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）に注入するこ
とによってクエンチした。有機混合物を水（２００ｍｌ、×４）、ブライン（５
０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮した。粗い生成物
をＢｉｏｔａｇｅ ７５Ｓカラム上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）
で溶出し、５５を得た（２２．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、７８％収量）。エレク
トロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋３５０．１。
【０２０９】 （工程２：）
【０２１０】
【化９２】 ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の５５の溶液（１０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、
ＭＣＰＢＡ（６．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、ＭＣＰＢＡ
をさらに２ｇ添加し、そして混合物を６時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡ
ｃ（２５０ｍｌ）に注ぎ、そして飽和水溶性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍｌ）、飽
和水溶性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
しそして濃縮して、Ｎ−オキシド５６を少し色の付いた固体として得た（１０．
１８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、９７．５％収量）。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ
＋１］＋３６６．１。
【０２１１】 （工程３：）
【０２１２】
【化９３】 ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中のＮ−オキシド５６（６．０ｇ、１６．４３ｍｌ
）とトリフルオロ酢酸無水物（１７．３ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流
下で４時間加熱し、次いでＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した
。残留物をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、そして気体がもはや発生しなくなるま
で、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３を添加した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）およびブラ
イン（２００ｍｌ）を添加し、そして有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１
５０ｍｌ、×２）で抽出した。混合した有機相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮して、粗いオレンジ油を得た。こ
れを、Ｂｉｏｔａｇｅカラム上でさらに精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１
）で溶出し、５７を得た（４．１１ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、６８．５％収量）
。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋３６６．９。
【０２１３】 （工程４：）
【０２１４】
【化９４】 ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を、温めたＤＭＳＯ（１１ｍｌ）中のアルコール
５７（４．１１ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。この溶液を０℃まで
冷却し、次いで、Ｐ２Ｏ５（６．３９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）少量ずつ３０分に
わたって添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３でク
エンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ、×３）で抽出した。混合した有機
相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃
縮した。粗い生成物をヘキサンで粉砕し、明るい黄褐色の粉体を所望の生成物と
して得た。濾過液を、Ｂｉｏｔａｇｅカラム上でさらに精製し、ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ（４：１）で溶出し、５８を、黄褐色の固体として得た（２．４６ｇ、６
．７４ｍｍｏｌ、６０．２５％収量）。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ３６４．１。
【０２１５】 （工程５：）
【０２１６】
【化９５】 （１：１）水／ＥｔＯＡｃの混合物（３０ｍｌ）中のケトン５８（２．３０ｇ
、６．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２．１２ｇ、２２．１
ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＫＣＮ（０．６２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した
。この溶液を６０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。ＲＴまで冷却後、反応混
合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中にとり、そして水（１００ｍｌ×２）で洗浄
した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮した
。粗い生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラム上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１
：１）で溶出し、所望の生成物５９を、白色の固体として得た（２．０３ｇ、４
．６９ｍｍｏｌ、７４．５％収量）。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋４
３４．１。
【０２１７】 （工程６：） ＡｌＣｌ３（６１４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含む０℃で冷却したフラスコに
、Ｅｔ２Ｏ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（３．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加
えた。１０分後、水溶性ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のヒダントイン５９の溶液（５０
０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で２５分後、反応を、
ＴＬＣによって決定されるように完了した。水（３ｍｌ）を、反応混合物にゆっ
くりと添加し、続いて１５％ＮａＯＨ（３ｍｌ）、そして水（９ｍｌ）を添加し
た。ＲＴで１５分間撹拌後、乳濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦでリンス
した。濾過液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして
濃縮した。粗い生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ ３ Ｎ（９：１）で溶出し、表題の生成物を、固体として得た（０．２２９ｇ、０
．５４６ｍｍｏｌ、４７．５％収量）。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４２０．１。
【０２１８】 （実施例２４）
【０２１９】
【化９６】 表題の化合物を、実施例２３、工程２に記載される方法と同様な方法で、実施
例２３のエーテル５５の代わりに環式尿素５６を用いて、調製した。収量は６７
．１％であった。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋４３６．１。
【０２２０】 （実施例２５）
【０２２１】
【化９７】 （工程１：）
【０２２２】
【化９８】 アセトン（４５ｍｌ）中の化合物１３（１．３５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を含むフ
ラスコに、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩、６０（０．６１４ｇ、
３．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＫＩ（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）そして
Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流に４
４時間加熱した。ＲＴまで冷却後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を添加し、そして有
機混合物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮
して、６１を油として得た。粗い生成物を、シリカゲルカラム上でさらに精製し
、２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、６１を得た（１．３ｇ、２．３
ｍｍｏｌ、７６％の収量）。
【０２２３】 （工程２：） ＡｌＣｌ３（０．３５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を含む０℃でＮ２雰囲気下で
冷却したフラスコに、Ｅｔ２Ｏ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（２．０ｍｌ、２．０ｍｍ
ｏｌ）を滴下して加えた。５分間撹拌し、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６１の溶
液（０．３７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、０
℃からＲＴまで週末にわたって撹拌させ、そして２０％ＮａＯＨ（１ｍｌ）でク
エンチした。この固体を濾過し、そして１５分間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２でよくリ
ンスした。濾過液を濃縮し、フラッシュグレード（ｆｌａｓｈ ｇｒａｄｅ）の
シリカゲル上で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨで溶出し、表題の化合
物を白色の泡として得た（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２０％の収量）。高分
解能ＭＳ：［Ｍ＋１］＋測定値 ５６６．１８９９、計算値 ５６６．１８９０
。
【０２２４】 （実施例２６）
【０２２５】
【化９９】 ＡｌＣｌ３（１．２３ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を含む０℃でＮ２雰囲気下で
冷却したフラスコに、Ｅｔ２Ｏ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（７．０ｍｌ、７．０ｍｍ
ｏｌ）を滴下して加えた。５分間撹拌し、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６１の溶
液（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、０℃で
１５５分間撹拌させ、次いで、７０℃で６４時間加熱した。反応を２０％ＮａＯ
Ｈ（２ｍｌ）でクエンチし、そしてＲＴで１５分間撹拌した。固体を濾過し、そ
して１５分間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２でよくリンスした。濾過液を濃縮し、フラッ
シュグレード（ｆｌａｓｈ ｇｒａｄｅ）のシリカゲル上で精製し、ＣＨ２Ｃｌ ２ 中の５％ＣＨ３ＯＨで溶出し、表題の化合物を粘着性の固体として得た（０．
４６ｇ、０．８ｍｍｏｌ、３６％の収量）。高分解能ＭＳ：［Ｍ＋１］＋測定値
５５０．１９４８、計算値 ５５０．１９４１。
【０２２６】 （実施例２７）
【０２２７】
【化１００】 化合物６２を、４−（２−クロロエチル）−モルホリンの代わりに２−クロロ
エチル（ｃｈｌｏｒｅｔｈｙｌ）−１−ピペリジンを用いて、実施例２５に記載
されるのと同じ方法で調製した。Ｅｘ．２７ＡおよびＥｘ．２７Ｂの混合物を、
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離し、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５
％ＣＨ３ＯＨで溶出し、Ｅｘ．２７Ａ（３３％収量）（ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］ ＋ ５６４）およびＥｘ．２７Ｂ（４３％収量）ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５４９
を生じた。
【０２２８】 （実施例２８）
【０２２９】
【化１０１】 表題の化合物を、実施例１１の化合物の代わりに実施例１の化合物を使用して
、実施例１６に記載される方法と同様の方法によって調製し、２２％収率で表題
化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５４６．３。
【０２３０】 （実施例２９）
【０２３１】
【化１０２】 表題の化合物を、ケトン中間体６６の調製を除いて実施例１および２に記載さ
れる方法と同様の方法で調製した。化合物６６を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍ
ｌ）中の化合物６４（２４．１ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）および２，６−ｄｉ−ｔ
−ブチル−４−メチルピリジン（４２ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を、０℃で、トリフ
ルオロメチル−メタンスルホン酸無水物（３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲
気中でゆっくり添加することで処理して、調製した。室温で１時間攪拌した後、
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の化合物６４（１４ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）の溶
液を、滴下した。室温で６日の攪拌の後、その固体を濾過し、そして濾液をブラ
インで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して粗製物６６を褐
色の油状物として得た。化合物６６を、フラシュグレードシリカゲルを通して８
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することで精製して得て、６６を油状物（１９．
５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６１％収率）として得た。化合物６７を、化合物６６から
６０％収率で合成し、そして表題の化合物を、６７からＡｌＣｌ３−ＬＡＨで選
択的に還元することによって５２％収率で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４６７。
【０２３２】 （実施例３０）
【０２３３】
【化１０３】 表題の化合物を、実施例７に記載される方法と同様の方法で、化合物２２を使
用し、そしてテトラヒドロ−４Ｈ−ピラノンを１−メチル−４−ピペリジンに置
換して調製した。ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］＋、計算値、５３４．１９９２；実測値、
５３４．１９８７。
【０２３４】 （実施例３１）
【０２３５】
【化１０４】 ジクロロエタン（３ｍｌ）およびアセトン（２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）中
の実施例１０の生成物（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａ（
ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、
室温で２日間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。完了後、反応系にＣＨ２Ｃｌ２（５０
ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、続いて慣用的後処理から粗生成物
を得た。この生成物をフラッシュグレードシリカゲルで、３％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ ３ ＯＨ（１：９）／９７％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、純粋な表題化合物を
、固体（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）として、６２％収率で生じた。ＦＡＢ
ＭＳ［Ｍ＋１］＋５６２．４。
【０２３６】 （実施例３２）
【０２３７】
【化１０５】 表題の化合物を、実施例２５の工程１中の化合物６１について記載される方法
と同様の方法で、化合物１３の代わりに化合物７、および１−（２−クロロ−エ
チル）−モルホリン塩酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（ｄｉｍｅｔ
ｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）クロリド塩酸塩を使用して調製した。表題の化合
物を、固体として９６％収率で得た。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋５
０４．１。
【０２３８】 （実施例３３）
【０２３９】
【化１０６】 実施例３２からの化合物のＬＡＨ−ＡＬＣｌ３錯体との還元は、実施例２６に
記載される方法と同様であり、表題の化合物を３２％収率で得た。エレクトロス
プレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋４９０．１。
【０２４０】 （実施例３４）
【０２４１】
【化１０７】 表題の化合物を実施例２５、工程１に記載される方法と同様の方法で、１−（
２−クロロエチル）ピロリジンＨＣｌ塩を、１−（２−クロロエチル）−モルホ
リン塩酸塩の代わりに使用して調製した。表題の化合物を固体として７７％収率
で得た。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋５４８．１。
【０２４２】 （実施例３５）
【０２４３】
【化１０８】 実施例３４の生成物の化合物をＬＡＨ−ＡＬＣｌ３錯体と、実施例２６の記載
のように、７０℃で１日間加熱して還元し、表題化合物を３６％収率で得た。エ
レクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋５５０．１。
【０２４４】 （実施例３６）
【０２４５】
【化１０９】 実施例３４の生成物をＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で７０℃１日間、実施例２６に
記載の方法と同様に還元し、表題化合物を１１％収率で得た。エレクトロスプレ
ー ＭＳ［Ｍ＋１］＋５３４．１。
【０２４６】 （実施例３７）
【０２４７】
【化１１０】 表題の化合物を、実施例２５の工程１に記載される方法と同様の方法で、２−
ジメチルアミンエチルクロリド塩酸塩を、１−（２−クロロエチル）−モルホリ
ン塩酸塩の代わりに使用して調製した。表題の化合物を固体として８３％収率で
得た。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋５２２．１。
【０２４８】 （実施例３８）
【０２４９】
【化１１１】 実施例３７の生成物をＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で７０℃１日間、実施例２６に
記載の方法と同様に還元し、表題化合物を２６％収率で得た。エレクトロスプレ
ー ＭＳ［Ｍ＋１］＋５２４．１。
【０２５０】 （実施例３９）
【０２５１】
【化１１２】 実施例３８の生成物をＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で７０℃１日間、実施例２６に
記載の方法と同様に還元し、表題化合物を１５％収率で得た。エレクトロスプレ
ー ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０８．１。
【０２５２】 （実施例４０）
【０２５３】
【化１１３】 表題の化合物を、実施例２５の工程１に記載される方法と同様の方法で、３−
クロロプロピル−モルホリンを、１−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸の
代わりに使用して調製した。表題の化合物を固体として５７％収率で得た。ＦＡ
Ｂ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５７８．１。
【０２５４】 （実施例４１）
【０２５５】
【化１１４】 実施例４０からの化合物をＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で、実施例２６に記載の方
法と同様に還元し、表題化合物を９％収率で得た。エレクトロスプレー ＭＳ［
Ｍ＋１］＋５６４．１。
【０２５６】 （実施例４２）
【０２５７】
【化１１５】 表題の化合物を、実施例２５の工程１に記載される方法と同様の方法で、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノプロピルクロリドＨＣｌを、１−（２−クロロエチル）−モ
ルホリン塩酸の代わりに使用して調製した。表題の化合物を固体として６９％収
率で得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５３６．１。
【０２５８】 （実施例４３）
【０２５９】
【化１１６】 実施例４２からの化合物をＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で、実施例２６に記載の方
法と同様に還元し、表題化合物を１．５％収率で得た。エレクトロスプレー Ｍ
Ｓ［Ｍ＋１］＋５２２．３。
【０２６０】 （実施例４４）
【０２６１】
【化１１７】 表題の化合物を、実施例２５の工程１に記載される方法と同様の方法で、ブロ
モメチルシクロプロパンを、１−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸の代わ
りに使用して調製した。表題の化合物を固体として９４％収率で得た。ＦＡＢ
ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０５．１。
【０２６２】 （実施例４５）
【０２６３】
【化１１８】 実施例４４からの化合物をＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で、実施例２６に記載の方
法と同様に還元し、表題化合物を５７％収率で得た。エレクトロスプレー ＭＳ
［Ｍ＋１］＋４９１．１。
【０２６４】 （実施例４６）
【０２６５】
【化１１９】 表題の化合物を、実施例２５の工程１に記載される方法と同様の方法で、化合
物７を、化合物１３の代わりに使用して調製した。表題の化合物を固体として９
０％収率で得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５４６．１。
【０２６６】 （実施例４７）
【０２６７】
【化１２０】 実施例４６からの化合物をＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で、実施例２６に記載の
方法と同様に還元し、表題化合物を６７％収率で得た。エレクトロスプレー Ｍ
Ｓ［Ｍ＋１］＋５３２．１。
【０２６８】 （実施例４８）
【０２６９】
【化１２１】 表題の化合物を、実施例２５の工程１に記載される方法と同様の方法で、化合
物７を、化合物１３の代わりに、および１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジ
ン塩酸を、１−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸の代わりに使用して調製
した。表題の化合物を固体として９０％収率で得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５４４．３。
【０２７０】 （実施例４９）
【０２７１】
【化１２２】 実施例４８からの化合物をＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で、実施例２６に記載の方
法と同様に還元し、表題化合物を５２％収率で得た。エレクトロスプレー ＭＳ
［Ｍ＋１］＋５３０．１。
【０２７２】 （実施例５０）
【０２７３】
【化１２３】 表題の化合物を、実施例２５の工程１に記載される方法と同様の方法で、化合
物７を、化合物１３の代わりに、および１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジ
ン塩酸を、１−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸の代わりに使用して調製
した。表題の化合物を固体として７６％収率で得た。エレクトロスプレー ＭＳ
［Ｍ＋１］＋５３０．１。
【０２７４】 （実施例５１）
【０２７５】
【化１２４】 実施例５０からの化合物をＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で、実施例２６に記載の方
法と同様に還元し、表題化合物を６５％収率で得た。エレクトロスプレー ＭＳ
［Ｍ＋１］＋５１６．１。
【０２７６】 （実施例５２）
【０２７７】
【化１２５】 表題の化合物を、実施例４２と同様の方法で、７を、１３の代わりに使用して
調製した。生じたヒダントインをＬＡＨ−ＡＬＣＬ３錯体で、実施例２６に記載
の方法と同様に還元し、表題の化合物を８％収率で得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１
］５０４．１。
【０２７８】 （実施例５３）
【０２７９】
【化１２６】 表題の化合物を、実施例７に記載される方法と同様の方法で、Ｎ−メチルピペ
リドンを、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノンの代わりに使用して調製した。表題の
化合物を固体として２８％収率で得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５３４。
【０２８０】 （実施例５４）
【０２８１】
【化１２７】 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の実施例１０の生成物（０．３ｇ、０．５４ｍｍｏ
ｌ）の溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏ
ｌ）、および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸（９２ｍｇ、０．５４ｍ
ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で１４日間攪拌した。後処理後、濁ったガムを
粗生成物として得て、これをクロマトグラフィーで４．５％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ
（１：９）／９５．５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、表題の化合物をオフホ
ワイトの固体（２０ｍｇ、７％）として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］６１７．
１。
【０２８２】 （実施例５５）
【０２８３】
【化１２８】 表題の化合物を、実施例５４と同様の方法で、４−（２−クロロエチル）モル
ホリンを、１−（２−クロロエチル）ピロリジンの代わりに使用して調製した。
表題の化合物を固体として３５％収率で得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］６３３．
３。
【０２８４】 （実施例５６）
【０２８５】
【化１２９】 １，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中の、実施例１０の生成物の溶液、アセト
ン（２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１５ｇ、
０．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気中、室温で２日間攪拌した。後処理後、固体
を粗生成物として得て、次いでクロマトグラフィーで３％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（
１：９）／９７％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、表題の化合物を白色の固体（
１２０ｍｇ、６０％）として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５６２．４。
【０２８６】 （実施例５７）
【０２８７】
【化１３０】 表題の化合物を、実施例１０と同様の方法で、６を、２２の代わりに使用して
調製した。表題の化合物をＨＣｌ塩として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５０２
．１。
【０２８８】 （実施例５８）
【０２８９】
【化１３１】 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の、実施例５７の生成物（０．３ｇ、０．５６ｍｍ
ｏｌ）の溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１２ｍ
ｍｏｌ）、およびＣＨ３Ｉ（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０
℃で２時間攪拌した。後処理後、固体を粗生成物として得て、次いでクロマトグ
ラフィーで３．５％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９６．５％ＣＨ２Ｃｌ２で
溶出して精製し、表題の化合物を白色の固体（９０ｍｇ、３６％）として得た。
ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５１６．１。
【０２９０】 （実施例５９）
【０２９１】
【化１３２】 表題の化合物を、実施例５６と同様の方法で、実施例１０の代わりに実施例５
７の生成物を使用して調製した。表題の化合物を固体として５２％収率で得た。
ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５４４．２。
【０２９２】 （実施例６０）
【０２９３】
【化１３３】 表題の化合物を、実施例１５と同様の方法で、実施例１４の代わりに実施例５
７の生成物を使用して調製した。表題の化合物を固体として８０％収率で得た。
ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５４４．１。
【０２９４】 （実施例６１）
【０２９５】
【化１３４】 ０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２中の、（Ｓ）−Ｎ−ｔＢｏｃ−４−フルオロ−フェニ
ルグリシンの冷却した溶液に、ＨＯＢＴ（３．６６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、Ｅ
ｔ３Ｎ（３．１２ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（４．２９ｇ、２２．４ｍ
ｍｏｌ）およびＴＨＦ中の２Ｍ ＣＨ３ＮＨ２（１０．２３ｍｌ、２０．４６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分の攪拌の後、この反応混合物をＮ２保護下で
一晩、徐々に室温まで昇温させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で希釈し、この
反応混合物を１０％クエン酸（２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３−ＮａＣｌ
溶液（２×１００ｍｌ）、ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄した。この合わせ
た有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、粗６９（４．
８８ｇ）を得た。
【０２９６】
【化１３５】 ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５８．８ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中の６９
（２４．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン溶
液（２００ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）を添加した。この透明な溶液を０℃に２．５
時間保持した。溶媒をエバポレートし、そして固体物質を蒸留水（２００ｍｌ）
に溶解し、水（１００ｍｌ）中のＮａＯＨ（３．４ｇ）で中和した。最終ｐＨを
Ｋ２ＣＯ３で９．５に調整した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５０ｍｌ）
で抽出した。この合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中
で濃縮し、白色の固体を得、これはさらに淡黄色の固体７０に変化した。（１４
．９ｇ、９６％）。
【０２９７】
【化１３６】 化合物７０（１４．８４ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）、ペンタン（８５ｍｌ）、お
よびピバルアルデヒド（ｐｉｖａｌｄｅｈｙｄｅ）（１１．１３ｍｌ、１０１．
８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて２．５時間
、Ｎ２下で６５℃に加熱した。この反応混合物を、次いで濃縮し、そして粗油状
物をＣＨ３ＯＨ（２２．５ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し、そして粗生成物を飽
和ＨＣｌ−ＣＨ３ＯＨ（５２．５ｍｌ）で、滴下漏斗を介して２０分間処理し、
そして周囲温度で一晩攪拌した。揮発性溶媒を再びエバポレートし、そして残渣
をブライン（１００ｍｌ）および２％Ｋ２ＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）の混合物中
に懸濁した。この塩基性溶液（ｐＨ＝９．５）をＣＨ２Ｃｌ２（４×２００ｍｌ
）で抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空
中で濃縮した。粗生成物（２０ｇ）をシリカゲルカラムでヘキサン（４ｌ）中の
２５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン（４ｌ）中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、
化合物７１（１１．６７ｇ、５８％）を油状物として得た。
【０２９８】
【化１３７】 新たに蒸留し脱気したＴＨＦ（６２ｍｌ）および無水脱気トルエン（１９２ｍ
ｌ）中の７１（１１．５ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に
、トルエン中の０．５Ｍ ＫＨＭＤＳ（９７ｍｌ、４８．５ｍｍｏｌ）を、添加
漏斗を介して１０分にわたってゆっくり添加した。この溶液を−７８℃で４０分
攪拌し、７２（１７ｇ、４９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。この低温
でさらに２．５時間攪拌を続け、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３５０ｍｌ）でク
エンチした。この分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出した。
この合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生
成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン（６ｌ）中の１５
％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン（４ｌ）中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、７３
を油状物（１３．０６ｇ、５６％）として得た。
【０２９９】
【化１３８】 ７３（１２．５５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（１３２ｍｌ）
の混合物をＮ２下で４時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、揮発性溶媒
をエバポレートした。この粘着性の物質を２．５％Ｋ２ＣＯ３溶液（３００ｍｌ
）およびブライン（１００ｍｌ）中で再び溶解した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２ （４×２５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過し、そして真空中で濃縮し粘着質の物質（１０．９ｇ）を得て、これをシリカ
ゲルカラムでヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の１．５％
ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨで溶出して精製した。７４を油状物として得た（８．４５ｇ
、７８％）。
【０３００】
【化１３９】 ０℃で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍｌ）中の７４（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏ
ｌ）の冷却した溶液に、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ（１．４５ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）
をシリンジを使用して添加した。２０分間の攪拌の後、反応を終了し、そして溶
媒をエバポレートした。１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ（
７０ｍｌ）で溶解し、次いで反応混合物をＮ２下で４．５時間、９５℃に加熱し
た。ＴＬＣは完全な反応を示した。揮発性溶媒をエバポレートして粗粘着性物質
を得、これを２．５％Ｋ２ＣＯ３溶液（３００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０
０ｍｌ）で溶解した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×２００ｍｌ）で抽出した
。この合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の３．５％（１
：９）ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＯＨで溶出して精製し、７５を固体（６．８８ｇ、９
０％）として得た。 工程７： ＡｌＣｌ３（４．３ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）を含む冷却したフラスコに、Ｌ
ＡＨ（２４．１２ｍｌ、２４．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。１
５分後、無水ＴＨＦ（１２６ｍｌ）中の７５（３．７３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）
の溶液を、シリンジを介して添加した。この反応混合物を、０℃で１０分間、室
温に暖める前に攪拌した。４時間後、この反応を、氷浴中で飽和Ｎａ２ＳＯ４（
１０ｍｌ）によってクエンチした。ＴＨＦ（２００ｍｌ）で希釈し、そして室温
で１時間攪拌し、この反応物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、
粗７６（３．５ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製
し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％（１：９）ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＯＨで溶出した。ｍｐ
１３６〜１３７℃、ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋１］＋４５１．１：［α］Ｄ２０℃−４
９．４℃ （実施例６２）
【０３０１】
【化１４０】 表題の化合物を、実施例６１の工程７と同様の方法で、化合物７４を、化合物
７５の代わりに使用して調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋４３９．１。
【０３０２】 （実施例６３）
【０３０３】
【化１４１】 ジオキサン（４ｍｌ）中の実施例６２（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶
液に、スルファミド（４８．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃
に５時間加熱した後、この反応物を濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＯＨ（１：９）で溶
出して精製した。表題の化合物をオフホワイトの固体（３５ｍｇ、１７％）とし
て収集した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５１８．１。
【０３０４】 （実施例６４）
【０３０５】
【化１４２】 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮａＨ（２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の冷却した
溶液に、実施例６１からの化合物７６（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃
で添加した。１５分後、冷水浴を除去した。この反応物を室温に４５分間暖め、
ｐ−メトキシベンジルクロリド（０．０８ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した
。次いでこの反応系を室温でもう２時間攪拌した。水を使用して反応をクエンチ
し、そしてこの水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。この合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムを通して２
：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題の化合物を固体（８６．８ｍ
ｇ、２７％）として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋５７１．１。
【０３０６】 （実施例６５）
【０３０７】
【化１４３】 表題の化合物を、実施例６４と同様の方法で、ブロモアセトアミドを、ｐ−メ
トキシベンジルクロリドの代わりに使用して調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］ ＋ ５０８．１。
【０３０８】 （実施例６６）
【０３０９】
【化１４４】 無水ＣＨ２Ｃｌ２（４．２ｍｌ）中の７６（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の
０℃に冷却した溶液に、ジエチルイソプロピルアミン（０．１２ｍｌ、０．６９
ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．０４ｍｌ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。この反応系を室温まで暖め、一晩攪拌した。この揮発性溶媒を
エバポレートし、そして粗生成物をシリカゲルカラムでＣＨ２Ｃｌ２中の（ＮＨ ３ で飽和した）４％ＣＨ３ＯＨで溶出して精製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５２９．１。
【０３１０】 （実施例６７）
【０３１１】
【化１４５】 表題の化合物を、実施例１の方法１の工程５と同様の方法で、実施例６２の化
合物を、６の代わりに使用して調製した。表題の化合物を固体として５１％収率
で得た。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋４６５．１。
【０３１２】 （実施例６８）
【０３１３】
【化１４６】 室温で無水ＴＨＦ（１２．８ｍｌ）中の実施例６７（０．３１ｇ、０．６４ｍ
ｍｏｌ）の化合物の溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．０９ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を添
加した。この反応混合物を、Ｎ２下で５時間攪拌した。溶媒のエバポレーション
で黄色の泡を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中
の（ＮＨ３で飽和した）７．５％ＣＨ３ＯＨで溶出して精製した。エレクトロス
プレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０４。
【０３１４】 （実施例６９）
【０３１５】
【化１４７】 表題の化合物を、実施例２５の工程１と同様の方法で、７５を、１３の代わり
に、および２−ブロモエチルメチルエーテルを４−（２−クロロエチル）−モル
ホリン塩酸塩の代わりに使用して調製した。表題の化合物を６１％収率で得た。
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０５．１。
【０３１６】 （実施例７０）
【０３１７】
【化１４８】 実施例６９の産物をＬＡＨ−ＡＬＣｌ３錯体で室温で一晩、実施例２６に記載
の方法と同様に還元し、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）を使用して
粗生成物を分離した後、表題化合物７８を透明な油状物として、化合物７９を結
晶性の固体として得た。エレクトロスプレー ＭＳ：化合物７８、ＭＳ［Ｍ＋１
］＋４９１．１および化合物７９、ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０７．４。
【０３１８】 （実施例７１）
【０３１９】
【化１４９】 表題の化合物を、実施例６１の工程７および６２に記載される方法と同様の方
法で、フェニルアナログを、実施例６２中の７４の代わりに使用して調製した。
表題の化合物を油状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋４０７．１。
【０３２０】 （実施例７２）
【０３２１】
【化１５０】 表題の化合物を、実施例６３と同様の方法で、実施例７１を、実施例６２の化
合物の代わりに使用して調製した。表題の化合物を油状物として４４％収率で得
た。
【０３２２】
【化１５１】 （実施例７３）
【０３２３】
【化１５２】
【０３２４】
【化１５３】 乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物６（１．８５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶
液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（３
ｇ）およびチオカルボニルジイミダゾール（１．１７９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を、０℃、Ｎ２下で２０時間攪拌した。完了後、モレキ
ュラーシーブを濾過して取り除き、ＴＨＦをエバポレートした。この残渣をＥｔ
ＯＡｃ（３００ｍｌ）に再び溶解し、０．０４Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ、２×）で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。純粋な８０
を固体として（１．４１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、８２％収率で、フラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）、５％（１：９）［ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ ＯＨ］／９５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して得た。
【０３２５】
【化１５４】 ＣＨ３ＣＮおよびＴＨＦ（６ｍｌ）中の８０（０．７５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．１３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液
を室温で一晩、Ｎ２雰囲気中で攪拌した。完了後、溶媒をエバポレートし、その
生成物をさらなる精製無しに次の工程に使用した。 工程３ ８１（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ溶液
（１ｍｌ）で処理した。この溶液を、密閉した蓋付きのバイアル中で５日間攪拌
した。完了後、溶媒をエバポレートし、そして生成物をフラッシュシリカゲル（
５０ｇ）によって５％（１：９）ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２ で溶出して精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋４１８．１。
【０３２６】 （実施例７４）
【０３２７】
【化１５５】 表題の化合物を、実施例７３の工程３と同様の方法で、２Ｍ ＮＨ２ＣＨ３を
、２Ｍ ＮＨ３の代わりに使用して調製した。生成物をフラッシュシリカゲル（
５０ｇ）によって５％（１：９）ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２ で溶出して精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋４３２．１。
【０３２８】 （実施例７５）
【０３２９】
【化１５６】 無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の８３（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、６
０％ＮａＨ（４６．４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。２０分後
、２−ブロモアセトアミド（１６３．３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応を、２０時間後にＤＭＦをエバポレートして除くことで停止した。この
残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に再溶解し、そしてブライン（２×５０ｍｌ
）で洗浄した。この分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空
中で濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって４．
５％（１：９）ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＯＨ／９６．５％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精
製し、表題の化合物８４を２５％収率で得た。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋
１］＋４７６．１。
【０３３０】 （実施例７６）
【０３３１】
【化１５７】 無水トルエン（４．５ｍｌ）、中の実施例７１（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ
）およびモレキュラーシーブ（０．１８ｇ）を含むフラスコに、氷酢酸（０．３
ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃に４８時間加
熱した。室温に冷却し、この反応を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を含む
分液漏斗に注いで後処理した。この水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し
た。この合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、そして濃縮した。表題の化合物８５を、フラッシュクロマトグラフ
ィーを通してヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで得た。収
率：４３％。エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋４４５．１。
【０３３２】 （実施例７７）
【０３３３】
【化１５８】 表題の化合物を、実施例７６と同様の方法で、プロパン酸を、氷酢酸の代わり
に使用して調製した。表題の化合物を２５％収率で得た。エレクトロスプレー
ＭＳ［Ｍ＋１］＋４５９．１。
【０３３４】 （実施例７８）
【０３３５】
【化１５９】 表題の化合物を、実施例１の方法１の工程５と同様の方法で、実施例６２を、
６の代わりに使用して調製した。フラッシュシリカクロマトグラフィーによって
５％（１：９）［ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ］／９５％ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精
製し、表題の化合物を固体として５１％収率で得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋４６
５．１。
【０３３６】 （実施例７９）
【０３３７】
【化１６０】 １，４−ジオキサン（１７ｍｌ）中の７４（１．８ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液お
よび４−メトキシベンジルイソシアネート（９８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下
で室温４時間攪拌した。この混合物を、ジオキサン（１７ｍｌ）中の１０％水性
ＨＣｌと混合し、次いで９０℃に５．５時間加熱した。後処理後、固体を粗生成
物として得て、これを次いでクロマトグラフィーで１５％ＥｔＯＡｃ／８５％ヘ
キサンで溶出して精製し、８６を白色の固体（１．８ｇ、８２％）として得た。
ＦＡＢ ［Ｍ＋１］５８４。
【０３３８】
【化１６１】 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８６（１．７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌ
Ｈ４（エーテル中１Ｍ、３．３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、０
℃で３０分間、次いで室温で３時間攪拌した。後処理後、固体を粗生成物として
得て、これを次いでクロマトグラフィーで２％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）／
９８％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、８７を白色の固体（１．５４ｇ、９１％
）として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５８７．４。 工程３： ＣＨ３ＣＮ（３３ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中の８７（１．４８ｇ、２．５
３ｍｍｏｌ）およびＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（５．５４ｇ、１０．１ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で５０分間攪拌した。後処理後、油状物を粗生
成物として得て、これを次いでキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標
）ＡＤ）で精製し、表題の化合物、実施例７９ａおよび７９ｂを白色の固体（０
．１９ｇ、１６％）として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］４６７．１。
【０３３９】 （実施例８０）
【０３４０】
【化１６２】 ８９を、実施例６１および６２と同様の方法で、ｓ−（＋）−２−フェニルグ
リシンメチルエステル塩酸を、実施例６１中の（ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−４−フルオ
ロ−フェニルグリシンの代わりに使用して調製した。ＴＨＦ（６ｍｌ）中の８９
（２．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（
１．３４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で１８時間攪拌した。
後処理後、黄色のペーストを粗生成物として得て、これを次いでクロマトグラフ
ィーによって２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサンで溶出して精製し、化合物９０
を固体（１．３５ｇ、６２％）として得た。ＦＡＢ［Ｍ＋１］＋４４９．１。
【０３４１】 （実施例８１）
【０３４２】
【化１６３】 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例８０の生成物（１．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）
の溶液およびＣＨ３Ｉ（０．４５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、室温で５時間窒素の
下で攪拌した。ワークアップ後、固体を粗生成物として得、次いでこの粗生成物
を、エーテルを用いて粉砕することによって精製し、この表題化合物を淡黄色の
塩（１．５ｇ、９４％）として得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]４６３．１。
【０３４３】 （実施例８２）
【０３４４】
【化１６４】 実施例８１の生成物（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および７ＮのＮＨ３（２
ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液を、室温で４日間窒素の下で攪拌した。
ワークアップ後、固体を粗生成物として得、次いでこの粗生成物を、９％ＮＨ３ −ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９１％ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するクロマトグラフ
ィーによって精製し、表題化合物を固体（０．１９ｇ、８６％）として得た。Ｆ
ＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]４３２．１。
【０３４５】 （実施例８３）
【０３４６】
【化１６５】 ＣＨ３ＯＨ中における７ＭのＮＨ３の代わりに、ＣＨ３ＯＨ中の２ＭのＣＨ３ ＮＨ２を用いて、実施例８２に類似の方法によって表題化合物を調製した。この
表題化合物を９５％収率における固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]４４６
．１。
【０３４７】 （実施例８４）
【０３４８】
【化１６６】 ＣＨ３ＯＨ中における７ＭのＮＨ３の代わりに、ＣＨ３ＯＨ中の２Ｍのエチル
アミンを用いて、実施例８２に類似の方法によって表題化合物を調製した。この
表題化合物を１７％収率の固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]４６０．１。
【０３４９】 （実施例８５）
【０３５０】
【化１６７】 ２２（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール（８７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで１８時
間加熱した。この反応混合物を３．５％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９６．
５％ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するクロマトグラフィーによって精製し、この表
題化合物を灰色の固体（１０８ｍｇ、６０％）として得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋
１]４２１．１。
【０３５１】 （実施例８６）
【０３５２】
【化１６８】 トルエン（３ｍｌ）中の６（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２４ｇ
、４ｍｍｏｌ）の混合物を６日間加熱して還流した。ワークアップ後、油状物を
粗生成物として得、この粗生成物を５％ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９５％
ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するクロマトグラフィーによって精製し、２ＮのＨＣ
ｌ−Ｅｔ２Ｏ溶液の１当量で純化合物を処理した後、この表題化合物をＨＣｌの
塩（７５ｍｇ、１８％）として得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]４１７．１。
【０３５３】 （実施例８７）
【０３５４】
【化１６９】 トルエン（３ｍｌ）中の８９（０．４ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）および酢酸（
０．５９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の混合物を４０時間１００℃まで加熱した。ワ
ークアップ後、油状物を粗生成物として得、この粗生成物を３．５％ＮＨ３−Ｃ
Ｈ３ＯＨ（１：９）／９６．５％ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するクロマトグラフ
ィーによって精製し、２ＮのＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ溶液の１当量で純化合物を処理し
た後、この表題化合物をＨＣｌの塩（０．３２ｇ、７６％）として得た。ＦＡＢ
ＭＳ[Ｍ＋１]４３１．１。
【０３５５】 （実施例８８）
【０３５６】
【化１７０】 酢酸の代わりにプロピオン酸を用いて、実施例８７に類似の方法によって表題
化合物を調製した。この表題化合物を５９％収率のＨＣｌの塩として得た。ＦＡ
Ｂ ＭＳ[Ｍ＋１]４４５．１。
【０３５７】 （実施例８９）
【０３５８】
【化１７１】 酢酸の代わりにｎ−酪酸を用いて、実施例８７に類似の方法によって表題化合
物を調製した。この表題化合物を８８％収率のＨＣｌの塩として得た。ＦＡＢ
ＭＳ[Ｍ＋１]４５９．１。
【０３５９】 （実施例９０）
【０３６０】
【化１７２】 酢酸の代わりにＮ−ｔ−ＢＯＣグリシンを用いて、実施例８７に類似の方法に
よって表題化合物を調製した。この表題化合物を６３％収率におけるＨＣｌの塩
として得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]５４６．１。
【０３６１】 （実施例９１）
【０３６２】
【化１７３】 実施例７１の代わりに実施例６２を用いて、実施例７６に類似の方法によって
表題化合物を調製した。５％（１：９）[ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ]／９５％ＣＨ ２ Ｃｌ２を用いて、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって粗物質を精製
し、この表題化合物を７５％収率における固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋
１]＋４６３．１。
【０３６３】 （実施例９２）
【０３６４】
【化１７４】 工程１：
【０３６５】
【化１７５】 炎光乾燥したフラスコを、化合物９１（５０ｇ、２０４．８ｍｍｏｌ、１当量
）およびパラホルムアルデヒド（６．７６ｇ、２２５．３ｍｍｏｌ、１．１当量
）で満たした。この固体混合物を、この溶液が均一になるまで約２０分間、ヒー
トガンを用いて窒素の下で溶解した。この溶液を室温まで冷却した。ＨＢｒガス
を、室温でこの溶液中に高速でバブリングした。この反応を２．５時間続けた。
この層を分離し、上層をヘキサン（１５０ｍｌ）で希釈し、任意の水性残余物を
除去した。ヘキサン層をＭｇＳＯ４で一晩乾燥し、次いで濾過し、そして濃縮し
た。短経路（ｓｈｏｒｔ ｐａｓｓ）蒸留（高真空、７５℃）によって、純粋な
９２（６７．８６ｇ、９８％）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ ４．８５（ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、２
Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。 工程２：
【０３６６】
【化１７６】 １０℃〜１６℃の冷却水槽中で、１５分間にわたって化合物９３（１００ｇ、
４９６ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ３ＮＨ２（１６０ｍｌ、Ｈ２Ｏ中４０％、４当
量）に加えた。完全に添加した後、この溶液を室温まで温め、１時間攪拌した。
この反応を９８：２のＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ中のＴＬＣによってモニターした
。完了後、この反応系をブライン（Ｈ２Ｏ中２５％、５００ｍｌ）でクエンチし
た。この溶液を１：１のＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（４×４００ｍｌ）で抽出し、そし
て合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を高真
空で乾燥し、９４（７９．４７ｇ、９８％）を得た。エレクトロスプレー ＭＳ
[Ｍ＋１]＋１６５．０。 工程３：
【０３６７】
【化１７７】 ９４（７９．４４ｇ、４８３．８ｍｍｏｌ、１当量）、ペンタン（５５０ｍｌ
）およびトリメチルアセトアルデヒド（６５．７ｍｌ、６０４．８ｍｍｏｌ、１
．２５当量）の混合物を、コンデンサー、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび
窒素注入口を備える系において６５℃まで加熱した。この混合物を３時間加熱し
、そして懸濁液を溶解した。この溶液を室温まで冷却し、そして一晩（１６時間
）攪拌した。この溶液を濃縮し、ＣＨ３ＯＨ中（１４０〜１５０ｍｌ）で再溶解
し、氷浴で３０分間冷却し、次いで飽和ＨＣｌ−ＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）を滴
下漏斗を介して３０分間かけてゆっくりと加えた。この溶液を０℃で攪拌し、次
いで窒素の下で一晩室温まで温め、そして高真空で濃縮して、粗製物（黄色油状
物）（１０９．１ｇ）を得た。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２中（８００ｍｌ）に再
溶解し、そして２５％のＫ２ＣＯ３（ｗ／ｗ、４００ｍｌ）で洗浄した。この水
性部分をＣＨ２Ｃｌ２（２×４００ｍｌ）で再度洗浄した。合わせた有機物を乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して黄色固体（９８．７ｇ）を得た。この粗
固体を熱ＭＴＢＥ（３００ｍｌ）によって再結晶し、次いで０℃まで冷却し、９
５を白色固体（５４．８８ｇ、４９％）として得た。この母液は、別の再結晶に
よって、またはクロマトグラフィーによって単離され得る生成物をさらに含んだ
。エレクトロスプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋４５１．１。 工程４：
【０３６８】
【化１７８】 全ての試薬を、使用前にアルゴン下で脱酸素した。９５（４２．０５ｇ、１８
１ｍｍｏｌ、１当量）を、機械攪拌器で攪拌しながら蒸留したＴＨＦ（５５０ｍ
ｌ）中に溶解した。この溶液を、ドライアイス／アセトン中で約−７０℃まで冷
却し、そしてシクロヘキサン（１２４．３ｍｌ、１８６．５ｍｍｏｌ、１．０３
当量）中の１．５ＭのＬＤＡ・ＴＨＦの溶液を２０分かけて加えた。この得られ
た暗橙色／茶色溶液を３０分間−７８℃で攪拌した。ブロミド９２（６４．０ｇ
、１９０ｍｍｏｌ、１．０５当量）をシリンジを介して２０分間かけてゆっくり
添加した。この溶液を−７８℃で攪拌し、そして４：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中
のＴＬＣでモニターした。この反応は２時間後に終了した。この反応物を、ＮＨ ４ Ｃｌ飽和水溶液（３００ｍｌ）で−７８℃でクエンチし、次いで激しく攪拌し
ながら室温まで温めた。この層を分離し、そして有機層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍ
ｌ）で洗浄した。この水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有
機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し粗製物（軽黄色固体）（３２．６
３ｇ）を得、この粗製物を熱ペンタンによって再結晶し、９６（３３．６６ｇ）
を得た。この母液を橙色固体になるまで再度濃縮し、そしてペンタン（１５０ｍ
ｌ）で再結晶し、さらに１０．５０ｇの生成物（全収率＝４４．１６ｇ、５０％
）を得た。この母液(４６．７ｇ、ＮＭＲによって約５０％純粋）はなお、単離
され得る出発生成物を含んだ。エレクトロスプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋４８９．１
。 工程５：
【０３６９】
【化１７９】 ＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）中の９６の溶液（３３．５８ｇ、６８．７６ｍｍｏ
ｌ、１当量）に、濃縮したＨＣｌ（３００ｍｌ）を攪拌しながら滴加した。この
溶液を９５℃まで加熱して激しく攪拌し、そして攪拌して一晩加熱した。この反
応をＴＬＣによってモニターした。完了後、溶媒をエバポレートし、そしてこの
残渣をＣＨ２Ｃｌ２中（７５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を２５％の水性Ｋ２ ＣＯ３（約３５０ｍｌ）でｐＨ１２まで処理した。この混合物を濾過し、そして
層を分離した。この有機層を２５％の水性Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｌ）で洗浄した
。合わせた有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して黄色油状物を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒは、純粋な９７（２９．２０ｇ、１００％）を示す。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ ２．０４（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．
６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、
４．６７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２
Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．７
９（ｓ、１Ｈ）。 工程６： 実施例６１の工程６および７と同様な手順を用いて、表題化合物を９７から調
製した。
【０３７０】 （実施例９３）
【０３７１】
【化１８０】 工程１：
【０３７２】
【化１８１】 炎光乾燥したフラスコを、９８（５．１０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１０当量
）および無水トルエン（５６ｍｌ）で満たした。この濁った溶液を１４０〜１５
０℃まで加熱した。３６ｍｌの乾燥トルエンを、エアコンデンサーを備えたＤｅ
ａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸蒸留した。別の３６ｍｌのトルエンを加
えた。９８が完全に乾燥するのを確実にするために、この共沸蒸留を３回繰り返
した。３回目の共沸蒸留を行った後、別の３６ｍｌの無水トルエンを加えた。こ
の溶液を室温まで冷却した。９９（１．９０ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ、０．６７
当量）を５分以内に注入した。この添加の完了の約６分後、白色固体を形成した
。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで蒸留して３６ｍｌのトルエン
を除去した。別の３６ｍｌの乾燥トルエンを加え、そして再度蒸留して除去した
。この蒸留をもう１回繰り返し、そして２０ｍｌの１．０Ｍの１００（トルエン
中のＣＢＳ触媒Ｂ−Ｍｅ−４（Ｓ）溶液）を調製した。このほとんど無色の溶液
を、ＣＢＳ還元において直接使用し得る。 工程２：
【０３７３】
【化１８２】 １０１（１０２．１４ｇ、０．４ｍｏｌ、１．０当量）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２ 中（７８０ｍｌ）に溶解し、そしてこの得られた溶液を、乾燥滴下漏斗に移した
。オーブン乾燥した３Ｌのフラスコを−２０℃まで冷却し、そして２０ｍｌの１
０２のトルエン溶液を注入し、続いて４０ｍｌの１０．０Ｍ〜１０．３Ｍのボラ
ン−メチルスルフィド錯体を注入した。次いで、１０１の溶液を滴下漏斗を介し
て２日に渡って滴加した。この添加の間、温度を−２０℃に保った。一旦添加を
終了すると、この反応を４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中のＴＬＣによってモニ
ターした。１０１を完全に消費した場合、２５０ｍｌのＣＨ３ＯＨをゆっくりと
加え、そして水素ガスを放射した。次いで、この反応溶液を濃縮し白色固体を得
た。この固体を、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍｌ）中に溶解し、次いでＥｔ２Ｏ中の２．
０ＭのＨＣｌ（４５ｍｌ）を−２０℃でゆっくりと加えた。白色沈殿物を形成し
た。この反応混合物を室温まで温め、そして３０〜４０分間攪拌した。この混合
物を濾過し、そしてこの濾液を濃縮し、１０１．５ｇの白色固体１０２（収率９
８．７％）を得た。Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌ ＯＤ（Ｃｈｉｒａ
ｌｃｅｌ）カラム（ヘキサン／ＩＰＡ＝９８／２）は９４．６％ｅｅを示した。 工程３：
【０３７４】
【化１８３】 ９１の代わりに１０２を使用して、実施例９２の工程１と同様な方法において
１０３を調製した。 工程４：
【０３７５】
【化１８４】 アミノアミド１０４（１４．１４ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ、１当量）（工程４
の９２の代わりに１０３を代用して、実施例９２に記載される手順と同様な手順
で調製された）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中に溶解した。この溶液を−
７８℃まで冷却し、そしてクロロスルホニルイソシアネート（２．８４ｍｌ、３
２．５５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応を、０℃で３時間攪拌し、次い
で濃縮し白色固体を得た。この固体を１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）および
３Ｎの水性ＨＣｌ中（１２０ｍｌ）に溶解し、次いで９０℃で５時間攪拌し、次
いで室温で一晩攪拌した。この溶液をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）で希釈し、そしてＥ
ｔＯＡｃ（３×４００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４）、そして濃縮して粗白色発泡体（１５．８０ｇ）を得た。２：１のＨｅ
ｘ／ＥｔＯＡｃを用いて溶出する、６００ｍｌのフリット漏斗でのプラグクロマ
トグラフィーによって、この発泡体を精製した。この画分２〜８を回収し、そし
て濃縮し純粋な１０５（１０．２６ｇ、７１％）を得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１] ＋ ４４７．１。 工程５： ＡｌＣｌ３（１２．２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ、４当量）を、窒素注入口を備え
るフラスコに加えた。このフラスコを０℃まで冷却し、そしてエーテル（６８．
６ｍｌ、６８．６ｍｍｏｌ、３当量）中の１ＭのＬＡＨ溶液をゆっくりと加えた
。得られた白色スラリーを０℃で１５分間攪拌した。次に、１５０ｍｌの乾燥Ｔ
ＨＦ中のヒダントイン１０５の溶液（１０．２ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、１当量
）をカニューレを介して加えた。この溶液を、室温まで温め、そして４１時間攪
拌した。この溶液を再度０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、次
いで１５％水性ＮａＯＨ（ｗ／ｗ，２０ｍｌ）を加え、その後Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ
）を加えた。この二相の溶液を３０分間攪拌した。形成した全てのエマルジョン
を１ＮのＨＣｌ（約３００〜４００ｍｌ）を用いて溶解し、この層を分離した。
この水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ
（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し粗製物（９．
８６ｇ）を得た。１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、次いで９８：２のＥｔＯＡｃを
用いて溶出する、２Ｌのフリット漏斗でのプラグクロマトグラフィーによって、
この粗物質を始めに精製し、８．０ｇの物質を得た。この物質はなお、３％のわ
ずかな極性不純物を含んだ。この固体を、純粋な実施例９３（６．５ｇ、７９％
）を供給するために熱ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）から再結晶した。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ
＋１]＋４３３．１。
【０３７６】 （実施例９４）
【０３７７】
【化１８５】 工程１：
【０３７８】
【化１８６】 １０４（３．０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１当量）（実施例９２に記載される手
順と同様に調製された）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷
却した。Ｅｔ３Ｎ（２．７８ｍｌ、１９．８９ｍｍｏｌ、３当量）、次いでトリ
ホスゲン（７８７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、そしてこの溶
液を攪拌し、そして室温まで温めた。反応は、ＴＬＣによって決定されるように
、２時間後に終了した。この反応を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ）で
クエンチし、そして層を分離した。この有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２ を用いて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製し、２．０
２４ｇ（６４％）の１０６を得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]＋４７９．１。 工程２： １０６（９１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ中（１０ｍｌ
）に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｅｔ２Ｏ（１．９２ｍｌ、１．９２ｍｍ
ｏｌ、１当量）中のＬＡＨの１Ｍ溶液をゆっくりと加え、そしてこの溶液を０℃
で１０分間攪拌した。この反応を室温まで温め、２時間後に終了した。この溶液
を０℃まで冷却し、そして水（３ｍｌ）を加え、次いで１５％水性ＮａＯＨ（３
ｍｌ）を加え、その後さらに水（１０ｍｌ）をゆっくりと加えた。このエマルジ
ョンを１ＭのＨＣｌで溶解し、そして層を分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（２
×１００ｍｌ）で抽出し、そして有機層を合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し、粗生成物（９１４ｍｇ）を得た。９８：
２のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）を用いて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅク
ロマトグラフィーによって、ジアステレオマーの３：２の混合物（７９８ｍｇ）
（８７％）を得た。８５：１５のＨｅｘ／ＩＰＡを用いて溶出する、ｃｈｉｒａ
ｌｃｅｌ ＯＤカラムを用いた、５０ｍｇの生成物での分取用ＨＰＬＣによって
、表題化合物（ｔＲ＝６．４分）を白色粉末（１２．７ｍｇ、５１％、９８％ｄ
ｅ）として得た。ＨＲＭＳ[Ｍ＋１]＋４８１．１３６２。
【０３７９】 （実施例９５）
【０３８０】
【化１８７】 実施例９４の手順を用いて、この表題化合物を１０６から調製した。８５：１
５のＨｅｘ／ＩＰＡを用いて溶出する、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムの５０
ｍｇの物質での分取用ＨＰＬＣによって、表題化合物（ｔＲ＝８．２分）を透明
な油状物（１７．５ｍｇ、７０％、７８％ｄｅ）として得た。ＨＲＭＳ[Ｍ＋１] ＋ ４８１．１３６２。
【０３８１】 （実施例９６）
【０３８２】
【化１８８】 実施例９４および実施例９５の２：３のジアステレオマー混合物（１００ｍｇ
、０．２０８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中（２ｍｌ）に溶解し、Ｎａ
ＳＣＨ３（２９．２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。この懸濁
液を濃縮ＨＣｌ（４〜５滴）で処理し、そして室温で攪拌した。この反応は、Ｔ
ＬＣによって決定するように３０分後に終了した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍｌ）およびブライ
ン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗生
成物を、１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅクロマ
トグラフィーによって精製し、表題化合物（９２．１ｍｇ、８７％）をジアステ
レオマーの１：１の混合物として得た。エレクトロスプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋５
１１．１。
【０３８３】 （実施例９７）
【０３８４】
【化１８９】 実施例９４および実施例９５の２：３のジアステレオマー混合物（１００ｍｇ
、０．２０８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、０℃ま
で冷却し、ＣＨ３ＯＨ中の濃縮ＨＣｌ（１４滴）で処理した。これを室温まで温
め、そして終了するまで攪拌した（２４時間）。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ ２ （１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍｌ）、次いでブラ
イン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗
混合物を、３：２のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２％ＮＥｔ３）を用いて溶出する、Ｂ
ｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製し、生成物を３：２のジアステレ
オマーの混合物として得た。９５：５のＨｅｘ／ＩＰＡを用いて溶出する、ｃｈ
ｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムでの分取用ＨＰＬＣによる単離から、表題化合物（
ｔＲ＝６．７分）（２９ｍｇ、２８％）を得た。ＨＲＭＳ[Ｍ＋１]＋４９５．１
４１９。
【０３８５】 （実施例９８）
【０３８６】
【化１９０】 工程１：
【０３８７】
【化１９１】 ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１（７５０ｍｌ）中に、Ｋ２ＣＯ３（３１．０ｇ、
１８７．５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（６１．７５ｇ、１８７．
５ｍｍｏｌ、３当量）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（２．４４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ
、０．０５当量）およびＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．１６ｇ、３．１３ｍｍｏ
ｌ、０．０５当量）の溶液を攪拌し、そして０℃まで冷却した。この懸濁液を、
１０７（１１．２５ｍｌ、６２．５ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、そして０℃で
３．５時間攪拌した。この反応混合物をＮａ２ＳＯ３（９５ｇ、７５０ｍｍｏｌ
、１２当量）で処理し、室温まで温めた。この二相の溶液を分離し、そしてこの
水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層画分を、ブライン
（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして黄色固体になるまで
濃縮した。この粗生成物を、最少１，２−ジクロロエタンから再結晶し、１０８
（１４．１２ｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ ３．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）。 工程２：
【０３８８】
【化１９２】 トルエン中（６０ｍｌ）の１０８（４．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）お
よび酸化ジブチルスズ（３．６４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、
Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ下で２時間還流した。この溶液を濃縮し白色固体
を得た。この固体にＣｓＦ（４．３０ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ、１．９４当量）
を加え、そしてこの混合物を真空中で一晩乾燥した。乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中
のベンジルブロミド（３．０ｍｌ、２５．１１ｍｍｏｌ、１．７２当量）を加え
、そしてこの反応混合物を６時間激しく攪拌した。この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍｌ）に溶解し、そしてこの固体を濾別した。この有機物を、水（４
×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗生
成物を、９：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ→４：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いて溶
出する、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製し、１０９（４．１５
ｇ、７８％）を淡黄色油状物として得た。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋１]＋３６３．０。 工程３：
【０３８９】
【化１９３】 ＮａＨ（８３４ｍｇ、２０．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、窒素の下でＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）中の１０９の攪拌溶液（６．９０ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、１当
量）に加えた。この混合物を１時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ＭＯＭＢ
ｒ（２．６３ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、１当量）を滴状で加えた。この溶液を室
温まで温め、そして１時間攪拌した。白色混合物を、セライトのプラグを介して
濾過し、そして濾液を濃縮し１１０（７．９０ｇ、９５％未満）を純粋な、黄色
油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．３６（ｓ，３Ｈ）、４
．５５（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，６．
６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３１
（ｍ，５Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）。 工程４：
【０３９０】
【化１９４】 ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の１１０の氷***液（５．８５ｇ、１４．３３ｍ
ｍｏｌ、３当量）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．６４ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量
）中の１ＭのＢＢｒ３の溶液を加えた。この溶液を室温まで温め、そして４時間
攪拌した。この反応混合物を、次の工程で使用される粗褐色油状物１１１（６．
１ｇ、９３％）となるまで濃縮した。 工程５： 工程４の９２の代わりに１１１を使用して、実施例９２と類似の方法によって
この表題化合物を調製した。
【０３９１】 （実施例９９）
【０３９２】
【化１９５】 実施例９２の生成物（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を４ｍｌ
の乾燥ＤＭＦ中に溶解し、そして氷浴中で０℃まで冷却した。ＮａＨ（鉱油にお
いて６０％分散）（０．０１７９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）をこの反
応混合物に加え、この溶液を室温まで温め、そして４５分間攪拌した。ＣＨ３Ｉ
（０．０５３ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温
で一晩攪拌した。この反応を４／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにおけるＴＬＣによっ
てモニターした。この反応は終了まで進まず、従ってＨ２Ｏ（３×１５ｍｌ）で
クエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして高真空で乾燥した。６０／４０のヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃでＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（０．
１２７ｇ、５０％）を得た。ＭＳ[Ｍ＋１]＋４３３．１。
【０３９３】 （実施例１００）
【０３９４】
【化１９６】 実施例９２の代わりに実施例２Ｂの生成物を使用して、実施例９９と類似の手
順を用いてこの表題化合物を調製した。ＭＳ[Ｍ＋１]＋４５１．１。
【０３９５】 （実施例１０１）
【０３９６】
【化１９７】 表題化合物を得るために、ＣＨ３Ｉの代わりにヨウ化エチルを使用して、実施
例９９と類似の手順を用いてこの表題化合物を調製した。粗製物のＭＳ[Ｍ＋１] ＋ ４４７．１。
【０３９７】 （実施例１０２）
【０３９８】
【化１９８】 工程１：
【０３９９】
【化１９９】 ７４（６．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂａ（ＯＨ）２（２０．
８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、４．８当量）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）を、撹拌子を
備える高圧ボンベ中で混合した。それを１６５℃で６４時間加熱し、次いでこの
温度を１８０℃まで上げた。このボンベをもう３日間加熱し、次いで冷却し、硬
化した粗製物を溶液に移すために、この粗生成物をＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）で処理
した。各時間の超音波処理での１０（４０〜５０ｍｌ）の部分を用いて、この塊
を徐々に溶解した。この得られた濁り溶液を濾過し、そして濃縮した。次いで、
この粗製物をエーテルに溶解し、濾過し、そして濃縮し淡黄色固体１１２（６．
２ｇ、９５％未満）を得た。 工程２：
【０４００】
【化２００】 ＬｉＢＨ４の溶液（０．０１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＭＳＣ
ｌ（０．１１５ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した。５分後、１
１２（０．１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を粉末として加え、そして
この混合物を１８時間攪拌した。それを７０：１０：２０（ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３ Ｎ：ＣＨ３ＯＨ）のＴＬＣによってモニターした。終了時、この反応物を５ｍｌ
のＣＨ３ＯＨでクエンチし、そしてさらに１時間攪拌した。９７：３のＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）におけるＢｉｏｔａｇｅによる精製から、生成物１
１３（０．６５ｇ、６７％）を得た。 工程３： 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の１１３（０．６３ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、
１．０当量）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍｌ、０．４４４
ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、次いでトリホスゲン（０．０１７６ｇ、０．
０５９ｍｍｏｌ、０．４当量）で処理した。この反応混合物を室温で１０分間攪
拌した。ＴＬＣ（２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によってモニターすることで、
反応の終了を示した。９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを用いて溶出する、
Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーを用いて、この粗生成物を精製して、この表
題化合物を白色発泡体（０．５８ｇ、８６％）として得た。ＭＳ[Ｍ＋１]＋４５
２。
【０４０１】 （実施例１０３）
【０４０２】
【化２０１】 工程１：
【０４０３】
【化２０２】 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の１０４の溶液（０．２２５ｇ、０．５１８ｍｍｏ
ｌ）に、２−メチルチオフェニルイソシアネートを加え、そしてこの得られた溶
液を１２時間攪拌した。この溶媒を除去し、そしてこの残渣をジオキサン／２５
％のＨＣｌ（４ｍｌ、２：１、ｖ／ｖ）で処理し、９０℃で一晩加熱した。室温
まで冷却した後、この溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして層を分離した
。この水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３半飽和
溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィーから１１４（０．２６５ｇ、９５％）を得た。エ
レクトロスプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋５６９．１。 工程２： ０℃で窒素の下で固体ＡｌＣｌ３（３４６．７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に、Ｌ
ｉＡｌＨ４（２．０３ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。
この得られた懸濁液を１０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１９ｍｌ）中の１１４の
溶液（３２０ｍｇ）を、ヒドリド懸濁液にカニューレで滴下した。５分後、この
溶液を２３℃まで温め、そして２時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却
し、１０ｍｌの飽和酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、２３℃で２時間攪
拌し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。この有機層をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。 工程３： ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の工程２からの粗ヒドロキシウレアの溶液を、トリ
エチルシラン（１．５ｍｌ）で処理し、次いでＴＦＡ（０．１７８ｍｌ）を加え
、一晩攪拌し、さらにＴＦＡ（０．０９８ｍｌ）で処理し、そして４時間攪拌し
た。この混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３で２
時間攪拌した。この溶液を濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィーから表題ウレアを得た。エレクトロスプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋５５５．１。
【０４０４】 （実施例１０４〜１１１） 適切なイソシカネート（ｉｓｏｃｙｃａｎａｔｅ）を使用して、以下の例を実
施例１０３と同様な様式において調製した：
【０４０５】
【化２０３】 （実施例１１２〜１１３）
【０４０６】
【化２０４】 工程１：
【０４０７】
【化２０５】 １０４（１．２６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍｌ）
中に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（１．２ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。トリホ
スゲン（０．３５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を一部加えた。この溶液を２３℃まで
温め、そして２時間攪拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％
のＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３半飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次い
で、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって、この残渣を精製し、１１５（１．３１ｇ、９８
％）を得た。 工程２： 実施例９４の工程２と同様な手順を用いて、実施例１１２および実施例１１３
の混合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３の９：１に対するヘキサンの勾配を
用いる、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離することで、この表題化合
物を得た。
【０４０８】 （実施例１１４〜１１５） 実施例１０３の工程３を除外した工程１〜２と同様な様式において、そして適
切なイソシカネート（ｉｓｏｃｙｃａｎａｔｅ）を使用して、以下の例を調製し
た：
【０４０９】
【化２０６】 （実施例１１６〜１１７） 実施例９４および９５からのヒドロキシウレアの代わりに、実施例１１６を調
製するために１１６、そして実施例１１７を調製するために実施例１１５を使用
して、以下の例を実施例９６と同様な様式において調製した：
【０４１０】
【化２０７】 （実施例１１８〜１１９）
【０４１１】
【化２０８】 実施例１１２および１１３のアルコール混合物に、ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ、−２
０℃まで事前に冷凍された）中の飽和乾燥ＨＣｌを加えた。この溶液を２３℃で
２時間攪拌し、次いで１０％のＮａ２ＣＯ３（２５ｍｌ）に注いだ。この水層を
ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィーから、２つのメチルエーテルの分離不可能な混合物を得た。次いで、
（９５：５）ヘキサン／ｉＰＡを用いて溶出される、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ
を使用するＨＰＬＣで、この混合物を分離した。エレクトロスプレー ＭＳ[Ｍ
＋１]＋４７７．１。
【０４１２】 （実施例１２０）
【０４１３】
【化２０９】 ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１０３の溶液（１７０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）に
、固体オキソン（１．１４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、この得られた懸濁液
を２０時間激しく攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、そしてＥ
ｔＯＡｃで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーからこの表題化合物を得た。エ
レクトロスプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋５７１．１。
【０４１４】 （実施例１２１）
【０４１５】
【化２１０】 ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１２０の溶液にｍ−ＣＰＢＡを加え、この得られた溶
液を３０時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィーからこの表題化合物を得た。エレクトロ
スプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋５８７．１。
【０４１６】 （実施例１２２）
【０４１７】
【化２１１】 実施例９２（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、０℃でＤＭＦ（３．５ｍ
ｌ）中のＣｓＦ（０．１０９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ０．０１８ｇ
（鉱油中６０％）を加えた。１０分間の攪拌の後、２，５−ジフルオロベンゾニ
トリル（０．０５８７ｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ）を小部分加えた。この溶液を
２３℃まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を水およびブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーか
らこの表題化合物（０．０５１ｇ、２６％）を得た。エレクトロスプレー ＭＳ
[Ｍ＋１]＋５３８．１。
【０４１８】 （実施例１２３）
【０４１９】
【化２１２】 実施例１２２と同様な手順において、２，５−ジフルオロベンゾニトリルの代
わりに４−Ｆ−フェニルメチルスルホンを使用し、この表題化合物を得た。エレ
クトロスプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋５７３．１。
【０４２０】 （実施例１２４）
【０４２１】
【化２１３】 実施例１２２と同様な手順において、２，５−ジフルオロベンゾニトリルの代
わりに２−Ｆ−ピリジンを使用し、かつ実施例９２の代わりに実施例１を使用し
て、この表題化合物を得た。エレクトロスプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋４９６．１。
【０４２２】 （実施例１２５）
【０４２３】
【化２１４】 実施例１２２と同様な手順において、工程１の２，５−ジフルオロベンゾニト
リルの代わりに２−Ｆ−ピリジンを使用し、次いでＮ−オキシドに酸化するため
に実施例１２１で用いられる手順と同様な手順によって、この表題化合物を得た
。エレクトロスプレー ＭＳ[Ｍ＋１]＋５１２．１。
【０４２４】 （実施例１２６〜１２７）
【０４２５】
【化２１５】 工程１：
【０４２６】
【化２１６】 乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中のヒダントイン（実施例６１の工程６と同様な
手順を用いて９７から調製された）（５．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）、
およびｐ−メトキシベンジルイソシアネート（２．５ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ、
１．５当量）の混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで３Ｎの水性ＨＣｌ（２０
ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を９０℃で１４時間攪拌した。この混合物を２
５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そしてＨ２Ｏ（２×１２５ｍｌ）で洗浄した。
この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して６．５ｇの粗
ラセミ体１１６を得た。 工程２：
【０４２７】
【化２１７】 ＬｉＡｌＨ４（エーテル中の３５ｍｌの１Ｍ溶液、３５ｍｍｏｌ、３当量）を
０℃でＡｌＣｌ３（６．３ｇ、４７．０６ｍｍｏｌ、４当量）にゆっくりと加え
、そして１０分間攪拌し、次いで乾燥ＴＨＦ中（７０ｍｌ）の１１６（６．５ｇ
、１１．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を慎重に加えた。２３℃で２．５時間攪
拌した後、この混合物を０℃まで冷却し、３０ｍｌの飽和酒石酸カリウムナトリ
ウム水溶液でゆっくりクエンチし、そして２３℃で１４時間攪拌した。この混合
物を水（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し
た。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。４００
ｍｌのシリカを使用し、そして２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶出する
精製から、４．６２ｇの生成物を白色固体として得た。 工程３： 室温のＣＨ３ＣＮ／水（１５０ｍｌ、２：１）中の１１７ａ／ｂの懸濁液（４
．６２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１当量）に、硝酸セリウムアンモニウム（１８．
２７ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。２３℃で１時間攪拌した後、
この混合物を３００ｍｌのＥｔＯＡｃ／１５０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液の
注ぎ、そしてフリットを介して濾過した。この有機層を単離し、この水層をＥｔ
ＯＡｃ（１×３００ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、
次いで５％のＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）用いて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ
シリカゲル系を使用する精製から、２．０ｇの生成物を２つの異性体の混合物と
して得た。（９０：１０）ヘキサン／ＩＰＡ混合物を用いて溶出する、ｃｈｉｒ
ａｌｐａｋ ＡＤカラムでのＨＰＬＣ分離から、実施例１２７のＦＡＢ，（Ｍ＋ １ ）＝４３５．０、および実施例１２６のＦＡＢ，（Ｍ＋１）＝４３５．０を得
た。
【０４２８】 （実施例１２８〜１２９）
【０４２９】
【化２１８】 （工程１：） 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１０５（０．９７６ｇ，２．１９ｍｍｏｌ，１当
量）、Ｋ２ＣＯ３（０．４５３ｇ，３．２８ｍｍｏｌ，１．５当量）の混合物を
、室温で３０分間攪拌した。ｐ−メトキシ−ベンジルクロリド（０．３４ｍｌ，
２．５ｍｍｏｌ，１．１５当量）を一度に添加し、そして得られた混合物を２３
℃で１４時間攪拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に注ぎ
、そしてＨ２Ｏ（３×１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で
洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して１．
２７ｇの粗生成物を得た。これを、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０４３０】 （工程２：） 工程１の生成物を、実施例１２６および１２７、工程２〜３と同様の手順を用
いて、工程２のＬＡＨ／ＡｌＣｌ３の代わりにＬＡＨを使用して実施例１２８お
よび１２９に転換して、０．１４ｇの生成物を与え、２つの異性体の混合物とし
て得た。（８５／１５）ヘキサン／ＩＰＡ混合物を使用するキラルパックＡＤカ
ラム上でのＨＰＬＣ分離によって、８０ｍｇ（収率２９％）の実施例１２９（Ｆ
ＡＢ，（Ｍ＋１）４４９．２）および３０ｍｇ（収率１１％）の実施例１２８（
ＦＡＢ，（Ｍ＋１）４４９．２）を得た。
【０４３１】 （実施例１３０）
【０４３２】
【化２１９】 （工程１：）
【０４３３】
【化２２０】 ０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の実施例９３（０．１ｇ，０．２
３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０２４ｍｌ，０．２５４
ｍｍｏｌ，１．１当量）をゆっくりと添加した。この混合物を室温まで暖め、３
０分間攪拌し、そして５ｇの氷に注いだ。得られた混合物を水（１００ｍｌ）に
注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。この有機層を分離し、飽和
ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そ
して濃縮した。（１）４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、および（２）１／１のヘ
キサン／ＥｔＯＡｃを使用して２００ｍｌのシリカ上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより、０．０７０ｇ（収率６６％）の１１８を固体として得た。ＭＳ
（Ｍ＋１）４６１．１。
【０４３４】 （工程２：）
【０４３５】
【化２２１】 トルエン（１ｍｌ）中の１１８（０．１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．０当量）
およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．０４４ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，０．５当量
）を、０．５時間８０℃まで加熱した。この溶媒をエバポレートし、そして残渣
を１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー
によって精製して、０．０８５ｇ（収率８１％）の黄色泡状物として１１９を得
た。
【０４３６】 （工程３：） １１９（０．３ｇ，０．６２６ｍｍｏｌ，１．０当量）を、室温でＣＨ２Ｃｌ ２ （３ｍｌ）に加えた。ＤＡＳＴ（０．１７ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ，２．０当
量）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応を
、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）でゆっくりとクエンチし、この混合物を飽和
水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を
添加した。この有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして
濃縮した。この残渣を４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するＢｉｏｔａｇｅ
クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物、０．０８０ｇ（収率２７％
）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８３．１．１。
【０４３７】 （実施例１３１）
【０４３８】
【化２２２】 実施例９３の代わりに実施例９２を使用して実施例１３０と同様の手順を用い
て、表題化合物を調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４６９．１
。
【０４３９】 （実施例１３２）
【０４４０】
【化２２３】 実施例１０２の手順と同様の手順を用い、そして工程１の７４の代わりに９７
を使用して、表題化合物を調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４
３４．１。
【０４４１】 （実施例１３３）
【０４４２】
【化２２４】 実施例９３（０．６３３ｇ，１．４６５ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｌａｗｅｓ
ｓｏｎ試薬（０．８１ｇ，２．０４ｍｍｏｌ，１．３７当量）およびトルエン（
１２ｍｌ）を１．５時間８５℃に加熱し、次いで室温まで冷却して濃縮した。こ
の残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ ２ を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．６１ｇ（収
率９３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９．１。
【０４４３】 （実施例１３４）
【０４４４】
【化２２５】 実施例９３の代わりに実施例９２を使用し、実施例１３３で使用したものと同
様の手順で、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３５．１。
【０４４５】 （実施例１３５〜１３９） これらの化合物を、実施例９２および適切なアルキルヨージドを使用して、実
施例９９で使用した手順と同様の手順を使用して調製した。実施例１３９につい
て、実施例７６を出発環状尿素として使用した。
【０４４６】
【化２２６】 （実施例１４０〜１４１）
【０４４７】
【化２２７】 表題化合物を、メチルイソシアネートの代わりにエチルイソシアネートを使用
して、実施例９４の手順と同様の手順を使用して調製した。ＨＰＬＣによる精製
（９８／２のヘキサン／イソプロパノールを使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
カラム）は、実施例１４０（ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４７７．１）および実施例１４
１（ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４７７．１）を与えた。
【０４４８】 （実施例１４２）
【０４４９】
【化２２８】 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例１３３（０．６１ｇ，１．３６ｍｍｏｌ，１．
０当量）をＣＨ３Ｉ（０．１０ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理し
、１４時間攪拌し、次いで濃縮した。この粗製物をＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）に溶
解し、ＮＨ２ＣＮ（０．３７ｇ，８．８４ｍｍｏｌ，６．７当量）で処理し、そ
して６０℃まで１４時間加熱した。この混合物を濃縮し、そして１／１のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合
物、０．１ｇ（収率１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５７．
１。
【０４５０】 （実施例１４３）
【０４５１】
【化２２９】 ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例９２（２．０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）に、０℃
でＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．３９ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を添加
した。次いで、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を２３
℃まで温め、そして１時間攪拌した。次いでこれを水で希釈し、そしてＥｔＯＡ
ｃで抽出した。この有機層を、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、そして濃縮して表題化合物を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ
＋１］＋ ４４８．１。
【０４５２】 （実施例１４４）
【０４５３】
【化２３０】 Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の実施例１４３（０．９５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）に、
０℃で、ＬｉＡｌＨ４（４．２ｍｌ，Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を滴下した。この溶液を
２３℃まで暖め、そして２時間攪拌した。これを酒石酸のＫ、Ｎａ塩飽和溶液で
クエンチし、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この水層をＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そし
て濃縮して表題化合物を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４３４．
１。
【０４５４】 （実施例１４５）
【０４５５】
【化２３１】 酢酸（３ｍｌ）中の実施例１４４（０．３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）に、２，５
−ジメトキシ−３−テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒｏｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（
３ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を１．５時間７０℃に加熱した。これを２
３℃まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層を、ＮａＨＣＯ３、
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。Ｎ２流をこの残
渣に導入して、過剰の２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランを除去した
。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物
を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４８４．１。
【０４５６】 （実施例１４６）
【０４５７】
【化２３２】 ピリジン（１５ｍｌ）中の実施例１４４（０．６５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、
水浴を用いて５０℃で減圧下で濃縮した。この手順を２回繰り返した。この残渣
を、１，２−ジホルミルヒドロジン（ｄｉｆｏｒｍｙｌｈｙｄｒｏｚｉｎｅ）（
０．３４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）で処理し、続いてピリジン（７．５ｍｌ）、Ｅｔ ３ Ｎ（１．５ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（３ｍｌ）を添加した。この濃厚なペース
トをＮ２下、８０℃で６５時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して黄色の残基を得
た。この残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この水層をＥｔＯＡｃで抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮
して粗生成物を得た。ｂｉｏｔａｇｅに続いて分取ＴＬＣを使用するさらなる精
製によって、表題化合物を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４８６
．１。
【０４５８】 （実施例１４７）
【０４５９】
【化２３３】 表題化合物を、６の代わりに８９を使用して、実施例７３と類似の方法におい
て調製した。この表題化合物を、収率９５％で得た。エレクトロスプレーＭＳ［
Ｍ＋１］＋ ４３２．１。
【０４６０】 （実施例１４８）
【０４６１】
【化２３４】 無水ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍｌ）中の実施例１４７（０．３ｇ，０．７０ｍｍ
ｏｌ）、ＤＥＣ（０．１４ ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１ｇ，０
．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＳＯ４（０．５９ｇ）の冷却溶液に、氷酢酸（０．
０５ｍｌ，０．８７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応を、室温で１８時間反応させ、次いでブラインでクエ
ンチした。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有
機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この純粋な表題化合物を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２中２％の（１：９）ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＯＨで溶出するフラッシュクロマト
グラフィーを介して得、３９％の収率で最終生成物を得た。エレクトロスプレー
ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ４７４．１。
【０４６２】 （実施例１４９）
【０４６３】
【化２３５】 無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の実施例１４７（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ
）の冷却溶液に、０℃で、ニートなトリフルオロ酢酸無水物（０．０９ｍｌ，０
．６４ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．０８ｍｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加
した。この反応を、室温で１８時間反応させた。揮発性溶媒をエバポレートした
。この純粋な表題化合物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーを介して得、最終生成物を収率３３％で得た。エレクトロス
プレーＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５２８．１。
【０４６４】 （実施例１５０）
【０４６５】
【化２３６】 ８９（０．３８ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（０．１１ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に１
８時間加熱した。この反応混合物を、３．５％のＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）
／９６．５％のＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーで精製して、後で表
題化合物をＨＣｌ塩（０．２ｇ，５０％）として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］
４１７。
【０４６６】 （実施例１５１）
【０４６７】
【化２３７】 ＣＨ３ＯＨ中の７ＭのＮＨ３の代わりにモルホリンを使用して、実施例８２と
類似の方法を用いて、表題化合物を固体として収率３６％で得た。ＦＡＢ ＭＳ
［Ｍ＋１］５０２。
【０４６８】 （実施例１５２）
【０４６９】
【化２３８】 ＣＨ３ＯＨ中の７ＭのＮＨ３の代わりに２−メトキシエチル−アミンを使用し
て、実施例８２と類似の方法を用いて、表題化合物を固体として収率８０％で得
た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］４９０．１。
【０４７０】 （実施例１５３）
【０４７１】
【化２３９】 ＣＨ３ＯＨ中の７ＭのＮＨ３の代わりに４−（アミノメチル）ピリジンを使用
して、実施例８２と類似の方法を用いて、表題化合物を固体として収率２６％で
得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５２３．４。
【０４７２】 （実施例１５４）
【０４７３】
【化２４０】 ＣＨ３ＯＨ中の７ＭのＮＨ３の代わりにグリシンアミドを使用して、実施例８
２と類似の方法を用いて、表題化合物を固体として収率１４％で得た。ＦＡＢ
ＭＳ［Ｍ＋１］４８９．２。
【０４７４】 （実施例１５５）
【０４７５】
【化２４１】 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の実施例８２（０．２ｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）の
溶液およびイソシアネート（５３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で
１８時間攪拌した。ワークアップ後、粗生成物として固体を得、次いでこれを２
％のＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１：９）／９８％のＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマト
グラフィーによって精製して、表題化合物を固体（５５ｍｇ，２４％）として得
た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］４８９．３。
【０４７６】 （実施例１５６）
【０４７７】
【化２４２】 イソシアネートの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用して、実施例１５
５と類似の方法を用いて、後で表題化合物をＨＣｌ塩として収率２５％で得た。
ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５２４．３。
【０４７８】 （実施例１５７）
【０４７９】
【化２４３】 ８９の代わりに６を使用し、そして酢酸の代わりにＴＦＡを使用して、実施例
８７と類似の方法を用いて、後で表題化合物をＨＣｌ塩として収率３４％で得た
。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］４７１。
【０４８０】 （実施例１５８）
【０４８１】
【化２４４】 酢酸の代わりに２−チオフェン酢酸を使用して、実施例８９と類似の方法を用
いて、後で表題化合物をＨＣｌ塩として収率２４％で得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋
１］５１２．９。
【０４８２】 （実施例１５９）
【０４８３】
【化２４５】 酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、実施例８９と類似の方法を用いて、
後で表題化合物をＨＣｌ塩として収率１５％で得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］５
０７．１。
【０４８４】 （実施例１６０）
【０４８５】
【化２４６】 （工程１） １８０ｍＬアセトン中のヒダントイン７（９．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１当
量）、Ｋ２ＣＯ３（８．８ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨウ化テ
トラブチルアンミニウム（０．７９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合
物を、３０分間室温で攪拌し、塩化ｐ−メトキシベンジル（３．２５ｍＬ、２３
．９ｍｍｏｌ、１．１２当量）で、２時間還流で処理し、次いで室温に冷却し、
そして焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を濃縮して、薄黄色の固体を得、
これを、少量の氷冷Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄して、１１ｇの粗ラセミｐ−
メトキシベンジル（ｐｍｂ）−ヒダントイン１２０を得た。これを、さらに精製
することなく次の工程で使用した。
【０４８６】 （工程２） ６０ｍＬ乾燥ＴＨＦ中のｐｍｂ−ヒダントイン１２０（６．０ｇ、１０．９ｍ
ｍｏｌ、１当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０２ｇ
、０．１６ｍｍｏｌ、１５％当量）を、１．５時間室温で攪拌した。溶媒を減圧
下でエバポレートした。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、そして
飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、次いで濃縮した。粗物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
０％）で精製し、５．５ｇ（収率７７．７％）のＢＯＣ−ｐｍｂ−ヒダントイン
１２１を白色固体として得た。
【０４８７】 （工程３） １０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＢＯＣ−ｐｍｂ−ヒダントイン１２１（５４０ｍｇ
、０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムのＥｔ ２ Ｏ溶液（０．４２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）で０℃で処理した。
添加後、反応系を、室温に徐々に加温し、そしてもう１時間攪拌した。ＴＨＦを
減圧下でエバポレートした。残渣を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次い
で１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。生じた白色固体を濾別した。
濾液を濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で精製
して、２９０ｍｇ（収率５２．３％）のメチル−ヒドロキシ−ＢＯＣ−ｐｍｂ−
ウレア１２２を白色固体として得た。
【０４８８】 （工程４） ５ｍＬの乾燥メチル−ヒドロキシ−ＢＯＣ−ｐｍｂ−ウレア１２２（３１０ｍ
ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃で、１，４−ジオキサン中の４
．０ＭのＨＣｌの１．１６ｍＬで処理した。この反応系を、室温に加温し、そし
て一晩攪拌した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏの溶解し、次いで、３ｍＬの飽和ＮａＨ
ＣＯ３で洗浄した。水層をさらに、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ ２ ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１５％）で精製して、１５０ｍｇ（収率５６．５％）のメチル−ヒドロキ
シ−ｐｍｂ−ウレア１２３を、白色固体として得た。
【０４８９】 （工程５） ２２．５ｍＬのＣＨ３ＣＮおよび６．７５ｍＬの水の中のメチル−ヒドロキシ
−ｐｍｂ−ウレア１２３（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）の白色懸濁液を、
硝酸セリウムアンモニウム（７．７２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、８当量）で処理し
た。室温で８時間攪拌し、次いで３００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの飽和水
性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。黄色の固体を濾別し、そして水層をさらに、
２×１００ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｅ
ｔ３Ｎ＝１：１：２％）上でフラッシュして、７０３ｇ（収率９３％）の１２４
を白色固体として、得た。
【０４９０】 （工程６） ８ｍＬのＥｔＯＨ中の１２４（３１２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶
液を、室温で２日間、ＮａＢＨ４（６００ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１７当量）
と反応させた。粗物を２×１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と１００ｍＬの飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ３との間に分配し、次いで８０ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有
機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３００ｍｇの液体を粗
物として得た。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％）で精
製して、２つのジアステオマー（各々１００ｍｇおよび７０ｍｇ）を得、これを
ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラムを用いるＨＰＬＣで分離して、実施例１６０の
４つのジアステレオマーを得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４３３。
【０４９１】 （実施例１６１）
【０４９２】
【化２４７】 実施例１６１ａおよび１６１ｂを、光学的に純粋なヒダントイン１０５から出
発して、実施例１６０に類似の手順を使用して合成した。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４
４７。
【０４９３】 （実施例１６２−１６４）
【０４９４】
【化２４８】 表題化合物を、アミン３９および適切な置換ベンゾイルクロライドを使用して
、実施例２１で使用される手順に類似のアシル化手順を使用して調製して、表題
ベンズアミドを得た。
【０４９５】 （実施例１６５）
【０４９６】
【化２４９】 （工程１） ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の実施例９２（２２４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、１当
量）の溶液を、０℃で、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（２１５μＬ、０．５３６ｍｍ
ｏｌ、１当量）で処理した。得られた混合物を、冷却したまま、５分間攪拌した
。テトラブチルピロホスフェート（４０５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、１．４当
量）を、固体のまま、一度にこの反応混合物に添加した。冷却浴を除去し、そし
てこの反応系を室温で４５分間攪拌し、そのとき、白色懸濁液が形成された。こ
の反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ
（２×３０ｍＬ）で抽出した。この溶液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
そして濃縮して、粗生成物（４６１ｍｇ）を得た。これは精製せず、次の工程で
そのまま使用した。
【０４９７】 （工程２） ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程１の生成物（３６４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ
、１当量）の溶液、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン（２．６ｍ
ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液、および１０％Ｐｄ／Ｃ（２９ｍｇ）
を合わせ、そしてこの混合物を、４０ｐｓｉで２時間水素付加した。この反応混
合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、ＭＥＯＨ（８０ｍＬ）でリンスし
た。この溶液を、減圧下で濃縮し、そして粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶
解した。ｉＰｒＯＨ（２５ｍＬ）をこの溶液に添加し、そして得られた混合物を
、室温で３０分間放置（ａｇｅ）して、白色沈澱を形成させた。この沈澱を濾過
し、ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、そして乾
燥した。固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間に分配して
、エマルジョンを形成させた。このエマルジョンを、１０〜１２ｍＬずつ、遠心
分離管に移し、そして３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。有機層をデカン
トして除去した。水層を合わせ、濾過し、そして凍結乾燥して、実施例１６５（
３０６ｍｇ、収率６４％、レジオ異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）１６５ａお
よび１６５ｂの１：１混合物）を得た。
【０４９８】 （実施例１６６）
【０４９９】
【化２５０】 実施例１６５の手順に類似の手順を使用し、そして実施例９３を実施例９２に
置換えて、表題化合物を調製した。
【０５００】 式Ｉの化合物は、ＮＫ１レセプターおよびそのレセプター位置でのサブスタン
スＰの効果のアンタゴニストであることが見出されており、そして従ってこのレ
セプターの活性によって引き起こされるか、またはそれによって悪化される状態
を処置する際に有用である。
【０５０１】 式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボ活性は、当該分野で公知の種々の手
順（ＮＫ１アゴニストサブスタンスＰの活性を阻害するそれらの能力についての
試験など）によって決定され得る。ニューロキニンアゴニスト活性の％阻害は、
最大の特異的結合（ＭＳＢ）のパーセントと１００％との間の差異である。ＭＳ
Ｂのパーセントは、以下の式によって規定され、ここで「ｄｐｍ」は、１分あた
りの分解である：
【０５０２】
【数１】 次いで、この化合物が結合の５０％阻害を生成する濃度が、Ｃｈａｎｇ−Ｐｒ
ｕｓｏｆｆ式を使用して阻害定数（Ｋｉ）を決定するために使用される。
【０５０３】 さらに、カルシウムチャネル活性の機能的アンタゴニストが、当業者に公知の
ＦＬＩＰＲ技術を使用して測定される。
【０５０４】 インビボ活性が、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９８）、２８１、１６４０−１６９
５頁に記載されるように、アレチネズミにおけるアゴニスト誘導フットタッピン
グの阻害によって測定される。
【０５０５】 式Ｉの化合物は、種々の程度、ＮＫ１アンタゴニストの活性を示すことが認識
され、例えば、特定の化合物は、強力なＮＫ１アンタゴニスト活性を有するが、
一方、他はより弱いＮＫ１アンタゴニストである。
【０５０６】 本発明の化合物は、ある範囲の活性を示す：Ｋｉ値は、約０．１〜１０００ｎ
Ｍの範囲であり、約０．１〜１００のＫｉ値が好ましく、そして０．１〜２５ｎ
ＭのＫｉがより好ましい。最も好ましいのは、ＮＫ１レセプターに対してＫｉ≦
１０ｎＭを有する化合物である。
【０５０７】 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性
な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固
体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤およ
び坐薬が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活
性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースで
ある。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体投薬形態
として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物について
の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出され得る。
【０５０８】 液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例
として、非経口注入または甘味料の添加のための水または水−プロピレングリコ
ール溶液、ならびに経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための乳白剤が挙げ
られ得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０５０９】 吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得
、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮気体（例えば
、窒素））と組合せられ得る。
【０５１０】 また、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態調製
物に転換されることが意図される固体形態調製物が含まれる。このような液体形
態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。
【０５１１】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能である。この経皮組成物は、クリー
ム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、そし
てこの目的のために当該分野で慣用的であるマトリックスまたはレザバ型の経皮
パッチに含まれうる。
【０５１２】 好ましくはこの化合物は、経口的に投与される。
【０５１３】 好ましくは薬学的組成物は、単位投薬形態である。このような形態において、
この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効
量）を含む適切な大きさの単位投薬量に分割される。
【０５１４】 選択的なセロトニン再取り込みインヒビターと組合せた、単位用量の調製物中
のＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０ｍｇ〜１００ｍｇのＳＳＲＩ
と共に、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストで変化さ
れ得るか、または調整され得る。選択的なセロトニン再取り込みインヒビターと
組合せた、単位用量の調製物中のＮＫ１レセプターアンタゴニストのさらなる量
は、約１０ｍｇ〜１００ｍｇのＳＳＲＩと共に、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮ
Ｋ１レセプターアンタゴニストで変化され得るか、または調整され得る。選択的
なセロトニン再取り込みインヒビターと組合せた、単位用量の調製物中のＮＫ１ レセプターアンタゴニストのなおさらなる量は、特定の適用に従って、約２０ｍ
ｇのＳＳＲＩと共に、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニ
ストで変化され得るか、または調整され得る。
【０５１５】 使用される実質的な投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依
存して変化され得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該
分野の技術内である。便宜上、毎日の総投薬量は、その日の間に、必要とされる
回数に分割および投与され得る。
【０５１６】 本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻
度は、年齢、状態および患者の大きさのような因子、ならびに処置される症状の
重篤度を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。経口投与のための代表
的な推奨される毎日の投薬レジメンは、２〜４に分割された用量で、約１ｍｇ／
日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の範囲であり得る
。
【０５１７】 本発明を、上記の特定の実施形態と組合せて記載してきたが、多くのその代替
、改変および変更が、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変およ
び変更は、本発明の意図および範囲内にあることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/505 31/505 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 1/14 1/14 3/04 3/04 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/10 13/10 15/00 15/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/08 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 233/22 Ｃ０７Ｄ 233/22 233/34 233/34 233/40 233/40 233/42 233/42 233/46 233/46 233/48 233/48 233/78 233/78 239/10 239/10 263/24 263/24 285/10 285/10 401/04 401/04 403/12 403/12 405/04 405/04 413/04 413/04 413/06 413/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ (72)発明者 シー， ネン−ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， メイ プル ドライブ １ (72)発明者 シュエ， ホー−ジェイン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07058， パイン ブルック， ハミルト ン プレイス ８ (72)発明者 レイチャード， グレゴリー エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07950， モリス プレインズ， バハマ ロード ４ (72)発明者 パリワル， スニル アメリカ合衆国 ニュージャージー 07076， スコッチ プレインズ， スプ ルース ミル レーン 245 (72)発明者 ブリシン， デイビッド ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， マウ ンテン アベニュー 487 (72)発明者 ピウィンスキ， ジョン ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， クリントン タウンシップ， サドル リッジ ドライブ ６ (72)発明者 シャオ， ドン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07076， スコッチ プレインズ， スプ ルース ミル レーン 124 (72)発明者 チェン， シャオ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エジソン， ヒルウッド アベ ニュー 15 Ｆターム(参考） 4C036 AD06 AD25 AD27 AD30 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA04 BA07 BA08 BB04 BC01 4C063 AA01 BB01 BB02 BB03 BB09 CC25 CC31 CC41 CC47 CC51 CC78 DD04 DD10 DD12 DD25 DD31 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC42 BC69 BC85 GA07 GA08 GA12 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA01 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA45 ZA66 ZA70 ZA81 ZA89 ZB35 ZC35 ZC55 4H006 AA01 AB20 BJ50 BP10 BU32

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式： 【化１】 によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、 Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒ１７−ヘテロアリールおよび 【化２】 からなる群から独立して選択され； Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１２−、−Ｎ（ＣＯ
    Ｒ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ３）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および
    −ＣＦ３からなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、
    該Ｒ１およびＲ２が結合する炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６アルキレン環を形
    成するか；またはＸ１が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１２−である場合、Ｒ１ およびＲ２は一緒になって＝Ｏであり； 各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３または−ＳＲ１２から独立し
    て選択され； ｎは、１〜４であり、ｎが１より大きい場合、Ｒ６およびＲ７は、各炭素上で
    同一または異なり得； 【化３】 は、以下： 【化４】 からなる群から選択され； Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり； Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１１であり； Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１７Ｒ１３、−ＳＣＨ３、Ｒ１９−
    アリール（ＣＨ２）ｎ６−、Ｒ１９−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ６−、−（
    ＣＨ２）ｎ６−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（
    Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５であり； Ｒ５は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ１−Ｇであり、ここで、ｎ１は、０〜５であり
    、Ｇは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ アルキル）、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１ ３ Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯ
    Ｒ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯ
    Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｒ１９−アリール、Ｒ１９−ヘテロアリー
    ル、 【化５】 であるか、または、 ｎ１が０である場合、Ｒ５はまた、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３もしくは−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ ３ であり得、ただし、ｎ１が０である場合、Ｇは、Ｈではなく； Ｘは、−ＮＲ２０−、−Ｎ（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１３）
    −、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−、Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）
    −、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２−もしくは
    −ＣＲ１２Ｆであり； Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアル
    キル、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ ２１ Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１ＣＯ
    ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２ １ Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５、Ｒ１６−アリールおよびＲ１９−ヘテロアリ
    ールからなる群から選択され； Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＯ２、
    −ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ６Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３）アル
    キル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｒ１９−アリール（ＣＨ２）ｎ６−またはＲ１９−
    ヘテロアリール（ＣＨ２）ｎ６−であり； Ｒ４およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキ
    ルからなる群から各々独立して選択され； Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアル
    キル、Ｒ１９−アリール（ＣＨ２）ｎ６−もしくはＲ１９−ヘテロアリール（Ｃ
    Ｈ２）ｎ６−からなる群から独立して選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４ は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり、かつ該Ｒ１３およびＲ１４が
    結合した窒素原子と一緒になって４〜７員環を形成するか、もしくはＲ１３およ
    びＲ１４によって形成されるアルキレン鎖の炭素原子の１個が、−Ｏ−、−Ｓ−
    および−ＮＲ１２−からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換され； Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−ＣＦ３で
    あり； Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から独立して選択される、１〜
    ３個の置換基であり； Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ １２ 、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−Ｎ
    Ｒ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５ または−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５であり、 Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり； Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハ
    ロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、
    −ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−
    Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ ２２ 、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２ １ Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５からなる群から
    独立して選択される、１〜３個の置換基であり； Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−（Ｃ
    Ｈ２）ｎ６−ヘテロシクロアルキルであり； Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
    およびベンジルからなる群から独立して選択されるか；またはＲ２１およびＲ２ ２ は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６アルキレンであり、かつ該Ｒ２１およびＲ２２ が結合した窒素原子と一緒になって、４−７員環を形成するか、もしくはＲ２１ およびＲ２２によって形成されるアルキレン鎖の炭素原子の１個が、−Ｏ−、−
    Ｓ−および−ＮＲ１２−からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換され
    ； Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そ
    して＝Ｏとして一緒になり得；ｎ５＝０であり、かつＲ２５およびＲ２６が、Ｈ
    である場合、Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓではなく； ｎ３およびｎ４は、独立して１〜５であり、ただし、ｎ３およびｎ４の合計が
    、２〜６であり； ｎ５は、独立して０〜２であり； ｎ６は、独立して０〜３であり；そして ｑおよびｒは、独立して１または２である、化合物。
  2. 【請求項２】 以下の式： 【化６】 によって示される化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物であって
    、ここで、Ｒ８は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ
    Ｈ２ＯＨであり；Ｒ６は、Ｈまたは−ＯＨであり；そしてＲ５は、水素および式
    −（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ基からなる群から選択される、 化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｘ１が、−Ｏ−
    、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｎ（ＣＯＣＨ３）であり；Ｒ８は、Ｈま
    たはハロゲンであり；Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ６は
    、Ｈまたは−ＯＨであり；Ｒ９は、−ＯＣＦ３または５−（トリフルオロメチル
    ）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルであり；Ｒ１２は、−ＣＨ３またはシクロプ
    ロピルであり；そしてＲ５は、水素および式−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ基からなる群
    から選択され、ここで、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇは、以下： 【化７】 または（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ’からなる群から選択され、ここで、ｎ１は、２〜４
    であり、そしてＧ’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、エトキシ、イソプロピルオキ
    シ、−Ｏ−シクロプロピル、または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１ ３ およびＲ１４は、Ｈ、−ＣＨ３、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピ
    ルからなる群から独立して選択される、化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、実施例：２、１７、１９
    、３１、５９、６１、６５、６７、７６、７７、７８、７９ａ、７９ｂ、９２、
    ９３、９９、１００、１０３、１０４、１１０、１１１、１１３、１２０、１２
    １、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３５、１４２、１６５、１６
    ５ａ、１６５ｂ、１６６ａ、１６６ｂの化合物または化合物１１８から選択され
    る、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４の記載の有効量の化合物、および薬学的に受容
    可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 有効量の選択的セロトニン再取り込みインヒビターおよび薬
    学的に受容可能なキャリアと組合せて、請求項１〜４の有効量の化合物を含む、
    薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 以下を処置するための医薬の製造のための請求項１〜４に記
    載の化合物の使用：呼吸器疾患；炎症疾患；皮膚障害；眼性障害；嗜癖；ストレ
    ス関連障害；強迫性障害；摂食障害；躁病；月経前症候群；中枢神経系状態；胃
    腸障害；膀胱障害；アテローム性硬化症；線維化疾患；肥満症；ＩＩ型糖尿病；
    疼痛関連障害；および尿生殖器障害。
  8. 【請求項８】 以下を処置するための医薬の製造のために、選択的セロトニ
    ン再取り込みインヒビターと組合せてた請求項１〜４に記載の化合物の使用：呼
    吸器疾患；炎症疾患；皮膚障害；眼性障害；嗜癖；ストレス関連障害；強迫性障
    害；摂食障害；躁病；月経前症候群；中枢神経系状態；胃腸障害；膀胱障害；ア
    テローム性硬化症；線維化疾患；肥満症；ＩＩ型糖尿病；疼痛関連障害；および
    尿生殖器障害。
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