JP5014983B2 - 11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−2−オン及びピペリジン−2−オン誘導体 - Google Patents
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Description
グルココルチコイド及び緑内障
グルココルチコイドは、外因的に投与される場合及びクッシング症候群におけるようなある種の生産の増加の状態において、眼内圧を上げることにより緑内障の危険を増加させる。眼内圧のコルチコステロイド−誘導上昇は、小柱網及びその細胞内マトリックスにおけるグルココルチコイド誘導変化の故に水の流出に対する抵抗が増すことにより引き起こされる。非特許文献4も、組織−培養ウシ前上葉区の小柱網においてコルチコステロイドがフィブロネクチンならびにI型及びIV型コラーゲンの量を増加させることを報告した。
いて有用であることが見出された。
Pharmaceuticals Inc.により出願された複数の特許出願であり、アレルギー性疾患の処置に有用な4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)[1,4]ジアゼパンを提供している。これらの出願中で、本発明の3−置換ピロリジノン類は該4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)[1,4]ジアゼパンの合成における中間体として開示されている。これらの出願は特に;2−ピロリジノン,3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−[(1S)−1−フェニルエチル]−及び2−ピロリジノン,3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−を開示している。
nは1又は2であり;
Lは場合によりC1−4アルキル、C1−3アルキルオキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルキルオキシ−又はフェニル−C1−4アルキルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC1−3アルキルリンカーを示し;
Mは直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC1−3アルキルリンカーを示し;
R1及びR2はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるC1−4アルキル、場合によりヒドロキシ、Ar1及びハロから選ばれる1個又は可能な場合には2もしくは3個の置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−を示すか;
あるいはR1及びR2は、それらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチル又は1,3−ベンゾジオキソリルを形成し、ここで該ナフチル又は1,3−ベンゾジオキソリルは場合によりハロで置換されていることができ;
R3は水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し;
R4は水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し;
R5は水素、C1−4アルキル又はAr2−C1−4アルキル−を示し;
R6は水素、ハロ、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシ−を示し;
Ar1及びAr2はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−又はフェニル−C1−4アルキルで置換されていることができる]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関する。
(i)nが1又は2であり;特にnが1である;
(ii)Lが場合によりC1−4アルキル、C1−3アルキルオキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルキルオキシ−又はフェニル−C1−4アルキルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC1−3アルキルリンカーを示し;特にLが場合によりC1−4アルキルで置換されていることができるC1−リンカーを示し;好ましくはLがC1−4アルキルで置換されたC1−リンカー、より好ましくはメチルで置換されたC1−リンカーを示す;
(iii)Mが直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC1−2アルキルを示し;特にMが場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC1−2アルキルを示し;好ましくはMが場合によりC1−4アルキルで置換されていることができるC1−リンカーを示す;
(iv)R1が水素、ヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−又はハロで置換されたC1−4アルキルオキシを示す;
(v)R2が水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−又はAr1−C1−4アルキルオキシ−を示す;
(vi)R3が水素、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−又はシアノを示す;
(vii)R4が水素、ハロ、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシ−を示す;(viii)R5が水素、C1−4アルキル又はAr2−C1−4アルキル;特に水素を示す;
(ix)R6が水素、ハロ又はC1−4アルキルオキシ;特に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシを示す;
(x)Ar1がフェニルを示す;
(xi)Ar2がフェニル又はナフチルを示す。
(i)nが1である;
(ii)Lが場合によりC1−4アルキル、C1−3アルキルオキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルキルオキシ−又はフェニル−C1−4アルキルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC2−3アルキルリンカーを示す;
(iii)Mが場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC2−3アルキルリンカーを示す;
(iv)R5がAr2−C1−4アルキルを示す;
(v)R6がハロ、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシ−を示す。
(i)nが1である;
(ii)Lが場合によりエチル又はメチルで置換されていることができるC1−3アルキ
ルリンカーを示し、特にLがエチル又はメチルで置換されたC1−リンカーを示す;
(iii)Mが場合によりメチルで置換されていることができるC1−リンカーを示す;(iv)R1及びR2がC1−4アルキルオキシ、特にメトキシを示すか、あるいはR1及びR2が、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、ハロで置換された1,3−ベンゾジオキソリルを形成する;
(v)R3がクロロ、フルオロ、メチル又は水素を示す;
(vi)R4がクロロ、フルオロ又はメチルを示す;
(vii)R5が水素を示す;
(viii)R6が水素を示す。
3−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−1−(1−フェニルプロピル)−2−ピロリジノン;
3−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピペリジノン;
3−[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[1−(2−メチルフェニル)エチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピペリジノン又は
3−[(2−メチルフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
それらのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体
より成る群から選ばれる。
3−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−1−(1−フェニルプロピル)−2−ピロリジノン;
3−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピペリジノン;
3−[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[1−(2−メチルフェニル)エチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[(2−メチルフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
それらのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体
より成る群から選ばれる。
媒中で、式(IV)の既知のアミンを4−クロロブタノイルクロリド又は5−クロロペンタノイルクロリドと反応させることにより製造される(スキーム2)。反応は典型的には2段階で行なわれ、ここで第1段階に4−クロロブタノイルクロリド又は5−クロロペンタノイルクロリドを、例えばジクロロメタン中でトリエチルアミンを用いて塩基性条件下で式(IV)のアミンに加え、式(V)のアミドを生成させる。第2段階に、水酸化ナトリウムのような強塩基を加えると、内部求核的付加反応が式(II)のラクタムを与える。
(i)残る保護基の除去;
(ii)式(I)の化合物又はその保護された形態の、さらに別の式(I)の化合物又はその保護された形態への転換;
(iii)式(I)の化合物又はその保護された形態の、式(I)の化合物又はその保護された形態のN−オキシド、塩、第4級アミン又は溶媒和物への転換;
(iv)式(I)の化合物又はその保護された形態のN−オキシド、塩、第4級アミン又は溶媒和物の、式(I)の化合物又はその保護された形態への転換;
(v)式(I)の化合物又はその保護された形態のN−オキシド、塩、第4級アミン又は溶媒和物の、式(I)の化合物又はその保護された形態の別のN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン又は溶媒和物への転換;
(vi)式(I)の化合物が(R)及び(S)エナンチオマーの混合物として得られる場合、所望のエナンチオマーを得るための混合物の分割。
ル)オキサジリジンと、又は適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み;適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばt−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば2−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置もしくは予防における使用のための式(I)の化合物及びそれらの製薬学的に許容され得るN−オキシド、付加塩、第4級アミン及び立体化学的異性体を提供する。式(I)の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得るN−オキシド、付加塩、第4級アミン及び立体化学的異性体を、下記で本発明に従う化合物と呼ぶことができる。
their Manufactureを参照されたい)に記載されているような方法を用い、本発明の製薬学的組成物を調製することができる。活性成分として塩基の形態又は付加塩の形態における特定の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、担体は投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的投与のような全身的投与;あるいは吸入を介するか、鼻スプレー、点眼又はクリーム、ジェル、シャンプーなどを介するような局所的投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど:あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び/又は適した湿潤剤を、場合によりいずれかの性質の小さい割合における適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚にいずれの有意な有害な効果をも引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び/又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オン(spot−on)として、又は軟膏として投与することができる。局所的適用に適した組成物として、薬剤を局所的に投与するために通常用いられるすべての組成物、例えばクリーム、ジェリー、包帯、シャンプー、チンキ剤、塗布剤、軟膏、膏薬、粉剤などを挙げることができる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのようなプロペラントを用いるか、又はプロペラントを用いないエアゾール、例えばポンプスプレー、滴剤、ローション又は半固体、例えばスワブ(swab)により適用することができる増粘された組成物によることができる。特に膏薬、クリーム、ジェリー、軟膏などのような半固体組成物は、簡便に用いられるであろう。
下記で「RT」という用語は室温を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「LDA」は(ジイソプロピルアミノ)リチウムを意味する。
A.中間体の製造
実施例A1
CO3溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して9.5gの中間体1を無色の油として与えた。
4に関するNMRデータ:CDCl3,1.52(d,3H,CH3);1.93(m,2H,CH2);2.42(m,2H,CH2);2.99及び3.31(2xm,HA及びHB,NCH2);5.50(quart,1H,NCH);7.32−7.48(m,5H−芳香族)。
実施例A2
a)
b)
c)
B.化合物の製造
実施例B1
実施例B2
(4.23ミリモル)の中間体1を5mlのTHF中に溶解し、−80℃に冷却した。シリンジを介してLDA(1.3当量,2.7ml,THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の約2Mの市販の溶液)を導入し、混合物を−80℃で30分間攪拌した。2,6−ジクロロベンジルブロミド(1.42g,5.92ミリモル)を固体の形態で導入し、反応混合物を反応の完了まで(TLCにより証明)−80℃で30分間攪拌した。2N HClを用いて混合物をクエンチングし、次いでEt2Oを用いて抽出し、有機層をNaHCO3(5%水溶液)、H2Oで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥した。溶媒の蒸発後、1.81gの粗生成物が単離された。それをクロマトグラフィーにかけ(カラムh=580mm,φ=32mm,180gシリカゲル230〜400メッシュ,溶離剤 石油エーテル/Et2O=5:1)、0.61gの化合物14(無色の結晶 融点75〜76℃)及び0.75gの化合物13(無色の結晶 融点98〜99℃)を与え、それは93%の合計収率に相当した。
実施例C.1:11b−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型及び2型への化合物の効果を調べるための酵素アッセイ
コルチゾンのコルチゾールへの11b−HSD1依存性転換(レダクターゼ活性)への化合物の効果を、30mM Tris−HCl緩衝液pH7.2、180μM NADPH、1mM EDTA、2μM コルチゾン、1μl 薬剤及び/又は溶媒ならびに11μg 組換えタンパク質を100μlの最終的体積で含有する反応混合物において研究した。
分化した3T3−L1細胞及びラット肝細胞において11b−HSD1活性への効果を測定した。
LCにより分析した。
以下の調製物は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的もしくは局所的に投与するのに適した典型的な製薬学的組成物を例示する。
錠剤芯の調製
A.I.(100g)、ラクトース(570g)及び澱粉(200g)の混合物を十分に混合し、その後約200mlの水中のドデシル硫酸ナトリウム(5g)及びポリビニルピロリドン(10g)の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶セルロース(100g)及び水素化植物油(15g)を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含んでなる10.000個の錠剤を与えた。
変性エタノール(75ml)中のメチルセルロース(10g)の溶液に、CH2Cl2(150ml)中のエチルセルロース(5g)の溶液を加えた。次いでCH2Cl2(75ml)及び1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を融解させ、ジクロロメタン(75ml)中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニル−ピロリドン(5g)及び濃厚染料懸濁液(30ml)を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。
Claims (9)
- 肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病、痴呆、認知症(cognition)、骨粗しょう症及び緑内障の処置用の薬剤の製造における、式
nは1又は2であり;
Lは1もしくは2個のC1-4アルキル置換基で置換されているC1リンカーを示し;
Mは直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC1-3アルカンジイルリンカーを示し;
R1及びR2はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるC1-4アルキル、場合によりヒドロキシ、Ar1及びハロから選ばれる1個又は可能な場合には2もしくは3個の置換基で置換されていることができるC1-4アルキルオキシ−を示すか;
あるいはR1及びR2は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、ナフチル又は1,3−ベンゾジオキソリルを形成し、ここで該ナフチル又は1,3−ベンゾジオキソリルは場合によりハロで置換されていることができ;
R3は水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し;
R4は水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し;
R5は水素、C1-4アルキル又はAr2−C1-4アルキル−を示し;
R6は水素、ハロ、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシ−を示し;
Ar1及びAr2はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ−又はフェニル−C1-4アルキルで置換されていることができる]
を有する化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体の使用。 - nが1又は2であり;
Lが1もしくは2個のC1-4アルキル置換基で置換されているC1リンカーを示し;
Mが直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシ−から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC1-2アルカンジイルを示し;
R1が水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ−又はハロで置換されたC1-4アルキルオキシを示し;
R2が水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ−又はAr1−C1-4アルキルオキシ−を示し;
R3が水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ−又はシアノを示し;
R4が水素、ハロ、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシ−を示し;
R5が水素、C1-4アルキル又はAr2−C1-4アルキルを示し;
R6が水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシを示し;
Ar1がフェニルを示し;
Ar2がフェニル又はナフチルを示す
請求項1に記載の化合物の使用。 - Lがメチルで置換されているC1−リンカーを示す請求項1に記載の化合物の使用。
- 式
nは1又は2であり;
Lは1もしくは2個のC1-4アルキル置換基で置換されているC1リンカーを示し;
Mは直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC1-3アルカンジイルリンカーを示し;
R1及びR2はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるC1-4アルキル、場合によりヒドロキシ、Ar1及びハロから選ばれる1個又は可能な場合には2もしくは3個の置換基で置換されていることができるC1-4アルキルオキシ−を示すか;
あるいはR1及びR2は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、ナフチル又は1,3−ベンゾジオキソリルを形成し、ここで該ナフチル又は1,3−ベンゾジオキソリルは場合によりハロで置換されていることができ;
R3は水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し;
R4は水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し;
R5は水素、C1-4アルキル又はAr2−C1-4アルキル−を示し;
R6は水素、ハロ、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシ−を示し;
Ar1及びAr2はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ−又はフェニル−C1-4アルキルで置換されていることができる]
を有する化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体、
ただし、
3−メチル−3−[(4−メチルフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン、
3−[(4−メチルフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン、
3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−[1−フェニルエチル]−2−ピロリジノン、及び
それらの立体化学的異性体は除く。 - 化合物が:
3−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−1−(1−フェニルプロピル)−2−ピロリジノン;
3−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピペリジノン;
3−[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
3−[1−(2−メチルフェニル)エチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;又は
3−[(2−メチルフェニル)メチル]−1−(1−フェニルエチル)−2−ピロリジノン;
又はそれらの製薬学的に許容され得る付加塩もしくはそれらの立体化学的異性体
である請求項4に記載の化合物。 - 医薬として使用するための請求項4又は5に記載の化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項4又は5に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容され得る担体を請求項4又は5に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求項7に記載の製薬学的組成物の調製方法。
- 肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病、痴呆、認知症(cognition)、骨粗しょう症及び緑内障の処置用の薬剤の製造における請求項4又は5に記載の化合物の使用。
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