JP2002179572A - アレルギー性眼疾患治療剤 - Google Patents
アレルギー性眼疾患治療剤Info
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- JP2002179572A JP2002179572A JP2001295494A JP2001295494A JP2002179572A JP 2002179572 A JP2002179572 A JP 2002179572A JP 2001295494 A JP2001295494 A JP 2001295494A JP 2001295494 A JP2001295494 A JP 2001295494A JP 2002179572 A JP2002179572 A JP 2002179572A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アレルギー性眼疾患治療剤の提供。
【解決手段】 下記一般式（Ｉ）
【化１】
〔上記式中、Ｒ1は置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のア
ルキル基等を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表
し、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜
Ｃ５のアルキル基等を表し、Ｒ4は水素原子、置換基を
有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基等を表し、Ｒ５およ
びＲ６はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有してい
てもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基等を表す。〕で表され
る６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２
−オン誘導体を含有するアレルギー性眼疾患治療剤。
ルキル基等を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表
し、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜
Ｃ５のアルキル基等を表し、Ｒ4は水素原子、置換基を
有してもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基等を表し、Ｒ５およ
びＲ６はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有してい
てもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基等を表す。〕で表され
る６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２
−オン誘導体を含有するアレルギー性眼疾患治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アレルギー性結膜
炎、春季カタル、春季角結膜炎などの治療に有効な新規
なアレルギー性眼疾患治療薬に関するものである。さら
に詳しくは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV（以下
本明細書において「ＰＤＥ IV」と略す場合がある）阻
害作用を有する６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オ
キサジン−２−オン誘導体、その光学異性体、もしくは
それらの薬理学上許容される塩、又はこれらの水和物も
しくは溶媒和物のいずれかの化合物を含有するアレルギ
ー性眼疾患治療薬に関するものである。
炎、春季カタル、春季角結膜炎などの治療に有効な新規
なアレルギー性眼疾患治療薬に関するものである。さら
に詳しくは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV（以下
本明細書において「ＰＤＥ IV」と略す場合がある）阻
害作用を有する６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オ
キサジン−２−オン誘導体、その光学異性体、もしくは
それらの薬理学上許容される塩、又はこれらの水和物も
しくは溶媒和物のいずれかの化合物を含有するアレルギ
ー性眼疾患治療薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アレ
ルギー性結膜炎は花粉、ハウスダスト等の抗原が結膜上
のマスト細胞に抗体（ＩｇＥ）を介して結合することに
よって発症する。抗原によって活性化されたマスト細胞
は、ヒスタミン等のケミカルメディエーターを遊離する
ことによって、結膜の充血、血管透過性の亢進、白血球
（好酸球、好中球）の遊走を惹起し、重症の場合には組
織の障害に至る（Abelson, M.B. et al. Surv Ophthalm
ol 38, p.115-132, 1993）。
ルギー性結膜炎は花粉、ハウスダスト等の抗原が結膜上
のマスト細胞に抗体（ＩｇＥ）を介して結合することに
よって発症する。抗原によって活性化されたマスト細胞
は、ヒスタミン等のケミカルメディエーターを遊離する
ことによって、結膜の充血、血管透過性の亢進、白血球
（好酸球、好中球）の遊走を惹起し、重症の場合には組
織の障害に至る（Abelson, M.B. et al. Surv Ophthalm
ol 38, p.115-132, 1993）。
【０００３】このアレルギー性結膜炎の治療には、遊離
されたヒスタミンの働きを抑える抗ヒスタミン薬、ヒス
タミン等のケミカルメディエーター遊離を抑えるクロモ
グリク酸ナトリウム、副腎皮質ステロイド等が用いられ
てきた。しかし抗ヒスタミン薬及びクロモグリク酸ナト
リウムには遊走した好中球及び好酸球の活性化を抑制す
る作用は期待できず、更に副腎皮質ステロイドには緑内
障、白内障、感染などの副作用を起こす危険性があるた
め、使用の制限がある（Friedlaender M. H. Ann Aller
gy Asthma & Immunol. 75, p.212-222, 1995）。これら
の背景から、明確な抗炎症作用を有する非ステロイド性
のアレルギー性結膜炎治療薬の開発が望まれていた。
されたヒスタミンの働きを抑える抗ヒスタミン薬、ヒス
タミン等のケミカルメディエーター遊離を抑えるクロモ
グリク酸ナトリウム、副腎皮質ステロイド等が用いられ
てきた。しかし抗ヒスタミン薬及びクロモグリク酸ナト
リウムには遊走した好中球及び好酸球の活性化を抑制す
る作用は期待できず、更に副腎皮質ステロイドには緑内
障、白内障、感染などの副作用を起こす危険性があるた
め、使用の制限がある（Friedlaender M. H. Ann Aller
gy Asthma & Immunol. 75, p.212-222, 1995）。これら
の背景から、明確な抗炎症作用を有する非ステロイド性
のアレルギー性結膜炎治療薬の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】近年になって好中球、好
酸球、マスト細胞等の炎症性細胞の活性が、細胞内のセ
カンドメッセンジャーであるcyclic Adenosin Monophos
phate（cAMP）によって制御されていることが明らにさ
れた（Bourne H. R. et al, Science, 184, p.19-28, 1
974）。このことから、細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させる
薬剤が炎症を抑制することが考えられ、現在も盛んに研
究が行われている。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV
阻害剤もその一つで、炎症性細胞に比較的多いｃＡＭＰ
分解酵素であるＰＤＥ IVを阻害して細胞内ｃＡＭＰ濃
度を高めることによって炎症性細胞の活性化を抑制し、
抗炎症作用を発現することが期待されている（Torphy,
T. J. et al, Drug News Perspect, 6, p.203-214, 199
3, Torphy T. J. and Undem B. J. Thorax 46, p.512-5
23, 1991）。
酸球、マスト細胞等の炎症性細胞の活性が、細胞内のセ
カンドメッセンジャーであるcyclic Adenosin Monophos
phate（cAMP）によって制御されていることが明らにさ
れた（Bourne H. R. et al, Science, 184, p.19-28, 1
974）。このことから、細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させる
薬剤が炎症を抑制することが考えられ、現在も盛んに研
究が行われている。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV
阻害剤もその一つで、炎症性細胞に比較的多いｃＡＭＰ
分解酵素であるＰＤＥ IVを阻害して細胞内ｃＡＭＰ濃
度を高めることによって炎症性細胞の活性化を抑制し、
抗炎症作用を発現することが期待されている（Torphy,
T. J. et al, Drug News Perspect, 6, p.203-214, 199
3, Torphy T. J. and Undem B. J. Thorax 46, p.512-5
23, 1991）。
【０００５】ＰＤＥ IV阻害剤の多くは、喘息、アトピ
ー性皮膚炎、リウマチ等のアレルギー性疾患を適応とし
た開発が進められており、一部の化合物にはアレルギー
性結膜炎モデルを用いた報告もされている（Revel, L.
et al、Eur J Pharmacol. 229, p.45-53, 1992, Newsho
lme, S. J. and Schwartz, L. Inflammation 17, p.25-
31, 1993）。本発明者らは、ＰＤＥ IV阻害作用を有す
る６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２
−オン誘導体がアレルギー性眼疾患を改善することを見
出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨
は、下記一般式（Ｉ）
ー性皮膚炎、リウマチ等のアレルギー性疾患を適応とし
た開発が進められており、一部の化合物にはアレルギー
性結膜炎モデルを用いた報告もされている（Revel, L.
et al、Eur J Pharmacol. 229, p.45-53, 1992, Newsho
lme, S. J. and Schwartz, L. Inflammation 17, p.25-
31, 1993）。本発明者らは、ＰＤＥ IV阻害作用を有す
る６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２
−オン誘導体がアレルギー性眼疾患を改善することを見
出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨
は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】〔上記式中、Ｒ１は置換基を有していても
よいＣ１〜Ｃ８のアルキル基；置換基を有していてもよ
いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；置換基を有していて
もよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選ば
れた１個以上のヘテロ原子を含有する複素環基；又はイ
ンダニル基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表
し、Ｒ３は水素原子；置換基を有していてもよいＣ１〜
Ｃ５のアルキル基；置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ
７のシクロアルキル基；置換基を有していてもよいアリ
ール基；置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原
子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子
を含有する芳香族複素環基；又はアシル基を表し、Ｒ４
は水素原子；置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のア
ルキル基；置換基を有していてもよいアリール基；又は
置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫
黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有す
る芳香族複素環基を表し、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立
して水素原子；置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の
アルキル基；置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシ
クロアルキル基；置換基を有していてもよいアリール
基；又は置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原
子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子
を含有する芳香族複素環基を表す。〕で表される６−フ
ェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン誘
導体、その光学異性体、もしくはそれらの薬理学上許容
される塩、又はこれらの水和物もしくは溶媒和物のいず
れかの化合物を含有してなることを特徴とするアレルギ
ー性眼疾患治療剤、特に好ましくはアレルギー性結膜炎
治療剤に存する。
よいＣ１〜Ｃ８のアルキル基；置換基を有していてもよ
いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；置換基を有していて
もよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選ば
れた１個以上のヘテロ原子を含有する複素環基；又はイ
ンダニル基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表
し、Ｒ３は水素原子；置換基を有していてもよいＣ１〜
Ｃ５のアルキル基；置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ
７のシクロアルキル基；置換基を有していてもよいアリ
ール基；置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原
子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子
を含有する芳香族複素環基；又はアシル基を表し、Ｒ４
は水素原子；置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のア
ルキル基；置換基を有していてもよいアリール基；又は
置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫
黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有す
る芳香族複素環基を表し、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立
して水素原子；置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５の
アルキル基；置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシ
クロアルキル基；置換基を有していてもよいアリール
基；又は置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原
子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子
を含有する芳香族複素環基を表す。〕で表される６−フ
ェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン誘
導体、その光学異性体、もしくはそれらの薬理学上許容
される塩、又はこれらの水和物もしくは溶媒和物のいず
れかの化合物を含有してなることを特徴とするアレルギ
ー性眼疾患治療剤、特に好ましくはアレルギー性結膜炎
治療剤に存する。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
本発明のアレルギー性眼疾患治療剤は、前記一般式
（Ｉ）で表される６−フェニルテトラヒドロ−１，３−
オキサジン−２−オン誘導体、その光学異性体もしくは
それらの薬理学上許容される塩、又はこれらの水和物も
しくは溶媒和物のいずれかの化合物を含有するものであ
る。
本発明のアレルギー性眼疾患治療剤は、前記一般式
（Ｉ）で表される６−フェニルテトラヒドロ−１，３−
オキサジン−２−オン誘導体、その光学異性体もしくは
それらの薬理学上許容される塩、又はこれらの水和物も
しくは溶媒和物のいずれかの化合物を含有するものであ
る。
【０００９】前記一般式（Ｉ）の化合物のＲ１として
は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐鎖アルキル基（メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル
ペンチル、１，１−ジメチルブチル、２−エチルブチ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等）が挙げられ、これ
らは置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ
基；アミノ基；カルボキシル基；フェニル、トリル、ナ
フチルなどのアリール基；ピリジル、チアゾリル、チエ
ニル、フリル、キノリル等の芳香族複素環基；シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等のシクロアルキル基；ハロアルキル基；カルバモイ
ル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基等）を有し
ていてもよい。
は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐鎖アルキル基（メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル
ペンチル、１，１−ジメチルブチル、２−エチルブチ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等）が挙げられ、これ
らは置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ
基；アミノ基；カルボキシル基；フェニル、トリル、ナ
フチルなどのアリール基；ピリジル、チアゾリル、チエ
ニル、フリル、キノリル等の芳香族複素環基；シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等のシクロアルキル基；ハロアルキル基；カルバモイ
ル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基等）を有し
ていてもよい。
【００１０】置換基を有するＣ１〜Ｃ８のアルキル基の
具体例としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロ
ブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、１−メチルシクロプロピルメチル、１−フェニ
ルシクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、４−
フルオロフェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、５−フェニルペンチル、２−（１−ナフチ
ル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（４−
メチル−５−チアゾリル）エチル、２−（ベンジルオキ
シ）エチル、２−（フェネチルオキシ）エチル、２−
（メトキシ）エチル、３−（メトキシ）プロピル、４−
（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）エチル、３−
（エトキシ）プロピル、２−（ブトキシ）エチル、２−
（シクロプロピルメチルオキシ）エチル、２−（シクロ
ペンチルオキシ）エチル、２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）エチル、３−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）プロピル等が挙げられる。
具体例としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロ
ブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、１−メチルシクロプロピルメチル、１−フェニ
ルシクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、４−
フルオロフェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、５−フェニルペンチル、２−（１−ナフチ
ル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（４−
メチル−５−チアゾリル）エチル、２−（ベンジルオキ
シ）エチル、２−（フェネチルオキシ）エチル、２−
（メトキシ）エチル、３−（メトキシ）プロピル、４−
（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）エチル、３−
（エトキシ）プロピル、２−（ブトキシ）エチル、２−
（シクロプロピルメチルオキシ）エチル、２−（シクロ
ペンチルオキシ）エチル、２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）エチル、３−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）プロピル等が挙げられる。
【００１１】また、Ｒ1としては、Ｃ3〜Ｃ7のシクロア
ルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）が挙げら
れ、これらは置換基（アルキル基；ハロゲン原子；水酸
基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；
フェニル、トリル、ナフチル等のアリール基；ピリジ
ル、チアゾリル、チエニル、フリル、キノリル等の芳香
族複素環基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基；ハロア
ルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカ
ルボニル基等）を有していてもよい。置換基を有するＣ
3〜Ｃ7のシクロアルキル基としては、例えば４−フェニ
ルシクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、３−メ
チルシクロペンチル等が挙げられる。
ルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）が挙げら
れ、これらは置換基（アルキル基；ハロゲン原子；水酸
基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；
フェニル、トリル、ナフチル等のアリール基；ピリジ
ル、チアゾリル、チエニル、フリル、キノリル等の芳香
族複素環基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基；ハロア
ルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカ
ルボニル基等）を有していてもよい。置換基を有するＣ
3〜Ｃ7のシクロアルキル基としては、例えば４−フェニ
ルシクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、３−メ
チルシクロペンチル等が挙げられる。
【００１２】また、Ｒ1としては、複素環基（ピリジ
ル、チアゾリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリ
ル、ピペリジニル等）が挙げられ、これらは置換基（ア
ルキル基；ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ
基；アミノ基；カルボキシル基；フェニル、トリル、ナ
フチル等のアリール基；ピリジル、チアゾリル、チエニ
ル、フリル、キノリル等の芳香族複素環基；ベンジル、
フェネチル、１−ナフチルメチル等のアリールアルキル
基；ピリジルアルキル基；シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキ
ル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ
基；アルキルカルボニル基等）を有していてもよく、置
換基を有する複素環基としては、例えば１−ベンジル−
４−ピペリジル、２−ニトロピリジル、３−テトラヒド
ロフリル等が挙げられる。更にＲ1としてはインダニル
基が挙げられる。
ル、チアゾリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリ
ル、ピペリジニル等）が挙げられ、これらは置換基（ア
ルキル基；ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ
基；アミノ基；カルボキシル基；フェニル、トリル、ナ
フチル等のアリール基；ピリジル、チアゾリル、チエニ
ル、フリル、キノリル等の芳香族複素環基；ベンジル、
フェネチル、１−ナフチルメチル等のアリールアルキル
基；ピリジルアルキル基；シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキ
ル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ
基；アルキルカルボニル基等）を有していてもよく、置
換基を有する複素環基としては、例えば１−ベンジル−
４−ピペリジル、２−ニトロピリジル、３−テトラヒド
ロフリル等が挙げられる。更にＲ1としてはインダニル
基が挙げられる。
【００１３】Ｒ1として好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6のアルキ
ル基、置換基としてフェニル基又はシクロアルキル基を
有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ4〜Ｃ6のシクロアルキ
ル基もしくはインダニル基が挙げられ、更に好ましくは
シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、２−メチ
ルプロピル基、又は２−インダニル基が挙げられる。前
記一般式（Ｉ）の化合物のＲ2としては、Ｃ1〜Ｃ4の直
鎖又は分岐鎖アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル等）が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルが
挙げられ、更に好ましくはメチルが挙げられる。
ル基、置換基としてフェニル基又はシクロアルキル基を
有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ4〜Ｃ6のシクロアルキ
ル基もしくはインダニル基が挙げられ、更に好ましくは
シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、２−メチ
ルプロピル基、又は２−インダニル基が挙げられる。前
記一般式（Ｉ）の化合物のＲ2としては、Ｃ1〜Ｃ4の直
鎖又は分岐鎖アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル等）が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルが
挙げられ、更に好ましくはメチルが挙げられる。
【００１４】前記一般式（Ｉ）の化合物のＲ３として
は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分岐鎖アルキル基
（メチル、エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル，ｎ−
ブチル，ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル
等）が挙げられる。このＣ１〜Ｃ ５の直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基は置換基を有していてもよく、その置換基とし
ては、ハロゲン原子を置換基として有していてもよいア
リール基（フェニル、トリル、ナフチル等）；ハロゲン
原子を置換基として有していてもよい、酸素原子、窒素
原子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原
子を含有する芳香族複素環基（ピリジル、チアゾリル、
フリル、チエニル、インドリル等）；又はアルコキシカ
ルボニル基等が挙げられる。
は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖又は分岐鎖アルキル基
（メチル、エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル，ｎ−
ブチル，ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル
等）が挙げられる。このＣ１〜Ｃ ５の直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基は置換基を有していてもよく、その置換基とし
ては、ハロゲン原子を置換基として有していてもよいア
リール基（フェニル、トリル、ナフチル等）；ハロゲン
原子を置換基として有していてもよい、酸素原子、窒素
原子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原
子を含有する芳香族複素環基（ピリジル、チアゾリル、
フリル、チエニル、インドリル等）；又はアルコキシカ
ルボニル基等が挙げられる。
【００１５】Ｒ３の置換基を有するＣ１〜Ｃ５のアルキ
ル基の具体例としては、例えばエトキシカルボニルメチ
ル、ベンジル、４−ブロモベンジル、フェネチル、３−
フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニル
ペンチル、ピリジルメチル、フリルメチル、チアゾリル
メチル、２−キノリルメチル、１−ナフチルメチル、２
−インドリルメチル等が挙げられる。また、Ｒ３として
は、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル等）が挙げられ、これらは置換基を有してい
ても良い。また、Ｒ３としては、アリール基（フェニ
ル、トリル、ナフチル等）が挙げられ、これらは置換基
を有していても良い。また、Ｒ３としては、酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテ
ロ原子を含有する芳香族複素環基（ピリジル、チアゾリ
ル、フリル、チエニル、キノリル等）が挙げられ、これ
らは置換基を有していても良い。更にＲ3としては、ア
シル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイ
ル、２−ナフトイル、３−フロイル、２−テノイル、ニ
コチノイル、イソニコチノイル等）が挙げられる。
ル基の具体例としては、例えばエトキシカルボニルメチ
ル、ベンジル、４−ブロモベンジル、フェネチル、３−
フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニル
ペンチル、ピリジルメチル、フリルメチル、チアゾリル
メチル、２−キノリルメチル、１−ナフチルメチル、２
−インドリルメチル等が挙げられる。また、Ｒ３として
は、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル等）が挙げられ、これらは置換基を有してい
ても良い。また、Ｒ３としては、アリール基（フェニ
ル、トリル、ナフチル等）が挙げられ、これらは置換基
を有していても良い。また、Ｒ３としては、酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテ
ロ原子を含有する芳香族複素環基（ピリジル、チアゾリ
ル、フリル、チエニル、キノリル等）が挙げられ、これ
らは置換基を有していても良い。更にＲ3としては、ア
シル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイ
ル、２−ナフトイル、３−フロイル、２−テノイル、ニ
コチノイル、イソニコチノイル等）が挙げられる。
【００１６】Ｒ３として好ましくは、水素原子、Ｃ１〜
Ｃ３のアルキル基、アリール基、酸素原子、窒素原子及
び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含
有する芳香族複素環基、又は置換基として酸素原子、窒
素原子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ
原子を含有する芳香族複素環基を有するＣ１〜Ｃ２のア
ルキル基が挙げられ、更に好ましくは水素原子、メチ
ル、エチル、ベンジル、２−ピリジルメチル又は４−ピ
リジルメチルが挙げられる。
Ｃ３のアルキル基、アリール基、酸素原子、窒素原子及
び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含
有する芳香族複素環基、又は置換基として酸素原子、窒
素原子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ
原子を含有する芳香族複素環基を有するＣ１〜Ｃ２のア
ルキル基が挙げられ、更に好ましくは水素原子、メチ
ル、エチル、ベンジル、２−ピリジルメチル又は４−ピ
リジルメチルが挙げられる。
【００１７】前記一般式（Ｉ）の化合物のＲ４として
は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基
（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）
が挙げられ、これらは置換基を有していても良い。ま
た、Ｒ４としては、置換基を有していてもよいアリール
基（フェニル、トリル、ナフチル、４−メチルフェニ
ル、４−クロロフェニル等）が挙げらる。更にＲ４とし
ては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選ばれ
た１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基（ピ
リジル、チアゾリル、チエニル、フリル等）が挙げら
れ、これらは置換基を有していても良い。Ｒ４として好
ましくは、水素原子、メチル、エチル、フェニル又はピ
リジルが挙げられ、更に好ましくは水素原子、メチル基
が挙げられる。
は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基
（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）
が挙げられ、これらは置換基を有していても良い。ま
た、Ｒ４としては、置換基を有していてもよいアリール
基（フェニル、トリル、ナフチル、４−メチルフェニ
ル、４−クロロフェニル等）が挙げらる。更にＲ４とし
ては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選ばれ
た１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基（ピ
リジル、チアゾリル、チエニル、フリル等）が挙げら
れ、これらは置換基を有していても良い。Ｒ４として好
ましくは、水素原子、メチル、エチル、フェニル又はピ
リジルが挙げられ、更に好ましくは水素原子、メチル基
が挙げられる。
【００１８】前記一般式（Ｉ）の化合物のＲ５及びＲ６
としては、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の直
鎖又は分岐鎖アルキル基（メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）、アリール基（フェニル、ナフ
チル等）、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中か
ら選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素
環基（ピリジル、チアゾリル、チエニル、フリル等）が
挙げられる。更にＲ５及びＲ６のＣ１〜Ｃ６のアルキル
基は、それぞれ独立して置換基（ハロゲン原子；水酸
基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；シクロアル
キル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ
基；アルキルカルボニル基；フェニル、トリル、ナフチ
ル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル等のアリ
ール基；ピリジル、チアゾリル、チエニル、フリル等の
芳香族複素環基等）を有していてもよい。
としては、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の直
鎖又は分岐鎖アルキル基（メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）、アリール基（フェニル、ナフ
チル等）、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中か
ら選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素
環基（ピリジル、チアゾリル、チエニル、フリル等）が
挙げられる。更にＲ５及びＲ６のＣ１〜Ｃ６のアルキル
基は、それぞれ独立して置換基（ハロゲン原子；水酸
基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；シクロアル
キル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ
基；アルキルカルボニル基；フェニル、トリル、ナフチ
ル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル等のアリ
ール基；ピリジル、チアゾリル、チエニル、フリル等の
芳香族複素環基等）を有していてもよい。
【００１９】更に、Ｒ５及びＲ６のアリール基及び芳香
族複素環基はそれぞれ独立して置換基（ハロゲン原子；
水酸基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキ
ル基；シクロアルキル基；ハロアルキル基；カルバモイ
ル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基等）を有し
ていてもよい。Ｒ５及びＲ６として好ましくは、水素原
子、メチル基、又はフェニル基が挙げられ、更に好まし
くは水素原子、メチル基が挙げられる。
族複素環基はそれぞれ独立して置換基（ハロゲン原子；
水酸基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキ
ル基；シクロアルキル基；ハロアルキル基；カルバモイ
ル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基等）を有し
ていてもよい。Ｒ５及びＲ６として好ましくは、水素原
子、メチル基、又はフェニル基が挙げられ、更に好まし
くは水素原子、メチル基が挙げられる。
【００２０】前記一般式（Ｉ）で表される化合物の具体
例として、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ３−ベンジル−６−
（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、６−（３，４−ジメトキシフェニル）
−６−（２−チアゾリル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−６−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−６−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
例として、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ３−ベンジル−６−
（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、６−（３，４−ジメトキシフェニル）
−６−（２−チアゾリル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−６−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−６−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
【００２１】６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−３−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ３
−（４−ブロモベンジル）−６−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−キノリルメチル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−３−（１−ナフチルメチル）−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−３−（４−ピリジルメチル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−３−（２−ピリジルメチル）−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ３−ブチル−６
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、３−ベンゾイル−６−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−３−（エトキシカルボニルメチ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、
トキシフェニル）−３−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ３
−（４−ブロモベンジル）−６−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−キノリルメチル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−３−（１−ナフチルメチル）−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−３−（４−ピリジルメチル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−３−（２−ピリジルメチル）−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ３−ブチル−６
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、３−ベンゾイル−６−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−３−（エトキシカルボニルメチ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、
【００２２】６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−３−（３−ピリジルメチル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−６−メチル−３−（４−ピリジルメチル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−３−エチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６
−（２−チエニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−ブチル−
６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−６−（２−チアゾリ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−３−［２−（１−ピペ
リジル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［２
−（４−モルホリノ）エチル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
トキシフェニル）−３−（３−ピリジルメチル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−６−メチル−３−（４−ピリジルメチル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−３−エチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６
−（２−チエニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−ブチル−
６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−６−（２−チアゾリ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−３−［２−（１−ピペ
リジル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［２
−（４−モルホリノ）エチル］−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
【００２３】３−（１−アセチル−３−メチル−２−イ
ンドリルメチル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３
−（２−フリルメチル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６
−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−
（２−ピラジニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−３−（２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−６−（２−ピリジル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−（４−メトキシ−３−フェネチ
ルオキシフェニル）−３−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキ
シ）フェニル］−６−メチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）−６
−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、
ンドリルメチル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３
−（２−フリルメチル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６
−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−
（２−ピラジニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−３−（２−チエニルメチル）−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−６−（２−ピリジル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−（４−メトキシ−３−フェネチ
ルオキシフェニル）−３−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキ
シ）フェニル］−６−メチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
（４−メトキシ−３−フェネチルオキシフェニル）−６
−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、
【００２４】３，６−ジメチル−６−［４−メトキシ−
３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ３，６−ジメチル−６−（４−メトキシ
−３−フェネチルオキシフェニル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−（２−インダ
ニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）
フェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ３，６−
ジメチル−６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−
メトキシフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−シ
クロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−シクロプ
ロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−メ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、
３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ３，６−ジメチル−６−（４−メトキシ
−３−フェネチルオキシフェニル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−（２−インダ
ニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）
フェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ３，６−
ジメチル−６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−
メトキシフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−シ
クロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−シクロプ
ロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−メ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、
【００２５】６−（３−シクロプロピルメチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−ブト
キシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４
−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ−３
−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ−３
−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フ
ェニル］―３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 ６−［３−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、 ６−［３−［３−（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）プロポキシ］−４−メトキシフェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３
−オキサジン−２−オン、
４−メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−ブト
キシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−３，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４
−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ−３
−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ−３
−［（１−フェニルシクロプロピル）メチルオキシ］フ
ェニル］―３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 ６−［３−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、 ６−［３−［３−（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）プロポキシ］−４−メトキシフェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３
−オキサジン−２−オン、
【００２６】６−（３−シクロブチルメチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−
シクロブチルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ
−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ
−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］
フェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６−［４−
メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ−３−（２−メ
チルプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−［４−メトキシ−３−［２−（１−ナフ
チル）エトキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
［４−メトキシ−３−［２−（１−ナフチル）エトキ
シ］フェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
［３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 ６−［３−（２−エチルブト
キシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、
−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−（３−
シクロブチルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ
−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］
フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ
−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］
フェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６−［４−
メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−［４−メトキシ−３−（２−メ
チルプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−［４−メトキシ−３−［２−（１−ナフ
チル）エトキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
［４−メトキシ−３−［２−（１−ナフチル）エトキ
シ］フェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−
［３−（２−エチルブトキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 ６−［３−（２−エチルブト
キシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、
【００２７】３−エチル−６−［３−（２−インダニル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［４−メトキシ−３−［２−（４−メチル−５−
チアゾリル）エトキシ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［４−メトキシ−３−［２−（４−メチル−５−チ
アゾリル）エトキシ］フェニル］−３−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−［３−［２−（４−フルオロフェニ
ル）エトキシ］−４−メトキシフェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エトキシ］−４−メトキシフェニル］−３−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルメチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６
−（３−シクロペンチルメチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−
メトキシ−３−（ｃｉｓ−４−フェニルシクロヘキシル
オキシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メ
トキシ−３−（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシ
ルオキシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−
メトキシ−３−（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキ
シルオキシ）フェニル］−３−メチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、
オキシ）−４−メトキシフェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［４−メトキシ−３−［２−（４−メチル−５−
チアゾリル）エトキシ］フェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［４−メトキシ−３−［２−（４−メチル−５−チ
アゾリル）エトキシ］フェニル］−３−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 ６−［３−［２−（４−フルオロフェニ
ル）エトキシ］−４−メトキシフェニル］−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エトキシ］−４−メトキシフェニル］−３−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルメチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６
−（３−シクロペンチルメチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−
メトキシ−３−（ｃｉｓ−４−フェニルシクロヘキシル
オキシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−メ
トキシ−３−（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシ
ルオキシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［４−
メトキシ−３−（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキ
シルオキシ）フェニル］−３−メチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、
【００２８】６−［４−メトキシ−３−（１−メチルシ
クロペンチルオキシ）フェニル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フ
ェニル］−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ３，６−ジ
メチル−６−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポ
キシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−（２
−ベンジルオキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、 ６−［３−（２−ベンジルオキシ
エトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−３，５，５−トリメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ５，５−ジメチル−６−［３−（２−インダ
ニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、 ６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メト
キシフェニル］−３，５，５−トリメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−［３−（１−ベンジル−４−ピペリジル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
クロペンチルオキシ）フェニル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
６−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）フ
ェニル］−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ３，６−ジ
メチル−６−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロポ
キシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−（２
−ベンジルオキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、 ６−［３−（２−ベンジルオキシ
エトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−３，５，５−トリメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ５，５−ジメチル−６−［３−（２−インダ
ニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、 ６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メト
キシフェニル］−３，５，５−トリメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、 ６−［３−（１−ベンジル−４−ピペリジル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、
【００２９】６−［３−［２−（シクロプロピルメチル
オキシ）エトキシ］−４−メトキシフェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 （５ＲＳ，６ＳＲ）−６−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−フェニ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オ
キサジン−２−オン、 （５ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５
−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−（３−テ
トラヒドロフリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 (−)−６−［３−（２−インダニル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 (＋)−６−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン等が挙げられる。
オキシ）エトキシ］−４−メトキシフェニル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 （５ＲＳ，６ＳＲ）−６−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−フェニ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オ
キサジン−２−オン、 （５ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５
−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−（３−テ
トラヒドロフリルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン、 (−)−６−［３−（２−インダニル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、 (＋)−６−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン等が挙げられる。
【００３０】前記一般式（Ｉ）で表される６−フェニル
テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン誘導体
は、ＷＯ９８／０４５３４号公報に記載の方法により製
造される。更に、前記一般式（Ｉ）で表される６−フェ
ニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン誘導
体は、不斉炭素原子を有していて光学異性体が存在する
ものもある。これら光学活性的に純粋な化合物は、上記
公報に記載の方法により製造されるラセミ体を高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて二種類の光学
活性体に分割することによって得られる。また、得られ
た光学活性体を必要に応じて各種溶媒により再結晶を行
うことにより、更に高純度の光学活性体を得ることがで
きる。これら光学異性体も本発明におけるアレルギー性
眼疾患治療剤の含有物に含まれる。
テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン誘導体
は、ＷＯ９８／０４５３４号公報に記載の方法により製
造される。更に、前記一般式（Ｉ）で表される６−フェ
ニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン誘導
体は、不斉炭素原子を有していて光学異性体が存在する
ものもある。これら光学活性的に純粋な化合物は、上記
公報に記載の方法により製造されるラセミ体を高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて二種類の光学
活性体に分割することによって得られる。また、得られ
た光学活性体を必要に応じて各種溶媒により再結晶を行
うことにより、更に高純度の光学活性体を得ることがで
きる。これら光学異性体も本発明におけるアレルギー性
眼疾患治療剤の含有物に含まれる。
【００３１】また、前記一般式（Ｉ）の化合物及びその
光学異性体の塩も本発明におけるアレルギー性眼疾患治
療剤の含有物に含まれる。それらの塩としては、薬理学
的に許容され得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及び
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が
挙げられる。さらに、本発明におけるアレルギー性眼疾
患治療剤の含有成分には、前記一般式（Ｉ）の化合物、
その光学異性体又はそれらの塩の水和物又は溶媒和物も
含まる。溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム等が挙げられる。
光学異性体の塩も本発明におけるアレルギー性眼疾患治
療剤の含有物に含まれる。それらの塩としては、薬理学
的に許容され得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及び
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が
挙げられる。さらに、本発明におけるアレルギー性眼疾
患治療剤の含有成分には、前記一般式（Ｉ）の化合物、
その光学異性体又はそれらの塩の水和物又は溶媒和物も
含まる。溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルム等が挙げられる。
【００３２】本発明のアレルギー性眼疾患治療剤は、前
記一般式（Ｉ）で表される６−フェニルテトラヒドロ−
１，３−オキサジン−２−オン誘導体、その光学異性体
又はそれらの薬理学上許容される塩あるいはこれらの水
和物又は溶媒和物を単独又は薬学的に可能とされる担体
と混合し、適当な投与単位形態に調製することにより製
造することができる。その組成は、化合物の溶解度、化
学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。
投与形態の例としては、局所投与の場合には点眼剤、眼
軟膏剤等を、また、全身投与の場合には錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、液剤、注射剤などを挙げることがで
きる。特に本発明のアレルギー性眼疾患治療剤は点眼剤
の形態として用いることが好ましい。
記一般式（Ｉ）で表される６−フェニルテトラヒドロ−
１，３−オキサジン−２−オン誘導体、その光学異性体
又はそれらの薬理学上許容される塩あるいはこれらの水
和物又は溶媒和物を単独又は薬学的に可能とされる担体
と混合し、適当な投与単位形態に調製することにより製
造することができる。その組成は、化合物の溶解度、化
学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。
投与形態の例としては、局所投与の場合には点眼剤、眼
軟膏剤等を、また、全身投与の場合には錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、液剤、注射剤などを挙げることがで
きる。特に本発明のアレルギー性眼疾患治療剤は点眼剤
の形態として用いることが好ましい。
【００３３】本発明のアレルギー性眼疾患治療剤は、前
記一般式（Ｉ）で表される６−フェニルテトラヒドロ−
１，３−オキサジン−２−オン誘導体、その光学異性
体、もしくはそれらの薬理学上許容される塩、又はこれ
らの水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に可能とされる
担体とを用いて、当業者既知の方法により製造される。
更に、所望又は必要ならば、適当な結合剤、潤滑剤、崩
壊剤、保存剤、緩衝剤、増粘剤、溶解補助剤、キレート
剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤のような製剤化の
際に通常用いられる各種添加剤を添加してもよい。
記一般式（Ｉ）で表される６−フェニルテトラヒドロ−
１，３−オキサジン−２−オン誘導体、その光学異性
体、もしくはそれらの薬理学上許容される塩、又はこれ
らの水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に可能とされる
担体とを用いて、当業者既知の方法により製造される。
更に、所望又は必要ならば、適当な結合剤、潤滑剤、崩
壊剤、保存剤、緩衝剤、増粘剤、溶解補助剤、キレート
剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤のような製剤化の
際に通常用いられる各種添加剤を添加してもよい。
【００３４】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖、ソルビトール、エリスリ
トールなどの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢
剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポ
リビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの湿
潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使
用して所望の投与剤型に調製することができる。
糖、コーンスターチ、ショ糖、ソルビトール、エリスリ
トールなどの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢
剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポ
リビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの湿
潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使
用して所望の投与剤型に調製することができる。
【００３５】また、非経口剤の場合には、水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤（ポリビニルピロリドン、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコ
ール、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンモノステ
アレート等）、保存剤（クロロブタノール、デヒドロ酢
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリ
ジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸
エステル類、塩化ベゼトニウム等）、緩衝剤（ホウ酸緩
衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、
クエン酸緩衝剤等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム等）、ｐＨ調製剤（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、酢酸、クエン酸、リン酸等）、等張化剤（塩化
ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、多価アルコー
ル、ソルビトール、マンニトール、グルコース等）、無
痛化剤などを使用することができる。眼軟膏剤の場合に
は、通常使用されている基剤（眼科用白色ワセリン、プ
ラスチベース、プロペト等）を使用でき、添加剤として
は、流動パラフィンなどが挙げられる。
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤（ポリビニルピロリドン、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコ
ール、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンモノステ
アレート等）、保存剤（クロロブタノール、デヒドロ酢
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリ
ジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸
エステル類、塩化ベゼトニウム等）、緩衝剤（ホウ酸緩
衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、
クエン酸緩衝剤等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム等）、ｐＨ調製剤（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、酢酸、クエン酸、リン酸等）、等張化剤（塩化
ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、多価アルコー
ル、ソルビトール、マンニトール、グルコース等）、無
痛化剤などを使用することができる。眼軟膏剤の場合に
は、通常使用されている基剤（眼科用白色ワセリン、プ
ラスチベース、プロペト等）を使用でき、添加剤として
は、流動パラフィンなどが挙げられる。
【００３６】本発明で用いられる前記一般式（Ｉ）の化
合物は、点眼剤の場合には、通常０．０１〜３．０ｗ／
ｖ％の濃度で使用され、眼軟膏剤の場合には、通常０．
０１〜１０．０ｗ／ｖ％の濃度で使用される。また、全
身投与用の製剤として用いられる場合には、その投与量
は経口投与で、一般に１日量０．０１〜１０００ｍｇで
あり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇであるが、投与
量は、年令、病状、症状、同時投与の有無等により適宜
増減することが更に好ましい。
合物は、点眼剤の場合には、通常０．０１〜３．０ｗ／
ｖ％の濃度で使用され、眼軟膏剤の場合には、通常０．
０１〜１０．０ｗ／ｖ％の濃度で使用される。また、全
身投与用の製剤として用いられる場合には、その投与量
は経口投与で、一般に１日量０．０１〜１０００ｍｇで
あり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇであるが、投与
量は、年令、病状、症状、同時投与の有無等により適宜
増減することが更に好ましい。
【００３７】本発明のアレルギー性眼疾患治療剤の用法
・用量は、年齢、病状、症状等により変動するが、点眼
剤の場合、通常１日に１〜６回、１回に１〜２滴を点眼
する。眼軟膏の場合、通常１日に１〜２回、結膜嚢内に
適量を塗布する。経口投与の場合、１日に１〜数回に分
けて服用する。また、注射剤の場合、１日に１〜数回に
分けて投与される。
・用量は、年齢、病状、症状等により変動するが、点眼
剤の場合、通常１日に１〜６回、１回に１〜２滴を点眼
する。眼軟膏の場合、通常１日に１〜２回、結膜嚢内に
適量を塗布する。経口投与の場合、１日に１〜数回に分
けて服用する。また、注射剤の場合、１日に１〜数回に
分けて投与される。
【００３８】
【実施例】以下に実施例及び試験例を示し、本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例及び試
験例に限定されるものではない。
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例及び試
験例に限定されるものではない。
【００３９】＜参考例１＞ 光学異性体の製造方法 ＷＯ９８／０４５３４号公報に記載の方法により製造さ
れたラセミ体(±)−６−［３−(２−インダニルオキシ)
−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン７０ｇを変性エタノール７．０Ｌに溶解した後、約
３．０ｇのサンプル溶液をカラムに注入し、下記の条件
でＨＰＬＣを行った。 カラム：CHIRALPAK AS(10cm φ ｘ 50cm) 溶媒：変性エタノール 流量：１００ｍＬ／分 第１ピーク及び第２ピークそれぞれの分画液を減圧濃縮
し、得られた油状の残渣にエタノール及びｎ−ヘキサン
を添加後、再び減圧濃縮し、粉末状の光学活性体を得
た。以上のような操作を繰り返すことにより(±)−体７
０ｇより二種類の光学活性体、(−)−体３１．５ｇ、
(＋)−体２９．６ｇを得た。尚、構造については、光学
分割前のラセミ体の１Ｈ−ＮＭＲと比較することにより
確認した。
れたラセミ体(±)−６−［３−(２−インダニルオキシ)
−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン７０ｇを変性エタノール７．０Ｌに溶解した後、約
３．０ｇのサンプル溶液をカラムに注入し、下記の条件
でＨＰＬＣを行った。 カラム：CHIRALPAK AS(10cm φ ｘ 50cm) 溶媒：変性エタノール 流量：１００ｍＬ／分 第１ピーク及び第２ピークそれぞれの分画液を減圧濃縮
し、得られた油状の残渣にエタノール及びｎ−ヘキサン
を添加後、再び減圧濃縮し、粉末状の光学活性体を得
た。以上のような操作を繰り返すことにより(±)−体７
０ｇより二種類の光学活性体、(−)−体３１．５ｇ、
(＋)−体２９．６ｇを得た。尚、構造については、光学
分割前のラセミ体の１Ｈ−ＮＭＲと比較することにより
確認した。
【００４０】(−)−体：保持時間５０〜６２分、カラム
温度４０℃ [α]20 Ｄ ６８°（c=1.00，MeOH）１ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ（ppm）： 1.68（3H, s）、
2.14（1H, ddd, J=14.0, 10.6, 5.6 Hz）、2.30（1H, d
dd, J=14.0, 3.9, 3.9 Hz）、3.06（1H, ddd,J=10.6, 1
0.6, 4.8 Hz）、3.20（1H, dd, J=16.7, 3.9 Hz）、3.2
2（1H, dd, J=16.7, 3.9 Hz）、3.25-3.30（1H, m）、
3.36（1H, dd, J=16.7, 6.6 Hz）、3.37（1H, dd, J=1
6.7, 6.6 Hz）、3.81（3H, s）、5.21（1H, dddd, J=6.
6, 6.6,3.9, 3.9Hz）、6.13（1H, broad）、6.86（1H,
d, J=8.3Hz）、6.90（1H, dd, J=8.3, 2.2Hz）、6.95
（1H, d, J=2.2Hz）、7.15-7.19（2H, m）、7.21-7.23
（2H, m） (＋)−体：保持時間６９〜８８分、カラム温度４０℃ [α]20 Ｄ +６８°（c=1.00，MeOH）
温度４０℃ [α]20 Ｄ ６８°（c=1.00，MeOH）１ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ（ppm）： 1.68（3H, s）、
2.14（1H, ddd, J=14.0, 10.6, 5.6 Hz）、2.30（1H, d
dd, J=14.0, 3.9, 3.9 Hz）、3.06（1H, ddd,J=10.6, 1
0.6, 4.8 Hz）、3.20（1H, dd, J=16.7, 3.9 Hz）、3.2
2（1H, dd, J=16.7, 3.9 Hz）、3.25-3.30（1H, m）、
3.36（1H, dd, J=16.7, 6.6 Hz）、3.37（1H, dd, J=1
6.7, 6.6 Hz）、3.81（3H, s）、5.21（1H, dddd, J=6.
6, 6.6,3.9, 3.9Hz）、6.13（1H, broad）、6.86（1H,
d, J=8.3Hz）、6.90（1H, dd, J=8.3, 2.2Hz）、6.95
（1H, d, J=2.2Hz）、7.15-7.19（2H, m）、7.21-7.23
（2H, m） (＋)−体：保持時間６９〜８８分、カラム温度４０℃ [α]20 Ｄ +６８°（c=1.00，MeOH）
【００４１】(±)−体の１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ（pp
m）： 1.66（3H, s）、2.11（1H, ddd, J=13.9, 10.3, 5.4H
z）、2.27（1H, ddd, J=13.9, 4.2, 4.2Hz）、3.00-3.0
7（1H, m）、3.20（1H, dd, J=16.6, 3.7Hz）、3.22（1
H, dd, J=16.6, 3.7Hz）、3.22-3.29（1H, m）、3.36
（2H, dd, J=16.6,6.6Hz）、3.80（3H, s）、5.21（1H,
dddd, J=6.6, 6.6, 3.7, 3.7Hz）、6.13（1H, broa
d）、6.86（1H, d, J=8.3Hz）、6.90（1H, dd, J=8.3,
2.2Hz）、6.95（1H, d, J=2.2Hz）、7.14-7.18（2H,
m）、7.19-7.23（2H, m）
m）： 1.66（3H, s）、2.11（1H, ddd, J=13.9, 10.3, 5.4H
z）、2.27（1H, ddd, J=13.9, 4.2, 4.2Hz）、3.00-3.0
7（1H, m）、3.20（1H, dd, J=16.6, 3.7Hz）、3.22（1
H, dd, J=16.6, 3.7Hz）、3.22-3.29（1H, m）、3.36
（2H, dd, J=16.6,6.6Hz）、3.80（3H, s）、5.21（1H,
dddd, J=6.6, 6.6, 3.7, 3.7Hz）、6.13（1H, broa
d）、6.86（1H, d, J=8.3Hz）、6.90（1H, dd, J=8.3,
2.2Hz）、6.95（1H, d, J=2.2Hz）、7.14-7.18（2H,
m）、7.19-7.23（2H, m）
【００４２】＜実施例１＞ 点眼剤の製造 滅菌精製水にメチルセルロース０．３ｇ、塩化ベンザル
コニウム液を微量、リン酸二水素ナトリウム０．２ｇ、
水酸化ナトリウム適量を加え、溶解後、除塵・除菌ろ過
を行った。この液に無塵・無菌の６−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン０．５ｇを懸濁させ、滅菌精製水を加え
て全量を１００ｍＬとした。得られた懸濁液を洗浄・乾
燥・滅菌した点眼容器に一定容量充填し、ノズル、キャ
ップを施し、点眼剤を製造した。
コニウム液を微量、リン酸二水素ナトリウム０．２ｇ、
水酸化ナトリウム適量を加え、溶解後、除塵・除菌ろ過
を行った。この液に無塵・無菌の６−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン０．５ｇを懸濁させ、滅菌精製水を加え
て全量を１００ｍＬとした。得られた懸濁液を洗浄・乾
燥・滅菌した点眼容器に一定容量充填し、ノズル、キャ
ップを施し、点眼剤を製造した。
【００４３】＜実施例２＞ 眼軟膏剤の製造 ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン０．５ｇ、精製ラノ
リン１０．０ｇ、眼科用白色ワセリン８０．０ｇ及び流
動パラフィン０．５ｇをとり、眼科軟膏の製法に従って
調製し、更に眼科用白色ワセリンを加えて調製すること
により眼軟膏剤１００ｇを製造した。
ル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン０．５ｇ、精製ラノ
リン１０．０ｇ、眼科用白色ワセリン８０．０ｇ及び流
動パラフィン０．５ｇをとり、眼科軟膏の製法に従って
調製し、更に眼科用白色ワセリンを加えて調製すること
により眼軟膏剤１００ｇを製造した。
【００４４】＜試験例１＞ アレルギー性結膜炎モデルに対する改善作用 実験にはウイスター系のラット（日本クレア）を使用し
た。ラットに卵白アルブミン（ＯＡ、シグマ社製）１０
０μｇと１０ｍｇ水酸化アルミニウム（Alum、PIERCE社
製）を１ｍＬの生理食塩液に懸濁し、腹腔内投与するこ
とによって感作した。アレルギー性結膜炎は、感作日か
ら３週目以降のラットを用い、生理食塩液で３０ｍｇ／
ｍＬの濃度に調製したＯＡを１０μＬ点眼することによ
って惹起した。薬物は、１．０％（ｗ／ｖ）の濃度で生
理食塩液に懸濁し、ＯＡで結膜炎を惹起する１０分前に
点眼した（陽性対照薬としてジフェンヒドラミンを０．
３％（ｗ／ｖ）の濃度で生理食塩液に懸濁し、ＯＡで結
膜炎を惹起する１０分前に点眼した）。薬物の効果は、
ＯＡ点眼後から２０分間に観察された、後肢で眼瞼を引
っ掻く仕草（Itch-Scratch response：痒みの指標と考
えられる）の回数を測定し、下記式より痒みの抑制率を
求めた。 コントロール群：予め感作したラットにＯＡで結膜炎を
惹起する１０分前に生理食塩水を点眼した。 無処置群：感作していないラットに生理食塩水を点眼し
た。
た。ラットに卵白アルブミン（ＯＡ、シグマ社製）１０
０μｇと１０ｍｇ水酸化アルミニウム（Alum、PIERCE社
製）を１ｍＬの生理食塩液に懸濁し、腹腔内投与するこ
とによって感作した。アレルギー性結膜炎は、感作日か
ら３週目以降のラットを用い、生理食塩液で３０ｍｇ／
ｍＬの濃度に調製したＯＡを１０μＬ点眼することによ
って惹起した。薬物は、１．０％（ｗ／ｖ）の濃度で生
理食塩液に懸濁し、ＯＡで結膜炎を惹起する１０分前に
点眼した（陽性対照薬としてジフェンヒドラミンを０．
３％（ｗ／ｖ）の濃度で生理食塩液に懸濁し、ＯＡで結
膜炎を惹起する１０分前に点眼した）。薬物の効果は、
ＯＡ点眼後から２０分間に観察された、後肢で眼瞼を引
っ掻く仕草（Itch-Scratch response：痒みの指標と考
えられる）の回数を測定し、下記式より痒みの抑制率を
求めた。 コントロール群：予め感作したラットにＯＡで結膜炎を
惹起する１０分前に生理食塩水を点眼した。 無処置群：感作していないラットに生理食塩水を点眼し
た。
【００４５】計算式：
【数１】
【００４６】表１に、被験物質として６−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン（化合物１）、６−［３−（２−イン
ダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン（化合物２）、６−［３−（２−イン
ダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン（化合物３）、６−（３−シクロプロ
ピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オ
キサジン−２−オン（化合物４）、(−)−６−［３−
（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン（化合物５）、(＋)−６
−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル］−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン（化合物６）を用
いた際の結果を示した。
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン（化合物１）、６−［３−（２−イン
ダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン（化合物２）、６−［３−（２−イン
ダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン（化合物３）、６−（３−シクロプロ
ピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オ
キサジン−２−オン（化合物４）、(−)−６−［３−
（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン（化合物５）、(＋)−６
−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル］−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン（化合物６）を用
いた際の結果を示した。
【００４７】
【表１】
【００４８】この結果、上記の化合物１〜６の１．０％
の点眼では、陽性対照薬であるジフェンヒドラミンと同
等もしくはそれ以上のItch-Scratch responseの抑制効
果が見られ、アレルギー性結膜炎モデルで発現する浮腫
及び目のかゆみが抑制されているものと考えられた。 また、生理食塩液を点眼した無処置群では浮腫は認めら
れず、Itch-Scratch Response が４例中１例で１回認め
られた。これは点眼による物理的な刺激によって誘発さ
れたものと考えられる。ＯＡを点眼したコントロール群
では、全例に軽度ないし中程度の浮腫及びItch-Scratch
responseが認められ、急性のアレルギー性結膜炎が惹
起されたものと考えられた。
の点眼では、陽性対照薬であるジフェンヒドラミンと同
等もしくはそれ以上のItch-Scratch responseの抑制効
果が見られ、アレルギー性結膜炎モデルで発現する浮腫
及び目のかゆみが抑制されているものと考えられた。 また、生理食塩液を点眼した無処置群では浮腫は認めら
れず、Itch-Scratch Response が４例中１例で１回認め
られた。これは点眼による物理的な刺激によって誘発さ
れたものと考えられる。ＯＡを点眼したコントロール群
では、全例に軽度ないし中程度の浮腫及びItch-Scratch
responseが認められ、急性のアレルギー性結膜炎が惹
起されたものと考えられた。
【００４９】
【発明の効果】本発明のアレルギー性眼疾患治療剤は、
既存のアレルギー性眼疾患治療剤とは異なる作用（ＰＤ
Ｅ IV阻害作用）を有する化合物により、アレルギー性
結膜炎に対して良好な改善効果を発現するため、新しい
タイプのアレルギー性眼疾患治療剤として極めて有用で
ある。
既存のアレルギー性眼疾患治療剤とは異なる作用（ＰＤ
Ｅ IV阻害作用）を有する化合物により、アレルギー性
結膜炎に対して良好な改善効果を発現するため、新しい
タイプのアレルギー性眼疾患治療剤として極めて有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 265/04 Ｃ０７Ｄ 265/04 265/10 265/10 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 稲 真嗣 埼玉県さいたま市北袋町１丁目346番地 日研化学株式会社大宮研究所内 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC02 AD01 AE02 AF04 DA03 DA05 DB04 DC01 4C076 AA12 BB24 CC03 CC10 4C086 AA01 AA02 BC72 MA01 MA04 MA17 NA14 ZA33 ZB13
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ
８のアルキル基；置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７
のシクロアルキル基；置換基を有していてもよい、酸素
原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以上
のヘテロ原子を含有する複素環基；又はインダニル基を
表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、Ｒ３は水
素原子；置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５のアルキ
ル基；置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロア
ルキル基；置換基を有していてもよいアリール基；置換
基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原
子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する芳
香族複素環基；又はアシル基を表し、Ｒ４は水素原子；
置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基；置
換基を有していてもよいアリール基；又は置換基を有し
ていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中か
ら選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素
環基を表し、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原
子；置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル
基；置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアル
キル基；置換基を有していてもよいアリール基；又は置
換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄
原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する
芳香族複素環基を表す。〕で表される６−フェニルテト
ラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン誘導体、その
光学異性体、もしくはそれらの薬理学上許容される塩、
又はこれらの水和物もしくは溶媒和物を含有してなるこ
とを特徴とするアレルギー性眼疾患治療剤。 - 【請求項２】 Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１〜
Ｃ６のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ
６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい、酸
素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選ばれた１個以
上のヘテロ原子を含有する複素環基、又はインダニル基
を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒ３が水素原子；Ｃ１
〜Ｃ４のアルキル基；アリール基、芳香族複素環基、又
はエトキシカルボニル基のいずれかを置換基として有す
るＣ１〜Ｃ３のアルキル基；置換基を有していてもよい
アリール基；酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から
選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環
基；又はアシル基を表し、Ｒ４が水素原子；Ｃ１〜Ｃ４
のアルキル基；置換基を有していてもよいアリール基；
又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選ばれた
１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を表
し、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素原子；置換基
を有していてもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基；置換基を
有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；置換
基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原
子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する芳
香族複素環基；又は置換基を有していてもよいアリール
基であることを特徴とする請求項１に記載の６−フェニ
ルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン誘導
体、その光学異性体、もしくはそれらの薬理学上許容さ
れる塩、又はこれらの水和物もしくは溶媒和物のいずれ
かの化合物を含有するアレルギー性眼疾患治療剤。 - 【請求項３】 ６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オ
キサジン−２−オン誘導体が６−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−６−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−３，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−エチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オ
キサジン−２−オン、６−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、６−［３−（２−イン
ダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、６−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、３，６−ジメチル−６−［３−（２−インダニ
ルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、６−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６−
（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６−（３−シク
ロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−
３，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６−（３−シクロ
ペンチルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、６−（３−シクロペンチルメチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、(−)−６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−
メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、又
は(＋)−６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メ
トキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、であ
る請求項１に記載のアレルギー性眼疾患治療剤。 - 【請求項４】 アレルギー性眼疾患がアレルギー性結膜
炎であることを特徴とする請求項１〜請求項３に記載の
アレルギー性眼疾患治療剤。 - 【請求項５】 投与剤形が局所投与剤である請求項１〜
請求項４に記載のアレルギー性眼疾患治療剤。 - 【請求項６】 投与剤形が点眼剤である請求項５に記載
のアレルギー性眼疾患治療薬。
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|---|---|---|---|
| JP2000-307098 | 2000-10-06 | ||
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|---|---|
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-
2001
- 2001-09-27 JP JP2001295494A patent/JP2002179572A/ja active Pending
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