JP5559608B2 - 光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法としては、例えば、非特許文献1に、グリオキシル酸エチル単量体とヘキサナールとを式(10)
[1]式(1−1):
で示されるグリオキシル酸化合物(以下、グリオキシル酸化合物(1−1)ともいう)、又は式(1−2):
で示されるグリオキシル酸化合物(以下、グリオキシル酸化合物(1−2)ともいう)と、式(2):
で示されるアルデヒド(以下、アルデヒド(2)ともいう)とを、式(3):
で示される光学活性ピロリジン化合物(以下、光学活性ピロリジン化合物(3)ともいう)の存在下に反応させる工程を含む、式(4):
で示される光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(以下、光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)ともいう)の製造方法。
群G1:群G2より選ばれる置換基を有していてもよいC6−C20アリール基、群G2より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、C1−C12アルコキシ基、群G2より選ばれる置換基を有していてもよいC6−C20アリール基を有するC1−C12アルコキシ基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群
群G2:C1−C12アルキル基、C1−C12アルコキシ基、C2−C13アルコキシカルボニル基、C1−C12フッ化アルキル基、C2−C13アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
[2]反応が溶媒の存在下で行われる、上記[1]記載の製造方法。
[3]溶媒が、芳香族炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び水からなる群より選択される少なくとも1種の溶媒である、上記[2]記載の製造方法。
[4]反応が0〜50℃の範囲内で行われる、上記[1]記載の製造方法。
[5]R3が水素原子である、上記[1]記載の製造方法。
[6]R4が水酸基であり、かつAr1及びAr2がそれぞれ独立に、C1−C12フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、上記[1]記載の製造方法。
[7]R4が水酸基であり、かつAr1及びAr2が共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である、上記[1]記載の製造方法。
[8]C**がS配置であり、かつC*がR配置である、上記[6]または[7]記載の製造方法。
[9]上記[1]〜[8]のいずれかに記載の製造方法により得られる光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)と、R8OH又はHC(OR8)3(式中、R8はC1−C8アルキル基を表す。)とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含む、式(5):
で示される光学活性アセタール化合物(以下、光学活性アセタール化合物(5)ともいう)の製造方法。
[10]上記[1]〜[8]のいずれかに記載の製造方法により光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)と、Ph3P=CHCO2R9(式中、Phはフェニル基を表し、R9はC1−C8アルキル基を表す。)とを反応させる工程を含む、式(6):
で示される光学活性α,β−不飽和エステル化合物(以下、光学活性α,β−不飽和エステル化合物(6)ともいう)の製造方法。
特定の構造の光学活性ピロリジン化合物(3)と特定の溶媒の使用により、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性(アルデヒド(2)中のR2とR3が異なる基である場合)よく、光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)を製造することができる。
本明細書中、「C1−C12脂肪族炭化水素基」とは、C1−C12鎖式炭化水素基又はC3−C12脂環式炭化水素基を意味する。
本明細書中、「C1−C12鎖式炭化水素基」とは、C1−C12アルキル基、C2−C12アルケニル基又はC2−C12アルキニル基を意味する。
本明細書中、「C1−C12アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜12のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。中でも、C1−C8アルキル基が好ましく、特にC1−C4アルキル基が好ましい。
本明細書中、「C1−C8アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜8のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。中でも、C1−C4アルキル基が好ましい。
本明細書中、「C1−6アルキル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜6のアルキル(基)を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。中でも、C1−C4アルキル(基)が好ましい。
本明細書中、「C1−4アルキル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜4のアルキル(基)を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
本明細書中、「C2−C12アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数2〜12のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、1−ノネニル、1−デセニル、1−ウンデセニル、1−ドデセニル等が挙げられる。中でも、C2−C8アルケニル基が好ましく、特にC2−C4アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C2−C6アルケニル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数2〜6のアルケニル(基)を意味し、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にC2−C4アルケニル(基)が好ましい。
本明細書中、「C2−C12アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数2〜12のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル、1−ノニニル、1−デシニル、1−ウンデシニル、1−ドデシニル等が挙げられる。中でも、C2−C8アルキニル基が好ましく、特にC2−C4アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「C3−C12脂環式炭化水素基」とは、C3−C12シクロアルキル基又はC4−C12シクロアルケニル基を意味する。
本明細書中、「C3−C12シクロアルキル基」としては、炭素原子数3〜12の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。中でも、C3−C8シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C4−C12シクロアルケニル基」としては、炭素原子数4〜12の環状アルケニル基を意味し、例えば、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル、2−シクロヘプテン−1−イル、2−シクロオクテン−1−イル、2−シクロノネン−1−イル、2−シクロデセン−1−イル、2−シクロドデセン−1−イル、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。中でも、C4−C8シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C6−C12芳香族炭化水素基(C6−C12アリール基)」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式(縮合)の炭素原子数6〜12の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アセナフチレン、ビフェニリル等が挙げられる。中でも、C6−C10芳香族炭化水素基(C6−C10アリール基)が好ましい。
本明細書中、「C6−C10アリール(基)」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式(縮合)の炭素原子数6〜10の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「C1−C6アルコキシ(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜6のアルコキシ(基)を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、C1−C4アルコキシ(基)が好ましい。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル)、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。中でも、5又は6員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環(好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環)と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール(1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール)、チアジアゾール(1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール)、トリアゾール(1,2,4−トリアゾール、1,2,3−トリアゾール)、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。中でも、5又は6員の単環式芳香族複素環が好ましい。
ここで、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル等が挙げられる。
本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」とは、上記単環式非芳香族複素環基が、単環式芳香族環(好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環)と縮合した基、あるいはその完全飽和又は部分飽和により得られる基を意味し、例えば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロフタラジニル、アザビシクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、「C2−C13脂肪族アシル基」とは、−C=O−に「C1−C12脂肪族炭化水素基」が結合した基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、C2−C13アルキルカルボニル基が好ましく、特にC2−C9アルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「C7−C13芳香族アシル基」とは、−C=O−に「C6−C12芳香族炭化水素基(C6−C12アリール基)」が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等が挙げられる。
当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、tert−ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、p−トルエンスルホニル、o−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
R1は、
好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C20炭化水素基であり、
より好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C20アルキル基であり、
さらにより好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C12アルキル基であり、
さらに一層好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基であり、
特に好ましくは、C1−C4アルキル基(特にエチル基)である。
nは、好ましくは、3〜100000の整数である。
好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C20アルキル基、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C12アルコキシ基、群G1より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子であり、
より好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C12アルキル基、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C8アルコキシ基、群G1より選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基又は水素原子であり、
さらにより好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシ基、群G1より選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基又は水素原子であり、
さらに一層好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C4アルキル基、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C4アルコキシ基、群G1より選ばれる置換基を有していてもよい非芳香族複素環基又は水素原子であり、
特に好ましくは、
(1)水素原子、
(2)(i)C6−C20アリール基(好ましくはC6−C10アリール基、特に好ましくはフェニル基)、及び
(ii)C1−C12アルコキシ基(好ましくはC1−C8アルコキシ基、特に好ましくはC1−C4アルコキシ基)を有していてもよいC6−C20アリール基(好ましくはC6−C10アリール基、特に好ましくはフェニル基)を有するC1−C12アルコキシ基(好ましくはC1−C8アルコキシ基、特に好ましくはC1−C4アルコキシ基)
より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C4アルキル基、
(3)C6−C20アリール基(好ましくはC6−C10アリール基、特に好ましくはフェニル)を有していてもよいC1−C4アルコキシ基、又は
(4)オキソ基を有していてもよいN含有非芳香族複素環基(好ましくはイソインドリル)である。
R2の好適な具体例としては、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ベンジルオキシ、p−メトキシベンジルオキシメチル、1,3−ジオキソイソインドリル等が挙げられる。
Ar1及びAr2は、
好ましくは、それぞれ独立に、群G2より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、それぞれ独立に、C1−C12フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに好ましくは、それぞれ独立に、C1−C4フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに一層好ましくは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらにより一層好ましくは、共にフェニル基であるか、又は共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。
特に好ましくは、共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。
R4は、
好ましくは、水酸基、又は−OSiR5R6R7(式中、R5、R6及びR7は上記で定義された通りである。)で示されるシリルオキシ基であり、
より好ましくは、水酸基、又は−OSiR5R6R7(式中、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に、C1−C8アルキル基(好ましくはメチル基)である。)で示されるシリルオキシ基であり、
特に好ましくは、水酸基である。
(1)Ar1及びAr2がそれぞれ独立に、群G2より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、かつR4が、水酸基である態様。
(2)Ar1及びAr2がそれぞれ独立に、C1−C12フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつR4が、水酸基である態様。
(3)Ar1及びAr2がそれぞれ独立に、C1−C4フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつR4が、水酸基である態様。
(4)Ar1及びAr2がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、かつR4が、水酸基である態様。
(5)Ar1及びAr2が共にフェニル基であるか、又は共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基であり、かつR4が、水酸基である態様。
(6)Ar1及びAr2が共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基であり、かつR4が、水酸基である態様。
R8は、好ましくはC1−C4アルキル基(特にメチル)である。
R9は、好ましくはC1−C4アルキル基(特にエチル、tert−ブチル)である。
で示されるグリオキシル酸化合物の多量体である。グリオキシル酸化合物は、通常、多量体(即ち、グリオキシル酸化合物(1−1)又は(1−2))の形態でトルエン溶液として市販されている。単量体は、多量体よりも反応性が高いという利点がある。多量体の熱分解により単量体(即ち、グリオキシル酸化合物(1’))が生じるが、単量体は反応性が高いために、容易に重合し、またすぐに水と反応する。従って、単量体の形態での使用には、多量体の熱分解した後、使用直前に蒸留する必要がある、また、非水系の反応に限られる等の問題がある。
本発明におけるアルドール反応工程では、多量体の形態での使用でも反応性に優れる。従って、市販品を使用でき、熱分解及び使用直前の蒸留のような煩雑な工程が不要となる。また、水系条件下での反応も可能となる。さらに、トルエン中での反応の場合には、市販品をトルエンの留去なしにそのまま使用できるという利点もある。
で示される光学活性ピロリジン化合物が好ましく、中でも、Ar1及びAr2がそれぞれ独立に、C1−C4フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましく、さらには、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましく、さらには、共にフェニル基であるか、あるいは共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましく、特に、共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である光学活性ピロリジン化合物が好ましい。
中でも、アルデヒド(2)の種類にもよるが、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性(アルデヒド(2)中のR2とR3が異なる基である場合)の点から、芳香族炭化水素溶媒;アルコール溶媒;ハロゲン化炭化水素溶媒;エーテル溶媒;ニトリル溶媒;水;これらの混合溶媒等が好ましく、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性が特に良好である点から、ニトリル溶媒と水との混合溶媒が特に好ましい。ニトリル溶媒と水との混合溶媒の場合、水の使用量は、ニトリル溶媒1モルに対し、好ましくは1〜5モル、より好ましくは2〜4モルである。
トルエンを含まない溶媒中でアルドール反応を行う場合には、市販のグリオキシル酸化合物(1−1)又は(1−2)のトルエン溶液は、濃縮した後に使用される。
また、その反応時間は、アルデヒド(2)の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは1〜100時間、より好ましくは10〜50時間、特に好ましくは20〜40時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
好ましくは、光学活性アセタール化合物(5)は、
(A)単離後未精製の光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)と、R8OH(式中、R8は上記で定義した通りである。)とを酸触媒の存在下で反応させる工程、あるいは、
(B)アルドール反応終了後の光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)を含む反応混合物と、HC(OR8)3(式中、R8は上記で定義した通りである。)とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
R8OHの使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)1モルに対して、好ましくは2〜200モル、より好ましくは10〜100モルである。工程Aでは、R8OHが反応溶媒も兼ねる。
酸触媒の使用量は、反応性及び経済性の点から、光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)1モルに対して、好ましくは0.01〜1モル、より好ましくは0.01〜0.1モルである。
また、その反応時間は、R8OH及び酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは10分〜50時間、より好ましくは30分〜20時間、特に好ましくは1〜10時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
HC(OR8)3の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)1モルに対して、好ましくは1〜20モル、より好ましくは3〜10モルである。
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)1モルに対して、好ましくは0.01〜1モル、より好ましくは0.01〜0.1モルである。
また、その反応時間は、HC(OR8)3及び酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは10分〜50時間、より好ましくは30分〜20時間、特に好ましくは1〜10時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
また、その反応時間は、Ph3P=CHCO2R9の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは10分〜50時間、より好ましくは30分〜20時間、特に好ましくは1〜10時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
で示される光学活性ピロリジン化合物を触媒として使用した場合、C*がR配置である光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)、即ち、式(4R):
で示される光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物が優先的に得られる。
で示される光学活性ピロリジン化合物を触媒として使用した場合、C*がS配置である光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)、即ち、式(4S):
で示される光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物が優先的に得られる。
グリオキシル酸エチル(多量体)(トルエン中47%;TCI(東京化成工業株式会社)から購入;カタログナンバー:G0242)を用いた。グリオキシル酸エチル以外の全ての液体アルデヒド及び溶媒を使用前に蒸留した。
全ての反応をアルゴン雰囲気下で行い、メルク60 F254プレコートシリカゲルプレート(0.25mm厚)を用いた薄層クロマトグラフィーによりモニターした。分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社(日本、東京)から購入したWakogel B−5Fを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学株式会社(日本、東京)のシリカゲル60Nを用いて行った。
FT−IRスペクトルは、JASCO FT/IR−410分光計で測定した。
1H及び13C−NMRスペクトルは、Bruker AM400(1H−NMRでは400MHz、13C−NMRでは100MHz)装置で測定した。1H−NMRデータは、化学シフト(δppm)、多重度(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット)、カップリング定数(Hz)、積分及びアサインメントとして報告した。13C−NMRデータは、化学シフトとして報告した。
高分解能質量スペクトル解析(HRMS)はBruker ESI−TOF MS及びAPCI−TOF MSを用いて行った。
HPLC分析は、HITACHI Elite LaChrom Series HPLCにより、それぞれ適当な波長でUV検出をモニターしながら、CHIRALCEL OB−H(0.46cm×25cm)、CHIRALPAK IA(0.46cm×25cm)及びCHIRALPAK IB(0.46cm×25cm)を用いて行った。
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 14.1,15.6,40.4,60.3,61.9,73.7,122.6,147.5,166.1,173.4;
IR(neat):ν 3481,2981,1719,1654,1456,1370,1278,1183,1029,865cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C11H18O5Na]:計算値253.1046,実測値253.1058;
[α]D 18℃ +8.7(c=0.6,CHCl3);
マイナーエナンチオマーの保持時間=22.8分、メジャーエナンチオマーの保持時間=31.8分。
実施例1−1において、グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、(S)−2−[ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン(触媒b、26.3mg,0.05mmol)、プロパナール(145mg,2.5mmol)及び表1に示す溶媒(0.5ml)を加えたこと以外は、実施例1−1と同様に行った。収率、シン/アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表1に示す。
実施例1−1において、グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、(S)−2−[ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン(触媒b、26.3mg,0.05mmol)、プロパナール(145mg,2.5mmol)、アセトニトリル(0.5ml,1M)及び水(27.3μL,1.5mmol)を加えたこと以外は、実施例1−1と同様に行った。収率、シン/アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表1に示す。
実施例1−1において、グリオキシル酸エチル多量体を濃縮後、これに、(S)−2−[ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン(触媒b、26.3mg,0.05mmol)、プロパナール(43.5mg,0.75mmol)、アセトニトリル(0.5ml,1M)及び水(27.3μL,1.5mmol)を加えたこと以外は、実施例1−1と同様に行った。収率、シン/アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表1に示す。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.29(9H,s),2.46−2.56(1H,m),2.60−2.70(1H,m),3.02(1H,br−s),4.18−4.30(3H,m),5.82(1H,d,J=15.6Hz),6.79(1H,dt,J=15.6,7.2Hz);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 14.1,28.0,36.8,61.9,69.3,80.3,126.3,141.3,165.3,173.9;
IR(neat):ν 3481,2980,2936,1715,1655,1369,1153,1106,1027,981,850 cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C12H20O5Na]:計算値267.1203,実測値267.1204;
[α]D 17℃ +10.0(c=1.9,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、CHIRALCEL OB−Hカラム(iPrOH:ヘキサン=1:10、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=9.9分、メジャーエナンチオマーの保持時間=13.8分)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.20−1.31(6H,m),2.73−2.84(1H,m),4.11−4.30(5H,m),5.81(1H,dd,J=15.6,0.8Hz),6.85(1H,dd,J=15.6,0.8Hz);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 14.1,15.6,40.4,60.3,61.9,73.7,122.6,147.5,166.1,173.4;IR(neat):ν 3481,2981,1719,1654,1456,1370,1278,1183,1029,865 cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C11H18O5Na]:計算値253.1046,実測値253.1058;
[α]D 18℃ +8.7(c=0.6,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、CHIRALCEL OB−Hカラム(iPrOH:ヘキサン=1:100、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=22.8分、メジャーエナンチオマーの保持時間=31.8分)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.92(3H,t,J=7.6Hz),1.28(3H,t,J=6.8Hz),1.45(9H,s),1.50−1.75(4H,m),2.47(1H,tq,J=2.8,9.2Hz),2.80(1H,br−s),4.16−4.32(3H,m),5.72(1H,dd,J=0.8,15.6Hz),6.66(1H,dd,J=9.2,15.6Hz);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 11.7,14.1,23.4,28.0,47.7,61.7,72.3,80.1,125.5,145.0,165.2,173.7;
IR(neat):ν 3488,2979,2935,1729,1724,1654,1368,1157,1026,982cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C14H24O5Na]:計算値295.1516,実測値:95.1519;
[α]D 18℃ −14.8(c=1.1,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IAカラム(iPrOH:ヘキサン=1:30、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=15.1分、メジャーエナンチオマーの保持時間=12.3分)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.29(3H,t,J=6.8Hz),1.29−1.38(1H,m),1.46(9H,s),1.48−1.66(4H,m),2.59(1H,ddt,J=2.8,5.6,8.8Hz),4.18−4.32(3H,m),5.72(1H,d,J=16.0Hz),6.67(1H,dd,J=9.6,16.0Hz);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 13.9,14.2,20.3,28.1,32.6,45.8,61.9,72.7,80.3,125.5,145.2,165.3,173.8;
R(neat):ν 3470,2961,2931,1733,1716,1454,1368,1250,1158,1139cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C15H26O5Na]:計算値309.1672,実測値:306.1678;
[α]D 19℃ −14.6(c=2.2,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物の2,4−ジニトロベンゾイル化後、CHIRALPAK IAカラム(iPrOH:ヘキサン=1:100、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=50.6分、メジャーエナンチオマーの保持時間=31.0分)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.06(3H,d,J=6.4Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),1.97(1H,dq,J=9.2,6.8Hz),2.20(1H,dt,J=2.4,9.6Hz),2.78(1H,br−s),4.20(1H,dq,J=7.2,10.4Hz),4.27(1H,dq,J=7.2,10.4Hz),4.40(1H,br−s),5.69(1H,d,J=15.6Hz),6.70(1H,dd,J=10.4,15.6Hz);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 14.0,20.2,20.9,27.9,28.0,52.8,61.7,70.8,80.1,125.9,144.4,164.9,174.0;
IR(neat):ν 3442,2974,2931,1733,1716,1366,1282,1246,1157,1143cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C15H26O5Na]:計算値309.1672,実測値309.1683;
[α]D 20℃ −27.4(c=0.87,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物の2,4−ジニトロベンゾイル化後、CHIRALPAK IAカラム(iPrOH:ヘキサン=1:100、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=33.9分、メジャーエナンチオマーの保持時間=26.3分)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.45(9H,s),2.76−2.90(2H,m),2.96(1H,dd,J=8.4,12.4Hz),4.09(1H,dd,J=2.0,4.4Hz),4.16(1H,dq,J=7.2,10.8Hz),4.25(1H,dq,J=7.2,10.8Hz),5.72(1H,d,J=15.6Hz),6.76(1H,dq,J=6.8,15.6Hz),7.32−7.22(5H,m);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 14.2,28.1,36.8,47.4,61.9,70.8,80.3,125.7,126.4,128.5,129.3,138.6,144.2,165.1,173.9;
IR(neat):ν 3500,2979,1714,1652,1456,1368,1319,1253,1149,1110,985cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C19H26O5Na]:計算値356.1672,実測値357.1668;
[α]D 20℃ −47.2(c=0.63,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物のベンゾイル化後、CHIRALPAK IBカラム(iPrOH:ヘキサン=1:100、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=17.9分、メジャーエナンチオマーの保持時間=15.6分)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.27(3H,dt,J=3.2,7.2Hz),2.95−3.03(2H,m),3.55(1H,dd,J=5.6,9.2Hz),3.68(1H,t,J=8.8Hz),3.81(3H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.18−4.26(2H,m),4.43−4.52(2H,m),5.87(1H,dd,J=0.8,15.6Hz),6.80(1H,dd,J=9.2,15.6Hz),6.88(2H,br−d,J=8.8Hz),7.25(2H,br−d,J=8.8Hz);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 14.2,46.0,55.3,60.4,62.0,68.9,70.1,73.1,113.8,124.9,129.4,129.9,142.8,159.3,165.8,173.7;
IR(neat):ν 3533,2983,2837,1740,1724,1613,1514,1466,1368,1177,1033,820cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C19H26O7Na]:計算値389.1571,実測値389.1580;
[α]D 19℃ −5.3(c=0.70,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、ウィッティッヒ生成物のベンゾイル化後、CHIRALPAK ICカラム(iPrOH:ヘキサン=1:10、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=17.6分、メジャーエナンチオマーの保持時間=23.8分)。
47%トルエン溶液(108.6mg,0.5mmol)から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、(S)−2−[ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン(26.3mg,0.05mmol)、アセトニトリル(0.5mL,1.0M)、水(27.3μL,1.5mmol)および対応するアルデヒド(0.75mmol)を加えた。反応混合物を23℃で48時間攪拌後、溶媒および過剰のアルデヒドを減圧留去した。残査に、メタノール(1.0mL,24.7mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(12.6mg,0.05mmol)を加えた。反応混合物を50℃で5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、反応を停止させた。有機物質をクロロホルムで3回抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10)での精製により、アセタール生成物を得た。収率、シン/アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表3に示す。収率は2工程の収率として求めた。シン/アンチ比は1H−NMRスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、対応する2,4−ジニトロ安息香酸エステルに変換した後、キラルカラムを備えたHPLCにより測定した。
47%トルエン溶液(108.6mg,0.5mmol)から濃縮したグリオキシル酸エチル多量体に、(S)−2−[ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン(26.3mg,0.05mmol)、アセトニトリル(0.5mL,1.0M)、水(27.3μL,1.5mmol)および対応するアルデヒド(0.75mmol)を加えた。反応混合物を23℃で48時間攪拌後、オルトギ酸トリメチル(274μL,2.5mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(9.5mg,0.05mmol)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、反応を停止させた。有機物質をクロロホルムで3回抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10)での精製により、アセタール生成物を得た。収率、シン/アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表3に示す。収率は2工程の収率として求めた。シン/アンチ比は1H−NMRスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、対応する2,4−ジニトロ安息香酸エステルに変換した後、キラルカラムを備えたHPLCにより測定した。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.05(3H,d,J=7.6Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),3.12(1H,s),2.32(1H,d of quint.,J=3.2,7.2Hz),3.31(3H,s),3.32(3H,s),4.21(1H,q,J=7.2Hz),4.30(1H,d,J=7.6Hz);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 12.7,14,1,39.7,53.0,55.7,61.4,72.7,106.0,174.4;
IR(neat):ν 3501,2982,2939,1733,1464,1256,1226,1131,1059,955cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C9H18O5Na]:計算値229.1046,実測値229.1054;
[α]D 17℃ −17.0(c=1.0,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IAカラム(iPrOH:ヘキサン=1:50、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=22.9分、メジャーエナンチオマーの保持時間=20.3分)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.28(3H,t,J=6.8Hz),3.08(1H,d,J=5.2Hz),3.40(3H,s),3.45(3H,s),3.80(1H,dd,J=2.4,7.2Hz),4.23(2H,q,J=7.2Hz),4.41(1H,dd,J=2.4,4.8Hz),4.54(1H,d,J=7.2Hz),4.71(1H,d,J=12.0Hz),4.77(1H,d,J=12.0Hz),7.26−7.40(5H,m);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 14.1,55.6,56.1,61.7,71.2,73.6,80.8,105.0,127.7,127.9,128.4,138.1,172.2;
IR(neat):ν 3522,3438,2986,2834,1742,1455,1200,1138,1069,1027,745,699cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C15H22O6Na]:計算値321.1309,実測値321.1309;
[α]D 20℃ −31.5(c=0.90,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IBカラム(iPrOH:ヘキサン=1:20、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=20.7分、メジャーエナンチオマーの保持時間=26.2分)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.17(3H,t,J=7.2Hz),3.26(3H,s),3.55(3H,s),4.07(1H,dq,J=10.8,7.2Hz),4.20(1H,br−d,J=10.8Hz),4.68−4.77(2H,m),5.24(1H,d,J=8.4Hz),7.74(2H,dd,J=3.2,5.6Hz),7.85(2H,dd,J=3.2,5.6Hz);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 14.0,53.0,54.8,55.9,61.6,70.9,99.6,123.7,131.5,134.4,168.7,172.1;
IR(neat):ν 3472,2941,1775,1747,1715,1389,1207,1123,1069,772cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C16H19NO7Na]:計算値360.1054,実測値:360.1063;
[α]D 21℃ +25.8(c=1.34,CHCl3);エナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IBカラム(iPrOH:ヘキサン=1:30、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=21.9分、メジャーエナンチオマーの保持時間=19.4分)。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),3.27(3H,s),3.49(3H,s),3.67(1H,br−d,J=3.6Hz),4.29(2H,dq,J=2.4,7.2Hz),4.55(1H,br−t,J=3.6Hz),4.81(1H,dd,J=3.6,8.8Hz),5.42(1H,d,J=8.8Hz),7.73(2H,dd,J=3.2,5.2Hz),7.85(2H,dd,J=3.2,5.2Hz);
13C−NMR(CDCl3,100MHz):δ 14.0,52.8,54.7,56.0,62.1,70.6,99.7,123.5,131.7,134.2,168.2,171.6;
IR(neat):ν 3478,2941,2838,1776,1716,1469,1388,1216,1109,1071,722cm−1;
HRMS(ESI):[M+Na][C16H19NO7Na]:計算値360.1054,実測値360.106;
[α]D 21℃ −33.5(c=0.52,CHCl3);
エナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IBカラム(iPrOH:ヘキサン=1:30、1mL/分)を用いてHPLCにより測定した(マイナーエナンチオマーの保持時間=35.3分、メジャーエナンチオマーの保持時間=30.7分)。
特定の構造の光学活性ピロリジン化合物(3)と特定の溶媒の使用により、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性(アルデヒド(2)中のR2とR3が異なる基である場合)よく、光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物(4)を製造することができる。
Claims (10)
- 式(1−1):
(式中、R1は、以下の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C20炭化水素基又は水素原子を表し、nは2以上の整数を表す。)
で示されるグリオキシル酸化合物、又は式(1−2):
(式中、R1及びnは上記で定義された通りである。)
で示されるグリオキシル酸化合物と、式(2):
(式中、R2及びR3はそれぞれ独立に、以下の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C20炭化水素基、以下の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC1−C12アルコキシ基、以下の群G1より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。)
で示されるアルデヒドとを、式(3):
(式中、Ar1及びAr2はそれぞれ独立に、以下の群G2より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、C1−C12鎖式炭化水素基、C3−C12脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、R4は、水素原子、フッ素原子、水酸基、C1−C12アルコキシ基、C1−C12フッ化アルキルオキシ基又は−OSiR5R6R7(式中、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に、C1−C8アルキル基又はC6−C20アリール基を表す。)で示されるシリルオキシ基を表し、**は不斉炭素原子を表す。)
で示される光学活性ピロリジン化合物の存在下に反応させる工程を含む、式(4):
(式中、R1、R2及びR3は上記で定義された通りであり、*は不斉炭素原子を表す。)
で示される光学活性な3−置換−3−ホルミル−2−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法。
群G1:群G2より選ばれる置換基を有していてもよいC6−C20アリール基、群G2より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、C1−C12アルコキシ基、群G2より選ばれる置換基を有していてもよいC6−C20アリール基を有するC1−C12アルコキシ基、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群
群G2:C1−C12アルキル基、C1−C12アルコキシ基、C2−C13アルコキシカルボニル基、C1−C12フッ化アルキル基、C2−C13アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群 - 反応が溶媒の存在下で行われる、請求項1記載の製造方法。
- 溶媒が、芳香族炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び水からなる群より選択される少なくとも1種の溶媒である、請求項2記載の製造方法。
- 反応が0〜50℃の範囲内で行われる、請求項1記載の製造方法。
- R3が水素原子である、請求項1記載の製造方法。
- R4が水酸基であり、かつAr1及びAr2がそれぞれ独立に、C1−C12フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、請求項1記載の製造方法。
- R4が水酸基であり、かつAr1及びAr2が共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である、請求項1記載の製造方法。
- C**がS配置であり、かつC*がR配置である、請求項6または7記載の製造方法。
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