JP5872840B2

JP5872840B2 - 光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物の製造方法

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Publication number: JP5872840B2
Application number: JP2011230104A
Authority: JP
Inventors: 林　雄二郎; 雄二郎林
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2010-10-20
Filing date: 2011-10-19
Publication date: 2016-03-01
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Also published as: EP2631227A4; EP2631227B1; WO2012053564A1; US20130217901A1; CN103189343A; JP2012106997A; EP2631227A1; US8742176B2

Description

本発明は、４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物の製造方法に関する。

式（２）

（式中の各記号は後述の通りである。）
で示される光学活性化合物は、例えば光学活性ヘキサヒドロフロフラノール誘導体に変換できることから、医薬、農薬等の製造中間体として有用であることが知られている。
式（２）で示される光学活性化合物の製造方法として、非特許文献１には、例えば、酵素の存在下でクロロアセトアルデヒドとプロパナールとを反応させることにより、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチルブタナールを得る方法が記載されている。

Journal of the American Chemical Society，第112巻，2013−2014頁，1990年

本発明の目的は、酵素を用いることなく、式（２）で示される光学活性化合物を製造できる新たな方法を提供することである。

本発明者は、かかる状況下、酵素を用いることなく、式（２）で示される光学活性化合物の新たな製造法について検討した結果、特定の不斉触媒の存在下での反応が、式（２）で示される光学活性化合物の製造に優れていることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（５）：

（式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ_１−Ｃ_１２鎖式炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ^５は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ^６Ｒ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基又はＣ_６−Ｃ_２０アリール基を表す。）で示される基を表し、＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物（以下、ピロリジン化合物（５）ともいう）の存在下、クロロアセトアルデヒドと、式（１）：

（式中、Ｒ^１は以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基又は水素原子を表す。）
で示される化合物（以下、アルデヒド化合物（１）ともいう）とを反応させる工程を含む、式（２）：

（式中、Ｒ^１は上記で定義した通りであり、＊＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）ともいう）の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基を有するＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ_１−Ｃ_１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_１３アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［２］反応が、有機溶媒を含む溶媒中で行われる、上記［１］記載の製造方法。
［３］Ｒ^１が水素原子ではなく、かつ反応が、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び非プロトン性極性溶媒から選ばれる有機溶媒と水との混合溶媒中で行われる、上記［１］記載の製造方法。
［４］Ｒ^５が水酸基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］Ｒ^５が水酸基であり、かつＡｒ^１及びＡｒ^２がそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］Ｒ^５が水酸基であり、かつＡｒ^１及びＡｒ^２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［７］上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法により光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）をアセタール化する工程；
を含む、式（３）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は上記［１］で定義した通りであり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_１０アルキル基を表すか、或いは、互いに結合して以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルカンジイル基を表す。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なアセタール化合物（３）ともいう）の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基を有するＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ_１−Ｃ_１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_１３アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［８］上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法により光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を得る工程；
当該工程で得られる光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）をアセタール化する工程；及び
当該工程で得られる光学活性なアセタール化合物（３）と塩基とを反応させる工程；
を含む、式（６）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は上記［１］で定義された通りであり、Ｒ^２は上記［７］で定義した通りである。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なエポキシ化合物（６）ともいう）の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基を有するＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ_１−Ｃ_１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_１３アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［９］上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法により光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）と、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ^９は水素原子又はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表し、Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表す。）とを反応させる工程；
を含む、式（４）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は上記［１］で定義された通りであり、Ｒ^９及びＲ^１０は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）ともいう）の製造方法。
［１０］上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法により光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を得る工程；
当該工程で得られる光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）と、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ^９は水素原子又はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表し、Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表す。）とを反応させる工程；及び
当該工程で得られる光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）と塩基とを反応させる工程；
を含む、式（７）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は上記［１］で定義された通りであり、Ｒ^９及びＲ^１０は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なエポキシ化合物（７）ともいう）の製造方法。

本発明の製造方法によれば、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を製造できる新たな方法を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。

本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_２０炭化水素基」とは、Ｃ_１−Ｃ_２０脂肪族炭化水素基又はＣ_６−Ｃ_２０芳香族炭化水素基を意味する。

本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_２０脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ_１−Ｃ_２０鎖式炭化水素基又はＣ_３−Ｃ_２０脂環式炭化水素基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_１２脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ_１−Ｃ_１２鎖式炭化水素基又はＣ_３−Ｃ_１２脂環式炭化水素基を意味する。

本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_２０鎖式炭化水素基」とは、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル基又はＣ_２−Ｃ_２０アルキニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_１２鎖式炭化水素基」とは、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル基又はＣ_２−Ｃ_１２アルキニル基を意味する。

本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜２０のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、特にＣ_１−Ｃ_８アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基が好ましく、特にＣ_１−Ｃ_４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜８のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル、１−トリデセニル、１−エイコセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル基、特にＣ_２−Ｃ_８アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル基が好ましく、特にＣ_２−Ｃ_４アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にＣ_２−Ｃ_４アルケニル基が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_２−Ｃ_２０アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル、１−トリデシニル、１−エイコシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル基、特にＣ_２−Ｃ_８アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル基が好ましく、特にＣ_２−Ｃ_４アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル基が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_３−Ｃ_２０脂環式炭化水素基」とは、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル基又はＣ_４−Ｃ_２０シクロアルケニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_３−Ｃ_１２脂環式炭化水素基」とは、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル基又はＣ_４−Ｃ_１２シクロアルケニル基を意味する。

本明細書中、「Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜２０の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロエイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル基、特にＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜１２の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル基が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_４−Ｃ_２０シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４〜２０の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２−シクロエイコセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルケニル基、特にＣ_４−Ｃ_８シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４〜１２の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルケニル基が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル基」、「Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル基」、「Ｃ_４−Ｃ_２０シクロアルケニル基」及び「Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルケニル基」は、ベンゼン環と縮合してもよい。このような基としては、１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル、１，２−ジヒドロナフタレン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、フルオレン−９−イル、インデン−１−イル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_６−Ｃ_２０芳香族炭化水素基（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜２０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル、アセナフチレニル、ナフタセニル、ビフェニリル、ビフェニレニル等が挙げられる。中でも、Ｃ_６−Ｃ_１４芳香族炭化水素基（Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基）、特にＣ_６−Ｃ_１０芳香族炭化水素基（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_６−Ｃ_１２芳香族炭化水素基（Ｃ_６−Ｃ_１２アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１２の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アセナフチレニル、ビフェニリル、ビフェニレニル等が挙げられる。中でも、Ｃ_６−Ｃ_１０芳香族炭化水素基（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_７−Ｃ_１４アラルキル基」とは、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」に「Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（ナフチル−１−イル）メチル、（ナフチル−２−イル）メチル、１−（ナフチル−１−イル）エチル、１−（ナフチル−２−イル）エチル、２−（ナフチル−１−イル）エチル、２−（ナフチル−２−イル）エチル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ基、特にＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基が好ましい。

本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチル、８−フルオロオクチル、９−フルオロノニル、１０−フルオロデシル、１１−フルオロウンデシル、１２−フルオロドデシル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキルオキシ基」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ、６−フルオロヘキシルオキシ、７−フルオロヘプチルオキシ、８−フルオロオクチルオキシ、９−フルオロノニルオキシ、１０−フルオロデシルオキシ、１１−フルオロウンデシルオキシ、１２−フルオロドデシルオキシ等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_２−Ｃ_１３アルコキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基」が結合した基、即ち、「Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ−カルボニル基」を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ_２−Ｃ_９アルコキシカルボニル基、特にＣ_２−Ｃ_５アルコキシカルボニル基が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_２−Ｃ_１３アシル基」とは、Ｃ_２−Ｃ_１３カルボン酸から水酸基を除いた原子団であり、「Ｃ_２−Ｃ_１３脂肪族アシル基」又は「Ｃ_７−Ｃ_１３芳香族アシル基」を意味する。
本明細書中、「Ｃ_２−Ｃ_１３脂肪族アシル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ_１−Ｃ_１２脂肪族炭化水素基」が結合した基、即ち、「Ｃ_１−Ｃ_１２脂肪族炭化水素−カルボニル基」を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ_２−Ｃ_１３アルキルカルボニル基が好ましく、特にＣ_２−Ｃ_９アルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_７−Ｃ_１３芳香族アシル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ_６−Ｃ_１２芳香族炭化水素基（Ｃ_６−Ｃ_１２アリール基）」が結合した基、即ち、「Ｃ_６−Ｃ_１２芳香族炭化水素（Ｃ_６−Ｃ_１２アリール）−カルボニル基」を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。

本明細書中、「保護されたアミノ基」は、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_７−１４アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_２−６アルケニル−オキシカルボニル基、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１０アリール−オキシカルボニル基、Ｃ_７−１４アラルキル−オキシカルボニル基、Ｃ_６−１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ_１−６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。
当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ_１−６アルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ_１−６アルコキシ基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルケニル−オキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の酸素原子に「Ｃ_２−６アルケニル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_６−１０アリール−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ_６−１０アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_７−１４アラルキル−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ_７−１４アラルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_６−１０アリール−オキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の酸素原子に「Ｃ_６−１０アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_７−１４アラルキル−オキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の酸素原子に「Ｃ_７−１４アラルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ_６−１０アリールスルホニル基」とは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−に「Ｃ_６−１０アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「トリＣ_１−６アルキルシリル基」とは、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」でトリ置換された−ＳｉＨ_３を意味する。

本明細書中、「トリＣ_１−Ｃ_１２アルキルシリル基」とは、「Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基」でトリ置換された−ＳｉＨ_３を意味する。

以下、式（１）〜（７）の各基について説明する。

Ｒ^１は、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、Ｃ_１−Ｃ_２０炭化水素基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ^１は、
好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_２０アルケニル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_２０アルキニル基又は水素原子であり、
より好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_１２アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_１２アルケニル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_１２アルキニル基又は水素原子であり、
さらに好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_８アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_８アルケニル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_８アルキニル基又は水素原子であり、
さらにより好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_６アルケニル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキニル基又は水素原子であり、
さらに一層好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基（Ｃ_７−Ｃ_１４アラルキル基）、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、トリＣ_１−Ｃ_６アルキルシリル置換Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基又は水素原子であり、
特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基（Ｃ_７−Ｃ_１４アラルキル基）、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基又はトリＣ_１−Ｃ_６アルキルシリル置換Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基である。

Ａｒ^１及びＡｒ^２はそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ_１−Ｃ_１２鎖式炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、フェニル基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ａｒ^１及びＡｒ^２は、
好ましくは、それぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに一層好ましくは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらにより一層好ましくは、共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、
特に好ましくは、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。

Ｒ^５は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ^６Ｒ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基又はＣ_６−Ｃ_２０アリール基を表す。）で示されるシリルオキシ基を表す。
Ｒ^５は、
好ましくは、水酸基又は−ＯＳｉＲ^６Ｒ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は上記で定義された通りである。）で示されるシリルオキシ基であり、
より好ましくは、水酸基又は−ＯＳｉＲ^６Ｒ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基であり、
特に好ましくは、水酸基である。

Ａｒ^１及びＡｒ^２とＲ^５の好適な組み合わせは以下のとおりである。
(1)Ａｒ^１及びＡｒ^２がそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ^５が、水酸基である態様。
(2)Ａｒ^１及びＡｒ^２がそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ^５が、水酸基である態様。
(3)Ａｒ^１及びＡｒ^２がそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ^５が、水酸基である態様。
(4)Ａｒ^１及びＡｒ^２がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ^５が、水酸基である態様。
(5)Ａｒ^１及びＡｒ^２が共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ^５が、水酸基である態様。
(6)Ａｒ^１及びＡｒ^２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ^５が、水酸基である態様。

Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基を表すか、或いは、互いに結合して群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_４アルカンジイル基を表す。
Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基（特にメチル）である。

Ｒ^９は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表す。
Ｒ^９は、好ましくは、水素原子又はＣ_１−Ｃ_４アルキル基（特にメチル）である。

Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基を表す。
Ｒ^１０は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基（特にエチル）である。

本発明では、触媒としての光学活性なピロリジン化合物（５）の存在下、クロロアセトアルデヒドとアルデヒド化合物（１）とを反応させる工程（アルドール反応工程）を含むことにより、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を製造する。

クロロアセトアルデヒドは、水溶液の状態で使用してもよい。なお、クロロアセトアルデヒドは、水溶液の状態で市販されているので、それをそのまま使用してもよい。

アルデヒド化合物（１）の使用量は、収率、選択性及び経済性の点から、クロロアセトアルデヒド１モルに対して、好ましくは０．３〜３モル、より好ましくは０．５〜２．２モルである。

触媒である光学活性なピロリジン化合物（５）において、アルデヒド化合物（１）の種類にもよるが、ジアステレオ選択性（アルデヒド化合物（１）中のＲ^１が水素原子以外である場合）の点から、式（５ａ）：

（式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）で示されるピロリジン化合物が好ましく、中でも、Ａｒ^１及びＡｒ^２がそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であるピロリジン化合物が好ましく、さらには、Ａｒ^１及びＡｒ^２がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であるピロリジン化合物が好ましく、さらには、Ａｒ^１及びＡｒ^２が共にフェニル基であるか、あるいは共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であるピロリジン化合物が好ましく、特に、Ａｒ^１及びＡｒ^２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であるピロリジン化合物が好ましい。

光学活性なピロリジン化合物（５）の使用量は、収率及び経済性の点から、アルデヒド化合物（１）に対して、好ましくは０．５〜３０モル％、より好ましくは１〜２０モル％である。

本発明におけるアルドール反応は、好ましくは、有機溶媒を含む溶媒中で行われる。本発明で使用される有機溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）等が挙げられる。中でも、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒、非プロトン性極性溶媒が好ましく、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性が特に良好である点から、エーテル溶媒が特に好ましい。
反応溶媒は、アルデヒド化合物（１）の種類により選択されるが、アルデヒド化合物（１）中のＲ^１が水素原子である場合は、エナンチオ選択性の点から、溶媒中に水を含まないことが好ましい。この場合、水を含まないクロロアセトアルデヒドを使用すること好ましく、市販品のクロロアセトアルデヒド水溶液から水を除去したものを使用する。水の除去方法としては、ディーンスタークを用いた加熱還流等の常法が採用される。
アルデヒド化合物（１）中のＲ^１が水素原子以外である場合は、反応溶媒が水を含んでいてもエナンチオ選択性及びジアステレオ選択性が良好であり、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び非プロトン性極性溶媒から選ばれる有機溶媒と水との混合溶媒が好ましく、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性が特に良好である点から、エーテル溶媒と水との混合溶媒が特に好ましい。エーテル溶媒と水との混合溶媒の場合、水の使用量は、エーテル溶媒１ｍＬに対し、好ましくは０．０１〜１ｍＬ、より好ましくは０．１〜０．５ｍＬである。なお、反応溶媒が水を含む場合はクロロアセトアルデヒドを水溶液の状態で使用する。
溶媒の使用量は、アルデヒド化合物（１）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは３〜２０ｍＬである。

本発明におけるアルドール反応は、クロロアセトアルデヒドを溶媒に溶解した溶液に、アルデヒド化合物（１）、光学活性なピロリジン化合物（５）及び溶媒を添加して混合する方法；クロロアセトアルデヒドを溶媒に溶解した溶液に、光学活性なピロリジン化合物（５）及び溶媒を混合し、そこへアルデヒド化合物（１）を添加する方法；等により行われ、収率及び選択性の点から、クロロアセトアルデヒドを溶媒に溶解した溶液に、アルデヒド化合物（１）、光学活性なピロリジン化合物（５）及び溶媒を添加して混合する方法が好ましく、クロロアセトアルデヒドの水溶液に、アルデヒド化合物（１）、光学活性なピロリジン化合物（５）及び有機溶媒（好ましくは、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び非プロトン性極性溶媒から選ばれる有機溶媒、より好ましくはエーテル溶媒）を添加して混合する方法が特に好ましい。

本発明におけるアルドール反応は、アルデヒド化合物（１）の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは０〜４０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、アルデヒド化合物（１）の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは１０〜５０時間、特に好ましくは２０〜４０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。

４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）は、反応混合物からの単離及び／又は精製の間に異性化する場合がある。従って、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）のジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ（％））の測定は、アルドール反応終了後の単離及び／又は精製を行わず、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を、反応中かつ単離及び精製中に異性化が生じない化合物に変換した後に行うことが望ましい。本発明では、対応する光学活性なアセタール化合物（式（３）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２および＊＊は上記で定義された通りである。）で示される光学活性アセタール化合物）、又は対応する光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（式（４）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^１０および＊＊は上記で定義された通りである。）で示される光学活性α，β−不飽和エステル化合物）に変換する。

光学活性なアセタール化合物（３）は、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）をアセタール化する工程（アセタール化反応工程）を含むことにより製造される。
具体的には、光学活性なアセタール化合物（３）は、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）と、Ｒ^２に対応するアセタール化剤（例えば、Ｒ^２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ^２）_３、（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＯＲ^２）_２）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性なアセタール化合物（３）は、アルドール反応終了後の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を含む反応混合物と、Ｒ^２に対応するアセタール化剤（例えば、Ｒ^２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ^２）_３、（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＯＲ^２）_２）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
より好ましくは、光学活性なアセタール化合物（３）は、アルドール反応終了後の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を含む反応混合物と、ＨＣ（ＯＲ^２）_３（式中、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表す。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。

ＨＣ（ＯＲ^２）_３の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）１モルに対して、好ましくは１〜２０モル、より好ましくは３〜１０モルである。

使用される酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが挙げられ、収率及び経済性の点から、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）が好ましい。
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．１モルである。

上記アセタール化反応は、アルドール反応終了後の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を含む反応混合物に、ＨＣ（ＯＲ^２）_３及び酸触媒を添加して混合する方法；アルドール反応終了後の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を含む反応混合物に酸触媒を添加し、その後、ＨＣ（ＯＲ^２）_３を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を含む反応混合物に、ＨＣ（ＯＲ^２）_３及び酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。

上記アセタール化反応は、ＨＣ（ＯＲ^２）_３及び酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、ＨＣ（ＯＲ^２）_３及び酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なアセタール化合物（３）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なアセタール化合物（３）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。

光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）は、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）と、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０（式中、Ｐｈ、Ｒ^９及びＲ^１０は上記で定義した通りである。）とを反応させる工程（ウィッティッヒ反応工程）を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）は、アルドール反応終了後の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を含む反応混合物と、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０（式中、Ｐｈ、Ｒ^９及びＲ^１０は上記で定義した通りである。）とを反応させる工程を含むことにより製造される。

Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．０１〜５モル、より好ましくは０．５〜２モルである。

上記ウィッティッヒ反応は、アルドール反応終了後の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を含む反応混合物に、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０を添加して混合する方法；Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０に、アルドール反応終了後の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を含む反応混合物を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を含む反応混合物に、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０を添加して混合する方法により行うことが好ましい。

上記ウィッティッヒ反応は、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。

得られた光学活性なアセタール化合物（３）又は光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）について、ジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率が測定される。測定されたジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率は、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）のそれに対応する。

アルデヒド化合物（１）中のＲ^１が水素原子以外である場合、本発明におけるアルドール反応工程では、アンチ体の光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）が優先的に得られる。ジアステレオ比（シン／アンチ比）が例えば５０／５０以上、また例えば２０／８０以上のジアステレオ選択性が可能となる。

本発明におけるアルドール反応工程では、Ｃ^＊がＳ配置であるピロリジン化合物（５ａ）、即ち、式（５ａ−Ｓ）：

（式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記で定義された通りである。）
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ^＊＊がＲ配置である光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）、即ち、式（２Ｒ）：

（式中、Ｒ^１は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物が優先的に得られる。

一方、Ｃ^＊がＲ配置であるピロリジン化合物（５ａ）、即ち、式（５ａ−Ｒ）：

（式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記で定義された通りである。）
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ^＊＊がＳ配置である光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）、即ち、式（２Ｓ）：

このように、本発明におけるアルドール反応工程では、エナンチオマー過剰率が例えば５０ｅｅ％以上、また例えば８０ｅｅ％以上のエナンチオ選択性が可能となる。

光学活性なアセタール化合物（３）及び光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）においては、塩素原子とヒドロキシ基とが隣接する炭素原子に結合している。従って、光学活性なアセタール化合物（３）及び光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）を塩基と反応させることにより、対応する光学活性なエポキシ化合物（６）または（７）を容易に製造することが可能である。光学活性なエポキシ化合物（６）または（７）は、反応性の中間体として医薬品の製造において非常に有用な化合物である。

光学活性なエポキシ化合物（６）
光学活性なアセタール化合物（３）と塩基とを反応させる工程を含むことにより、対応する光学活性なエポキシ化合物（式（６）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２および＊＊は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性エポキシ化合物）を製造する（エポキシ化反応工程）。

塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート等の金属アルコラート等が挙げられる。中でも、収率及び経済性の点から、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なアセタール化合物（３）１モルに対して、好ましくは０．８〜２モル、より好ましくは１〜１．５モルである。
本発明におけるエポキシ化反応は、好ましくは溶媒中で行われる。溶媒としては、アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン）等が挙げられる。中でも、収率の点から、アルコール溶媒が好ましい。

本発明におけるエポキシ化反応は、操作を簡便にする点から、光学活性なアセタール化合物（３）を溶媒に溶解した溶液に塩基を添加する方法により行なうことが好ましい。塩基の添加は、好ましくは−２０〜２０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲内で行われる。
また、本発明におけるエポキシ化反応は、操作を簡便にする点から、アセタール化反応終了後の光学活性なアセタール化合物（３）を含む反応混合物と塩基とを反応させることにより行うことが好ましい。

本発明におけるエポキシ化反応は、光学活性なアセタール化合物（３）の種類にもよるが、好ましくは０〜１２０℃の範囲内、より好ましくは４０〜８０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、光学活性なアセタール化合物（３）の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは１〜２０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

光学活性なエポキシ化合物（７）
光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）と塩基とを反応させる工程を含むことにより、対応する光学活性なエポキシ化合物（式（７）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^１０および＊＊は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性エポキシ化合物）を製造する（エポキシ化反応工程）。

塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート等の金属アルコラート等が挙げられる。中でも、収率及び経済性の点から、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）１モルに対して、好ましくは０．５〜２モル、より好ましくは０．８〜１．３モルである。
本発明におけるエポキシ化反応は、好ましくは溶媒中で行われる。溶媒としては、アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン）等が挙げられる。中でも、収率の点から、アルコール溶媒が好ましい。

本発明におけるエポキシ化反応は、操作を簡便にする点から、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）を溶媒に溶解した溶液に塩基を添加する方法により行なうことが好ましい。塩基の添加は、好ましくは−２０〜２０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲内で行われる。
また、本発明におけるエポキシ化反応は、操作を簡便にする点から、アセタール化反応終了後の光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）を含む反応混合物と塩基とを反応させることにより行うことが好ましい。

本発明におけるエポキシ化反応は、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）の種類にもよるが、好ましくは０〜１２０℃の範囲内、より好ましくは４０〜８０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（４）の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは１〜２０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
ＴＣＩ（東京化成工業株式会社）より購入したクロロアセトアルデヒド（水中で約４０％，約６．１ｍｏｌ／Ｌ）（カタログ番号：Ｃ００８３）を直接用いた。
クロロアセトアルデヒド以外の全ての液体アルデヒド及び溶媒は、使用前に蒸留した。
全ての反応をアルゴン雰囲気下で行い、Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ_２５４プレコートシリカゲルプレート（厚さ０．２５ｍｍ）を用いて、薄層クロマトグラフィーによりモニターした。分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社（日本、東京）より購入したＷａｋｏｇｅｌＢ−５Ｆを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学株式会社（日本、東京）のシリカゲル６０Ｎを用いて行った。
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯＦＴ／ＩＲ−４１０分光計で記録した。
^１Ｈ及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＭ４００（^１Ｈ−ＮＭＲでは４００ＭＨｚ、^１３Ｃ−ＮＭＲでは１００ＭＨｚ）装置で記録した。^１Ｈ−ＮＭＲについてのデータは、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分及び割当てとして報告する。^１３Ｃ−ＮＭＲについてのデータは、化学シフトとして報告する。
高分解能質量スペクトル解析（ＨＲＭＳ）は、ＢｒｕｋｅｒＥＳＩ−ＴＯＦＭＳを用いて実行した。
ＨＰＬＣ解析は、ＨＩＴＡＣＨＩＥｌｉｔｅＬａＣｈｒｏｍＳｅｒｉｅｓＨＰＬＣにより、ＵＶ検出をそれぞれ適切な波長でモニターしながら、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（０．４ｃｍ×１ｃｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）及びＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いて行った。

実施例１−１〜１−４

クロロアセトアルデヒドの４０％水溶液（０．７５ｍｍｏｌ，１２３μＬ）に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（０．０５ｍｍｏｌ，３−フェニルプロパナールに対して１０ｍｏｌ％）、表１に示す溶媒（０．５ｍＬ）及び３−フェニルプロパナール（アルデヒド化合物（１），０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で表１に示す時間攪拌後、オルトギ酸トリメチル（６．０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｍｍｏｌ）を加えて、２３℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、アセタール反応を停止した。有機物をクロロホルムで３回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過後に減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジル−１−クロロ−４，４−ジメトキシブタン−２−オールを得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。また、エナンチオマー過剰率は、対応する３，５−ジニトロベンゾエートに変換後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１００）、（０．２５ｍＬ／ｍｉｎ、副エナンチオマーの保持時間＝３２．１分、主エナンチオマーの保持時間＝４１．８分）により測定した。

実施例２−１〜２−８

表２に示す量（Ｘ）のクロロアセトアルデヒドの４０％水溶液に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（０．０５ｍｍｏｌ、但し、実施例２−４、２−６及び２−７では０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及び表２に示す量（Ｙ）のアルデヒド化合物（１）を加えた。反応混合物を２３℃で表２に示す時間攪拌後、オルトギ酸トリメチル（４９２μＬ，４．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えて、２３℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、反応を停止した。有機物を、クロロホルムで３回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過後に減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）での精製により、アセタール化合物（３）（Ｒ^２＝メチル）を得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表２に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、必要に応じて、対応するｐ−ニトロベンゾエートまたは３，５−ジニトロベンゾエートに変換後、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより測定した。

（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−４，４−ジメトキシ−３−メチルブタン−２−オール（実施例２−１）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝5.88：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.08-2.16 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 5.2, 11.6 Hz), 3.66 (1H, br-s), 3.74 (1H, dd, J = 3.2, 11.6 Hz), 3.82-3.86 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 5.2 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ11.0, 38.7, 48.6, 54.1, 56.3, 72.3, 108.1；
IR (neat)：ν_max 3456, 2935, 2835, 1459, 1384, 1281, 1194, 1107, 1060, 943, 751, 536 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₇H₁₅ClO₃Na]⁺として）：205.0602, 実測値：205.0593；エナンチオマー過剰率は、アセタール化生成物のｐ−ニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：80）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝20.2分、副エナンチオマーの保持時間＝23.6分）により測定した。

（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−３−（ジメトキシメチル）ペンタン−２−オール（実施例２−２）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝9.0：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.47-1.55 (2H, m), 1.91 (1H, ddt, J = 4.4, 6.4, 12.0 Hz), 3.41 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J = 6.2, 11.4 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 4.4, 11.2 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 5.6, 10.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 4.0 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): δ11.7, 19.7, 44.2, 48.6, 54.8, 56.6, 71.2, 107.8；
IR (neat)：ν_max 3483, 2964, 2834, 1465, 1374, 1281, 1176, 1140, 1068, 845, 683, 405 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₈H₁₇ClO₃Na]⁺として）：219.0758，実測値：219.0760；エナンチオマー過剰率は、アセタール化生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：50)（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝38.3分、副エナンチオマーの保持時間＝42.2分）により測定した。

（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−３−（ジメトキシメチル）ヘキサン−２−オール（実施例２−３）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝5.88 : 1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.32-1.45 (4H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 3.41 (3H,s), 3.44 (3H,s), 3.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 4.8, 11.2 Hz), 3.92 (1H, quin., J = 5.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 4.0 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.3, 20.5, 28.8, 42.4, 48.5, 55.1, 56.5, 72.0, 108.0；
IR (neat)：ν_max 3481, 2959, 1457, 1377, 1190, 1109, 1063, 967, 732, 437, 419 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₉H₁₉ClO₃Na]⁺として）：233.0915，実測値：233.0926；エナンチオマー過剰率は、アセタール化生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：50）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝35.1分、副エナンチオマーの保持時間＝39.6分）
により測定した。

（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−３−（ジメトキシメチル）−４−メチルペンタン−２−オール（実施例２−４）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝9.09：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.74-1.78 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.00 (1H, ddd, J = 4.0, 6.0, 14.2 Hz), 4.50 (1H, d, J = 4.0 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ20.3, 20.6, 26.9, 47.6, 49.6, 54.6, 56.5, 71.2, 107.5；
IR (neat)：ν_max 3485, 2962, 2839, 2360, 1459, 1112, 1061, 916, 428, 414 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₉H₁₉ClO₃Na]⁺として）：233.0915，実測値：233.0924；エナンチオマー過剰率は、アセタール化生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：50）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝28.6分、副エナンチオマーの保持時間＝30.7分）
により測定した。

（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジル−１−クロロ−４，４−ジメトキシブタン−２−オール（実施例２−５）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝3.85：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ2.30-2.36 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 8.0, 14.0 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 8.0, 13.6 Hz), 3.36 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.70 (1H, s), 3.91 (1H, quin., J = 5.2 Hz), 4.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.20-7.32 (5H, m)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ33.0, 44.6, 48.5, 55.6, 56.8, 71.4, 107.4, 126.3, 128.6, 129.1, 139.6；
IR (neat)：ν_max 3493, 3027, 2946, 2834, 2360, 1603, 1496, 1454, 1370, 1281, 1189, 1123, 1060, 963, 752, 702, 499 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₃H₁₉ClO₃Na]⁺として）：281.0915，実測値：281.0926；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：100）（0.25 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝32.1分、主エナンチオマーの保持時間＝41.8分）により測定した。

（２Ｒ，３Ｓ，Ｚ）−１−クロロ−３−（ジメトキシメチル）ノナ−６−エン−２−オール（実施例２−６）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝5.88：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.44-1.55 (2H, m), 1.99-2.17 (5H, m), 3.41 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.51 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.65-3.74 (2H, m), 3.94 (1H, quin., J = 5.4 Hz), 4.41 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.27-5.44 (2H, m)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.4, 20.7, 24.8, 26.5, 42.1, 48.4, 55.3, 56.5, 71.9, 108.0, 128.5, 132.6；
IR (neat)：ν_max 3734, 3648, 3500, 2963, 2361, 1558, 1541, 1457, 1067, 668, 484, 463, 420 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₂H₂₃ClO₃Na]⁺として）：273.1228，実測値：273.1228；
エナンチオマー過剰率は、アセタール化生成物のｐ−ニトロベンゾイル化後にＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：80）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝33.4分、副エナンチオマーの保持時間＝37.4分）により測定した。

（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−３−（ジメトキシメチル）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オール（実施例２−７）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝3.0：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.15 (9H, s), 2.18 (1H, ddd, J = 6.0, 8.0, 10.0 Hz), 2.43 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.42 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 5.6, 11.6 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 4.0, 11.6 Hz), 4.62 (1H, d, J = 5.6 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ0.00, 18.1, 42.0, 48.1, 54.7, 56.1, 71.3, 97.0, 101.4, 106.4；
IR (neat)：ν_max 3447, 2954, 2925, 2175, 1714, 1457, 1281, 1250, 1178, 1141, 1069, 844, 760, 683, 419, 405 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₂H₂₃ClO₃SiNa]⁺として）：301.0997，実測値：301.0986；
エナンチオマー過剰率は、アセタール化生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：30）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝15.1分、副エナンチオマーの保持時間＝17.0分）により測定した。

（Ｒ）−１−クロロ−４，４−ジメトキシブタン−２−オール（実施例２−８）

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ1.86-1.90 (2H, m), 3.05 (1H, br-d, J = 3.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.53-3.57 (2H, m), 4.00-4.02 (1H, m), 4.61 (1H, t, J = 5.6 Hz);
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz):δ36.8, 49.4, 53.5, 53.9, 68.4, 103.3;
IR (neat): ν_max 3450, 2963, 2835, 1727, 1648, 1447, 1374, 1281, 1189, 1128, 1057, 962, 902, 822, 745, 683, 409 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺ 計算値（[C₆H₁₃ClO₃Na]⁺として）:191.0445, 実測値：191.0441;
[α]_D ²² = -9.72°(c = 1.80, CHCl₃);
エナンチオマー過剰率は、アセタール化生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：30）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝17.4分、副エナンチオマーの保持時間＝12.9分）により測定した。

実施例３−１〜３−６

表３に示す量（Ｘ）のクロロアセトアルデヒドの４０％水溶液に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（０．０５ｍｍｏｌ、但し、実施例３−４及び３−６では０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及び表３に示す量（Ｙ）のアルデヒド化合物（１）を加えた。反応混合物を２３℃で表３に示す時間攪拌後、ウィッティヒ試薬（４３５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えて、２３℃で１時間攪拌した。シリカゲルパッドを通過させることにより、ウィッティヒ反応を停止し、減圧濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）での精製により、α，β−不飽和エステル化合物（４）（Ｒ^９＝水素原子またはメチル、Ｒ^１０＝エチル）を得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。シン／アンチ比は^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、対応する３，５−ジニトロベンゾエートに変換後、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより測定した。

（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−２−エノエート（実施例３−１）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝4.19：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ1.14 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.58-2.64 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 7.4, 11.4 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 3.6, 11.2 Hz), 3.72-3.77 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 1.0, 15.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.4, 15.6 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.4, 16.0, 40.2, 48.4, 60.6, 74.5, 122.7, 149.0, 166.6；
IR (neat)：ν_max 3462, 2982, 2927, 2876, 1702, 1652, 1370, 1280, 1183, 1034, 985, 869 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₉H₁₅ClO₃Na]⁺として）：229.0602，実測値：229.0593；エナンチオマー過剰率は、ウィッティヒ生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：10）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝12.9分、副エナンチオマーの保持時間＝16.4分）により測定した。

（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル６−クロロ−５−ヒドロキシ−２，４−ジメチルヘキサ−２−エノエート（実施例３−２）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝5.65：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.88 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.75-2.84 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 7.2, 11.2 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 3.6, 11.2 Hz), 3.73-3.77 (1H, m), 4.20 (2H, dq, J = 1.2, 7.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 1.4, 10.2 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ13.1, 14.7, 16.5, 36.8, 48.3, 60.9, 74.7, 129.9, 141.4, 168.3；
IR (neat)：ν_max 3484, 2979, 1708, 1648, 1369, 1280, 1139, 1094, 1005, 750, 405 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₀H₁₇ClO₃Na]⁺として）：243.0758，実測値：243.0754；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティヒ生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：30）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝11.2分、副エナンチオマーの保持時間＝13.4分）により測定した。

（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル６−クロロ−４−エチル−５−ヒドロキシヘキサ−２−エノエート（実施例３−３）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝5.88：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 3.2 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 2.18 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.27-2.34 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 7.6, 11.2 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 4.0, 11.2 Hz), 3.83-3.87 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 0.6, 15.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ11.8, 14.0, 24.1, 47.8, 48.4, 60.3, 73.4, 124.5, 146.9, 166.3；
IR (neat)：ν_max 3480, 2965, 1703, 1651, 1371, 1281, 1239, 1180, 1138, 1038, 991, 404 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₀H₁₇ClO₃Na]⁺として）：243.0758，実測値：243.0757；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティヒ生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：50）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝23.6分、副エナンチオマーの保持時間＝32.0分）により測定した。

（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキサ−２−エノエート（実施例３−４）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝8.72：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.87-1.96 (1H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 7.8, 11.0 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 4.2, 11.0 Hz), 3.96-4.01 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 10.2, 15.8 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.4, 20.2, 20.9, 28.5, 49.1, 52.7, 60.7, 71.4, 125.1, 146.2, 166.0；
IR (neat)：ν_max 3444, 2961, 2876, 1702, 1651, 1371, 1177, 1038, 995, 429, 412 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₁H₁₉ClO₃Na]⁺として）：257.0915，実測値：257.0926；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティヒ生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：30）（1 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝23.0分、主エナンチオマーの保持時間＝26.7分）により測定した。

（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル４−ベンジル−６−クロロ−５−ヒドロキシヘキサ−２−エノエート（実施例３−５）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝6.90：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58-2.64 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 7.2, 13.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 3.8, 13.4 Hz), 4.17 (2H, dq, J = 0.8, 6.0 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 6.0, 15.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.6, 15.6 Hz), 7.15-7.31 (5H, m)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.2, 37.3, 47.7, 48.9, 60.5, 71.8, 124.3, 126.4, 128.4, 129.3, 138.5, 146.2, 165.9；
IR (neat)：ν_max 3421, 2927, 2356, 1699, 1653, 1496, 1456, 1371, 1280, 1161, 1033, 988, 701, 419 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₅H₁₉ClO₃Na]⁺として）：305.0915，実測値：305.0901；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティヒ生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：30）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝27.3分、副エナンチオマーの保持時間＝40.6分）により測定した。

（Ｒ，２Ｅ，７Ｚ）−エチル４−（（Ｒ）−２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）デカ−２，７−ジエノエート（実施例３−６）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝5.88：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.97-2.06 (4H, m), 2.20 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.40-2.47 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 8.0, 11.2 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 4.0, 11.2 Hz), 3.81-3.85 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.23-5.43 (2H, m), 5.88 (1H, dd, J = 0.6, 15.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9.8, 15.8 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.7, 20.8, 24.8, 45.3, 48.7, 60.7, 124.3, 127.9, 133.1, 147.1, 166.3；
IR (neat)：ν_max 3464, 2964, 1710, 1702, 1652, 1372, 1280, 1162, 1036, 991, 727, 420 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₄H₂₃ClO₃Na]⁺として）：297.1228，実測値：297.1235；
エナンチオマー過剰率は、ウィッティヒ生成物の３，５−ジニトロベンゾイル化後に、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：100）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝51.7分、副エナンチオマーの保持時間＝64.3分）により測定した。

実施例４−１〜４−５

表４に示す量（Ｘ）のクロロアセトアルデヒドの４０％水溶液に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（０．０５ｍｍｏｌ、但し、実施例４−３及び４−５では０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及び表４に示す量（Ｙ）のアルデヒド化合物（１）を加えた。反応混合物を２３℃で表４に示す時間（時間−１）攪拌後、オルトギ酸トリメチル（４９２μＬ，４．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えて、２３℃で１時間攪拌した。その後、Ｋ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を６５℃で表４に示す時間（時間−２）攪拌した後、冷水を２３℃で加えた。有機物をクロロホルムで３回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過後に減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製して、エポキシ化合物（６）（Ｒ^２＝メチル）を得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表４に示す。収率は３工程の収率として求めた。シン／アンチ比は^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより測定した。

（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシラン（実施例４−１）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝4.76：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.88 (3H, dd, J = 3.0, 7.0 Hz), 1.62-1.67 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 2.8, 4.8 Hz), 2.67 (1H, dt, J = 4.0, 4.8 Hz), 2.86 (1H, ddd, J = 2.8, 3.6, 7.0 Hz), 3.35 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.37 (3H, d, J = 3.2 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 3.2, 5.2 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ10.0, 39.5, 44.9, 53.3, 54.6, 54.7, 107.1;
IR (neat)：ν_max 2929, 1733, 1698, 1558, 1541, 1507, 1457, 1374, 1281, 1175, 1138, 901, 682, 668, 458, 436, 422, 411 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₇H₁₄O₃Na]として）：169.0835，実測値：169.0837.

（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメトキシブタン−２−イル）オキシラン（実施例４−２）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝6.67：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.32-1.47 (2H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 2.53 (1H, q, J = 2.4 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 4.0, 4.8 Hz), 2.87 (1H, ddd, J = 3.2, 4.0, 7.8 Hz), 3.41 (3H, s), 3.44 (3H, s), 4.38 (1H, d, J = 4.4 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ12.0, 18.8, 46.4, 46.7, 52.3, 55.2, 55.6, 106.6；
IR (neat)：ν2965, 1466, 1374, 1281, 1177, 1141, 1073, 968, 844, 683, 419, 402 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₈H₁₆O₃Na]として）：183.0992，実測値：183.0987.

（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメトキシ−３−メチルブタン−２−イル）オキシラン（実施例４−３）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝8.33：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.96 (6H, dt, J = 1.2, 7.0 Hz), 1.17-1.22 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.51 (1H, ddd, J = 1.6, 2.4, 6.0 Hz), 2.75-2.77 (1H, m), 2.86-2.89 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J = 1.4, 5.4 Hz);
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ19.3, 22.0, 26.6, 46.3, 49.8, 50.6, 54.5, 54.6, 106.2；
IR (neat)：ν2960, 1464, 1373, 1281, 1176, 1138, 1074, 682, 419, 410 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₉H₁₈O₃Na]として）：197.1148，実測値：197.1147.

（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシラン（実施例４−４）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝8.3：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ1.67-1.72 (1H, m), 2.00 (1H, dd, J = 2.8, 4.8 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 4.4, 4.8 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 10.0, 14.0 Hz), 2.88-2.98 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J = 4.4 Hz), 7.15-7.30 (5H, m)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ32.0, 46.4, 47.6, 51.9, 55.3, 55.9, 106.6, 126.1, 128.4, 129.1, 140.6；
IR (neat)：ν2832, 1496, 1455, 1361, 1281, 1200, 1136, 1073, 971, 881, 838, 745, 702, 520, 457, 438, 417, 405 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₃H₁₈O₃Na]として）：245.1148，実測値：245.1143；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：200）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝8.1分、副エナンチオマーの保持時間＝12.0分）により測定した。

（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｚ）−１，１−ジメトキシオクタ−５−エン−２−イル）オキシラン（実施例４−５）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝5.3：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.96 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.37-1.67 (2H, m), 2.01-2.20 (5H, m), 2.52 (1H, dd, J = 2.8, 5.2 Hz), 2.78-2.80 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.38 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.29-5.35 (2H, m)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.3, 20.6, 25.0, 26.0, 44.4, 46.5, 52.3, 55.2, 55.7, 128.8, 132.2；
IR (neat)：ν3003, 2963, 2931, 2832, 1733, 1457, 1373, 1281, 1188, 1140, 1075, 968, 845, 805, 668, 503, 472, 419, 410, 401 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₂H₂₂O₃Na]として）：237.1461，実測値：237.1469.

実施例５−１〜５−６

表５に示す量（Ｘ）のクロロアセトアルデヒドの４０％水溶液に、（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（０．０５ｍｍｏｌ、但し、実施例５−４及び５−６では０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及び表５に示す量（Ｙ）のアルデヒド化合物（１）を加えた。反応混合物を２３℃で表５に示す時間（時間−１）攪拌後、ウィッティヒ試薬（４３５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えて、２３℃で１時間攪拌した。その後、Ｋ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を２３℃で加えた。反応混合物を６５℃で表５に示す時間（時間−２）攪拌した。シリカゲルパッドを通過させることにより反応を停止し、減圧濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、エポキシ化合物（７）（Ｒ^９＝水素原子またはメチル、Ｒ^１０＝エチル）を得た。収率、シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表５に示す。収率は３工程の収率として求めた。シン／アンチ比は^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより測定した。

（Ｒ，Ｅ）−エチル４−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンタ−２−エノエート（実施例５−１）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝7.85：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ1.13 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23-2.34 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 3.2, 4.8 Hz), 2.76-2.78 (1H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 3.2, 4.0, 6.8 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 1.5, 16.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.0, 16.0 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.2, 15.3, 38.5, 45.7, 54.8, 60.4, 121.9, 148.8, 166.5；
IR (neat)：ν_max 2979, 1719, 1655, 1368, 1269, 1184, 1037, 984, 894, 428, 405 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₉H₁₄O₃Na]⁺として）：193.0835，実測値：193.0834.

（Ｒ，Ｅ）−エチル２−メチル−４−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンタ−２−エノエート（実施例５−２）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝5.04：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, d, J = 1.2), 2.54 (1H, dd, J = 2.8, 4.8 Hz), 2.52-2.60 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 4.0, 4.8 Hz), 2.90-2.93 (1H, m), 4.17-4.22 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J = 1.4, 9.8 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ13.0, 14.6, 16.0, 35.5, 45.5, 55.5, 60.6, 129.3, 141.6, 168.3;
IR (neat)：ν_max 2979, 2932, 2360, 1712, 1652, 1457, 1367, 1295, 1243, 1175, 1099, 896, 749 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₀H₁₆O₃Na]⁺として）：207.0992，実測値：207.0984.

（Ｒ，Ｅ）−エチル４−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ヘキサ−２−エノエート（実施例５−３）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝4.60：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.65 (4H, m), 2.01 (1H, quin., J = 7.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 2.8, 4.8), 2.80 (1H, t, J = 4.4 Hz), 2.91 (1 H, ddd, J = 2.8, 3.8, 6.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 0.8, 15.6 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.4, 16.0 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ11.6, 14.2, 23.9, 46.1, 46.2, 54.0, 60.3, 123.0, 147.8, 166.2；
IR (neat)：ν_max 2970, 2361, 1719, 1653, 1368, 1237, 1182, 1038, 984, 668, 422, 413 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₀H₁₆O₃Na]⁺として）：207.0992，実測値：207.0992.

（Ｒ，Ｅ）−エチル５−メチル−４−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ヘキサ−２−エノエート（実施例５−４）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝6.25：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-1.82 (1H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J = 2.8, 4.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 4.0, 4.8 Hz), 2.96 (1H, ddd, J = 2.8, 4.0, 6.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 0.8, 15.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.8, 15.6 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.2, 20.3, 20.5, 30.6, 46.9, 51.7, 53.1, 60.3, 109.6, 123.8, 146.8；
IR (neat)：ν_max 2963, 2359, 1720, 1652, 1470, 1369, 1280, 1180, 1040, 984, 806, 567, 443, 422 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₁H₁₈O₃Na]⁺として）：221.1148，実測値：221.1148.

（Ｒ，Ｅ）−エチル４−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−５−フェニルペンタ−２−エノエート（実施例５−５）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝9.09：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.32 (1H, q, J = 2.4 Hz), 2.36-2.44 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J = 4.2, 4.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 4.6, 7.4 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 2.8, 4.0, 6.4 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 1.2, 15.6 Hz), 6.90 (1H, q, J = 8.0 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.2, 37.6, 41.4, 46.4, 53.6, 60.4, 123.2, 126.6, 128.5, 129.0, 138.3, 147.0, 166.1；
IR (neat)：ν_max 1720, 1651, 1454, 1368, 1269, 1193, 982, 984, 701, 431, 405 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₅H₁₈O₃Na]⁺として）：269.1148，実測値：267.1139；
エナンチオマー過剰率は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣカラムを備えたＨＰＬＣ（^ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝1：30）（1 mL/min、主エナンチオマーの保持時間＝25.3分、副エナンチオマーの保持時間＝27.1分）により測定した。

（Ｒ，２Ｅ，７Ｚ）−エチル４−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）デカ−２，７−ジエノエート（実施例５−６）

ジアステレオマー混合物（anti：syn＝4.80：1）として；
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ0.96 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.67 (2H, m), 1.98-2.19 (5H, m), 2.55 (1H, dd, J = 2.8, 4.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 4.0, 5.2 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 2.8, 4.0, 6.8), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.22-5.43 (2H, m), 5.92 (1H, dd, J = 1.2, 16.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.4, 16.0 Hz)；
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)：δ14.4, 20.7, 24.6, 31.1, 44.1, 46.4, 53.9, 60.1, 123.3, 127.9, 132.8, 147.7, 166.2；
IR (neat)：ν_max 2964, 1720, 1653, 1464, 1368, 1268, 1191, 1037, 983, 720, 437, 418 cm^-1；
HRMS (ESI)：[M+Na]⁺ 計算値（[C₁₄H₂₂O₃Na]⁺として）：261.1461，実測値：267.1457.

実施例６（Ｒ）−１−クロロ−４，４−ジメトキシブタン−２−オール

クロロアセトアルデヒドの４０％水溶液（１９．６ｇ，０．１ｍｏｌ）にＣＨＣｌ_３（１８．８ｍＬ）を加え、ディーンスタークを用いて６５℃で４８時間加熱還流した。約１０ｍＬの水を除き、ＣＨＣｌ_３を減圧下留去した。残渣（３９．３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（０．５ｍＬ）、アセトアルデヒド（アルデヒド化合物（１），１．５ｍｍｏｌ）、触媒としてのピロリジン化合物（０．０５ｍｍｏｌ、アセトアルデヒドに対して１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌した後、オルトギ酸トリメチル（４９２μＬ，４．５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えて、２３℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、反応を停止した。有機物を、クロロホルムで３回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過後に減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）での精製により、アセタール化合物（３）（Ｒ^１＝水素原子、Ｒ^２＝メチル）を得た。収率は５２％、エナンチオマー過剰率は７８％ｅｅであった。なお、収率は２工程の収率として求めた。エナンチオマー過剰率は、対応する３，５−ジニトロベンゾエートに変換後、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより測定した。

本発明の製造方法によれば、光学活性な４−クロロ−３−ヒドロキシブタナール化合物（２）を製造することができる。

Claims

式（５）：

（式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２はそれぞれ独立に、Ｃ _１ −Ｃ _１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ^５は、水酸基を表し、＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物の存在下、クロロアセトアルデヒドと、式（１）：

（式中、Ｒ^１は以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基又は水素原子を表す。）
で示される化合物とを反応させる工程を含む、式（２）：

（式中、Ｒ^１は上記で定義した通りであり、＊＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基を有するＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ_１−Ｃ_１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_１３アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
反応が、有機溶媒を含む溶媒中で行われる、請求項１記載の製造方法。
Ｒ^１が水素原子ではなく、かつ反応が、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び非プロトン性極性溶媒から選ばれる有機溶媒と水との混合溶媒中で行われる、請求項１記載の製造方法。
Ａｒ^１及びＡｒ^２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法により式（２）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義された通りである。）
で示される光学活性化合物を得る工程；及び
当該工程で得られる式（２）で表される光学活性化合物をアセタール化する工程；
を含む、式（３）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義した通りであり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_１０アルキル基を表すか、或いは、互いに結合して以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルカンジイル基を表す。）
で示される光学活性化合物の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基を有するＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ_１−Ｃ_１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_１３アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法により式（２）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義された通りである。）
で示される光学活性化合物を得る工程；
当該工程で得られる式（２）で表される光学活性化合物をアセタール化する工程；及び
当該工程で得られる式（３）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義した通りであり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_１０アルキル基を表すか、或いは、互いに結合して以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_２−Ｃ_４アルカンジイル基を表す。）
で示される光学活性化合物と塩基とを反応させる工程；
を含む、式（６）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義された通りであり、Ｒ^２は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性化合物の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_２０アリール基を有するＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ_１−Ｃ_１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_１３アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法により式（２）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義された通りである。）
で示される光学活性化合物を得る工程；及び
当該工程で得られる式（２）で表される光学活性化合物と、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ^９は水素原子又はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表し、Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表す。）とを反応させる工程；
を含む、式（４）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義された通りであり、Ｒ^９及びＲ^１０は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性化合物の製造方法。
請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法により式（２）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義された通りである。）
で示される光学活性化合物を得る工程；
当該工程で得られる式（２）で表される光学活性化合物と、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｃ（Ｒ^９）ＣＯ_２Ｒ^１０（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ^９は水素原子又はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表し、Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表す。）とを反応させる工程；及び
当該工程で得られる式（４）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義された通りであり、Ｒ^９及びＲ^１０は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性化合物と塩基とを反応させる工程；
を含む、式（７）：

（式中、Ｒ^１および＊＊は請求項１で定義された通りであり、Ｒ^９及びＲ^１０は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性化合物の製造方法。