JP2014169252A - 光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】
光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物を製造できる新たな方法を提供する。
【解決手段】光学活性ピロリジン化合物（３）の存在下、グリオキサールとアルデヒド化合物（１）を反応させる工程を含む、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）の製造方法。
（式中の各記号は明細書で定義した通りである。）
【選択図】なし
光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物を製造できる新たな方法を提供する。
【解決手段】光学活性ピロリジン化合物（３）の存在下、グリオキサールとアルデヒド化合物（１）を反応させる工程を含む、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）の製造方法。
（式中の各記号は明細書で定義した通りである。）
【選択図】なし
Description
本発明は、β−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物の製造方法に関する。
光学活性な式（２）：
（式中の各記号は後述の通りである。）
で示される化合物は、例えばヒドロキシ化されたエイコサテトラエン酸エステルに変換できることから、医薬、農薬等の製造中間体として有用であることが知られている。（非特許文献１）
該文献中には、光学活性な式（２）で示される化合物の製造方法として、マンニトールから合成する方法が記載されているが、酸化反応が必要であり、また、様々な置換基Ｒ１に対応できる合成法ではなかった。
で示される化合物は、例えばヒドロキシ化されたエイコサテトラエン酸エステルに変換できることから、医薬、農薬等の製造中間体として有用であることが知られている。（非特許文献１）
該文献中には、光学活性な式（２）で示される化合物の製造方法として、マンニトールから合成する方法が記載されているが、酸化反応が必要であり、また、様々な置換基Ｒ１に対応できる合成法ではなかった。
Tetrahedron，第45巻，7317頁，1989年
本発明の目的は、一般性のある、光学活性な式（２）で示される化合物を製造できる新たな方法を提供することである。
本発明者は、かかる状況下、光学活性な式（２）で示される化合物の新たな製造法について検討した結果、特定の不斉触媒の存在下、意外にも２つのホルミル基を有するグリオキサールと式（１）で示されるアルデヒド化合物を反応させることにより、片一方のホルミル基とのみ優先的に反応し、光学活性な式（２）で示される化合物を与えることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（３）：
［１］式（３）：
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表す。）で示される基を表し、＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物（以下、ピロリジン化合物（３）ともいう）の存在下、溶媒中、グリオキサールと、式（１）：
で示される光学活性化合物（以下、ピロリジン化合物（３）ともいう）の存在下、溶媒中、グリオキサールと、式（１）：
（式中、Ｒ１は以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミノ基又は水素原子を表す。）
で示される化合物（以下、アルデヒド化合物（１）ともいう）とを反応させる工程を含む、光学活性な式（２）：
で示される化合物（以下、アルデヒド化合物（１）ともいう）とを反応させる工程を含む、光学活性な式（２）：
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、＊＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）ともいう）の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミノ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［２］溶媒が、水と有機溶媒との混合溶媒である、上記［１］記載の製造方法。
［３］Ｒ５が水酸基である、上記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］Ｒ５が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］Ｒ５が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法により光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）をアセタール化する工程；
を含む、式（４）：
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）ともいう）の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミノ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［２］溶媒が、水と有機溶媒との混合溶媒である、上記［１］記載の製造方法。
［３］Ｒ５が水酸基である、上記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］Ｒ５が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］Ｒ５が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法により光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）をアセタール化する工程；
を含む、式（４）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は上記［１］で定義した通りであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル基を表すか、或いは、互いに結合して以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ１０アルカンジイル基を表す。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なアセタール化合物（４）ともいう）の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミノ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［７］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法により光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を還元する工程；
を含む、式（５）：
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なアセタール化合物（４）ともいう）の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミノ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［７］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法により光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を還元する工程；
を含む、式（５）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は上記［１］で定義された通りである。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なアルコール化合物（５）ともいう）、または式（６）：
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なアルコール化合物（５）ともいう）、または式（６）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は上記［１］で定義された通りである。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）ともいう）の製造方法。
［８］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法により光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）と、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ９は水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル基を表し、Ｒ１０はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを反応させる工程；
を含む、式（７）：
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）ともいう）の製造方法。
［８］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法により光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）と、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ９は水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル基を表し、Ｒ１０はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを反応させる工程；
を含む、式（７）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は上記［１］で定義された通りであり、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）ともいう）の製造方法。
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）ともいう）の製造方法。
本発明の製造方法によれば、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を製造できる新たな方法を提供することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０脂肪族炭化水素基又はＣ６−Ｃ２０芳香族炭化水素基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０鎖式炭化水素基又はＣ３−Ｃ２０脂環式炭化水素基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基又はＣ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基又はＣ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル基又はＣ２−Ｃ２０アルキニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基又はＣ２−Ｃ１２アルキニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基又はＣ２−Ｃ１２アルキニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜２０のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、特にＣ１−Ｃ８アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ８アルキル基が好ましく、特にＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜８のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ８アルキル基が好ましく、特にＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜８のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル、１−トリデセニル、１−エイコセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、特にＣ２−Ｃ８アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ２０アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル、１−トリデシニル、１−エイコシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基、特にＣ２−Ｃ８アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜１２のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基又はＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基又はＣ４−Ｃ１２シクロアルケニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基又はＣ４−Ｃ１２シクロアルケニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜２０の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロエイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、特にＣ３−Ｃ８シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜１２の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜１２の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ４−Ｃ２０シクロアルケニル基」とは、炭素原子数４〜２０の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２−シクロエイコセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基、特にＣ４−Ｃ８シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基」とは、炭素原子数４〜１２の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基」とは、炭素原子数４〜１２の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基」、「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基」、「Ｃ４−Ｃ２０シクロアルケニル基」及び「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル基」は、ベンゼン環と縮合してもよい。このような基としては、１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル、１，２−ジヒドロナフタレン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、フルオレン−９−イル、インデン−１−イル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ２０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ２０アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜２０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル、アセナフチレニル、ナフタセニル、ビフェニリル、ビフェニレニル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１４アリール基）、特にＣ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１２アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１２の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アセナフチレニル、ビフェニリル、ビフェニレニル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１２アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１２の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アセナフチレニル、ビフェニリル、ビフェニレニル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）が好ましい。
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基」とは、「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（ナフチル−１−イル）メチル、（ナフチル−２−イル）メチル、１−（ナフチル−１−イル）エチル、１−（ナフチル−２−イル）エチル、２−（ナフチル−１−イル）エチル、２−（ナフチル−２−イル）エチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、特にＣ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環が好ましい。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ１−Ｃ１２アルキル基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチル、８−フルオロオクチル、９−フルオロノニル、１０−フルオロデシル、１１−フルオロウンデシル、１２−フルオロドデシル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ、６−フルオロヘキシルオキシ、７−フルオロヘプチルオキシ、８−フルオロオクチルオキシ、９−フルオロノニルオキシ、１０−フルオロデシルオキシ、１１−フルオロウンデシルオキシ、１２−フルオロドデシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基」が結合した基、即ち、「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ−カルボニル基」を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ９アルコキシカルボニル基、特にＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３アシル基」とは、Ｃ２−Ｃ１３カルボン酸から水酸基を除いた原子団であり、「Ｃ２−Ｃ１３脂肪族アシル基」又は「Ｃ７−Ｃ１３芳香族アシル基」を意味する。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３脂肪族アシル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素基」が結合した基、即ち、「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素−カルボニル基」を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１３アルキルカルボニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ９アルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１３芳香族アシル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１２アリール基）」が結合した基、即ち、「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素（Ｃ６−Ｃ１２アリール）−カルボニル基」を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３脂肪族アシル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素基」が結合した基、即ち、「Ｃ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素−カルボニル基」を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ１３アルキルカルボニル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ９アルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１３芳香族アシル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６−Ｃ１２アリール基）」が結合した基、即ち、「Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素（Ｃ６−Ｃ１２アリール）−カルボニル基」を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。
本明細書中、「保護されたヒドロキシ基」は、「保護基」で保護されたヒドロキシ基を意味する。当該「保護基」としては、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル）等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。
当該保護基の具体例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等が挙げられる。
当該保護基の具体例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等が挙げられる。
本明細書中、「保護されたアミノ基」は、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−オキシカルボニル基、Ｃ７−１４アラルキル−オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。
当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ１−６アルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル−オキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の酸素原子に「Ｃ２−６アルケニル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ６−１０アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ７−１４アラルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール−オキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の酸素原子に「Ｃ６−１０アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル−オキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の酸素原子に「Ｃ７−１４アラルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−に「Ｃ６−１０アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「トリＣ１−６アルキルシリル基」とは、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」でトリ置換された−ＳｉＨ３を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル−オキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の酸素原子に「Ｃ２−６アルケニル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ６−１０アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−に「Ｃ７−１４アラルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール−オキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の酸素原子に「Ｃ６−１０アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル−オキシカルボニル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の酸素原子に「Ｃ７−１４アラルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−に「Ｃ６−１０アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「トリＣ１−６アルキルシリル基」とは、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」でトリ置換された−ＳｉＨ３を意味する。
本明細書中、「トリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基」とは、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル基」でトリ置換された−ＳｉＨ３を意味する。
以下、式（１）〜（７）の各基について説明する。
Ｒ１は、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミノ基又は水素原子を表す。ここで、Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１は、
好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、保護されたヒドロキシ基又は水素原子であり、
より好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、保護されたヒドロキシ基又は水素原子であり、
さらに好ましくは、保護されたヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、保護されたヒドロキシ基又は水素原子であり、
さらにより好ましくは、
Ｃ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ７−１０アラルキルオキシ基（例、ｐ−メトキシベンジルオキシ）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル））、
Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（即ちＣ７−Ｃ１４アラルキル基（例、ベンジル））、
Ｃ７−１０アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、又は
水素原子である。
Ｒ１は、
好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、保護されたヒドロキシ基又は水素原子であり、
より好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、保護されたヒドロキシ基又は水素原子であり、
さらに好ましくは、保護されたヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、保護されたヒドロキシ基又は水素原子であり、
さらにより好ましくは、
Ｃ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ７−１０アラルキルオキシ基（例、ｐ−メトキシベンジルオキシ）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル））、
Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（即ちＣ７−Ｃ１４アラルキル基（例、ベンジル））、
Ｃ７−１０アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、又は
水素原子である。
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、フェニル基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ａｒ１及びＡｒ２は、
好ましくは、それぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに一層好ましくは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらにより一層好ましくは、共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、
特に好ましくは、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
Ａｒ１及びＡｒ２は、
好ましくは、それぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに一層好ましくは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらにより一層好ましくは、共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、
特に好ましくは、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表す。）で示されるシリルオキシ基を表す。
Ｒ５は、
好ましくは、水酸基又は−ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記で定義された通りである。）で示されるシリルオキシ基であり、
より好ましくは、水酸基又は−ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基であり、
特に好ましくは、水酸基である。
Ｒ５は、
好ましくは、水酸基又は−ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記で定義された通りである。）で示されるシリルオキシ基であり、
より好ましくは、水酸基又は−ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基であり、
特に好ましくは、水酸基である。
Ａｒ１及びＡｒ２とＲ５の好適な組み合わせは以下のとおりである。
(1)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(2)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(3)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(4)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(5)Ａｒ１及びＡｒ２が共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(6)Ａｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(1)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(2)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(3)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(4)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(5)Ａｒ１及びＡｒ２が共にフェニル基であるか、又は共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
(6)Ａｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ５が、水酸基である態様。
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基を表すか、或いは、互いに結合して群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルカンジイル基を表す。
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（特にメチル）である。
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（特にメチル）である。
Ｒ９は、水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。
Ｒ９は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ９は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表す。
Ｒ１０は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（特にエチル）である。
Ｒ１０は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（特にエチル）である。
本発明では、触媒としての光学活性なピロリジン化合物（３）の存在下、溶媒中、グリオキサールとアルデヒド化合物（１）とを反応させる工程（アルドール反応工程）を含むことにより、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を製造する。
グリオキサールは、水溶液の状態で使用してもよい。なお、グリオキサールは、水溶液の状態で市販されているので、それをそのまま使用してもよい。
アルデヒド化合物（１）の使用量は、収率、選択性及び経済性の点から、グリオキサール１モルに対して、好ましくは０．１〜５．０モル、より好ましくは０．３〜３．０モルである。
触媒である光学活性なピロリジン化合物（３）において、アルデヒド化合物（１）の種類にもよるが、ジアステレオ選択性（アルデヒド化合物（１）中のＲ１が水素原子以外である場合）の点から、式（３ａ）：
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りであり、＊は不斉炭素原子を表す。）で示されるピロリジン化合物が好ましく、中でも、Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であるピロリジン化合物が好ましく、さらには、Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であるピロリジン化合物が好ましく、さらには、Ａｒ１及びＡｒ２が共にフェニル基であるか、あるいは共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であるピロリジン化合物が好ましく、特に、Ａｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であるピロリジン化合物が好ましい。
光学活性なピロリジン化合物（３）の使用量は、収率及び経済性の点から、アルデヒド化合物（１）に対して、好ましくは０．５〜３０モル％、より好ましくは１〜２０モル％である。
本発明におけるアルドール反応は溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド）；水、及びそれらの混合物等が挙げられる。中でも、水と有機溶媒との混合物、特に、水と、エーテル溶媒、ニトリル溶媒及び非プロトン性極性溶媒から選択される有機溶媒との混合物が好ましく、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性が特に良好である点から、水とエーテル溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）との混合物がより好ましい。水の使用量は、エーテル溶媒１ｍＬに対し、好ましくは０．０１〜１ｍＬ、より好ましくは０．１〜０．５ｍＬである。なお、反応溶媒が水を含む場合はグリオキサールを水溶液の状態で使用する。
溶媒の使用量は、アルデヒド化合物（１）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは３〜２０ｍＬである。
溶媒の使用量は、アルデヒド化合物（１）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは３〜２０ｍＬである。
本発明におけるアルドール反応は、アルデヒド化合物（１）を溶媒に溶解した溶液に、グリオキサールを溶媒に溶解した溶液及び光学活性なピロリジン化合物（３）を添加して混合する方法；アルデヒド化合物（１）を溶媒に溶解した溶液に、光学活性なピロリジン化合物（３）を混合し、そこへグリオキサールを溶媒に溶解した溶液を添加する方法；等により行われ、収率及び選択性の点から、アルデヒド化合物（１）を溶媒に溶解した溶液に、グリオキサールを溶媒に溶解した溶液及び光学活性なピロリジン化合物（３）を添加して混合する方法が好ましく、アルデヒド化合物（１）を溶媒に溶解した溶液に、グリオキサールの水溶液及び光学活性なピロリジン化合物（３）を添加して混合する方法が特に好ましい。
本発明におけるアルドール反応は、アルデヒド化合物（１）の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは０〜４０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、アルデヒド化合物（１）の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは１０〜５０時間、特に好ましくは２０〜４０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
また、その反応時間は、アルデヒド化合物（１）の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは１０〜５０時間、特に好ましくは２０〜４０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
β−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）は、２つのホルミル基を有するため、種々の化合物に変換可能であり、例えば、対応する光学活性なアセタール化合物（式（４）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２及び＊＊は上記で定義された通りである。）で示される光学活性アセタール化合物）、
対応する光学活性なアルコール化合物（式（５）：
対応する光学活性なアルコール化合物（式（５）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は上記で定義された通りである。）で示される光学活性アルコール化合物）、
対応する光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（式（６）：
対応する光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（式（６）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は上記で定義された通りである。）で示される光学活性テトラヒドロフランジオール化合物）、又は
対応する光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（式（７）：
対応する光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（式（７）：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０及び＊＊は上記で定義された通りである。）で示される光学活性α，β−不飽和エステル化合物）に変換可能である。
また、β−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）は、反応混合物からの単離及び／又は精製の間に異性化する場合がある。従って、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）のジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ（％））の測定は、アルドール反応終了後の単離及び／又は精製を行わず、上記の光学活性なアセタール化合物（４）、光学活性なアルコール化合物（５）、光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）または光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）に変換した後に行うことが望ましい。
また、β−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）は、反応混合物からの単離及び／又は精製の間に異性化する場合がある。従って、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）のジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ（％））の測定は、アルドール反応終了後の単離及び／又は精製を行わず、上記の光学活性なアセタール化合物（４）、光学活性なアルコール化合物（５）、光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）または光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）に変換した後に行うことが望ましい。
光学活性なアセタール化合物（４）は、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）をアセタール化する工程（アセタール化反応工程）を含むことにより製造される。
具体的には、光学活性なアセタール化合物（４）は、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）と、Ｒ２に対応するアセタール化剤（例えば、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＲ２）２）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性なアセタール化合物（４）は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、Ｒ２に対応するアセタール化剤（例えば、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＲ２）２）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
より好ましくは、光学活性なアセタール化合物（４）は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、ＨＣ（ＯＲ２）３（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
具体的には、光学活性なアセタール化合物（４）は、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）と、Ｒ２に対応するアセタール化剤（例えば、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＲ２）２）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性なアセタール化合物（４）は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、Ｒ２に対応するアセタール化剤（例えば、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＲ２）２）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
より好ましくは、光学活性なアセタール化合物（４）は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、ＨＣ（ＯＲ２）３（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
ＨＣ（ＯＲ２）３の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは１〜４０モル、より好ましくは３〜２０モルである。
使用される酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが挙げられ、収率及び経済性の点から、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）が好ましい。
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．０１〜２モル、より好ましくは０．０１〜０．２モルである。
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．０１〜２モル、より好ましくは０．０１〜０．２モルである。
上記アセタール化反応は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物に、ＨＣ（ＯＲ２）３及び酸触媒を添加して混合する方法；アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物に酸触媒を添加し、その後、ＨＣ（ＯＲ２）３を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物に、ＨＣ（ＯＲ２）３及び酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
上記アセタール化反応は、ＨＣ（ＯＲ２）３及び酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、ＨＣ（ＯＲ２）３及び酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
また、その反応時間は、ＨＣ（ＯＲ２）３及び酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なアセタール化合物（４）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なアセタール化合物（４）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
光学活性なアルコール化合物（５）または光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）は、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を還元する工程を含むことにより製造される。
具体的には、光学活性なアルコール化合物（５）は、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を、水素化ホウ素ナトリウムで還元する工程を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性なアルコール化合物（５）は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる工程を含むことにより製造される。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．２５〜１０モル、より好ましくは３〜７モルである。
好ましくは、光学活性なアルコール化合物（５）は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる工程を含むことにより製造される。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．２５〜１０モル、より好ましくは３〜７モルである。
上記還元反応は、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウムを添加して混合する方法により行うことが好ましい。
上記還元反応は、好ましくは０〜６０℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、反応温度にもよるが、好ましくは５分〜２４時間、より好ましくは１０分〜３時間、特に好ましくは１５分〜１時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
また、その反応時間は、反応温度にもよるが、好ましくは５分〜２４時間、より好ましくは１０分〜３時間、特に好ましくは１５分〜１時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なアルコール化合物（５）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なアルコール化合物（５）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
また、光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）は、カルボン酸の存在下、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元する工程を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）は、カルボン酸の存在下、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる工程を含むことにより製造される。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．２５〜１０モル、より好ましくは１〜６モルである。
カルボン酸としては、酢酸等が好適に使用される。
カルボン酸の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．１モル〜溶媒量、より好ましくは０．５モル〜溶媒量である。
好ましくは、光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）は、カルボン酸の存在下、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる工程を含むことにより製造される。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．２５〜１０モル、より好ましくは１〜６モルである。
カルボン酸としては、酢酸等が好適に使用される。
カルボン酸の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．１モル〜溶媒量、より好ましくは０．５モル〜溶媒量である。
上記還元反応は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びカルボン酸を添加して混合する方法；アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物にカルボン酸を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びカルボン酸を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
上記還元反応は、カルボン酸の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは５〜５０℃の範囲内、特に好ましくは１０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、カルボン酸の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜２４時間、より好ましくは１時間〜２０時間、特に好ましくは１０〜１５時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
また、その反応時間は、カルボン酸の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜２４時間、より好ましくは１時間〜２０時間、特に好ましくは１０〜１５時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なテトラヒドロフランジオール化合物（６）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）は、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）と、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｐｈ、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義した通りである。）とを反応させる工程（ウィッティヒ反応工程）を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｐｈ、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義した通りである。）とを反応させる工程を含むことにより製造される。
好ましくは、光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物と、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｐｈ、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義した通りである。）とを反応させる工程を含むことにより製造される。
Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．５〜２０モル、より好ましくは３〜１０モルである。
上記ウィッティヒ反応は、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物に、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０を添加して混合する方法；Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０に、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、アルドール反応終了後の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を含む反応混合物に、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
上記ウィッティヒ反応は、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
また、その反応時間は、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）の絶対配置は、例えば、光学活性なアルコール化合物（５）の１位及び２位のヒドロキシ基を保護して、対応する光学活性な保護アルコール化合物（式（５’）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は上記で定義された通りである。）で示される光学活性保護アルコール化合物）に変換することにより決定できる。
上記保護反応は、光学活性なアルコール化合物（５）とアセトンとを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
好ましくは、還元反応終了後の光学活性なアルコール化合物（５）を含む反応混合物とアセトンとを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
上記保護反応は、光学活性なアルコール化合物（５）とアセトンとを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
好ましくは、還元反応終了後の光学活性なアルコール化合物（５）を含む反応混合物とアセトンとを酸触媒の存在下で反応させる工程を含むことにより製造される。
アセトンの使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なアルコール化合物（５）１モルに対して、好ましくは０．５モル〜溶媒量、より好ましくは１モル〜溶媒量である。
使用される酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが挙げられ、収率及び経済性の点から、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物（一水和物）が好ましい。
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、光学活性なアルコール化合物（５）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１．０モル、より好ましくは０．１〜０．６モルである。
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、光学活性なアルコール化合物（５）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１．０モル、より好ましくは０．１〜０．６モルである。
上記保護反応は、還元反応終了後の光学活性なアルコール化合物（５）を含む反応混合物を分液等の後処理を実施した後に、アセトン及び酸触媒を添加して混合する方法；還元反応終了後の光学活性なアルコール化合物（５）を含む反応混合物を分液等の後処理を実施した後に酸触媒を添加し、その後、アセトンを添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、還元反応終了後の光学活性なアルコール化合物（５）を含む反応混合物を分液等の後処理を実施した後に、アセトン及び酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
上記保護反応は、酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜５５℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１５時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
また、その反応時間は、酸触媒の種類、及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分〜５０時間、より好ましくは３０分〜２０時間、特に好ましくは１〜１５時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性な保護アルコール化合物（５’）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性な保護アルコール化合物（５’）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
得られた光学活性なアセタール化合物（４）、アルコール化合物（５）、保護アルコール化合物（５’）、テトラヒドロフランジオール化合物（６）又は光学活性なα，β−不飽和エステル化合物（７）について、ジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率が測定される。測定されたジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率は、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）のそれに対応する。
アルデヒド化合物（１）中のＲ１が水素原子以外である場合、本発明におけるアルドール反応工程では、アンチ体の光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）が優先的に得られる。ジアステレオ比（シン／アンチ比）が例えば５０／５０以上、また例えば２０／８０以上のジアステレオ選択性が可能となる。
本発明におけるアルドール反応工程では、Ｃ＊がＳ配置であるピロリジン化合物（３ａ）、即ち、式（３ａ−Ｓ）：
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りである。）
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊＊がＳ配置である光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）、即ち、式（２Ｓ）：
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊＊がＳ配置である光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）、即ち、式（２Ｓ）：
（式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物が優先的に得られる。
で示される光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物が優先的に得られる。
一方、Ｃ＊がＲ配置であるピロリジン化合物（３ａ）、即ち、式（３ａ−Ｒ）：
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りである。）
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊＊がＲ配置である光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）、即ち、式（２Ｒ）：
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊＊がＲ配置である光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）、即ち、式（２Ｒ）：
（式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。）
で示される光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物が優先的に得られる。
で示される光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物が優先的に得られる。
このように、本発明におけるアルドール反応工程では、エナンチオマー過剰率が例えば５０％ｅｅ以上、また例えば８０％ｅｅ以上のエナンチオ選択性が可能となる。
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
グリオキサールを除くすべての液体のアルデヒド類及び溶媒は使用前に蒸留した。すべての反応をMerck 60 F254シリカゲルプレート（0.25mm層厚）を用いた薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社（日本、東京）のWakogel B-5Fを使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学工業株式会社（日本、東京）のシリカゲル60Nを使用して行った。ＩＲスペクトルは、Perkin-Elmer Spectrum BX FT-IR分光計で測定した。旋光度の測定は、Jasco DIP-370旋光計で行った。1H 及び13C NMRスペクトルは、Bruker Varian 400-MR(1H NMRは400MHzにて、13C NMRは100MHzにて)またはBruker AM400(1H NMRは400MHzにて、13C NMRは100MHzにて)で測定した。1H NMRのデータは、化学シフト(ppm)、積分値、多重度(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット)、カップリング定数(Hz)で示す。13C NMRのデータは化学シフトで示す。質量スペクトルは、Thermo Fisher Scientific LTQ Orbitrap Discovery (ESI LTQ Orbitrap, HRMS)で測定した。HPLC分析は、CHIRALPAK IA (0.46cm x 25cm)、CHIRALPAK IB (0.46cm x 25cm)、CHIRALPAK IC (0.46cm x 25cm)及びCHIRALPAK ID (0.46cm x 25cm)を用いたHITACHI Elite LaChrom Series HPLCにて、それぞれ適切な波長でＵＶ検出波をモニタリングして行った。
グリオキサールを除くすべての液体のアルデヒド類及び溶媒は使用前に蒸留した。すべての反応をMerck 60 F254シリカゲルプレート（0.25mm層厚）を用いた薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社（日本、東京）のWakogel B-5Fを使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学工業株式会社（日本、東京）のシリカゲル60Nを使用して行った。ＩＲスペクトルは、Perkin-Elmer Spectrum BX FT-IR分光計で測定した。旋光度の測定は、Jasco DIP-370旋光計で行った。1H 及び13C NMRスペクトルは、Bruker Varian 400-MR(1H NMRは400MHzにて、13C NMRは100MHzにて)またはBruker AM400(1H NMRは400MHzにて、13C NMRは100MHzにて)で測定した。1H NMRのデータは、化学シフト(ppm)、積分値、多重度(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット)、カップリング定数(Hz)で示す。13C NMRのデータは化学シフトで示す。質量スペクトルは、Thermo Fisher Scientific LTQ Orbitrap Discovery (ESI LTQ Orbitrap, HRMS)で測定した。HPLC分析は、CHIRALPAK IA (0.46cm x 25cm)、CHIRALPAK IB (0.46cm x 25cm)、CHIRALPAK IC (0.46cm x 25cm)及びCHIRALPAK ID (0.46cm x 25cm)を用いたHITACHI Elite LaChrom Series HPLCにて、それぞれ適切な波長でＵＶ検出波をモニタリングして行った。
実施例１−１〜１−５
３−フェニルプロパナール(0.5 mmol)の表１に示す溶媒 (0.5 mL)の溶液に、グリオキサール(1.0 mmol, 120 μL, 39重量％水溶液)及び(S)-2-[ビス(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン(26.3 mg, 0.05 mmol, ３−フェニルプロパナールに対して10 mol%)を23℃で加えた。表１に示す時間撹拌した後、ウィッティヒ試薬(783 mg, 2.25 mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を23℃で２時間撹拌した。ウィッティヒ反応の終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 3)で精製して、(2E,4R,5S,6E)-ジエチル 4-ベンジル-5-ヒドロキシオクタ-2,6-ジエンジオエートを得た。収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。収率は、２工程の収率として求めた。アンチ/シン比は、1H-NMRスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、キラルカラムを備えたHPLCにより測定した。
実施例２−１〜２−７
対応するアルデヒド化合物(1)(0.5 mmol)のTHF(0.5 mL)溶液に、グリオキサール(1.0 mmol, 120 μL, 39重量％水溶液)及び(S)-2-[ビス(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン(26.3 mg, 0.05 mmol, 対応するアルデヒド化合物(1)に対して10 mol%)を23℃で加えた。表２に示す時間撹拌した後、ウィッティヒ試薬(783 mg, 2.25 mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を23℃で２時間撹拌した。ウィッティヒ反応の終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 3)で精製し、対応するα,β-不飽和エステルを得た。収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及びエナンチオマー過剰率を表２に示す。収率は、２工程の収率として求めた。アンチ/シン比は、1H-NMRスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率は、キラルカラムを備えたHPLCにより測定した。
なお、実施例２−２では、グリオキサールを0.5 mmol、プロパナールを1.0 mmolそれぞれ使用した。また、実施例２−５では、(S)-2-[ビス(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジンを対応するアルデヒド化合物(1)に対して20 mol%使用した。また、実施例２−７では、グリオキサールを0.5 mmol、アセトアルデヒドを1.5 mmolそれぞれ使用した。
(2E,4R,5S,6E)-ジエチル 4-ベンジル-5-ヒドロキシオクタ-2,6-ジエンジオエート (実施例2-1)
収率79%; ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 20 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.67-2.73 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J = 7.6, 12.8 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 6.8, 12.8 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 (1H, br), 5.79 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.03 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 4.8, 16.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 16.0 Hz), 7.15-7.31 (5H, m); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz):14.2 (2C), 36.6, 49.4, 60.4, 60.6, 71.5, 122.0, 124.4, 126.5, 128.6, 129.1, 138.6, 146.1, 147.8, 165.9, 166.0; IR(neat): νmax 3476, 2981, 1717, 1655, 1454, 1392, 1396, 1277, 1177, 1096, 1039, 981, 745, 700 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C19H24NaO5]+: 355.1516, found: 355.1516; [α]D26 -41.4o (c = 0.81, CHCl3); 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IC カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 10)を備えたHPLCで測定した (2 mL/分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 11.9 分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 16.5 分)。
(2E,4S,5R,6E)-ジエチル 4-ヒドロキシ-5-メチルオクタ-2,6-ジエンジオエート (実施例2-2)
収率63%; ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 10 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.54-2.59 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (1H, br), 5.90 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.07 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 4.8, 16.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.6, 16.0 Hz); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 14.3(2C), 15.3, 42.4, 60.4, 60.6, 74.1, 122.3, 123.0, 147.0, 148.6, 166.1, 166.2; IR(neat): νmax 3477, 2980, 1714, 1651, 1463, 1369, 1278, 1179, 1034, 982, 868, 728 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C13H20NaO5]+: 279.1203, found: 279.1202; [α]D26 4.4o (c = 0.51, CHCl3); 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IB カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 30)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 17.5 分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 18.2 分)。
(2E,4R,5S,6E)-ジエチル 4-エチル-5-ヒドロキシオクタ-2,6-ジエンジオエート (実施例2-3)
収率74%; ジアステレオマー混合物 (anti : syn =16 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.69 (2H, m), 2.24-2.30 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (1H, br), 5.89 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.05 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 16.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.6, 16.0 Hz); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 11.7, 14.2, 14.2, 23.2, 50.3, 60.4, 60.6, 72.9, 122.1, 124.5, 147.3, 147.4, 166.0, 166.1; IR(neat): νmax 3477, 2979, 2936, 1715, 1652, 1463, 1369, 1278, 1178, 1138, 1095, 1038, 982, 865 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C14H22NaO5]+:293.1359, found:293.1359; [α]D26 -9.6o (c = 0.79, CHCl3); 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK ID カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 30)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 46.6 分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 74.3 分)。
(2E,4S,5R,6E)-ジエチル 4-ヒドロキシ-5-イソプロピルオクタ-2,6-ジエンジオエート (実施例2-4)
収率67%; ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 20 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.91 (1H, dtt, J = 6.4, 6.8, 6.8 Hz), 2.05-2.11 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (1H, br), 5.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.04 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 10.4, 15.6 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.6, 15.6 Hz); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz):14.2 (2C), 19.0, 21.3, 28.3, 55.0, 60.4, 60.6, 71.3, 121.8, 125.3, 145.7, 148.1, 165.9, 166.1; IR(neat): νmax 3477, 2963, 1714, 1651, 1469, 1370, 1279, 1177, 1091, 1039, 982, 682 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C15H24NaO5]+: 307.1516, found: 307.1516; [α]D26 -3.4o (c = 0.66, CHCl3); 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IB カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 50)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 20.0 分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 22.2 分)。
(2E,4R,5S,6E)-ジエチル 4-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシオクタ-2,6-ジエンジオエート (実施例2-5)
収率63%; ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 4 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.08-4.11 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.47 (1H, br), 4.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.10 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.11 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.4, 16.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 4.8, 16.0 Hz), 7.26-7.39 (5H, m); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 14.2(2C), 60.5, 60.7, 71.6, 72.5, 80.2, 122.9, 125.3, 127.9, 128.2, 128.6, 137.1, 142.5, 144.2, 165.5, 166.0 ; IR (neat): νmax 3477, 2981, 1715, 1659, 1454, 1368, 1271, 1177, 1097, 1038, 982, 738, 699 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C19H24NaO6]+: 371.1465, found: 371.1465; 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IA カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 30)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 27.6 分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 31.1 分)。
(2E,4S,5S,6E)-ジエチル 4-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)オクタ-2,6-ジエンジオエート (実施例2-6)
収率62%; ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 8 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.76-2.82 (1H, m), 3.63 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, s), 4.59 (1H, br), 5.88 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.10 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.0, 16.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 4.4, 16.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 14.2(2C), 46.8, 55.3, 60.4, 60.4, 70.5, 72.2, 73.3, 113.9, 122.0, 124.6, 129.2, 129.5, 143.4, 146.9, 159.5, 165.9, 166.2 ; IR (neat): νmax 3477, 2981, 1715, 1656, 1612, 1513, 1464, 1248, 1176, 1094, 1035, 982, 820, 577 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C21H28NaO7]+: 415.1727, found: 415.1726; 主なジアステレオマー (anti体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IA カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 30)で測定した (1 mL/分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 42.2 分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 57.0 分)。
(4R,2E,6E)-ジエチル 4-ヒドロキシオクタ-2,6-ジエンジオエート (実施例2-7)
収率71%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.59 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (1H, br), 5.94 (1H, dt, J = 1.6, 16.0 Hz), 6.09 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.93 (1H, dt, J = 7.2, 16.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 4.8, 16.0 Hz); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 14.2(2C), 39.3, 60.4, 60.6, 69.6, 121.3, 124.9, 143.1, 148.2, 166.0, 166.2 ; IR (neat): νmax 3470, 2982, 1714, 1657, 1446, 1369, 1272, 1175, 1111, 1040, 981, 866, 722 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C12H18NaO5]+: 265.1046, found: 265.1047; [α]D19 2.8o (c = 0.50, CHCl3); 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK IA カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 30)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 28.7 分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 33.2 分)。
実施例３
(2R,3S)-3-ベンジル-1,1,4,4-テトラメトキシブタン-2-オール
(2R,3S)-3-ベンジル-1,1,4,4-テトラメトキシブタン-2-オール
3-フェニルプロピオンアルデヒド (38 μL, 0.3 mmol) のTHF溶液(0.3 mL, 1 M)に、グリオキサール (70 μL, 0.6 mmol) 及び (S)-2-[ビス(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン (16 mg, 0.03 mmol) を23 ℃で加えた。23℃で25時間反応混合物を撹拌した後、トリメチルオルトホルメート (328 μL, 3.0 mmol) 及びp-トルエンスルホン酸 (6.0 mg, 0.03 mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を23 ℃で撹拌した。反応混合物を23 ℃で2時間撹拌した後、バッファー(pH = 7.0)を加え反応をクエンチした。有機物質を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過後真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 3)で精製し、無色油状物として(2R,3S)-3-ベンジル-1,1,4,4-テトラメトキシブタン-2-オール(67 mg, 79%, dr = >20:1, 97%ee) を得た。
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 20 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.26-2.32 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 10.0, 14.0 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 5.2, 14.0 Hz), 3.27 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.55 (1H, ddd, J = 3.2, 6.4, 6.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.16-7.29 (5H, m),; 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 32.2, 42.7, 54.5, 54.6, 54.7, 55.9, 70.5, 105.6, 106.8, 125.9, 128.3, 129.2, 140.5 ; IR (neat): νmax 3486, 2937, 2831, 1603, 1495, 1454, 1372, 1279, 1189, 1060, 978, 701 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C15H24NaO5]+: 307.1516, found: 307.1517; [α]D26 +12.1o (c = 0.79, CHCl3); 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK ID カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 30)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 15.3 分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 21.8 分)。
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 20 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.26-2.32 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 10.0, 14.0 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 5.2, 14.0 Hz), 3.27 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.55 (1H, ddd, J = 3.2, 6.4, 6.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.16-7.29 (5H, m),; 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 32.2, 42.7, 54.5, 54.6, 54.7, 55.9, 70.5, 105.6, 106.8, 125.9, 128.3, 129.2, 140.5 ; IR (neat): νmax 3486, 2937, 2831, 1603, 1495, 1454, 1372, 1279, 1189, 1060, 978, 701 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C15H24NaO5]+: 307.1516, found: 307.1517; [α]D26 +12.1o (c = 0.79, CHCl3); 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK ID カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 30)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 15.3 分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 21.8 分)。
実施例４
(2R,3R)-3-ベンジルブタン-1,2,4-トリオール
(2R,3R)-3-ベンジルブタン-1,2,4-トリオール
3-フェニルプロピオンアルデヒド (38 μL, 0.3 mmol) のTHF溶液 (0.3 mL, 1 M)に、グリオキサール (70 μL, 0.6 mmol) 及び(S)-2-[ビス(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン (16 mg, 0.03 mmol) を23 ℃で加えた。反応混合物を23℃で25 時間撹拌した後、少量のMgSO4及びNaBH4 (56.7 mg, 1.5 mmol)を0 ℃で加えた。反応混合物を23 ℃で30 分間撹拌した後、反応混合物に1N NaOH水溶液 (0.3 mL)を加えた。有機物質を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を1N塩酸及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過後真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : ヘキサン = 3 : 1)で精製し、無色油状物として(2R,3R)-3-ベンジルブタン-1,2,4-トリオール(43 mg, 73%, dr = >20:1, 97%ee) を得た。
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 20 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.92 (1H, br), 2.64 (1H, dd, J = 8.4, 14.0 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.0, 14.0 Hz), 3.62-3.70 (3H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 7.18-7.30 (5H, m); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 35.0, 44.4, 62.7, 65.3, 74.0, 126.2, 128.5, 129.1, 139.8; IR (neat): νmax 3367, 2929, 1602, 1495, 1454, 1031, 966, 906, 745, 700 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C11H16NaO3]+: 219.0992, found: 219.0991; [α]D26 -8.6o (c = 0.84, CHCl3); 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率はCHIRALPAK ID カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 10)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 18.8 分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 20.9 分)。
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 20 : 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.92 (1H, br), 2.64 (1H, dd, J = 8.4, 14.0 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.0, 14.0 Hz), 3.62-3.70 (3H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 7.18-7.30 (5H, m); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 35.0, 44.4, 62.7, 65.3, 74.0, 126.2, 128.5, 129.1, 139.8; IR (neat): νmax 3367, 2929, 1602, 1495, 1454, 1031, 966, 906, 745, 700 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C11H16NaO3]+: 219.0992, found: 219.0991; [α]D26 -8.6o (c = 0.84, CHCl3); 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率はCHIRALPAK ID カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 10)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 18.8 分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 20.9 分)。
実施例５
(3R,4R)-4-ベンジルテトラヒドロフラン-2,3-ジオール
(3R,4R)-4-ベンジルテトラヒドロフラン-2,3-ジオール
3-フェニルプロピオンアルデヒド (38 μL, 0.3 mmol) のTHF溶液 (0.3 mL, 1 M)にグリオキサール (70 μL, 0.6 mmol)及び(S)-2-[ビス(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)ヒドロキシメチル]ピロリジン (16 mg, 0.03 mmol) を23 ℃で加えた。反応混合物を23 ℃で25時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。AcOH (1.2 mL, 0.25 M)を粗生成物に加え、次いでNaBH(OAc)3 (254 mg, 1.2 mmol)を10 ℃で粗生成物の溶液に加えた。反応混合物を23 ℃で12時間撹拌した後、1N NaOH水溶液 (0.3 mL)を反応混合物に加えた。有機物質を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を1N塩酸及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過後真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル : ヘキサン = 3 : 1)で精製し、無色油状物として(3R,4R)-4-ベンジルテトラヒドロフラン-2,3-ジオール (36 mg, 61%, dr = >20:1, 97%ee) を得た。
(ジオールのジアステレオマー比は1:1) ; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.49-2.55 (1H, m), 2.68-2.76 (2H,m), 2.81-2.87 (1H,m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.77 (1H, dd, J = 8.0, 9.6 Hz), 3.82 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 3.6, 5.2 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.0, 8.4 Hz), 5.31 (1H,s), 5.39 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19-7.32 (10H, m); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 31.6, 31.9, 42.5, 45.1, 70.3, 71.6, 71.6, 76.2, 98.4, 103.2, 126.2, 126.3 128.6(2C), 128.6, 128.6 140.0, 140.1; IR (neat): νmax 3390, 2924, 1603, 1494, 1454, 1238, 1029, 977, 909, 850, 701, 573 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C11H14NaO3]+: 217.0835, found: 217.0835; 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率はCHIRALPAK ID カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 10)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 15.0 分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 17.4 分)。
(ジオールのジアステレオマー比は1:1) ; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.49-2.55 (1H, m), 2.68-2.76 (2H,m), 2.81-2.87 (1H,m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.77 (1H, dd, J = 8.0, 9.6 Hz), 3.82 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 3.6, 5.2 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.0, 8.4 Hz), 5.31 (1H,s), 5.39 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19-7.32 (10H, m); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 31.6, 31.9, 42.5, 45.1, 70.3, 71.6, 71.6, 76.2, 98.4, 103.2, 126.2, 126.3 128.6(2C), 128.6, 128.6 140.0, 140.1; IR (neat): νmax 3390, 2924, 1603, 1494, 1454, 1238, 1029, 977, 909, 850, 701, 573 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C11H14NaO3]+: 217.0835, found: 217.0835; 主なジアステレオマー (anti体) のエナンチオマー過剰率はCHIRALPAK ID カラム (iPrOH : ヘキサン = 1 : 10)を備えたHPLCで測定した (1 mL/分, マイナーエナンチオマーｔＲ= 15.0 分, メジャーエナンチオマーｔＲ= 17.4 分)。
実施例６
(R)-2-(ベンジルオキシ)-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
(R)-2-(ベンジルオキシ)-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
2-(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド (42 μL, 0.3 mmol)のTHF溶液 (0.3 mL, 1 M)に、グリオキサール (70 μL, 0.6 mmol)及び(S)-2-[ビスフェニルヒドロキシメチル]ピロリジン (15 mg, 0.06 mmol)を23 ℃で加えた。反応混合物を23 ℃で25時間撹拌した後、NaBH4 (56.7 mg, 1.5 mmol) を0 ℃で加えた。反応混合物を23 ℃で30 分間撹拌した後、1N塩酸を加え反応をクエンチした。有機物質をクロロホルムで5回抽出し、無水MgSO4で乾燥し、濾過後真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
粗生成物をアセトン (3.0 mL, 0.1 M)に溶解し、23 ℃にてp-トルエンスルホン酸 (22.8 mg, 0.12 mmol)で処理した。反応混合物を23 ℃で11時間撹拌した後、バッファー(pH = 7.0)を加えて反応をクエンチした。有機物質を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過後真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 3)で精製し、淡黄色油状物として(R)-2-(ベンジルオキシ)-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-エタノール (45 mg, 59%, 2工程, dr=4.0/1) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35 (3H, s), 1.41 (3H, s), 3.52 (1H, dt, J = 4.4, 6.8 Hz), 3.71 (1H, br), 3.81-3.84 (1H,m), 3.87 (1H, dd, J = 6.0, 8.0 Hz) , 4.08 (1H, dd, J = 6.4, 8.0 Hz), 4.18 (1H, dt, J = 6.0, 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 10.8, Hz) , 4.68 (1H, d, J = 10.8, Hz), 7.30-7.38 (5H, m); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 25.2, 26.6, 61.6, 66.9, 72.7, 75.9, 79.7, 109.3, 127.9, 128.0, 128.5, 137.9; IR (neat): νmax 3481, 2987, 1727, 1454, 1369, 1211, 1154, 1072, 847, 736, 697 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C14H20NaO4]+:275.1254, found: 275.1255; [α]D 26 -26.3o (c = 0.55, CHCl3).
粗生成物をアセトン (3.0 mL, 0.1 M)に溶解し、23 ℃にてp-トルエンスルホン酸 (22.8 mg, 0.12 mmol)で処理した。反応混合物を23 ℃で11時間撹拌した後、バッファー(pH = 7.0)を加えて反応をクエンチした。有機物質を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過後真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 3)で精製し、淡黄色油状物として(R)-2-(ベンジルオキシ)-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-エタノール (45 mg, 59%, 2工程, dr=4.0/1) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35 (3H, s), 1.41 (3H, s), 3.52 (1H, dt, J = 4.4, 6.8 Hz), 3.71 (1H, br), 3.81-3.84 (1H,m), 3.87 (1H, dd, J = 6.0, 8.0 Hz) , 4.08 (1H, dd, J = 6.4, 8.0 Hz), 4.18 (1H, dt, J = 6.0, 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 10.8, Hz) , 4.68 (1H, d, J = 10.8, Hz), 7.30-7.38 (5H, m); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 25.2, 26.6, 61.6, 66.9, 72.7, 75.9, 79.7, 109.3, 127.9, 128.0, 128.5, 137.9; IR (neat): νmax 3481, 2987, 1727, 1454, 1369, 1211, 1154, 1072, 847, 736, 697 cm-1; HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for [C14H20NaO4]+:275.1254, found: 275.1255; [α]D 26 -26.3o (c = 0.55, CHCl3).
本発明の製造方法によれば、光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を製造することができる。
Claims (8)
- 式（３）：
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表す。）で示される基を表し、＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物の存在下、溶媒中、グリオキサールと、式（１）：
（式中、Ｒ１は以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミノ基又は水素原子を表す。）
で示される化合物とを反応させる工程を含む、光学活性な式（２）：
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、＊＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミノ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群 - 溶媒が、水と有機溶媒との混合溶媒である、請求項１記載の製造方法。
- Ｒ５が水酸基である、請求項１または２に記載の製造方法。
- Ｒ５が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- Ｒ５が水酸基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２が共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法により光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）をアセタール化する工程；
を含む、式（４）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は請求項１で定義した通りであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル基を表すか、或いは、互いに結合して以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ１０アルカンジイル基を表す。）
で示される光学活性化合物の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミノ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群 - 請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法により光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を還元する工程；
を含む、式（５）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は請求項１で定義された通りである。）
で示される光学活性化合物、または式（６）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は請求項１で定義された通りである。）
で示される光学活性化合物の製造方法。 - 請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法により光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）を得る工程；及び
当該工程で得られる光学活性なβ−ホルミル−β−ヒドロキシ−α−置換アルデヒド化合物（２）と、Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ９）ＣＯ２Ｒ１０（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｒ９は水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル基を表し、Ｒ１０はＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）とを反応させる工程；
を含む、式（７）：
（式中、Ｒ１及び＊＊は請求項１で定義された通りであり、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義した通りである。）
で示される光学活性化合物の製造方法。
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