WO2012147897A1

WO2012147897A1 - アミン化合物の製造方法

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Publication number: WO2012147897A1
Application number: PCT/JP2012/061303
Authority: WO
Inventors: レオポルンパカルテテ; 池本　哲哉
Original assignee: 住友化学株式会社
Priority date: 2011-04-25
Filing date: 2012-04-20
Publication date: 2012-11-01
Also published as: JP2012236818A

Abstract

以下の工程を包含する本発明のアミン化合物（５）の製造方法により、無機塩の存在に影響されずにアミン化合物を製造できる。工程（１）：Ｒ－Ｍｇ－Ｘ^１とＸ^２－Ｚｎ－Ｘ^２とを反応させる工程；工程（２）：Ｒ－Ｚｎ－Ｒを含む反応生成物、イミン化合物（１）、銅化合物及びホスホルアミダイト化合物を混合することにより、Ｒ－Ｚｎ－Ｒとイミン化合物（１）とを反応させる工程；及び工程（３）：Ｎ－保護アミン化合物（２）を脱保護する工程。

Description

アミン化合物の製造方法

　本発明は、アミン化合物の製造方法に関する。

　α−フェニルプロピルアミン等のアミン化合物は、医薬、農薬等の製造中間体として有用であることが知られている。
　例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１３０，２７７１−２７７３（２００８）には、エーテル溶媒中で、グリニア試薬（アルキルマグネシウムクロリド）とジメトキシ亜鉛とを反応させてジアルキル亜鉛と無機塩とを含む固液混合物を得、次いで、前記固液混合物を遠心分離又は濾過して無機塩が除去されたジアルキル亜鉛を得、そして、このジアルキル亜鉛とＮ−ジフェニルホスフィニックベンズアルジミンとを、触媒としてジホスフィンモノオキシド化合物及び銅化合物の存在下で反応させ、Ｎ−保護α−フェニルプロピルアミンを得る方法が記載されている。
　上記の方法は、触媒としてジホスフィンモノオキシド化合物及び銅化合物を用いているが、ジホスフィンモノオキシド化合物は無機塩に鋭敏であることが知られている。このため、上記の方法では、ジホスフィンモノオキシド化合物を用いる前に当該無機塩を遠心分離又は濾過により除去している。ジアルキル亜鉛は水が存在すると分解するため、無水状態に保ったまま濾過等を実施する必要があるが、そのための特殊な装置や設備等が必要となる。従って、濾過や遠心分離は行わないことが望ましい。
　このような状況下、無機塩の存在に影響されずにアミン化合物を製造できる新たな方法が求められていた。

　本発明は、無機塩の存在に影響されずにアミン化合物を製造できる方法を提供する。
　即ち、本発明は以下の通りである。
［１］
工程（１）：式（３−１）：
Ｒ−Ｍｇ−Ｘ^１　（３−１）
（式中、Ｒは、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基を表し、Ｘ^１は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。）で示される化合物（以下、グリニア化合物（３−１）ともいう。）と、式（４−１）：
Ｘ^２−Ｚｎ−Ｘ^２　（４−１）
（式中、Ｘ^２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基を表す。）
で示される化合物（以下、亜鉛化合物（４−１）ともいう。）とを反応させる工程；
工程（２）：工程（１）で得られた、式（４−２）：
Ｒ−Ｚｎ−Ｒ　（４−２）
（式中、Ｒは上記で定義した通りである。）
で示される化合物（以下、亜鉛化合物（４−２）ともいう。）を含む反応生成物と、式（１）：

（式中、Ｚは、−ＣＯＱ^１、−ＣＯＯＱ^２又は−ＳＯ_２Ｑ^３（式中、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３はそれぞれ独立に、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基を表す。）で示される基を表し、Ｒ^１は、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基又は下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよい複素環基を表し、Ｒ^２は、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基又は水素原子を表す。）
で示される化合物（以下、イミン化合物（１）ともいう。）と、銅化合物と、ホスホルアミダイト化合物とを混合することにより、亜鉛化合物（４−２）とイミン化合物（１）とを反応させる工程；及び
工程（３）：工程（２）で得られた式（２）：

（式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３は上記で定義した通りである。）
で示されるＮ−保護アミン化合物（以下、Ｎ−保護アミン化合物（２）ともいう。）を脱保護する工程；
を包含する、式（５）：

（式中、Ｒ、Ｒ^１、及びＲ^２は上記で定義した通りである。）
で示されるアミン化合物又はその塩（以下、アミン化合物（５）ともいう。）の製造方法；
群Ｐ１：ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_２０ヒドロカルビルオキシカルボニル基、保護された水酸基及び保護されたアミノ基からなる群；
［２］
工程（１）：グリニア化合物（３−１）と亜鉛化合物（４−１）とを反応させる工程；及び
工程（２）：工程（１）で得られた、亜鉛化合物（４−２）を含む反応生成物と、イミン化合物（１）と、銅化合物と、ホスホルアミダイト化合物とを混合することにより、亜鉛化合物（４−２）とイミン化合物（１）とを反応させる工程；
を包含する、Ｎ−保護アミン化合物（２）の製造方法；
群Ｐ１：ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_２０ヒドロカルビルオキシカルボニル基、保護された水酸基及び保護されたアミノ基からなる群；
［３］　工程（１）が、鎖状エーテル溶媒の存在下で行われる、上記［１］または［２］記載の製造方法；
［４］　ホスホルアミダイト化合物が、式（６）：

（式中、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基又は下記群Ｐ２から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいフェニル基を表すか、あるいはＸ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうち隣接する２つが一緒になって、それらが結合するベンゼン環と共にナフタレン環を形成し、Ａ^１及びＡ^２はそれぞれ独立に、水素原子又はＣ_１−Ｃ_１２アルキル基を表すか、あるいはＡ^１とＡ^２とが一緒になって、それらが結合する炭素原子および当該炭素原子が結合する窒素原子と共に、５員~９員の含有窒素複素環を形成し、Ａ^３及びＡ^４はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、保護されたアミノ基又は下記群Ｐ３から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいフェニル基を表す。但し、Ａ^１とＡ^３とは互いに異なる基を表し、Ａ^２とＡ^４とは互いに異なる基を表す。）
で示される化合物（以下、ホスホルアミダイト化合物（６）ともいう。）である、上記［１］又は［２］記載の製造方法；
群Ｐ２：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基及びフェニル基からなる群。
群Ｐ３：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、保護された水酸基、保護されたアミノ基及びフェニル基からなる群；
［５］　工程（１）の反応生成物が、亜鉛化合物（４−２）及び式（３−２）：
Ｘ^１−Ｍｇ−Ｘ^２　（３−２）
（式中、Ｘ^１及びＸ^２は、上記［１］で定義した通りである。）
で示される化合物（以下、マグネシウム化合物（３−２）ともいう。）を含む、上記［１］又は［２］記載の製造方法；
［６］　工程（２）が、１，４−ジオキサンの存在下で行われる、上記［１］又は［２］記載の製造方法；
［７］　Ｒが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり、かつＸ^１が、塩素原子又は臭素原子である、上記［１］又は［２］記載の製造方法；
［８］　Ｘ^２が、塩素原子である、上記［１］または［２］記載の製造方法；
［９］　Ｚが、−ＣＯＯＱ^２（式中、Ｑ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）で示される基、上記［１］又は［２］記載の製造方法；
［１０］　銅化合物が、臭化銅である、上記［１］又は［２］記載の製造方法；
［１１］　Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５はそれぞれ独立に、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であるか、あるいはＸ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうち隣接する２つが一緒になって、それらが結合するベンゼン環と共にナフタレン環を形成し、
　Ａ^１及びＡ^２はそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり、かつ
　Ａ^３及びＡ^４はそれぞれ独立に、前記群Ｐ３から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいフェニル基である、上記［１］又は［２］記載の製造方法；
等に関する。

　以下、本発明について詳細に説明する。
　本出願において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　本出願において、「Ｃ_１−Ｃ_２０炭化水素基」とは、「Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル基」、「Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル基」、「Ｃ_２−Ｃ_２０アルキニル基」、「Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル基」、「Ｃ_４−Ｃ_２０シクロアルケニル基」又は「Ｃ_６−Ｃ_２０アリール基」を意味する。
　本出願において、「Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１~２０のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシルが挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、特にＣ_１−Ｃ_６アルキルが好ましい。
　本出願において、「Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１~１２のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルが好ましい。
　本出願において中、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１~６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
　本出願において、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１~４のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
　本出願において、「Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２~２０のアルケニルを意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル、１−トリデセニル、１−エイコセニルが挙げられる。中でも、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、特にＣ_２−Ｃ_６アルケニルが好ましい。
　本出願において、「Ｃ_２−Ｃ_２０アルキニル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２~２０のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル、１−トリデシニル、１−エイコシニルが挙げられる。中でも、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、特にＣ_２−Ｃ_６アルキニルが好ましい。
　本出願において、「Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル」とは、炭素原子数３~２０の環状アルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロエイコシルが挙げられる。中でも、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、特にＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルが好ましい。
　本出願において、「Ｃ_４−Ｃ_２０シクロアルケニル」とは、炭素原子数４~２０の環状アルケニルを意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２−シクロエイコセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルが挙げられる。中でも、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルケニル、特にＣ_４−Ｃ_８シクロアルケニルが好ましい。
　本出願において、「Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル」及び「Ｃ_４−Ｃ_２０シクロアルケニル」は、ベンゼン環と縮合してもよい。このような基としては、例えば１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル、１，２−ジヒドロナフタレン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、フルオレン−９−イル、インデン−１−イルが挙げられる。
　本出願において、「Ｃ_６−Ｃ_２０アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６~２０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基、アセナフチル基、ナフタセニル基、ビフェニリル基が挙げられる。中でも、Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基、特にＣ_６−Ｃ_１０アリール基が好ましい。
　本出願において、「Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６~１４の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基、アセナフチル基、ビフェニリル基が挙げられる。中でも、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基が好ましい。
　本出願において、「Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６~１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられる。中でも、フェニル基が好ましい。
　本出願において、「Ｃ_７−Ｃ_１４アラルキル」とは、上記「Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基」で置換された上記「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルが挙げられる。
　本出願において、「複素環基」とは、「芳香族複素環基」又は「非芳香族複素環基」を意味する。
　本出願において、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
　本出願において、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基（１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基）、チアジアゾリル基（１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基）、トリアゾリル基（１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基）、テトラゾリル基、トリアジニル基が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
　本出願において、「縮合芳香族複素環基」とは、上記の単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環基（好ましくは、フェニル基又は単環式芳香族複素環基）と縮合した環基を意味し、例えば、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピラジニル基、ピラゾロピラジニル基、イミダゾピラジニル基、チエノピラジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、ピラゾロチエニル基が挙げられる。
　本出願において、「非芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式（縮合）非複素環基を意味する。
　本出願において、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、チアゾリニル基、イミダゾリニル基、ジオキソリル基、ジオキソラニル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフリル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ジヒドロトリアゾリル基、テトラヒドロトリアゾリル基（例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル基）が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式非芳香族複素環基が好ましい。
　本出願において、「縮合非芳香族複素環基」とは、上記の単環式非芳香族複素環基が、単環式芳香族環基（好ましくは、フェニル基又は単環式芳香族複素環基）と縮合した環基、又は該環基の部分飽和により得られる環基を意味し、例えば、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、クロメニル基、ジヒドロクロメニル基、ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ジヒドロフタラジニル基が挙げられる。
　本出願において、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール）、テトラゾール、トリアジンが挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環が好ましい。
　本出願において、「Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１~１２のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシが挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシが好ましい。
　本出願において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１~６のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシが挙げられる。
　本出願において、「Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１~１２のアルキルチオを意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオが挙げられる。中でも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオが好ましい。
　本出願において、「Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ_１−_１２アルキル」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチル、８−フルオロオクチル、９−フルオロノニル、１０−フルオロデシル、１１−フルオロウンデシル、１２−フルオロドデシルが挙げられる。
　本出願において、「Ｃ_１−Ｃ_２０ヒドロカルビルオキシカルボニル基」とは、前述の「Ｃ_１−Ｃ_２０炭化水素基」にカルボニル基が酸素原子を介して結合した構造を有する基を意味する。
　本出願において、「保護された水酸基」とは、「保護基」で保護された水酸基を意味する。当該「保護基」としては、例えば、−ＣＯＱ^１（式中、Ｑ^１は前記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基を表す。）で示される基、ホルミル基、Ｃ_７−_１４アラルキル基、トリチル基、トリＣ_１−Ｃ_６アルキルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基が挙げられる。
　当該保護基の具体例としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基が挙げられる。
　当該「保護された水酸基」の具体例としては、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、ベンジルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ジメチルフェニルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルオキシ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、２−テトラヒドロフラニルオキシ基が挙げられる。
　本出願において、「保護されたアミノ基」とは、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、例えば、−ＣＯＱ^１、−ＣＯＯＱ^２又は−ＳＯ_２Ｑ^３（式中、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３はそれぞれ独立に、前記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基を表す。）で示される基、ホルミル基、Ｃ_７−Ｃ_１４アラルキル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ_１−_６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基が挙げられる。
　当該保護基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基、アリルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基が挙げられる。
　当該「保護されたアミノ基」の具体例としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、トリエチルシリルアミノ基、ジメチルフェニルシリルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルアミノ基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルアミノ基、ベンズヒドリルアミノ基、トリチルアミノ基、フタロイルアミノ基、アリルオキシカルボニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基が挙げられる。
　本出願において、「５員~９員の含有窒素複素環」とは、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５~７員の含窒素複素環を意味し、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、ジアゾカン、アゾナン、ジアゾナンが挙げられる。
　Ｒは、好ましくは前記Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０アルキル基であり、より好ましくは、前記Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_１２アルキル基であり、さらに好ましくは、前記Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である。
　Ｘ^１は、好ましくは、塩素原子又は臭素原子である。
　Ｘ^２は、好ましくは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好ましくは塩素原子又は臭素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
　Ｚは、好ましくは−ＣＯＯＱ^２（式中、Ｑ^２は上記で定義した通りである。）で示される基であり、より好ましくは−ＣＯＯＱ^２（式中、Ｑ^２は下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_１２炭化水素基である。）で示される基であり、さらに好ましくは−ＣＯＯＱ^２（式中、Ｑ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキル基またはベンジル基である。）で示される基であり、特に好ましくは−ＣＯＯＱ^２（式中、Ｑ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）で示される基である。
　Ｒ^１は、好ましくは、前記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_１４アリール基、又は前記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよい芳香族複素環基であり、より好ましくは、前記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリール基、又は前記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよい５員又は６員の芳香族複素環基である。
　Ｒ^２は、好ましくは水素原子である。
　Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、好ましくは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ_１−Ｃ_１２アルキル基であるか、あるいはＸ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうち隣接する２つが一緒になって、それらが結合するベンゼン環と共にナフタレン環を形成し、より好ましくは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であるか、あるいはＸ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうち隣接する２つが一緒になって、それらが結合するベンゼン環と共にナフタレン環を形成する。
　Ａ^１及びＡ^２は、好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基である。ここで、Ａ^１及びＡ２は、同じ基であることが好ましい。Ａ^１及びＡ^２は、より好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である。
　Ａ^３及びＡ^４は、好ましくは、それぞれ独立に、前記群Ｐ３から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいフェニル基である。ここで、Ａ^１及びＡ^２は、同じ基であることが好ましい。Ａ^３及びＡ^４は、より好ましくは、共にフェニル基である。
　本発明のアミン化合物（５）の製造方法は、以下の工程を包含する。
工程（１）：グリニア化合物（３−１）と亜鉛化合物（４−１）とを反応させる工程；
工程（２）：工程（１）で得られた、亜鉛化合物（４−２）を含む反応生成物と、イミン
化合物（１）と、銅化合物と、ホスホルアミダイト化合物とを混合することにより、化合物（４−２）とイミン化合物（１）とを反応させる工程；及び
工程（３）：工程（２）で得られたＮ−保護アミン化合物（２）を脱保護する工程；
　以下に各工程を説明する。
　工程（１）は、グリニア化合物（３−１）と亜鉛化合物（４−１）とを反応させる工程である。
　グリニア化合物（３−１）の使用量は、亜鉛化合物（４−１）１モルに対して、好ましくは１．５~２．５モル、より好ましくは１．８~２．２モルである。
　反応は、好ましくは、亜鉛化合物（４−１）にグリニア化合物（３−１）を添加することにより行われる。
　反応は、好ましくは溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等の鎖状エーテル溶媒；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等のエーテル溶媒等が挙げられる。中でも、反応性が向上する点から、鎖状エーテル溶媒が好ましく、特にジエチルエーテル又はジブチルエーテルが好ましい。
　反応温度は、好ましくは−２０~５０℃、より好ましくは０~３５℃であり、反応時間は、使用するグリニア化合物（３−１）や亜鉛化合物（４−１）の種類や反応温度にもよるが、例えば０．５~６時間、好ましくは０．５~３時間である。
　工程（１）では、亜鉛化合物（４−２）及びマグネシウム化合物（３−２）を含む反応生成物が得られるが、亜鉛化合物（４−２）は単離せず、混合物のままで次の工程（２）で使用する。
　工程（２）は、工程（１）で得られた、亜鉛化合物（４−２）を含む反応生成物と、イミン化合物（１）と、銅化合物と、ホスホルアミダイト化合物とを混合することにより、化合物（４−２）とイミン化合物（１）とを反応させて、Ｎ−保護アミン化合物（２）を得る工程である。
　亜鉛化合物（４−２）の使用量は、イミン化合物（１）１モルに対して、好ましくは２~１０モル、より好ましくは３~６モルである。
　銅化合物としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド付加体、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）−水付加体、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）−ベンゼン付加体、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）等が挙げられる。銅化合物の使用量は、イミン化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．０１~０．２モル、より好ましくは０．０３~０．１モルである。
　ホスホルアミダイト化合物とは、リン原子に２個の酸素原子と１個の窒素原子が結合した化合物であり、例えば、ホスホルアミダイト化合物（６）：

（式中の各記号は上記で定義した通りである。）
が挙げられる。好適なホスホルアミダイト化合物（６）としては、

等が挙げられ、中でも、

が好ましい。ホスホルアミダイト化合物（６）は、イミン化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．０１~０．２５モル、より好ましくは０．０４~０．１２モルである。
　ホスホルアミダイト化合物（６）は、亜鉛化合物（４−２）を含む反応生成物に存在するマグネシウム化合物（３−２）に影響されないため、工程（１）で亜鉛化合物（４−２）を単離する必要がなく、混合物のままで当該工程で使用できる。従って、亜鉛化合物（４−２）は分解することがなく安定な状態で反応に使用することができる。
　反応は、通常、亜鉛化合物（４−２）を含む反応生成物に、イミン化合物（１）、銅化合物及びホスホルアミダイト化合物を添加することにより行われる。
　反応は、好ましくは溶媒下で行われる。好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等の鎖状エーテル溶媒；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等のエーテル溶媒等が挙げられる。中でも、亜鉛化合物（４−２）の溶解性が高く、マグネシウム化合物（３−２）の溶解性が低い点から、１，４−ジオキサンを含む溶媒（好ましくは１，４−ジオキサンと鎖状エーテル溶媒の混合物、特に好ましくは１，４−ジオキサンとジエチルエーテルの混合物）が好ましい。
　反応温度は、好ましくは−７８~０℃、より好ましくは−５０~−２０℃であり、反応時間は、亜鉛化合物（４−２）、イミン化合物（１）、銅化合物やホスホルアミダイト化合物の種類や反応温度にもよるが、例えば０．５~２４時間、好ましくは１~１５時間である。
　このようにして得られたＮ−保護アミン化合物（２）は、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、あるいは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、Ｎ−保護アミン化合物（２）を単離精製することができる。
　工程（２）では、光学活性なホスホルアミダイト化合物（６）を使用することにより、光学活性なＮ−保護アミン化合物（２）を得ることができる（但し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲが全て異なる基である場合）。例えば、ホスホルアミダイト化合物（６）として、式（６−Ｓ）：

で示される化合物を使用した場合、式（２−Ｓ）：

で示されるＮ−保護アミン化合物（以下、Ｎ−保護アミン化合物（２−Ｓ）ともいう）が得られ、一方、式（６−Ｒ）：

で示される化合物を使用した場合、式（２−Ｒ）：

で示されるＮ−保護アミン化合物（以下、Ｎ−保護アミン化合物（２−Ｒ）ともいう）が得られる。
　このように、光学活性なホスホルアミダイト化合物（６）を使用することにより、エナンチオマー過剰率が例えば５０ｅｅ％以上、また例えば８０ｅｅ％以上のエナンチオ選択性が可能となる。
　工程（３）では、工程（２）で得られたＮ−保護アミン化合物（２）を脱保護することにより、アミン化合物（５）を得る。
　脱保護反応は、保護基であるＺ基の種類に応じて公知の方法により行われる。例えば、Ｚ基がＣ_１−Ｃ_２０アルコキシ−カルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）の場合、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）溶液、エステル（例えば、酢酸エチル）溶液、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）溶液では、０℃~室温で塩化水素、臭化水素等を吹き込むことにより、水溶液では、３ｍｏｌ／Ｌよりも濃度が高い塩酸中で加熱（例えば、５０℃以上）することにより、アミン化合物（５）を得る。Ｃ_７−Ｃ_２０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）の場合、接触還元により、アミン化合物（５）を得る。
　このようにして得られたアミン化合物（５）は、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、あるいは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、Ｎ−保護アミン化合物（２）を単離精製することができる。
　光学活性なＮ−保護アミン化合物（２）を使用した場合、脱保護反応ではＮ−保護アミン化合物（２）の立体配置はそのまま保持される。例えば、Ｎ−保護アミン化合物（２−Ｓ）を使用した場合、式（５−Ｓ）：

で示されるアミン化合物が得られ、一方、Ｎ−保護アミン化合物（２−Ｒ）を使用した場合、式（５−Ｒ）：

で示されるアミン化合物が得られる。
　アミン化合物（５）は、塩の形態であってもよい。そのような塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩）が挙げられる。
　なお、本明細書において光学活性とは、不斉炭素においてその立体配置が異なる異性体の等量混合物（例えば、ラセミ体）でないことを意味し、一方の立体異性体が過剰に存在する場合（例えば、６：４の混合物）であれば、光学活性と定義される。

　以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
　なお、ＮＭＲデータ中Ｊ値はＨｚを表す。
　以下の実施例において、温度を記載していない反応は、室温で実施した。
　なお、実施例１から実施例１４で使用したリガンドＬ^＊は、以下の構造を示す。

実施例１　エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製とジエチルエーテル中でのイミン１ａへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１７．８ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ａ（２２３．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１７．８ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を混合物に加え、室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。Ｎ−保護アミン化合物２ａの収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７４．４％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し９６．６％であった。
　分離した有機層（ジエチルエーテル溶液）に、室温で塩化水素を吹き込むことにより脱保護反応が進行し、アミン５ａの塩酸塩が析出する。析出するアミン５ａの塩酸塩は、濾過により取り出される。
イミン１ａのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　８．８５（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４（２Ｈ，ｍ），１．５９（９Ｈ，ｓ）
Ｎ−保護アミン化合物２ａのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　７．２４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９８（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例２　プロピルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジプロピル亜鉛の調製とジエチルエーテル中でのイミン１ａへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１７．８ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのプロピルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ａ（２２３．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１７．８ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で５時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を混合物に加え、室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７２．７％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し９３．０％であった。
Ｎ−保護アミン化合物２ａ’のＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　７．２６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０３−６．９７（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．１９（１１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例３　エチルマグネシウムブロミド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製とジエチルエーテル中でのイミン１ａへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１９．３ｍＬ）で希釈し、３．０Ｍのエチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液（２．９ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ａ（２２３．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１７．８ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を混合物に加え、室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７７．２％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し９２．９％であった。
実施例４　エチルマグネシウムブロミド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製及びジエチルエーテル中でのイミン１ｃへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１９．３ｍＬ）で希釈し、３．０Ｍのエチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液（２．９ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｃ（２０９．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１７．８ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を混合物に加え、室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し８９．７％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し９７．０％であった。
イミン１ｃのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　８．７０（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．５６（９Ｈ，ｓ）
Ｎ−保護アミン化合物２ｃのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例５　エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製及びジエチルエーテル中でのイミン１ｃへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１９．３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｃ（２０９．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１７．８ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を混合物に加え、室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し１００％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し９６．２％であった。
実施例６　エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製及びジエチルエーテル中でのイミン１ｂへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１７．８ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｂ（２３５．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１７．８ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を混合物に加え、室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７９．９％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ−ＲＨを用いて測定し９７．０％であった。
イミン１ｂのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　８．８７（１Ｈ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），１．５６（９Ｈ，ｓ）
Ｎ−保護アミン化合物２ｂのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例７　エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製及びＣＰＭＥ中でのイミン１ｂへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（１７．８ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｂ（２３５．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ（１７．８ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を混合物に加え、室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し６７．５％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ−ＲＨを用いて測定し９３．６％であった。
実施例８　エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製及びジエチルエーテル中でのイミン１ｄへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（９．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３５．６ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（８．８ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｄ（３９０．４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（１４．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びリガンドＬ^＊（６４．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３５．６ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（４ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（７１．２ｍＬ）を混合物に加え、室温で１０分攪拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてトルエン／酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として目的の付加物を得た（７４．５％）。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し９０．９％であった。
イミン１ｄのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　８．９３（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．３２（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｎ−保護アミン化合物２ｄのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　７．２５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０３−６．９８（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０２（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．１２（３Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例９　ブチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジブチル亜鉛の調製及びジブチルエーテル中でのイミン１ｂへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（９．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）をジブチルエーテル（３５．６ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのブチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（８．８ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｂ（４７０．６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（１４．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びリガンドＬ^＊（６４．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジブチルエーテル（３５．６ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で１２時間撹拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（４ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（７１．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分撹拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７８．５％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ−ＲＨを用いて測定し８９．４％であった。
Ｎ−保護アミン化合物２ｂ’のＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）４．７４（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．１６（４Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
実施例１０　エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製及びジブチルエーテル中でのイミン１ｂへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジブチルエーテル（１７．８ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｂ（２３５．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジブチルエーテル（１７．８ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を混合物に加え、室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７０．５％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ−ＲＨを用いて測定し９６．７％であった。
実施例１１　エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製及びジブチルエーテル中でのイミン１ｅへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（９．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）をジブチルエーテル（３５．６ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（８．８ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｅ（５１０．６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（１４．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（６４．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びビフェニル（３０８．４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジブチルエーテル（３５．６ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（４ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（７１．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７５．６％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し６６．８％であった。
イミン１ｅのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　９．０４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，８．８，１．５Ｈｚ），７．９５−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．５３（２Ｈ，ｍ）１．６１（９Ｈ，ｓ）
Ｎ−保護アミン化合物２ｅのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　７．８２−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．３７（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１２　エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛からのジエチル亜鉛の調製及びジエチルエーテル中でのイミン１ｆへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（９．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３５．６ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（８．８ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｆ（４８２．６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（１４．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（６４．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びビフェニル（３０８．４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３５．６ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（４ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（７１．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７８．５％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し３５．９％であった。
イミン１ｆのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　９．５９（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），７．６６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５４（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ）
Ｎ−保護アミン化合物２ｆのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．７８−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．４２（４Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｍ），４．９７−４．８９（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．１２（６Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例１３　エチルブロミド及びマグネシウムからのエチルマグネシウムブロミドの調製及び塩化亜鉛との反応によるジエチル亜鉛の調製、並びにジブチルエーテル中でのイミン１ｂへの不斉付加

　マグネシウム（４２８ｍｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、ジブチルエーテル（２３．４ｍＬ）およびヨウ素（約１０ｍｇ）が入ったフラスコにエチルブロミド（２．０５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で攪拌した。生じたグレー溶液を、塩化亜鉛（１．２ｇ，９ｍｍｏｌ）及びジブチルエーテル（３０ｍＬ）が入ったフラスコに室温で加えた．懸濁液を室温で４時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｂ（４７０．６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（１４．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（６４．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびビフェニル（３０８．４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジブチルエーテル（３５．６ｍＬ）溶液を−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（７１．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７０．０％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ−ＲＨを用いて測定し８９．５％であった。
実施例１４　エチルブロミド及びマグネシウムからのエチルマグネシウムブロミドの調製及び塩化亜鉛との反応によるジエチル亜鉛の調製、並びにジブチルエーテル中でのイミン１ｇへの不斉付加

　マグネシウム（４２８ｍｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、ジブチルエーテル（２３．４ｍＬ）およびヨウ素（約１０ｍｇ）が入ったフラスコにエチルブロミド（２．０５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で攪拌した。生じたグレー溶液を、塩化亜鉛（１．２ｇ，９ｍｍｏｌ）及びジブチルエーテル（３０ｍＬ）が入ったフラスコに室温で加えた。懸濁液を室温で４時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｇ（４４２．５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（１４．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（６４．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びビフェニル（３０８．４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジブチルエーテル（３５．６ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＨＰＬＣでモニタリング）、−３５℃でメタノール（４ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（７１．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し６４．４％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し８１．９％であった。
イミン１ｇのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　８．９４（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１４−５．０５（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
Ｎ−保護アミン化合物２ｇのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ）１．７８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．１８（６Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１５　エチルマグネシウムブロミドと塩化亜鉛との反応によるジエチル亜鉛の調製及びジブチルエーテル中でのイミン１ａへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジブチルエーテル（１７．８ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ｈ（２０５．３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジブチルエーテル（１７．８ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で１６時間攪拌した。混合物に、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分攪拌し、有機層を分離した。収率は内部標準としてビフェニルを用いてＨＰＬＣで測定し７８．３％であった。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ−ＲＨを用いて測定し９４．３％であった。
イミン１ｈのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　８．８７（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），１．５９（９Ｈ，ｓ）
Ｎ−保護アミン化合物２ｈのＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　７．３４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（３Ｈ，ｍ），４．８９−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．４７（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１６　ヘキシルマグネシウムブロミドと塩化亜鉛との反応によるジヘキシル亜鉛の調製及びジブチルエーテル中でのイミン１ｂへの不斉付加

　１．０Ｍの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジブチルエーテル（３．６ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍのエチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した後、−３５℃に冷却した。別途調製した、イミン１ａ（２２３．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＬ^＊（３２．２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及びビフェニル（１５４．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジブチルエーテル（３．６ｍＬ）溶液を、−３５℃に冷却した懸濁液に加え、混合物を−３５℃で１６時間攪拌した。混合物に、−３５℃でメタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止し、室温まで放置した。１．０Ｍ塩酸（３５．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分撹拌し、酢酸エチルで抽出した（１７．８ｍＬ、３回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液、ヘプタン／酢酸エチル＝１０／１）で処理して白色結晶の２ｂ（２４０．５ｍｇ）を収率７７．７％で得た。エナンチオマー過剰率はキラル逆相カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＹ−ＲＨを用いて測定し８７％であった。
Ｎ−保護アミン化合物２ａ’’のＮＭＲデータ：
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　７．２３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０７−６．９５（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３３−１．１６（８Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）

　本発明によれば、イミン化合物の付加反応の触媒として、銅化合物と、無機塩の存在に影響されないホスホルアミダイト化合物を使用することにより、無機塩の除去が不要となる。そのため、系内で生成したジアルキル亜鉛を単離することなくそのまま次のイミン化合物の付加反応に使用できるので、ジアルキル亜鉛は分解することがなく安定な状態で反応に使用ができる。また、無水状態に保つための装置や設備等が不要となり、簡便で工業的に有利な方法でアミン化合物を製造できる。
　従って、本発明の製造方法は、医薬、農薬等の光学活性な合成中間体の工業的に有用な製造方法となり得る。

Claims

　工程（１）：式（３−１）：
Ｒ−Ｍｇ−Ｘ^１　（３−１）
（式中、Ｒは、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基を表し、Ｘ^１は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。）
で示される化合物と、式（４−１）：
Ｘ^２−Ｚｎ−Ｘ^２　（４−１）
（式中、Ｘ^２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基を表す。）
で示される化合物とを反応させる工程；
工程（２）：工程（１）で得られた、式（４−２）：
Ｒ−Ｚｎ−Ｒ　（４−２）
（式中、Ｒは上記で定義した通りである。）
で示される化合物を含む反応生成物と、式（１）：

（式中、Ｚは、−ＣＯＱ^１、−ＣＯＯＱ^２又は−ＳＯ_２Ｑ^３（式中、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３はそれぞれ独立に、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基を表す。）で示される基を表し、
Ｒ^１は、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基又は下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよい複素環基を表し、Ｒ^２は、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基又は水素原子を表す。）
で示される化合物と、銅化合物と、ホスホルアミダイト化合物とを混合することにより、式（４−２）で示される化合物と式（１）で示される化合物とを反応させる工程；及び
工程（３）：工程（２）で得られた式（２）：

（式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３は上記で定義した通りである。）
で示されるＮ−保護アミン化合物を脱保護する工程；
を包含する、式（５）：

（式中、Ｒ、Ｒ^１、及びＲ^２は上記で定義した通りである。）
で示されるアミン化合物又はその塩の製造方法。
群Ｐ１：ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_２０ヒドロカルビルオキシカルボニル基、保護された水酸基及び保護されたアミノ基からなる群。
　工程（１）：式（３−１）：
Ｒ−Ｍｇ−Ｘ^１　（３−１）
（式中、Ｒは、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基を表し、Ｘ^１は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。）
で示される化合物と、式（４−１）：
Ｘ^２−Ｚｎ−Ｘ^２　（４−１）
（式中、Ｘ^２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基を表す。）
で示される化合物とを反応させる工程；及び
工程（２）：工程（１）で得られた、式（４−２）：
Ｒ−Ｚｎ−Ｒ　（４−２）
（式中、Ｒは上記で定義した通りである。）
で示される化合物を含む反応生成物と、式（１）：

（式中、Ｚは、−ＣＯＱ^１、−ＣＯＯＱ^２又は−ＳＯ_２Ｑ^３（式中、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３はそれぞれ独立に、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基を表す。）で示される基を表し、Ｒ^１は、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基又は下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよい複素環基を表し、Ｒ^２は、下記群Ｐ１から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_２０炭化水素基又は水素原子を表す。）
で示される化合物と、銅化合物と、ホスホルアミダイト化合物とを混合することにより、式（４−２）で示される化合物と式（１）で示される化合物とを反応させる工程；
を包含する、式（２）：

（式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３は上記で定義した通りである。）
で示されるＮ−保護アミン化合物の製造方法。
群Ｐ１：ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_２０ヒドロカルビルオキシカルボニル基、保護された水酸基及び保護されたアミノ基からなる群。
　工程（１）が、鎖状エーテル溶媒の存在下で行われる、請求項１又は２記載の製造方法。
　ホスホルアミダイト化合物が、式（６）：

（式中、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基又は下記群Ｐ２から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいフェニル基を表すか、あるいはＸ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうち隣接する２つが一緒になって、それらが結合するベンゼン環と共にナフタレン環を形成し、Ａ^１及びＡ^２はそれぞれ独立に、水素原子又はＣ_１−Ｃ_１２アルキル基を表すか、あるいはＡ^１とＡ^２とが一緒になって、それらが結合する炭素原子および当該炭素原子が結合する窒素原子と共に、５員~９員の含有窒素複素環を形成し、Ａ^３及びＡ^４はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、保護されたアミノ基又は下記群Ｐ３から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいフェニル基を表す。但し、Ａ^１とＡ^３とは互いに異なる基を表し、Ａ^２とＡ^４とは互いに異なる基を表す。）
で示される化合物である、請求項１又は２記載の製造方法。
群Ｐ２：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基及びフェニル基からなる群。
群Ｐ３：Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２フッ化アルキル基、保護された水酸基、保護されたアミノ基及びフェニル基からなる群。
　工程（１）の反応生成物が、式（４−２）で示される化合物及び式（３−２）：
Ｘ^１−Ｍｇ−Ｘ^２　（３−２）
（式中、Ｘ^１及びＸ^２は、請求項１で定義した通りである。）
で示される化合物を含む、請求項１又は２記載の製造方法。
　工程（２）が、１，４−ジオキサンの存在下で行われる、請求項１又は２記載の製造方法。
　Ｒが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり、かつＸ^１が、塩素原子又は臭素原子である、請求項１又は２記載の製造方法。
　Ｘ^２が、塩素原子である、請求項１又は２記載の製造方法。
　Ｚが、−ＣＯＯＱ^２（式中、Ｑ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）で示される基、請求項１又は２記載の製造方法。
　銅化合物が、臭化銅である、請求項１又は２記載の製造方法。
　Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５はそれぞれ独立に、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であるか、あるいはＸ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうち隣接する２つが一緒になって、それらが結合するベンゼン環と共にナフタレン環を形成し、Ａ^１及びＡ^２はそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり、かつＡ^３及びＡ^４はそれぞれ独立に、前記群Ｐ３から選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよいフェニル基である、請求項１又は２記載の製造方法。