JP2007182419A - プロリン誘導体及び光学活性アンチ選択性増強触媒 - Google Patents
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Abstract
【課題】アンチ選択性を増強した触媒及びその触媒を用いた光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】光学活性アンチ選択性増強触媒は、プロリンと、プロリンの脂溶性を増加させる物質又は官能基と、の組合わせからなる。脂溶性を増加させる物質は、カルボン酸、テトラゾール、カルボキサミド、又は窒素にアリール基、ヘテロ環、アルキル基を有するカルボキサミドであり、官能基は、アリール基、ヘテロ環、アルキル基、アシル基、又は置換基を有してもよいシリル基である。また、この触媒の存在化で反応させることにより、溶媒を水のみ、又は、非極性溶媒を用いて反応することができる。
【選択図】なし
【解決手段】光学活性アンチ選択性増強触媒は、プロリンと、プロリンの脂溶性を増加させる物質又は官能基と、の組合わせからなる。脂溶性を増加させる物質は、カルボン酸、テトラゾール、カルボキサミド、又は窒素にアリール基、ヘテロ環、アルキル基を有するカルボキサミドであり、官能基は、アリール基、ヘテロ環、アルキル基、アシル基、又は置換基を有してもよいシリル基である。また、この触媒の存在化で反応させることにより、溶媒を水のみ、又は、非極性溶媒を用いて反応することができる。
【選択図】なし
Description
本発明は、アルドール反応の触媒として有用であるプロリン誘導体に関し、更に、医薬品、農薬などの基本骨格として重要であるβ−ヒドロキシカルボニル化合物の光学活性体の製造方法に関する。
アルドール反応はβ−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する優れた反応である。β−ヒドロキシカルボニル化合物は、多くの有用な生物活性化合物、医薬品、農薬などの基本骨格に見られる重要な光学活性合成中間体である。
光学活性アルドール体の優れた製造方法として、不斉触媒アルドール反応がある。これまでの方法として、下記の非特許文献１、２には、ケトンあるいはエステルを一旦シリルエノールエーテル、あるいは、ケテンシリルアセタールに導き、光学活性なルイス酸触媒を作用させる方法が開示されている。
下記の非特許文献３にはプロリンのカルボン酸部位をスルホンアミドで置換した誘導体がアセトンとニトロベンズアルデヒドのアルドール反応において９８％ｅｅと非常に高い不斉収率を得ることできることが開示されている。また、アミド部位を改変した触媒について、Ｗｕ等は、ジフェニルアミノエタノール部位を有するプロリンアミドを用いたときに非常に高い不斉収率を与えることが、下記の非特許文献４に開示されている。
非特許文献５には、水と有機溶媒の混合系で行う反応として、シリルエノールエーテルを用い、光学活性なルイス酸触媒を活性化剤にする反応において、高い光学収率で付加体が得られることが開示されている。
非特許文献６には、４−チアノンと、非特許文献７には、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンと、各種アルデヒドのアルドール反応が高アンチ選択的に、かつ高エナンチオ選択的に進行することが開示されている。
非特許文献８には、アルデヒド−アルデヒド間の不斉触媒アルドール反応が開示されている。これは、触媒としてプロリンを用いるもので、求電子的なアルデヒドを過剰量用い、求核的なアルデヒドを少量ずつ長い時間をかけて滴下する手法である。
Modern Aldol Reactions Vols 1,2;Mahrwald, R. Ed,; Wiley-VCH: Weinheim, 2004. Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III; Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.;Yamamoto, H. Eds.; Springer: Berlin, 1999. A. Berkessel, B. Koch, . Lex, Adv. Synth. Catal., 346, 1141 (2004) Z. Tang, F. Jiang, X. Cui, L. Gong, A. Mi, Y. Jiang, Y. Wu, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101, 5755 (2004) Hamada, T.; Manabe, K.; Ishikawa, S.; Nagayama, S.; Shiro, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2989 A. I. Nyberg, A. Usano, P. M. Pihko, Synlett, 2004, 1891 D. Enders, C. Grondal, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1210 Northup, A. B.; MacMillan, D. W, C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798
Modern Aldol Reactions Vols 1,2;Mahrwald, R. Ed,; Wiley-VCH: Weinheim, 2004. Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III; Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.;Yamamoto, H. Eds.; Springer: Berlin, 1999. A. Berkessel, B. Koch, . Lex, Adv. Synth. Catal., 346, 1141 (2004) Z. Tang, F. Jiang, X. Cui, L. Gong, A. Mi, Y. Jiang, Y. Wu, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101, 5755 (2004) Hamada, T.; Manabe, K.; Ishikawa, S.; Nagayama, S.; Shiro, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2989 A. I. Nyberg, A. Usano, P. M. Pihko, Synlett, 2004, 1891 D. Enders, C. Grondal, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1210 Northup, A. B.; MacMillan, D. W, C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798
しかし、非特許文献１、２の方法では、カルボニル化合物を一旦シリルエノールエーテル、あるいは、ケテンシリルアセタールに導かなければならず、光学活性なルイス酸触媒の入手が容易でないといった問題点があった。
また、プロリンのカルボン酸部位をスルホンアミドで置換した誘導体を用いたアルドール反応においては、非特許文献３の反応例の１例のみが開示されており、実用化の段階には、至っていない。
非特許文献４の反応においては、反応基質であるアセトンを溶媒として用いているが、他の反応においては、用いることのできる溶媒は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド），ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリドン）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）などの極性溶媒に限られている。これらの極性有機溶媒を用いると反応終了後に分液操作をしなくてはならなかった。また、水相に溶媒が混入するために水相の処理の問題が生じていた。
また、非特許文献５の反応においては、ケトンを一旦、シリルエノールエーテルに導く必要があり、直接的にアルドール反応において、水を溶媒としているわけではなかった。また、プロリンは、有機溶媒中で高い不斉収率を得ることができるが、水中において、反応は進行するものの、不斉収率は非常に低かった。
また、非特許文献６、７の反応においては、用いられているケトンは、４−チアノン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンであり、このように環状で環内にイオウ原子、あるいは２つの酸素原子が入ったケトンでのみ高いアンチ選択性が実現されていた。単純な環状ケトンであるシクロへキサノンと、ニトロベンズアルデヒドの反応においてプロリンを触媒として用いるとジアステレオ選択性は１．７：１．０と低い値であり、シクロペンタノンのアルドールの場合もジアステレオ選択性は１．７：１．０と低かった。
また、アルデヒド−アルデヒド間の不斉触媒アルドール反応に関しては、非特許文献８に記載されている１例のみが開示されており、実用化の段階には、至っていなかった。
本発明は、以上のような課題に鑑みてなされたものであり、光学活性アンチ選択性を増強した触媒及びその製造方法を提供すること、及び、その触媒を用いた光学活性アンチ型アルドール化合物及びその製造方法を提供することを目的としている。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、プロリンと、脂溶性を増す置換基、又は、相間移動する置換基を組合せた触媒を用いることで、種々の有機溶媒で反応が進行すること、更に、基質を溶解させる有機溶媒を使用せず、水中でも反応が進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
（１） 下記式（１２）又は（１４）から（２８）で表される化合物、又は下記式（１１）から（３１）で表される化合物のエナンチオマーであるプロリン誘導体。
（２） 下記一般式（９−６）で表される化合物（但し、Ｒ６が、フェニル基、トリル基、ｐ−ニトロフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基である場合を除く。）、又は下記一般式（９−６）で表される化合物のエナンチオマーであるプロリン誘導体。
（式中Ｒ６は、炭素数２から１５の直鎖状又は分岐状のアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）
（３） プロリンと、プロリンの脂溶性を増加させる物質又は官能基と、の組合せからなる、水を用いたアルドール反応における光学活性アンチ選択性増強触媒。
（４） 前記プロリンの脂溶性を増加させる物質が、カルボン酸、テトラゾール、カルボキサミド、窒素にアリール基、ヘテロ環、アルキル基を有するカルボキサミド、置換基を有してもよいスルホニル基を有するカルボキサミド、置換基を有してもよいアルキルヒドロキシル基、置換基を有してもよいアルキルシリルオキシ基、置換基を有してもよいアリールシリルオキシ基、又はアルキル基とアリール基を合わせ持つシリルオキシ基である（３）記載の光学活性アンチ選択性増強触媒。
（５） 前記プロリンの脂溶性を増加させる官能基が、アリール基、ヘテロ環、アルキル基、アシル基、又は置換基を有してもよいシリル基である（３）又は（４）記載の光学活性アンチ選択性増強触媒。
（６） （３）から（５）いずれか記載の光学活性アンチ選択性増強触媒が、下記一般式（９−１）から（９−８）で表される化合物である光学活性アンチ選択性増強触媒。
（７） （３）から（６）いずれか記載の光学活性アンチ選択性増強触媒が、下記式（１１）から（３４）で表される化合物、又は下記式（１１）から（３４）で表される化合物のエナンチオマーである光学活性アンチ選択性増強触媒。
本発明の光学活性アンチ選択性増強触媒は、プロリンと、プロリンの脂溶性を増加させる物質又は官能基と、の組合せからなる。したがって、触媒を反応基質である有機相中に溶解させ、有機層内の反応に効率良く用いることができる。また、プロリンは、安価で入手しやすいため、触媒量を増加することができる。
（８） 下記式（１２）で表されるプロリン誘導体を製造する方法であって、２位と４位に置換基を有するピロリジン誘導体と、シリル化剤と、を反応させてなるプロリン誘導体を製造する方法。
（９） 下記式（１２）又は（１４）から（２８）で表されるプロリン誘導体を製造する方法であって、２位と４位又は２位と３位に置換基を有するピロリジン誘導体の窒素原子をベンジルオキシカルボニル基、又は、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、シリル化剤又はアシル化剤と反応させた後、接触水素化又は酸によって脱保護することによりプロリン誘導体を製造する方法。
本発明の製造方法によれば、安価なヒドロキシプロリンから一工程又は数工程で大量に合成できる実用的な合成方法であり、経済的なメリットがある。
（１０） （３）から（７）いずれか記載の光学活性アンチ選択性増強触媒の存在下で反応させることにより得られた光学活性アンチ型アルドール化合物。
本発明の光学活性アンチ型アルドール化合物は多くの医薬品の構成成分にみられる部位であり、これらの化合物の安価な合成法の開発で、経済的な効果がある。
（１１） 下記一般式（１ａ）で表されるケトンと、下記一般式（２ａ）で表されるアルデヒドとを、溶媒中で反応させてなる、又は、溶媒を用いずに反応させてなる、下記一般式（３ａ）で表される光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、下記一般式（１０−１）から（１０−５）で表されるアミノ酸誘導体及びそのエナンチオマーより選択される触媒の存在下で反応させてなる光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。（但し、溶媒を用いずに反応させてなる場合において、一般式（１ａ）で表されるケトンが、アセトンである場合を除く。）
（１２） （１１）記載の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、溶媒を用いて反応させる場合、前記溶媒が水である光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
（１３） （１１）記載の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、溶媒を用いて反応させる場合、前記溶媒が非極性溶媒である光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
（１４） 下記一般式（４ａ）で表されるアルデヒドと、下記一般式（５ａ）で表されるアルデヒドとを、溶媒中で反応させてなる、又は、溶媒を用いずに反応させてなる、下記一般式（６ａ）で表される光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、下記一般式（１０−１）から（１０−５）で表されるアミノ酸誘導体及びそのエナンチオマーより選択される触媒の存在下で反応させてなる光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
（１５） （１４）記載の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、溶媒を用いて反応させる場合、前記溶媒が水である光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
（１６） （１４）記載の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、溶媒を用いて反応させる場合、前記溶媒が非極性溶媒である光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
本発明の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法によれば、（３）から（７）に記載されている光学活性アンチ選択性増強触媒を用いているため、ケトンとアルデヒドとのアルドール反応、アルデヒドとアルデヒドとのアルドール反応において、高い光学活性アンチ選択性、ジアステレオ選択性を得ることができる。また、反応溶媒として、水のみを用いることができるため、環境に良い反応系を提供することができる。また、非極性溶媒の場合には、沸点が低温であるため、極性溶媒を用いた場合に比べ低温で濃縮することができ、反応の効率化を図ることができる。
（１７） 下記一般式（１ｂ）で表されるケトンと、下記一般式（２ｂ）で表されるアルデヒドと、を溶媒に水、触媒にプロリンを用いて反応させてなる下記一般式（３ｂ）で表される光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
（１８） 下記一般式（４ｂ）で表されるアルデヒドと、下記一般式（５ｂ）で表されるアルデヒドと、を溶媒に水、触媒にプロリンを用いて反応させてなる下記一般式（６ｂ）で表される光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
本発明の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法によれば、触媒に、安価で入手しやすいプロリンを用いているため、触媒量を増加することができ、有用な合成中間体が簡単に製造することができる。また、溶媒に水を用いているため、環境に良い反応系を提供することができる。
本発明の光学活性アンチ選択性増強触媒によれば、アルドール反応の溶媒として、水のみを用いた環境調和型反応を提供することができる。また、溶媒として、極性溶媒を用いず、低沸点溶媒を用いることができるため、反応の効率化を図ることができる。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
＜光学活性アンチ選択性増強触媒＞
本発明の光学活性アンチ選択性増強触媒は、プロリンと、プロリンの脂溶性を増加させる物質又は官能基と、の組合せからなる。具体的には、下記一般式（１０−１）から（１０−５）で表される化合物及び、そのエナンチオマーを使用することができる。
本発明の光学活性アンチ選択性増強触媒は、プロリンと、プロリンの脂溶性を増加させる物質又は官能基と、の組合せからなる。具体的には、下記一般式（１０−１）から（１０−５）で表される化合物及び、そのエナンチオマーを使用することができる。
ここで、Ｒ８は脂溶性を増すための置換基であり、例えば、アリール基、ヘテロ環、アルキル基、アシル基、又は置換基を有してもよいシリル基をあげることができる。また、Ｒ９、Ｒ１０は酸性プロトンを持った置換基であればよく、Ｒ９としては、例えば、カルボキシル基、テトラゾール、カルボキサミド、窒素にアリール基、ヘテロ環、アルキル基などの置換基を有するカルボキサミド、置換基を有してもよいスルホニル基を有するカルボキサミド又は置換基を有してもよいアルキルヒドロキシル基をあげることができる。また、Ｒ１０としては、カルボキサミド、窒素にアリール基、ヘテロ環、アルキル基を有するカルボキサミド、置換基を有してもよいスルホニル基を有するカルボキサミド、置換基を有してもよいアルキルヒドロキシル基、置換基を有してもよいアルキルシリルオキシ基、置換基を有してもよいアリールシリルオキシ基、又はアルキル基とアリール基を合わせ持つシリルオキシ基を示す。
また、Ｒ８とＲ９の組合せとしては、置換基を有してもよいシリル基（Ｒ８）とカルボキシル基（Ｒ９）、アシル基（Ｒ８）とカルボキシル基（Ｒ９）、置換基を有してもよいシリル基（Ｒ８）とテトラゾール（Ｒ９）を有するプロリン誘導体を好ましく用いることができる。
更に、具体的には、下記式（９−１）から（９−８）で表される化合物を使用することができる。式（９−１）から（９−３）は、上記一般式（１０−１）又は（１０−２）のＲ９をカルボキシル基とし、式（９−１）は、脂溶性を増加させるための置換基として、アルキル基又はアリール基を有するシリル基である。また、式（９−２）は、脂溶性を増加させるための置換基をアルキル基、アリール基、アシル基とし、置換基をプロリンの４位に有する化合物である。式（９−３）のように、脂溶性を増加させるための置換基は、プロリンの３位に有していても同様の効果を得ることができる。
式（９−４）から（９−６）は、酸性プロトンを持った官能基として、式（５-４）はテトラゾール、式（９−５）及び（９−６）は窒素に置換基を有してもよいカルボキサミド、式（９−７）は水酸基、式（９−８）はアルキルシロキシ基である。式（９−５）、（９−６）に示すように、カルボキサミドのアミド部位に、脂溶性を持たせることができるため、この場合、プロリンの３位、４位に脂溶性基を導入することなく、本発明の効果を得ることができる。
式中、Ｒ３はアルキル基、又はアリール基を示す。アルキル基は、炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基であることが好ましく、アリール基は、フェニル基、又は炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するアリール基であることが好ましい。また、それぞれのＲ３は同一又は異なっていてもよい。
Ｒ４はアルキル基、アリール基、又はアシル基を示す。アルキル基は、炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基であることが好ましく、アリール基は、フェニル基、又は炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するアリール基であることが好ましい。また、アシル基の炭素数は、１から２０であることが好ましい。
Ｒ５は水素、アルキル基、又はアリール基を示す。アルキル基は、炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基であることが好ましく、アリール基は、フェニル基、又は炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するアリール基であることが好ましい。
Ｒ６はアルキル基、又はアリール基を示す。アルキル基は、炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基であることが好ましく、アリール基は、フェニル基、又は炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するアリール基であることが好ましい。
Ｒ７は、官能基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。官能基としては、例えば、アルコキシ基又はアシル基を挙げることができる。また、置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又は、ハロゲン原子で置換されたアルキル基を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基を挙げることができる。また、アルキル基の炭素数は、１から２０であることが好ましく、アリール基は、フェニル基、又は炭素数１から２０のアルキル基を有するアリール基であることが好ましい。更に、Ｒ７は、フェニル基又は３，５−ビストリフルオロフェニルであることが好ましい。また、それぞれのＲ７は同一又は異なっていてもよい。
更に、光学活性アンチ選択性増強触媒は水への溶解性及び、反応点であるアミンと酸性プロトン、脂溶性部位との立体的位置関係の観点から上記式（１１）から（３４）で表される触媒であることが好ましい。
本発明の光学活性アンチ選択性増強触媒は、例えば、以下に示す方法で製造することができる。出発原料である３−ヒドロキシプロリンあるいは、４−ヒドロキシプロリンにシリル化剤と塩基を加え、アルコールのシリル化を行い、一段階で触媒（１１）、（１２）及び（１３）を得ることができる。
触媒（１１）から（１３）及び（２０）から（２５）は、例えば、以下に示す方法で製造することができる。出発原料である３−ヒドロキシプロリンあるいは、４−ヒドロキシプロリンにベンジルオキシカルボニル化反応試剤、例えばベンジルオキシカルボニルクロリドを塩基性条件下作用させ、窒素原子をベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基、Ｃｂｚ基）で保護する。ベンジル化剤、例えばベンジルクロリドと、塩基を加え、カルボン酸をベンジルエステルとする。アミン塩存在下、シリル化剤、例えばシリルクロリドを加え、水酸基をシリル化する。得られた化合物に接触水素化を行い脱保護することにより、触媒（１１）から（１３）及び（２０）から（２５）を得ることができる。
また、触媒（１４）から（１９）は、出発原料である４−ヒドロキシプロリンにベンジルオキシカルボニル化反応試剤、例えばベンジルオキシカルボニルクロリドを塩基性条件下作用させ、窒素原子をＺ基で保護する。ベンジル化剤、例えばベンジルクロリドと、塩基を加え、カルボン酸をベンジルエステル化する。塩基存在下、アシル化剤、例えばアシルクロリドを作用させ、エステルを得る。得られた化合物に接触水素化を行い脱保護することにより、触媒（１４）から（１９）を得る。
触媒（２６）から（２８）は、出発原料である４−ヒドロキシプロリンにベンジルオキシカルボニル化反応試剤、例えばベンジルオキシカルボニルクロリドを塩基性条件下作用させ、窒素原子をＺ基で保護する。カルボン酸に塩基存在下、例えば、クロロ蟻酸エステルを作用させた後、引き続きアンモニアを作用させ、アミドを得る。アミドを例えば、塩基存在下、ホスホラスオキシクロリドを作用させ、ニトリルを得る。ニトリルに例えば、アジ化ナトリウムを作用させ、テトラゾールに変換する。得られた化合物に接触水素化を行い、脱保護する事により、触媒（２６）から（２８）を得ることができる。
一般式（９−６）で表される触媒は、プロリンにベンジルオキシカルボニル化反応試剤、例えばベンジルオキシカルボニルクロリドを塩基存在下作用させ、窒素原子をＺ基で保護する。次に縮合剤と塩基存在下、ｐ−ニトロフェノールを作用させ、カルボン酸をｐ−ニトロフェノールのエステルに導く。この際縮合剤としては例えば、ＤＣＣ（１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド）等を用い、塩基としてはピリジンを用いる。この活性エステルに塩基存在下、対応するスルホン酸アミドを作用させる。この際、塩基としては例えば、水素化ナトリウムを用いる。得られたスルホン酸アミドに接触水素化を行い、Ｚ基を脱保護することにより、一般式（９−６）で表される触媒を得ることができる。
本発明の光学活性アンチ選択性増強触媒の製造に用いられるベンジルオキシカルボニル化反応試剤としては、ベンジルオキシカルボニルクロリドの他にベンジルシアノホルメイト、ジベンジルカーボナートなどを用いることができる。接触水素化にも用いられる触媒としては、パラジウム−カーボン触媒、水酸化パラジウム触媒などを用いることができる。
また、上記製造方法においては、窒素の保護にベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）を用いているが、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を用いることができる。この場合の試剤としてはジ−ｔ−ブチルジカーボナート等を用いることができる。Ｂｏｃ基を用いた場合は、接触水素化ではなく、酸による脱保護により製造することができる。
＜光学活性アンチ型アルドール化合物＞
［ケトンとアルデヒドとのアルドール反応］
本発明の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法は、下記一般式（１ａ）で表されるケトンと、下記一般式（２ａ）で表されるアルデヒドとを、プロリンとプロリンの脂溶性を増加させる物質又は官能基との組合せからなるプロリン誘導体及びそのエナンチオマーより選択される触媒（１０）の存在化で反応させて製造される。
［ケトンとアルデヒドとのアルドール反応］
本発明の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法は、下記一般式（１ａ）で表されるケトンと、下記一般式（２ａ）で表されるアルデヒドとを、プロリンとプロリンの脂溶性を増加させる物質又は官能基との組合せからなるプロリン誘導体及びそのエナンチオマーより選択される触媒（１０）の存在化で反応させて製造される。
一般式（１ａ）で表されるケトンは、特に限定されず、通常用いられるケトンを用いることができるが、Ｒ１１及びＲ１２は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であることが好ましい。また、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって環を形成していてもよい。また、一般式（２ａ）で表されるアルデヒドは、特に限定されず、通常用いられるアルデヒドを用いることができるが、Ｒ１３は、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロ環、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であることが好ましい。
また、反応に用いる触媒（１０）としては、上述した光学活性アンチ選択性増強触媒を用いることができる。
反応温度は−２０℃から５０℃、反応時間１時間から４８時間で反応させ、溶媒として、水又は極性溶媒でない有機溶媒を用いる。極性溶媒でない有機溶媒としては、ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、トルエン、ベンゼン、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ジオキサン、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、アセトニトリル等を用いることができる。
また、本発明の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法は、無溶媒で反応させることができる。無溶媒で反応させることにより、反応物のみで反応させることができ、環境に優しい、優れた反応条件である。
［アルデヒドとアルデヒドとのアルドール反応］
本発明の光学活性アンチ選択性増強触媒は、下記一般式（４ａ）で表されるアルデヒドと下記一般式（５ａ）で表されるアルデヒドとのアルデヒド−アルデヒド間の不斉触媒アルドール反応に用いることができる。
本発明の光学活性アンチ選択性増強触媒は、下記一般式（４ａ）で表されるアルデヒドと下記一般式（５ａ）で表されるアルデヒドとのアルデヒド−アルデヒド間の不斉触媒アルドール反応に用いることができる。
一般式（４ａ）で表されるアルデヒドは、特に限定されず、通常用いられるアルデヒドを用いることができるが、Ｒ１４は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であることが好ましい。また、一般式（５ａ）で表されるアルデヒド、及び触媒（１０）としては、上述したアルデヒド及び触媒を用いることができる。
また、反応温度は−２０℃から５０℃、反応時間１時間から４８時間で反応させ、溶媒として、水又は極性溶媒でない有機溶媒を用いる。極性溶媒でない有機溶媒としては、ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、トルエン、ベンゼン、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ジオキサン、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、アセトニトリル等を用いることができる。また、無溶媒で反応することもできる。
［触媒にプロリン、溶媒に水を用いたアルドール反応］
また、触媒にプロリン、反応溶媒に水を用いて、下記一般式（１ｂ）で表されるケトンと、下記一般式（２ｂ）で表されるアルデヒドと、のアルドール反応、及び、下記一般式（４ｂ）で表されるアルデヒドと、下記一般式（５ｂ）で表されるアルデヒドと、のアルドール反応により、光学活性アンチ型アルドール化合物を製造することができる。
また、触媒にプロリン、反応溶媒に水を用いて、下記一般式（１ｂ）で表されるケトンと、下記一般式（２ｂ）で表されるアルデヒドと、のアルドール反応、及び、下記一般式（４ｂ）で表されるアルデヒドと、下記一般式（５ｂ）で表されるアルデヒドと、のアルドール反応により、光学活性アンチ型アルドール化合物を製造することができる。
ケトンとアルデヒドとのアルドール反応に用いられる一般式（１ｂ）で表されるケトンとしては、特に限定されず、一般式（１ａ）で表されるケトンと同様のケトンを用いることができる。式（１ｂ）で表されるケトンとしては、例えば、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンを用いることができる。
また、一般式（２ｂ）で表されるアルデヒドとしては、電子吸引性基を有するアルデヒドを用いることができる。電子吸引性基としては、カルボキシル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、ニトリル基、臭素、塩素、ヨウ素、フッ素等を挙げることができる。アルデヒドとしては、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−フルオロベンズアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド等を挙げることができる。
また、アルデヒドとアルデヒドとのアルドール反応に用いられる一般式（４ｂ）で表されるアルデヒドとしては、特に限定されず、一般式（４ａ）で表されるアルデヒドと同様のアルデヒドを用いることができる。式（４ｂ）で表されるアルデヒドとしては、例えば、プロピオンアルデヒド、３−フェニルプロパナール等を挙げることができる。
また、一般式（５ｂ）で表されるアルデヒドとしては、電子吸引性基を有するアルデヒドを用いることができる。例えば、上記一般式（２ｂ）と同様のアルデヒドを用いることができる。
反応に用いるプロリンは、１ｍｏｌ％以上１００ｍｏｌ％以下用いることが好ましく、より好ましくは、１０ｍｏｌ％以上４０ｍｏｌ％以下である。上記範囲内で、反応を行うことにより、触媒量と反応時間とのバランスがとれ、効率良く反応させることができる。
反応温度は、−２０℃から５０℃、反応時間１時間から４８時間で反応させることができる。
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明する。
実施例１：触媒の合成
＜（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（１２）の合成＞
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（３．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）溶液（１０ｍＬ）に、２，６−ルチジン（１．９０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）とＴＩＰＳＯＴｆ（２．９６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、その後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加え、冷却した。有機層を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（４．８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、９５％）の液体を得た。
＜（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（１２）の合成＞
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（３．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）溶液（１０ｍＬ）に、２，６−ルチジン（１．９０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）とＴＩＰＳＯＴｆ（２．９６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、その後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加え、冷却した。有機層を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（４．８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、９５％）の液体を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（４．８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に室温で、Ｐｄ／Ｃ（パラジウムカーボン）（４８０ｍｇ、１０ｗｔ％）を加え、室温で２０時間撹拌した。無機物をろ過、濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（１２）の白色粉末を収率９６％（２．８ｇ）で得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.01 (21H, d, J=4.5Hz), 2.00-2.12 (1H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 3.42-3.59 (1H, m), 3.62-3.76 (1H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 4.91-5.26 (4H, m), 7.17-7.37 (10H, m);
13C NMR (CDCl3): δ 12.4, 18.3, 39.5, 40.4, 55.3, 55.7, 58.5, 58.7, 67.1, 67.3, 67.5, 70.3, 71.0, 128.2, 128.3, 128.4, 128.55, 128.61, 128.65, 128.75, 128.8, 128.9, 129.0, 135.9, 136.1, 136.9, 137.1, 154.8, 155.5, 172.8, 173.0;
IR (neat): ν 2943, 2866, 1749, 1712, 1458, 1415, 1117, 1022, 883, 696cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C29H42NO5Si]: 512.2832, found: 512.2809;
[α]D 22-35.1 (c=1.00, CHCl3).
13C NMR (CDCl3): δ 12.4, 18.3, 39.5, 40.4, 55.3, 55.7, 58.5, 58.7, 67.1, 67.3, 67.5, 70.3, 71.0, 128.2, 128.3, 128.4, 128.55, 128.61, 128.65, 128.75, 128.8, 128.9, 129.0, 135.9, 136.1, 136.9, 137.1, 154.8, 155.5, 172.8, 173.0;
IR (neat): ν 2943, 2866, 1749, 1712, 1458, 1415, 1117, 1022, 883, 696cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C29H42NO5Si]: 512.2832, found: 512.2809;
[α]D 22-35.1 (c=1.00, CHCl3).
（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（１２）は、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
1H NMR (CDCl3):δ 0.97-1.05 (21H, m), 2.13 (1H, ddd, J=12.9, 7.8, 5.4Hz), 2.27 (1H, ddd, J=12.9, 7.8, 4.1Hz), 3.20 (1H, br-d, J=9.0Hz), 3.46 (1H, br-s), 4.15(1H, t, J=7.8Hz), 4.51(1H, quintet, J=4.1Hz);
13C NMR (CDCl3): δ 11.9, 17.8, 39.2, 52.5, 59.8, 71.0, 173.7;
IR (KBr): ν 3438, 2942, 1624, 1464, 1400, 1389, 1101, 999, 883, 68cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C14H29NO3Si]: 288.1995, found: 288.2010;
[α]D 22-15.9 (c=1.01, CHCl3).
13C NMR (CDCl3): δ 11.9, 17.8, 39.2, 52.5, 59.8, 71.0, 173.7;
IR (KBr): ν 3438, 2942, 1624, 1464, 1400, 1389, 1101, 999, 883, 68cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C14H29NO3Si]: 288.1995, found: 288.2010;
[α]D 22-15.9 (c=1.01, CHCl3).
＜触媒（１６）の合成＞
（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸塩（２．３４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をピリジン（９．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でｎ−デカン酸クロリド（１．３７ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ））、４−ジメチルアミノピリジンを触媒量加え１０分攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により停止させ、水相を酢酸エチルにより３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により３回洗浄した後、飽和食塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１２）で精製することで目的物を２．０６ｇ（８８％）得た。得られた（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ラウロイルオキシピロリジン−２−カルボン酸塩（２．０６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５．７ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（２００ｍｇ，１０ｗｔ％）を加え室温、水素存在下で１５時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮することで触媒（１６）を１．１２ｇ（１００％）得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸塩（２．３４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をピリジン（９．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でｎ−デカン酸クロリド（１．３７ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ））、４−ジメチルアミノピリジンを触媒量加え１０分攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により停止させ、水相を酢酸エチルにより３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により３回洗浄した後、飽和食塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１２）で精製することで目的物を２．０６ｇ（８８％）得た。得られた（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ラウロイルオキシピロリジン−２−カルボン酸塩（２．０６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５．７ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（２００ｍｇ，１０ｗｔ％）を加え室温、水素存在下で１５時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮することで触媒（１６）を１．１２ｇ（１００％）得た。
同様の方法で触媒（１４）、（１５）、（１７）、（１８）、（１９）を合成し、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果により同定した。
［触媒（１４）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
1H NMR (CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.31 (4H, m), 1.55 (2H, quint, J=7.0Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.41 (1H, dd, J=7.4, 13.9Hz), 3.32 (1H, d, J=13.1Hz), 3.59 (1H, dd, J=4.5, 13.1Hz), 4.10 (1H, bt, J=7.4Hz), 5.29 (1H, bs);
13C NMR (CDCl3): δ 13.8, 22.2, 24.2, 31.1, 33.9, 35.4, 50.4, 60.0, 72.7, 172.4, 173.2;
IR (KBr): ν2960, 1730, 1624, 1577, 1441, 1419, 1250, 1173, 1038, 640cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C11H20O4N]: 230.1392, found: 230.1389;
[α]D 22-25.1 (c=0.11, MeOH).
1H NMR (CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.31 (4H, m), 1.55 (2H, quint, J=7.0Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.41 (1H, dd, J=7.4, 13.9Hz), 3.32 (1H, d, J=13.1Hz), 3.59 (1H, dd, J=4.5, 13.1Hz), 4.10 (1H, bt, J=7.4Hz), 5.29 (1H, bs);
13C NMR (CDCl3): δ 13.8, 22.2, 24.2, 31.1, 33.9, 35.4, 50.4, 60.0, 72.7, 172.4, 173.2;
IR (KBr): ν2960, 1730, 1624, 1577, 1441, 1419, 1250, 1173, 1038, 640cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C11H20O4N]: 230.1392, found: 230.1389;
[α]D 22-25.1 (c=0.11, MeOH).
［触媒（１５）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
1H NMR (CDCl3): δ 0.80-0.88 (3H, m), 1.25 (8H, bs), 1.56 (2H, bs), 2.20-2.31 (3H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 3.28-3.41 (1H, m), 3.54-3.67 (1H, m), 4.12 (1H, bs), 5.27 (1H, bs);
13C NMR (CDCl3): δ 14.0, 22.5, 24.6, 28.8, 29.0, 31.5, 33.9, 35.4, 50.2, 59.9, 72.5, 172.7, 173.2;
IR (KBr): ν 2960, 2929, 1736, 1624, 1577, 1441, 1419, 1383, 1227, 1167cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C13H24O4N]: 258.1705, found: 258.1711;
[α]D 22-37.0 (c=0.09, MeOH).
1H NMR (CDCl3): δ 0.80-0.88 (3H, m), 1.25 (8H, bs), 1.56 (2H, bs), 2.20-2.31 (3H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 3.28-3.41 (1H, m), 3.54-3.67 (1H, m), 4.12 (1H, bs), 5.27 (1H, bs);
13C NMR (CDCl3): δ 14.0, 22.5, 24.6, 28.8, 29.0, 31.5, 33.9, 35.4, 50.2, 59.9, 72.5, 172.7, 173.2;
IR (KBr): ν 2960, 2929, 1736, 1624, 1577, 1441, 1419, 1383, 1227, 1167cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C13H24O4N]: 258.1705, found: 258.1711;
[α]D 22-37.0 (c=0.09, MeOH).
［触媒（１６）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
1H NMR (CD3OD): δ 0.93 (3H, t, J=6.8Hz), 1.28-1.42 (12H, m), 1.64 (2H, quint, J=7.0Hz), 2.31 (1H, ddd, J=4.9, 10.2, 14.5Hz), 2.40 (1H, dt, Jd=12.6Hz, Jt=7.5Hz), 2.41 (1H, dt, Jd=12.6Hz, Jt=7.5Hz), 2.54 (1H, dd, J=7.8, 14.5Hz), 3.42 (1H, d, J=13.0Hz), 3.64 (1H, dd, J=4.4, 13.0Hz), 4.19 (1H, dd, J=7.8, 10.2Hz), 5.43 (1H, bt, J=4.4Hz);
13C NMR (CD3OD): δ 15.3, 24.6, 26.7, 31.0, 31.3, 31.4, 33.9, 35.7, 37.5, 52.8, 62.4, 75.5, 173.8, 175.2;
IR (KBr): ν 2852, 1736, 1620, 1579, 1441, 1417, 1383, 1213, 1165, 640cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C15H28O4N]: 286.2018, found: 286.2036;
[α]D 22-29.4 (c=0.13, MeOH).
1H NMR (CD3OD): δ 0.93 (3H, t, J=6.8Hz), 1.28-1.42 (12H, m), 1.64 (2H, quint, J=7.0Hz), 2.31 (1H, ddd, J=4.9, 10.2, 14.5Hz), 2.40 (1H, dt, Jd=12.6Hz, Jt=7.5Hz), 2.41 (1H, dt, Jd=12.6Hz, Jt=7.5Hz), 2.54 (1H, dd, J=7.8, 14.5Hz), 3.42 (1H, d, J=13.0Hz), 3.64 (1H, dd, J=4.4, 13.0Hz), 4.19 (1H, dd, J=7.8, 10.2Hz), 5.43 (1H, bt, J=4.4Hz);
13C NMR (CD3OD): δ 15.3, 24.6, 26.7, 31.0, 31.3, 31.4, 33.9, 35.7, 37.5, 52.8, 62.4, 75.5, 173.8, 175.2;
IR (KBr): ν 2852, 1736, 1620, 1579, 1441, 1417, 1383, 1213, 1165, 640cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C15H28O4N]: 286.2018, found: 286.2036;
[α]D 22-29.4 (c=0.13, MeOH).
［触媒（１７）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
1H NMR (CD3OD): δ 0.93 (3H, t, J=6.8Hz), 1.24-1.46 (16H,m), 1.66 (2H, J=6.9Hz), 2.31 (1H, ddd, J=4.6, 10.2, 14.4Hz), 2.37 (1H, dt, Jd=15.5Hz, Jt=7.3Hz), 2.41 (1H, dt, Jd=15.5Hz, Jt=7.3Hz), 2.54 (1H, dd, J=7.7, 14.4Hz), 3.41 (1H, d, J=13.1Hz), 3.63 (1H, dd, J=4.2, 13.1Hz), 4.18 (1H, t, J=7.7Hz), 5.42 (1H, bs);
13C NMR (CD3OD): δ 15.4, 24.7, 26.8, 31.0, 31.2, 31.4, 31.5, 31.6, 31.7, 34.1, 35.8, 37.6, 53.0, 62.6, 75.7, 174.0, 175.3;
IR (KBr): ν 2920, 2850, 1736, 1616, 1585, 1456, 1417, 1205, 1165, 636cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C17H32O4N]: 314.2331, found: 314.2307;
[α]D 22-17.8 (c=0.09, MeOH).
1H NMR (CD3OD): δ 0.93 (3H, t, J=6.8Hz), 1.24-1.46 (16H,m), 1.66 (2H, J=6.9Hz), 2.31 (1H, ddd, J=4.6, 10.2, 14.4Hz), 2.37 (1H, dt, Jd=15.5Hz, Jt=7.3Hz), 2.41 (1H, dt, Jd=15.5Hz, Jt=7.3Hz), 2.54 (1H, dd, J=7.7, 14.4Hz), 3.41 (1H, d, J=13.1Hz), 3.63 (1H, dd, J=4.2, 13.1Hz), 4.18 (1H, t, J=7.7Hz), 5.42 (1H, bs);
13C NMR (CD3OD): δ 15.4, 24.7, 26.8, 31.0, 31.2, 31.4, 31.5, 31.6, 31.7, 34.1, 35.8, 37.6, 53.0, 62.6, 75.7, 174.0, 175.3;
IR (KBr): ν 2920, 2850, 1736, 1616, 1585, 1456, 1417, 1205, 1165, 636cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C17H32O4N]: 314.2331, found: 314.2307;
[α]D 22-17.8 (c=0.09, MeOH).
［触媒（１８）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
1H NMR (CD3OD): δ 0.89-0.99 (3H, m), 1.25-1.46 (20H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.37 (1H, dt, Jd=15.6Hz, Jt=7.4Hz), 2.41 (1H, dt, Jd=5.6Hz, Jt=7.4Hz), 2.53 (1H, ddd, J=1.6, 6.6, 14.4Hz), 3.42 (1H, d, J=13.1Hz), 3.64 (1H, dd, J=4.2, 13.1Hz), 4.18 (1H, dt, Jd=3.1Hz, Jt=8.4Hz), 5.40-5.45 (1H, m);
13C NMR (CD3OD): δ 15.4, 24.7, 26.8, 31.2, 31.3, 31.4, 31.5, 31.6, 31.72, 31.75, 31.8, 34.1, 35.8, 37.6, 53.0, 62.6, 75.7, 174.0, 175.3;
IR (KBr): ν 2918, 2850, 1736, 1614, 1587, 1456, 1415, 1220, 1165, 636cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C19H36O4N]: 342.2644, found: 342.2619;
[α]D 22-20.8 (c=0.07, MeOH).
1H NMR (CD3OD): δ 0.89-0.99 (3H, m), 1.25-1.46 (20H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.37 (1H, dt, Jd=15.6Hz, Jt=7.4Hz), 2.41 (1H, dt, Jd=5.6Hz, Jt=7.4Hz), 2.53 (1H, ddd, J=1.6, 6.6, 14.4Hz), 3.42 (1H, d, J=13.1Hz), 3.64 (1H, dd, J=4.2, 13.1Hz), 4.18 (1H, dt, Jd=3.1Hz, Jt=8.4Hz), 5.40-5.45 (1H, m);
13C NMR (CD3OD): δ 15.4, 24.7, 26.8, 31.2, 31.3, 31.4, 31.5, 31.6, 31.72, 31.75, 31.8, 34.1, 35.8, 37.6, 53.0, 62.6, 75.7, 174.0, 175.3;
IR (KBr): ν 2918, 2850, 1736, 1614, 1587, 1456, 1415, 1220, 1165, 636cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C19H36O4N]: 342.2644, found: 342.2619;
[α]D 22-20.8 (c=0.07, MeOH).
［触媒（１９）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
1H NMR (CDCl3): δ 0.89-0.97 (3H, m), 1.25-1.37 (24H, m), 1.66 (2H, bt, J=6.5Hz), 2.31 (1H, dddd, 1.8, 4.4, 10.3, 14.5), 2.34-2.44 (1H, m), 2.53 (1H, ddd, J=1.2, 7.7, 14.5Hz), 3.40 (1H, d, J=13.1Hz), 3.63 (1H, dd, J=4.2, 13.1Hz), 4.17 (1H, t, J=8.4Hz), 5.43 (1H, bs);
13C NMR (CD3OD): δ 15.4, 24.7, 26.8, 31.2, 31.4, 31.5, 31.6, 31.72, 31.75, 31.8, 34.1, 35.9, 37.7, 53.0, 62.6, 75.7, 174.0, 175.3;
IR (KBr): ν 2918, 2850, 1736, 1618, 1585, 1441, 1415, 1228, 1167, 721cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C21H40O4N]: 370.2957, found: 370.2943;
[α]D 22-25.9 (c=0.05, MeOH).
1H NMR (CDCl3): δ 0.89-0.97 (3H, m), 1.25-1.37 (24H, m), 1.66 (2H, bt, J=6.5Hz), 2.31 (1H, dddd, 1.8, 4.4, 10.3, 14.5), 2.34-2.44 (1H, m), 2.53 (1H, ddd, J=1.2, 7.7, 14.5Hz), 3.40 (1H, d, J=13.1Hz), 3.63 (1H, dd, J=4.2, 13.1Hz), 4.17 (1H, t, J=8.4Hz), 5.43 (1H, bs);
13C NMR (CD3OD): δ 15.4, 24.7, 26.8, 31.2, 31.4, 31.5, 31.6, 31.72, 31.75, 31.8, 34.1, 35.9, 37.7, 53.0, 62.6, 75.7, 174.0, 175.3;
IR (KBr): ν 2918, 2850, 1736, 1618, 1585, 1441, 1415, 1228, 1167, 721cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C21H40O4N]: 370.2957, found: 370.2943;
[α]D 22-25.9 (c=0.05, MeOH).
＜（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１３）の合成＞
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１８ｍＬ）に、２，６−イミダゾール（１．１４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）（３．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、その後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加え、冷却した。有機層を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（５．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の透明な粘着性油剤を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１８ｍＬ）に、２，６−イミダゾール（１．１４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）（３．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、その後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加え、冷却した。有機層を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（５．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の透明な粘着性油剤を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（５．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に室温で、Ｐｄ／Ｃ（５３０ｍｇ、１０ｗｔ％）を加え、室温で２０時間撹拌した。無機物をろ過、濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１３）の白色粉末を収量３．１ｇで得た。
触媒（２０）（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸）は触媒（１３）と同様の方法により合成し、以下の物性、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果により同定した。
Colorless solid; mp: 145-146℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.00 (9H, s), 2.17-2.29 (1H, m), 2.36 (1H, bd, J=13.0Hz), 3.21 (1H, d, J=11.6Hz), 3.24 (1H, dd, J=2.7 , 11.6Hz), 4.20 (1H, bd, J=5.3Hz), 4.39 (1H, bs), 7.32-7.43 (6H, m), 7.61 (4H, d, J=5.0Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3): 18.9, 26.6, 38.0, 53.0, 59.2, 71.7, 127.8, 127.9, 130.0, 132.6, 133.0, 135.6, 135.7, 173.2; IR (neat): 3437, 2931, 1589, 1427, 1392, 1319, 1113, 1092, 702, 507cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C21H28NO3Si 370.1838, found 370.1858; [α]D 22 +9.2 (c 1.0, CHCl3).
Colorless solid; mp: 145-146℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.00 (9H, s), 2.17-2.29 (1H, m), 2.36 (1H, bd, J=13.0Hz), 3.21 (1H, d, J=11.6Hz), 3.24 (1H, dd, J=2.7 , 11.6Hz), 4.20 (1H, bd, J=5.3Hz), 4.39 (1H, bs), 7.32-7.43 (6H, m), 7.61 (4H, d, J=5.0Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3): 18.9, 26.6, 38.0, 53.0, 59.2, 71.7, 127.8, 127.9, 130.0, 132.6, 133.0, 135.6, 135.7, 173.2; IR (neat): 3437, 2931, 1589, 1427, 1392, 1319, 1113, 1092, 702, 507cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C21H28NO3Si 370.1838, found 370.1858; [α]D 22 +9.2 (c 1.0, CHCl3).
また、触媒（２０）の中間体である（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル、及び、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルのＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
A mixture of two conformers; Colorless liquid; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.06 (1H, t, J = 12.5Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 3.16 and 3.20 (1H, d x2, J=7.9Hz, 8.4Hz), 3.51-3.69 (2H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 4.37 and 4.43 (1H, d x2, J=9.0Hz, 8.7Hz), 4.94-5.25 (4H, m), 7.15-7.34 (10H, m); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 37.8, 38.6, 55.5, 55.9, 57.8, 58.2, 67.2, 67.3, 67.4, 70.0, 70.9, 127.78, 127.82, 127.97, 128.0, 128.1, 128.2, 128.31, 128.37, 128.42, 128.5, 135.0, 135.2, 136.2, 136.3, 154.2, 154.9, 174.0, 174.1; IR (neat): 3442, 1749, 1705, 1456, 1417, 1352, 1194, 1088, 966, 698cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C20H22NO5 356.1498, found 356.1470; [α]D 22 +15.9 (c 0.57, CHCl3).
A mixture of two conformers; Colorless liquid; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.06 (1H, t, J = 12.5Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 3.16 and 3.20 (1H, d x2, J=7.9Hz, 8.4Hz), 3.51-3.69 (2H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 4.37 and 4.43 (1H, d x2, J=9.0Hz, 8.7Hz), 4.94-5.25 (4H, m), 7.15-7.34 (10H, m); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 37.8, 38.6, 55.5, 55.9, 57.8, 58.2, 67.2, 67.3, 67.4, 70.0, 70.9, 127.78, 127.82, 127.97, 128.0, 128.1, 128.2, 128.31, 128.37, 128.42, 128.5, 135.0, 135.2, 136.2, 136.3, 154.2, 154.9, 174.0, 174.1; IR (neat): 3442, 1749, 1705, 1456, 1417, 1352, 1194, 1088, 966, 698cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C20H22NO5 356.1498, found 356.1470; [α]D 22 +15.9 (c 0.57, CHCl3).
［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルのＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
A mixture of two conformers; Colorless liquid; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.941 and 0.946 (9H, s), 2.02-2.22 (2H, m), 3.39 and 3.42 (1H, dd x2, J=11.3, 5.1Hz, 11.3, 3.2Hz), 3.46-3.52 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.32 and 4.41 (1H, dd x2, J=8.7, 4.1Hz, 8.7, 3.7Hz), 4.87-5.15 (4H, m), 7.13-7.38 (16H, m), 7.53 (4H, d, J=7.1Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3): 19.0, 26.7, 38.3, 39.2, 54.4, 54.8, 57.8, 58.0, 66.8, 66.9, 67.0, 67.1, 70.7, 71.6, 127.69, 127.75, 127.81, 127.87, 128.00, 128.04, 128.1, 128.2, 128.35, 128.40, 128.48, 128.50, 129.8, 135.66, 135.68, 154.4, 154.8, 171.3, 171.6; IR (neat): 2952, 2933, 1757, 1712, 1427, 1356, 1163, 1089, 1022, 700cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C36H40NO5Si 594.2676, found 594.2650; [α]D 22 +25.8 (c 0.76, CHCl3).
A mixture of two conformers; Colorless liquid; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.941 and 0.946 (9H, s), 2.02-2.22 (2H, m), 3.39 and 3.42 (1H, dd x2, J=11.3, 5.1Hz, 11.3, 3.2Hz), 3.46-3.52 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.32 and 4.41 (1H, dd x2, J=8.7, 4.1Hz, 8.7, 3.7Hz), 4.87-5.15 (4H, m), 7.13-7.38 (16H, m), 7.53 (4H, d, J=7.1Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3): 19.0, 26.7, 38.3, 39.2, 54.4, 54.8, 57.8, 58.0, 66.8, 66.9, 67.0, 67.1, 70.7, 71.6, 127.69, 127.75, 127.81, 127.87, 128.00, 128.04, 128.1, 128.2, 128.35, 128.40, 128.48, 128.50, 129.8, 135.66, 135.68, 154.4, 154.8, 171.3, 171.6; IR (neat): 2952, 2933, 1757, 1712, 1427, 1356, 1163, 1089, 1022, 700cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C36H40NO5Si 594.2676, found 594.2650; [α]D 22 +25.8 (c 0.76, CHCl3).
触媒（２１）（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸）は触媒（１３）と同様の方法により合成し、以下の物性、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果により同定した。
Colorless solid; mp: 164-165℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3:CD3OD=10:1): 1.01 (9H, s), 1.56-1.71 (2H, m), 3.27-3.47 (2H, m), 3.95 (1H, s), 4.79 (1H, s), 7.26-7.42 (6H, m), 7.55 (2H, bd, J=7.6Hz) 7.60 (2H, bd, J=7.4Hz); 13C NMR (150MHz, CDCl3:CD3OD=10:1): 19.0, 26.7, 32.4, 44.0, 69.9, 76.2, 127.82, 127.87, 130.01, 130.03, 132.5, 133.2, 135.6, 135.7, 169.5; IR (neat): 3477, 2958, 2856, 1635, 1568, 1427, 1367, 1110, 704, 609cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C21H28NO3Si 370.1838, found 370.1809; [α]D 23 +13.5 (c 1.0, MeOH).
Colorless solid; mp: 164-165℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3:CD3OD=10:1): 1.01 (9H, s), 1.56-1.71 (2H, m), 3.27-3.47 (2H, m), 3.95 (1H, s), 4.79 (1H, s), 7.26-7.42 (6H, m), 7.55 (2H, bd, J=7.6Hz) 7.60 (2H, bd, J=7.4Hz); 13C NMR (150MHz, CDCl3:CD3OD=10:1): 19.0, 26.7, 32.4, 44.0, 69.9, 76.2, 127.82, 127.87, 130.01, 130.03, 132.5, 133.2, 135.6, 135.7, 169.5; IR (neat): 3477, 2958, 2856, 1635, 1568, 1427, 1367, 1110, 704, 609cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C21H28NO3Si 370.1838, found 370.1809; [α]D 23 +13.5 (c 1.0, MeOH).
また、触媒（２１）の中間体である（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル、及び、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルのＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
A mixture of two conformers; Colorless liquid; 1H NMR (400MHz, CDCl3): dδ 1.84-1.96 (1H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.55-3.76 (2H, m), 4.31 and 4.40 (1H, s), 4.43 (1H, bs), 4.95-5.23 (4H, m), 7.15-7.39 (10H, m); 13C NMR (150MHz, CDCl3): δ 32.0, 32.6, 44.4, 44.8, 67.0, 67.1, 67.18, 67.20, 67.9, 68.3, 74.1, 75.2, 127.7, 127.87, 127.93, 128.0, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 135.2, 135.3, 136.4, 136.5, 154.4, 155.1, 170.2, 170.4; IR (neat): 3435, 1747, 1712, 1456, 1417, 1352, 1167, 1095, 914, 698cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C20H22NO5 356.1498, found 356.1506; [α]D 21 -26.7 (c 1.04, CHCl3).
A mixture of two conformers; Colorless liquid; 1H NMR (400MHz, CDCl3): dδ 1.84-1.96 (1H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.55-3.76 (2H, m), 4.31 and 4.40 (1H, s), 4.43 (1H, bs), 4.95-5.23 (4H, m), 7.15-7.39 (10H, m); 13C NMR (150MHz, CDCl3): δ 32.0, 32.6, 44.4, 44.8, 67.0, 67.1, 67.18, 67.20, 67.9, 68.3, 74.1, 75.2, 127.7, 127.87, 127.93, 128.0, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 135.2, 135.3, 136.4, 136.5, 154.4, 155.1, 170.2, 170.4; IR (neat): 3435, 1747, 1712, 1456, 1417, 1352, 1167, 1095, 914, 698cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C20H22NO5 356.1498, found 356.1506; [α]D 21 -26.7 (c 1.04, CHCl3).
［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルのＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ］
A mixture of two conformers; Colorless liquid; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.95-1.09 (9H, m), 1.71-1.87 (2H, m), 3.61-3.79 (2H, m), 4.31-4.50 (2H, m), 4.81-5.23 (4H, m), 7.13-7.43 (16H, m), 7.53-7.63 (4H, m); 13C NMR (150MHz, CDCl3): 19.1, 26.77, 26.81, 32.5, 33.3, 44.8, 45.1, 66.8, 66.9, 67.0, 67.1, 68.0, 68.4, 75.5, 76.5, 127.6, 127.78, 127.80, 127.81, 127.85, 127.96, 128.00, 128.03, 128.1, 128.2, 128.4, 128.48, 128.50, 129.9, 130.0, 132.7, 132.9, 133.1, 133.3, 135.3, 135.4, 135.66, 135.69, 136.6, 136.7, 154.5, 155.1, 170.3, 170.4; IR (neat): 2956, 2858, 1747, 1714, 1417, 1348, 1165, 1059, 822, 700cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C36H40NO5Si 594.2676, found 594.2715; [α]D 22 -6.4 (c 1.0, CHCl3).
A mixture of two conformers; Colorless liquid; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.95-1.09 (9H, m), 1.71-1.87 (2H, m), 3.61-3.79 (2H, m), 4.31-4.50 (2H, m), 4.81-5.23 (4H, m), 7.13-7.43 (16H, m), 7.53-7.63 (4H, m); 13C NMR (150MHz, CDCl3): 19.1, 26.77, 26.81, 32.5, 33.3, 44.8, 45.1, 66.8, 66.9, 67.0, 67.1, 68.0, 68.4, 75.5, 76.5, 127.6, 127.78, 127.80, 127.81, 127.85, 127.96, 128.00, 128.03, 128.1, 128.2, 128.4, 128.48, 128.50, 129.9, 130.0, 132.7, 132.9, 133.1, 133.3, 135.3, 135.4, 135.66, 135.69, 136.6, 136.7, 154.5, 155.1, 170.3, 170.4; IR (neat): 2956, 2858, 1747, 1714, 1417, 1348, 1165, 1059, 822, 700cm-1; HRMS (FAB): [M+H]+ calcd for C36H40NO5Si 594.2676, found 594.2715; [α]D 22 -6.4 (c 1.0, CHCl3).
＜（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン（２８）の合成＞
（（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドの合成）
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（６．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７．２ｍｌ）に溶解させ、−１０℃でクロロギ酸メチル（１．０４ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え１０分攪拌した後、液体アンモニアを加え−１０℃で１時間攪拌した。反応をリン酸緩衝溶液により停止し、水相を酢酸エチルにより３回抽出する。有機層を１Ｎ−塩酸により１回洗浄した後、１Ｎ−炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した。その後、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することで（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドを４．８７ｇ（７１％）得た。（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドは、以下のＮＭＲ、ＩＲの結果によって同定した。
（（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドの合成）
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（６．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７．２ｍｌ）に溶解させ、−１０℃でクロロギ酸メチル（１．０４ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え１０分攪拌した後、液体アンモニアを加え−１０℃で１時間攪拌した。反応をリン酸緩衝溶液により停止し、水相を酢酸エチルにより３回抽出する。有機層を１Ｎ−塩酸により１回洗浄した後、１Ｎ−炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した。その後、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することで（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドを４．８７ｇ（７１％）得た。（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドは、以下のＮＭＲ、ＩＲの結果によって同定した。
A mixture of comformers;1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (9H, s), 2.06-2.20 (1H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 3.24-3.42 (1H, m), 3.45-3.62 (1H, m), 4.32-4.55 (2H, m), 5.05-5.40 (3H, m), 7.26-7.44 (11H, m), 7.54-7.62 (4H, m);
IR (KBr): ν 2932, 2857, 1696, 1682, 1427, 1359, 1113, 1022, 702, 509 cm-1;
IR (KBr): ν 2932, 2857, 1696, 1682, 1427, 1359, 1113, 1022, 702, 509 cm-1;
（（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−シアノピロリジンの合成）
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（３．７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（４．１ｍｌ）に溶解させ、−１０℃で塩化ホスホニル（０．８２ｍｌ、８．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．３ｍｌ）溶液を、１０分かけて滴下した。３時間攪拌した後，反応をリン酸緩衝溶液により停止し、水相を酢酸エチルにより３回抽出した。有機層を飽和硫酸銅水溶液で３回洗浄した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製することで（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−シアノピロリジンを２．２ｇ（６２％）得た。（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−シアノピロリジンは、以下のＮＭＲ、ＩＲの結果によって同定した。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（３．７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（４．１ｍｌ）に溶解させ、−１０℃で塩化ホスホニル（０．８２ｍｌ、８．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．３ｍｌ）溶液を、１０分かけて滴下した。３時間攪拌した後，反応をリン酸緩衝溶液により停止し、水相を酢酸エチルにより３回抽出した。有機層を飽和硫酸銅水溶液で３回洗浄した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製することで（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−シアノピロリジンを２．２ｇ（６２％）得た。（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−シアノピロリジンは、以下のＮＭＲ、ＩＲの結果によって同定した。
A mixture of comformers;1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (9H, s), 2.09-2.20 (1H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 3.32 and 3.39 (1H, ddx2, J=4.2, 11.2Hz), 3.44 and 3.57 (1H, dx2, J=10.8Hz), 4.44 (1H, bs), 4.62 and 4.70 (1H, tx2, J=7.3Hz), 5.09-5.28 (2H, m), 7.26-7.47 (11H, m), 7.57 (4H, dd, J=7.3, 14.5Hz);
IR (KBr): ν 2932, 2858, 1714, 1410, 1357, 1171, 1114, 1021, 702, 508 cm-1;
IR (KBr): ν 2932, 2858, 1714, 1410, 1357, 1171, 1114, 1021, 702, 508 cm-1;
（（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン）
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−シアノピロリジン（１．９４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍｌ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（２７３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム（２３６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）溶液を加え、９２℃で１２時間攪拌した。その後、反応をリン酸緩衝溶液により停止し、ｐＨが２になるまで１Ｎ−塩酸を加えた。水相をクロロホルムにより３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することで（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジンを１．７０ｇ（８１％）得た。（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジンは、以下のＮＭＲ、ＩＲの結果によって同定した。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−シアノピロリジン（１．９４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍｌ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（２７３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム（２３６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）溶液を加え、９２℃で１２時間攪拌した。その後、反応をリン酸緩衝溶液により停止し、ｐＨが２になるまで１Ｎ−塩酸を加えた。水相をクロロホルムにより３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することで（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジンを１．７０ｇ（８１％）得た。（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジンは、以下のＮＭＲ、ＩＲの結果によって同定した。
A mixture of comformers;1H NMR (CDCl3): δ 1.03 (9H, s), 2.43-2.55 (1H, m), 2.79 (1H, ddd, J=4.5, 8.1, 12.5Hz), 3.25 (1H, dd, J=3.7, 11.5Hz), 3.60 (1H, d, J=11.5Hz), 4.56 (1H, bs), 5.10 and 5.21 (1H, dx2, J=12.3Hz), 5.30 (1H, t, J=7.7Hz), 7.25-7.47 (11H, m), 7.59 (4H, dd, J=7.6, 12.6Hz);
IR (KBr): ν 2927, 2852, 2360, 1705, 1418, 1357, 1112, 1022, 701, 511 cm-1;
IR (KBr): ν 2927, 2852, 2360, 1705, 1418, 1357, 1112, 1022, 701, 511 cm-1;
（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン）
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン（５４．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を酢酸（０．９ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（５．５ｍｇ、１０ｗｔ％）を加え室温、水素存在下で８時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製することにより（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジンを１７．１ｍｇ（４３％）得た。（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジンは、以下のＮＭＲ、ＩＲの結果によって同定した。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン（５４．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を酢酸（０．９ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（５．５ｍｇ、１０ｗｔ％）を加え室温、水素存在下で８時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製することにより（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジンを１７．１ｍｇ（４３％）得た。（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジンは、以下のＮＭＲ、ＩＲの結果によって同定した。
1H NMR (CDCl3): δ 0.96 (9H, s), 2.24-2.52 (2H, m), 3.47 (2H, J=12,0Hz), 4.68 (1H, bs), 5.29 (1H, t, J=8.7Hz), 7.26-7.43 (6H, m), 7.57 (4H, d, J=6.9Hz);
13C NMR (CDCl3): δ 18.9, 26.7, 39.3, 53.1, 53.6, 71.9, 127.98, 127.99, 130.2, 132.6, 132.7, 135.6, 135.64, 156.6;
IR (KBr): ν 2932, 2858, 1710, 1427, 1357, 1112, 1008, 822, 703, 507 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C21H27N5NaOSi]: 416.1877, found: 416.1881;
[α]D 22-8.2 (c = 1.00, MeOH).
13C NMR (CDCl3): δ 18.9, 26.7, 39.3, 53.1, 53.6, 71.9, 127.98, 127.99, 130.2, 132.6, 132.7, 135.6, 135.64, 156.6;
IR (KBr): ν 2932, 2858, 1710, 1427, 1357, 1112, 1008, 822, 703, 507 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C21H27N5NaOSi]: 416.1877, found: 416.1881;
[α]D 22-8.2 (c = 1.00, MeOH).
＜（２Ｒ）−オクタン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミド（３３）の合成＞
（（２Ｒ）−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成）
オクタン−１−スルホン酸アミド（６５０．７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（４０３ｍｇ、６０ｗｔ％）とピロリジン−１，２−ジカルボキシル酸−ベンジルエステル２−（４−ニトロ−フェニル）エステルを加え、室温で５時間攪拌した。水を加え反応を停止させた後ｐＨが３になるまでクエン酸を加えた。水相を酢酸エチルにより３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することで２Ｒ−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを９０９ｍｇ（６４％）得た。２Ｒ−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
（（２Ｒ）−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成）
オクタン−１−スルホン酸アミド（６５０．７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（４０３ｍｇ、６０ｗｔ％）とピロリジン−１，２−ジカルボキシル酸−ベンジルエステル２−（４−ニトロ−フェニル）エステルを加え、室温で５時間攪拌した。水を加え反応を停止させた後ｐＨが３になるまでクエン酸を加えた。水相を酢酸エチルにより３回抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することで２Ｒ−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを９０９ｍｇ（６４％）得た。２Ｒ−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
1H NMR (CDCl3): δ 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.15-1.42 (11H, m), 1.58-2.03 (5H, m), 2.36 (1H, bs), 3.03-3.60 (4H, m), 4.31 (1H, bs), 5.14 (2H, q, J=12.0), 7.25-7.40 (5H, m);
13C NMR (CDCl3): δ 14.1, 22.6, 23.3, 24.4, 25.3, 28.2, 29.0, 29.1, 31.7, 34.7, 47.1, 53.2, 61.7, 67.9, 128.0, 128.2, 128.6, 136.0, 156.8;
IR (KBr): ν 2925, 1685, 1584, 1456, 1422, 1358, 1124, 1088, 767, 697 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C21H32N2NaO5S]: 447.1924, found: 447.1917;
[α]D 22-132.4 (c=0.95, CHCl3).
13C NMR (CDCl3): δ 14.1, 22.6, 23.3, 24.4, 25.3, 28.2, 29.0, 29.1, 31.7, 34.7, 47.1, 53.2, 61.7, 67.9, 128.0, 128.2, 128.6, 136.0, 156.8;
IR (KBr): ν 2925, 1685, 1584, 1456, 1422, 1358, 1124, 1088, 767, 697 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C21H32N2NaO5S]: 447.1924, found: 447.1917;
[α]D 22-132.4 (c=0.95, CHCl3).
（（２Ｒ）−オクタン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミドの合成）
得られた（２Ｒ）−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８２９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（３．９ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（８３ｍｇ，１０ｗｔ％）を加え室温、水素存在下で２０時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮することにより（２Ｒ）−オクタン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミドを５０４ｍｇ（８９％）得た。（２Ｒ）−オクタン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミドは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
得られた（２Ｒ）−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８２９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（３．９ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（８３ｍｇ，１０ｗｔ％）を加え室温、水素存在下で２０時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去し濃縮することにより（２Ｒ）−オクタン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミドを５０４ｍｇ（８９％）得た。（２Ｒ）−オクタン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミドは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
1H NMR (CDCl3): δ 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.15-1.32 (8H, m), 1.36 (2H, t, J=6.4Hz), 1.68-1.82 (2H, m), 1.88-2.12 (3H, m), 2.35 (1H, dt, J=4.5, 8.1Hz), 3.03 (2H, J=3.2, 5.4Hz), 3.32 (1H, t, J=7.0, 14.1Hz), 3.51-3.68 (1H, m), 4.19 (1H, t, J=7.9Hz);
13C NMR (CDCl3): δ 14.1, 22.6, 23.7, 24.6, 28.5, 29.1, 29.2, 30.2, 31.8, 46.8, 52.9, 62.6, 173.9;
IR (KBr): ν 3122, 2923, 2853, 1616, 1597, 1564, 1389, 1277, 1125, 854 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C13H26N2NaO3S]: 313.1556, found: 313.1545;
[α]D 22-32.2 (c=1.00, MeOH).
13C NMR (CDCl3): δ 14.1, 22.6, 23.7, 24.6, 28.5, 29.1, 29.2, 30.2, 31.8, 46.8, 52.9, 62.6, 173.9;
IR (KBr): ν 3122, 2923, 2853, 1616, 1597, 1564, 1389, 1277, 1125, 854 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C13H26N2NaO3S]: 313.1556, found: 313.1545;
[α]D 22-32.2 (c=1.00, MeOH).
＜（２Ｒ）−ドデカン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミド（３４）の合成＞
（２Ｒ）−（ドデカン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルは、（２Ｒ）−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルと同様の方法により合成した。２Ｒ−（ドデカン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
（２Ｒ）−（ドデカン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルは、（２Ｒ）−（オクタン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルと同様の方法により合成した。２Ｒ−（ドデカン−１−スルホニルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
1H NMR (CDCl3): δ 0.86 (3H, t, J=6.8Hz), 1.18-1.42 (19H, m), 1.48-2.00 (5H, m), 2.43 (1H, bs), 3.00-3.62 (4H, m), 4.34 (1H, bs), 5.08-5.22 (2H, m), 7.27-7.42 (5H, m);
13C NMR (CDCl3): δ 14.1, 22.7, 23.0, 24.5, 27.0, 28.0, 29.0, 29.3, 29.33, 29.5, 29.6, 31.9, 47.3, 53.2, 60.9, 68.2, 128.2, 128.5, 128.7, 135.8, 157.1;
IR (KBr): ν 2923, 2852, 2360, 1699, 1457, 1422, 1357, 1338, 1125, 697 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C25H40N2NaO5S]: 503.2550, found: 503.2542;
[α]D 22-83.4 (c=0.95, CHCl3).
13C NMR (CDCl3): δ 14.1, 22.7, 23.0, 24.5, 27.0, 28.0, 29.0, 29.3, 29.33, 29.5, 29.6, 31.9, 47.3, 53.2, 60.9, 68.2, 128.2, 128.5, 128.7, 135.8, 157.1;
IR (KBr): ν 2923, 2852, 2360, 1699, 1457, 1422, 1357, 1338, 1125, 697 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C25H40N2NaO5S]: 503.2550, found: 503.2542;
[α]D 22-83.4 (c=0.95, CHCl3).
また、（２Ｒ）−ドデカン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミドは、（２Ｒ）−オクタン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミドと同様の方法により合成した。（２Ｒ）−ドデカン−１−スルホン酸（ピロリジン−２−カルボニル）アミドは、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳの結果によって同定した。
1H NMR (CDCl3): δ 0.86 (3H, t, J=6.8Hz), 1.18-1.32 (16H, m), 1.32-1.37 (2H, m), 1.68-1.84 (2H, m), 1.88-2.12 (3H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.94-3.15 (2H, m), 3.26-3.40 (1H, m), 3.48-3.63 (1H, m), 4.16 (1H, t, J=7.2Hz);
13C NMR (CDCl3): δ 14.1, 22.7, 23.7, 24.5, 28.5, 29.3, 29.31, 29.4, 29.55, 29.6, 30.1, 31.9, 46.5, 52.8, 62.6, 174.0;
IR (KBr): ν 3124, 2917, 2850, 1597, 1562, 1471, 1387, 1279, 1126, 534 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C17H34N2NaO3S]: 369.2182, found: 369.2174;
[α]D 22-61.6 (c=1.00, CHCl3).
13C NMR (CDCl3): δ 14.1, 22.7, 23.7, 24.5, 28.5, 29.3, 29.31, 29.4, 29.55, 29.6, 30.1, 31.9, 46.5, 52.8, 62.6, 174.0;
IR (KBr): ν 3124, 2917, 2850, 1597, 1562, 1471, 1387, 1279, 1126, 534 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C17H34N2NaO3S]: 369.2182, found: 369.2174;
[α]D 22-61.6 (c=1.00, CHCl3).
実施例２：光学活性アンチ型アルドール化合物の合成
＜２−（ヒドロキシフェニルメチル）シクロヘキサン−１−オン（表１：ｅｎｔｒｙ７）の合成＞
触媒（１５）（１４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、室温、水（０．１３ｍＬ）中にて、ベンズアルデヒド（４０．６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（２０７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応は室温にて１８時間撹拌し、その後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加え、冷却した。有機層を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：３）にて精製し、２−（ヒドロキシフェニルメチル）−シクロヘキサノン（６３．７ｍｇ、７８％）の液体を得た。
アンチ体：シン体＝１３：１(by 1H NMR spectroscopy of the crude mixture), >99%ee (by HPLC on a chiralcel OD-H column, λ=213nm, iPrOH/hexane=1/100, 1.0mlmin-1; tR=19.4min (major), 25.9min (minor)).
＜２−（ヒドロキシフェニルメチル）シクロヘキサン−１−オン（表１：ｅｎｔｒｙ７）の合成＞
触媒（１５）（１４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、室温、水（０．１３ｍＬ）中にて、ベンズアルデヒド（４０．６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（２０７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応は室温にて１８時間撹拌し、その後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加え、冷却した。有機層を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：３）にて精製し、２−（ヒドロキシフェニルメチル）−シクロヘキサノン（６３．７ｍｇ、７８％）の液体を得た。
アンチ体：シン体＝１３：１(by 1H NMR spectroscopy of the crude mixture), >99%ee (by HPLC on a chiralcel OD-H column, λ=213nm, iPrOH/hexane=1/100, 1.0mlmin-1; tR=19.4min (major), 25.9min (minor)).
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−（ヒドロキシフェニルメチル）シクロヘキサン−１−オン（表２：ｅｎｔｒｙ１）
[α]D 14+27.7 (c=0.85, CHCl3), >99% ee.
Lit. [α]D 24-24.2 (c=1.03, CHCl3). (93% ee, (2R, 1’S)-2-(Hydroxyphenylmethyl)-cyclohexanone).
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column (100:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=19.4min, minor enantiomer tr=25.9min.
Lit. [α]D 24-24.2 (c=1.03, CHCl3). (93% ee, (2R, 1’S)-2-(Hydroxyphenylmethyl)-cyclohexanone).
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column (100:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=19.4min, minor enantiomer tr=25.9min.
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−（ヒドロキシナフタレン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１−オン（表２：ｅｎｔｒｙ５）は、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣの結果によって同定した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.23-1.40 (1H, m), 1.42-1.61 (2H, m), 1.62-1.79 (2H, m), 2.07 (1H, ddd, J=13.2, 6.6, 3.2Hz), 2.36 (1H, td, J=13.2, 5.8Hz), 2.49 (1H, br-d, J= 13.8Hz), 2.64-2.74 (1H, m), 4.02 (1H, br-s), 4.95 (1H, d, J=8.6Hz), 7.41-7.50 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.77-7.86 (3H, m);
13C NMR (CDCl3): δ 24.6, 27.7, 30.8, 42.6, 57.3, 74.8, 124.6, 125.9, 126.1, 126.2, 127.6, 127.9, 128.2, 133.0, 133.1, 138.2, 215.5;
IR (KBr): ν 3354, 3055, 2933, 2854, 1695, 1444, 1309, 1122, 1057, 833cm-1;
HRMS (FAB): calcd for [C17H18O2]: 254.1307, found: 254.1311;
[α]D 22+7.4 (c=1.07, CHCl3), (mixture of diastereomers, anti:syn=19:1, 97% ee for anti-isomer.)
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (50:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=17.6min, minor enantiomer tr=20.5min.
13C NMR (CDCl3): δ 24.6, 27.7, 30.8, 42.6, 57.3, 74.8, 124.6, 125.9, 126.1, 126.2, 127.6, 127.9, 128.2, 133.0, 133.1, 138.2, 215.5;
IR (KBr): ν 3354, 3055, 2933, 2854, 1695, 1444, 1309, 1122, 1057, 833cm-1;
HRMS (FAB): calcd for [C17H18O2]: 254.1307, found: 254.1311;
[α]D 22+7.4 (c=1.07, CHCl3), (mixture of diastereomers, anti:syn=19:1, 97% ee for anti-isomer.)
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (50:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=17.6min, minor enantiomer tr=20.5min.
（２Ｓ，１’Ｒ）−２−（ヒドロキシピリジン−４−イルメチル）シクロヘキサン−１−オン（表２：ｅｎｔｒｙ７）は、以下のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣの結果によって同定した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.38 (1H, qd, J=12.8, 3.8Hz), 1.47-1.73 (3H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.34 (1H, td, J=13.3, 6.2Hz), 2.42-2.50 (1H, m), 2.56 (1H, ddd, J=13.5, 8.2, 3.5Hz), 3.97 (1H, br-s), 4.75 (1H, d, J=8.2Hz), 7.23 (2H, d, J=5.7Hz), 8.56(2H, d, J=5.7Hz);
13C NMR (CDCl3): δ 24.6, 27.7, 30.7, 42.6, 56.8, 73.5, 122.0, 149.7, 149.8, 214.7;
IR (KBr): ν 3140, 2860, 2738, 1711, 1606, 1415, 1300, 1128, 1047, 835cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C12H16NO2]: 206.1181, found: 206.1177;
[α]D 21+15.8 (c=1.02, CHCl3) (mixture of diastereomers, anti:syn=12:1, 95% ee for anti-isomer .)
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AD-H column (10:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=22.5min, minor enantiomer tr=20.7min.
13C NMR (CDCl3): δ 24.6, 27.7, 30.7, 42.6, 56.8, 73.5, 122.0, 149.7, 149.8, 214.7;
IR (KBr): ν 3140, 2860, 2738, 1711, 1606, 1415, 1300, 1128, 1047, 835cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C12H16NO2]: 206.1181, found: 206.1177;
[α]D 21+15.8 (c=1.02, CHCl3) (mixture of diastereomers, anti:syn=12:1, 95% ee for anti-isomer .)
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AD-H column (10:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=22.5min, minor enantiomer tr=20.7min.
試験例１：水を反応溶媒とする不斉触媒アルドール反応
触媒（１１）〜（１６）、（１８）及び（１９）を用いてシクロへキサノンとベンズアルデヒドとの不斉アルドール反応を行った。結果を表１に示す。プロリンを触媒としたところ、反応は全く進行しなかった。触媒（１１）〜（１６）、（１８）及び（１９）を用いると、水を溶媒とする反応は進行し、６０％以上の収率、高いアンチ選択性で、更に非常に高い不斉収率でアルドール生成物が得られた。触媒としては（１１）〜（１６）、（１８）及び（１９）のいずれにおいても、若干収率が異なるが、ほぼ同様に反応が進行し、非常に高い不斉収率が得られた。また、水の量は反応に影響はみられなかった。
触媒（１３）を用い、溶媒に水を用い、室温で種々のケトンとアルデヒドの反応を行った。結果を表２に示す。アンチ選択的に生成物が得られ、更に不斉収率も非常に高いことが確認できた。
試験例２：各種有機溶媒の検討
合成例として、溶媒に酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）を用いた場合の合成方法を示す（ｅｎｔｒｙ９）。（２Ｓ， ４Ｒ）−４−（ｔーブチルジフェニルシリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１３）（１８．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）（０．４ｍＬ）と水（４５μｌ、２．５ｍｍｏｌ）の混合溶液に溶かした。この溶液にシクロヘキサノン（２５９μｌ、２．５ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（５０．８μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。その後、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）を加え反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０−１／３）により分離精製し、２−（ヒドロキシフェニルメチル）シクロヘキサン−１−オン（４９．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９．５：１）として収率４９％で得た。
他の溶媒については、上記合成方法において、溶媒を酢酸エチルから表３に示す溶媒に変更し、同様の方法により合成した。また、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、有機溶媒を使用しない系においては、水を加えない系についても合成を行った（ｅｎｔｒｙ３、１１）。結果を表３に示す。
水を加えないｅｎｔｒｙ３、１１においては、アンチ：シンの選択性は低かったが、水を加えることにより高い選択性で付加体が得られた。また、いずれの溶媒を用いても４０％以上の収率で、高い不斉収率でアルドール体を得ることができた。
試験例３：水を反応溶媒とするアルデヒド−アルデヒド間の不斉触媒アルドール反応（触媒検討）
合成例として、触媒（１６）を用いた場合の合成方法を示す（表４：ｅｎｔｒｙ９）。（２Ｓ，４Ｒ）−４−デカノイルオキシピロリジン−２−カルボン酸（１６）（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水（１３０μＬ）及びｏ−クロロベンズアルデヒド（４５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃下、プロパナール（１４４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応液にメタノール（２ｍＬ）及び水酸化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で１時間撹拌した。ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で反応を停止させ、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ベンゼン＝２：１）を用いて精製することで、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（４７．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝２０：１）として収率６０％で得た。
他の触媒については、上記合成方法において、触媒を表４に示す触媒に変更し、同様の方法により合成した。なお、ｅｎｔｒｙ１４、１５、１６、２０は、７０時間反応を行った。結果を表４に示す。
ｃ：１Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
ｄ：アンチ体の光学収率を示す。ベンゾイルエステルに変換した後、キラルなカラムを用いたＨＰＬＣ分析により決定した。
プロリン、ヒドロキシプロリン（３５）、テトラゾールを有するプロリン誘導体（３６）では、反応が進行しなかったが、これに対して、シロキシプロリンである触媒（１１）から（１３）は活性を有していた。また、側鎖に長鎖脂肪酸部位を有する触媒（１４）から（１９）も活性を有していた。
触媒（１６）及び（３０）を用い、溶媒に水を用い、０℃で種々のアルデヒドとアルデヒドとのアルドール反応を行った。触媒は、求電子剤として用いたアルデヒドの１０ｍｏｌ％を添加した。なお、ｅｎｔｒｙ１４、１５については、室温にて反応を行った。結果を表５、表６に示す。アンチ選択的に生成物が得られ、更に不斉収率も非常に高いことが確認できた。
合成例として、以下の化合物の合成方法を示す。
（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表５：ｅｎｔｒｙ１）の合成方法）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−デカノイルオキシピロリジン−２−カルボン酸（１６）（１１．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水（１３０μＬ）及びｏ−クロロベンズアルデヒド（４５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃下、プロパナール（１４４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７０時間撹拌した後、反応液にメタノール（２ｍＬ）及び水酸化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で１時間撹拌した。ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で反応を停止させ、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製することで、（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（７３．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝１８：１）として収率９２％で得た。
（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表５：ｅｎｔｒｙ１）の合成方法）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−デカノイルオキシピロリジン−２−カルボン酸（１６）（１１．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水（１３０μＬ）及びｏ−クロロベンズアルデヒド（４５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃下、プロパナール（１４４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７０時間撹拌した後、反応液にメタノール（２ｍＬ）及び水酸化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で１時間撹拌した。ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で反応を停止させ、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製することで、（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（７３．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝１８：１）として収率９２％で得た。
（（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表５：ｅｎｔｒｙ６）の合成方法）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−デカノイルオキシピロリジン−２−カルボン酸（１６）（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水（１３０μＬ）及びベンズアルデヒド（４１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃下、プロパナール（１４４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７２時間撹拌した後、反応液にメタノール（２ｍＬ）及び水酸化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で１時間撹拌した。ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で反応を停止させ、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ベンゼン＝２：１）を用いて精製することで、無色の油状物として（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を収率８８％で得た。
アンチ体：シン体＝＞２０：１ (by 1H NMR spectroscopy of the crude mixture), >99%ee (by HPLC on a Chiralpak AD-H column, λ=254nm, iPrOH/hexane＝1/80, 1.5mlmin-1; tR=63.8min (major), 74.3min (minor)).
（２Ｓ，４Ｒ）−４−デカノイルオキシピロリジン−２−カルボン酸（１６）（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水（１３０μＬ）及びベンズアルデヒド（４１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃下、プロパナール（１４４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７２時間撹拌した後、反応液にメタノール（２ｍＬ）及び水酸化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で１時間撹拌した。ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で反応を停止させ、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ベンゼン＝２：１）を用いて精製することで、無色の油状物として（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を収率８８％で得た。
アンチ体：シン体＝＞２０：１ (by 1H NMR spectroscopy of the crude mixture), >99%ee (by HPLC on a Chiralpak AD-H column, λ=254nm, iPrOH/hexane＝1/80, 1.5mlmin-1; tR=63.8min (major), 74.3min (minor)).
（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ピリジル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表６：ｅｎｔｒｙ２０）の合成方法）
４−ピリジンカルバルデヒド（６９μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（ジ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドロキシメチル）ピロリジン（３０）（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び水（０．２３ｍＬ）の混合物に０℃下プロパナール（２５２μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃下で７２時間攪拌した後、反応液にメタノール（１ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で１時間攪拌した。ｐＨ７．０リン酸緩衝液で反応を停止させ酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）を用いて精製することで、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ピリジル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝６．９：１）として収率７２％（ａｎｔｉ／９３％ｅｅ）で得た。
４−ピリジンカルバルデヒド（６９μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（ジ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドロキシメチル）ピロリジン（３０）（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び水（０．２３ｍＬ）の混合物に０℃下プロパナール（２５２μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃下で７２時間攪拌した後、反応液にメタノール（１ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で１時間攪拌した。ｐＨ７．０リン酸緩衝液で反応を停止させ酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）を用いて精製することで、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ピリジル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝６．９：１）として収率７２％（ａｎｔｉ／９３％ｅｅ）で得た。
ｃ：１Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
ｄ：アンチ体の光学収率を示す。ＨＰＬＣにより分析した。
ｅ：触媒（１６）を２０ｍｏｌ％用いた。
ｃ：１Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
ｄ：アンチ体の光学収率を示す。ＨＰＬＣにより分析した。
ｅ：触媒（１６）を２０ｍｏｌ％用いた。
ｆ：室温で反応を行った。
試験例４：水を反応溶媒、触媒をプロリンとした不斉触媒アルドール反応
触媒にプロリン、溶媒に水を用いて、室温で種々のケトンとアルデヒドを用いてアルドール反応を行った。反応は、２ｍｍｏｌの受容体アルデヒド、０．４ｍｍｏｌの供与体カルボニル化合物、０．１２ｍｍｏｌ（受容体アルデヒドに対して３０ｍｏｌ％）のプロリン、溶媒として５当量の水を用いて、室温にて反応した。結果を表７に示す。
触媒にプロリン、溶媒に水を用いて、室温で種々のケトンとアルデヒドを用いてアルドール反応を行った。反応は、２ｍｍｏｌの受容体アルデヒド、０．４ｍｍｏｌの供与体カルボニル化合物、０．１２ｍｍｏｌ（受容体アルデヒドに対して３０ｍｏｌ％）のプロリン、溶媒として５当量の水を用いて、室温にて反応した。結果を表７に示す。
合成例として、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表７：ｅｎｔｒｙ１）の合成方法を示す。ｏ−クロロベンズアルデヒド（４５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び水（０．１３ｍＬ）の混合物に室温下プロパナール（１４４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で７２時間攪拌した後、反応液にメタノール（１ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で１時間攪拌した。ｐＨ７．０リン酸緩衝液で反応を停止させ酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製することで、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（ａｎｔｉ／ｓｙｎ＝４．３／１、９０％ｅｅ（ａｎｔｉ））として収率７０％で得た。
ｃ：１Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
ｄ：アンチ体の光学収率について、ＨＰＬＣ分析により決定した。
ｅ：水溶性のアルデヒドで、３．８当量の水を用いた。
ｆ：３当量の水を用いた。
ｇ：水無しで反応を行った。
表７に示すように、プロリンを触媒として、水中にて反応が進行することが確認できた。また、アンチ選択的に生成物が得られ、不斉収率も非常に高いことが確認できた。
試験例３及び４で合成した化合物は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣの結果により同定した。例として、以下の化合物の同定結果を示す。
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表４、表５：ｅｎｔｒｙ１、表７：ｅｎｔｒｙ１）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=7.2Hz), 2.02-2.05 (1H, m), 2.80 (1H, br s), 3.30 (1H, br s), 3.61-3.70 (2H, m), 5.05 (1H, d, J=6.8Hz), 7.14 (1H, t, J=7.6Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=7.6Hz);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.7, 40.7, 67.1, 76.1, 127.2, 128.1, 128.7, 129.4, 132.5, 140.9;
IR (neat): ν 3357, 2966, 2932, 1572, 1471, 1438, 1034, 754, 703 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C10H13ClO2 Na]: 223.0504, found: 223.0496;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (100:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.2mL/min; major enantiomer tr=15.2min, minor enantiomer tr=17.2min, after conversion to the mono benzoyl ester.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=7.2Hz), 2.02-2.05 (1H, m), 2.80 (1H, br s), 3.30 (1H, br s), 3.61-3.70 (2H, m), 5.05 (1H, d, J=6.8Hz), 7.14 (1H, t, J=7.6Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=7.6Hz);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.7, 40.7, 67.1, 76.1, 127.2, 128.1, 128.7, 129.4, 132.5, 140.9;
IR (neat): ν 3357, 2966, 2932, 1572, 1471, 1438, 1034, 754, 703 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C10H13ClO2 Na]: 223.0504, found: 223.0496;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (100:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.2mL/min; major enantiomer tr=15.2min, minor enantiomer tr=17.2min, after conversion to the mono benzoyl ester.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表５：ｅｎｔｒｙ３）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.62 (3H, d, J=7.2Hz), 1.88-1.95 (1H, m), 2.79 (1H, br s), 3.29 (1H, br s), 3.58-3.70 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.7, 41.7, 67.8, 76.7, 128.1, 128.6, 133.5, 141.9;
IR (neat): ν 3342, 2927, 2359, 1490, 1456, 1089, 1013, 830 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calced for [C10H13ClO2Na]: 223.0496, found: 223.0487;
Enantiometric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column (100:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.0mL/min; major enantiomer tr=9.6min, minor enantiomer tr=13.0min, after conversion to the di benzoyl ester.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.62 (3H, d, J=7.2Hz), 1.88-1.95 (1H, m), 2.79 (1H, br s), 3.29 (1H, br s), 3.58-3.70 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.7, 41.7, 67.8, 76.7, 128.1, 128.6, 133.5, 141.9;
IR (neat): ν 3342, 2927, 2359, 1490, 1456, 1089, 1013, 830 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calced for [C10H13ClO2Na]: 223.0496, found: 223.0487;
Enantiometric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column (100:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.0mL/min; major enantiomer tr=9.6min, minor enantiomer tr=13.0min, after conversion to the di benzoyl ester.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表５：ｅｎｔｒｙ５）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.65 (3H, d, J=4.0Hz), 1.94-2.01 (1H, m), 3.00 (1H, br s), 3.37 (1H, br s), 3.63-3.75 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=8.0Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.7, 41.7, 67.9, 76.7, 115.3, 128.3, 139.1, 162.3;
IR (neat): ν 3341, 2925, 1604, 1510, 1224, 1025, 834 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calced for [C10H13FO2Na]: 207.0792, found: 207.0787;
Enantiometric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (100:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.0mL/min; major enantiomer tr=20.2min, minor enantiomer tr=26.9min, after conversion to the mono benzoyl ester.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.65 (3H, d, J=4.0Hz), 1.94-2.01 (1H, m), 3.00 (1H, br s), 3.37 (1H, br s), 3.63-3.75 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=8.0Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.7, 41.7, 67.9, 76.7, 115.3, 128.3, 139.1, 162.3;
IR (neat): ν 3341, 2925, 1604, 1510, 1224, 1025, 834 cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calced for [C10H13FO2Na]: 207.0792, found: 207.0787;
Enantiometric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (100:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.0mL/min; major enantiomer tr=20.2min, minor enantiomer tr=26.9min, after conversion to the mono benzoyl ester.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−フェニル−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表５：ｅｎｔｒｙ６、表７：ｅｎｔｒｙ３）のＨＰＬＣ］
Enantiometric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AD-H column (80:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.5mL/min; major enantiomer tr=63.8min, minor enantiomer tr=74.3min.
Enantiometric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AD-H column (80:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.5mL/min; major enantiomer tr=63.8min, minor enantiomer tr=74.3min.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表５：ｅｎｔｒｙ８）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.72 (3H, d, J=7.2Hz), 2.22-2.10 (1H, m), 3.01 (1H, br d, J=2.4Hz), 3.46 (1H, br s), 3.66-3.84 (2H, m), 4.71 (1H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.51 (3H, m), 7.76 (1H, s), 7.78-7.86 (3H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.9, 41.4, 68.0, 80.9, 124.5, 125.8, 126.0, 126.2, 127.7, 128.0, 128.3, 133.1, 133.2, 140.7;
IR (KBr): ν 3308, 2964, 2925, 2878, 1389, 1357, 1030, 867, 821, 750cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C14H16O2Na]: 239.1043, found: 239.1043;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column, (50:1 hexane:2-propanol), λ=254nm,1.0mL/min; major enantiomer tr=9.0min, minor enantiomer tr=10.3min after, conversion to the di benzoyl ester.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.72 (3H, d, J=7.2Hz), 2.22-2.10 (1H, m), 3.01 (1H, br d, J=2.4Hz), 3.46 (1H, br s), 3.66-3.84 (2H, m), 4.71 (1H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.51 (3H, m), 7.76 (1H, s), 7.78-7.86 (3H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.9, 41.4, 68.0, 80.9, 124.5, 125.8, 126.0, 126.2, 127.7, 128.0, 128.3, 133.1, 133.2, 140.7;
IR (KBr): ν 3308, 2964, 2925, 2878, 1389, 1357, 1030, 867, 821, 750cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C14H16O2Na]: 239.1043, found: 239.1043;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column, (50:1 hexane:2-propanol), λ=254nm,1.0mL/min; major enantiomer tr=9.0min, minor enantiomer tr=10.3min after, conversion to the di benzoyl ester.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表５：ｅｎｔｒｙ９）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, d, J=4.5Hz), 2.30-2.41 (1H, m), 3.04 (1H, br s), 3.15 (1H, br s), 3.67-3.84 (2H, m), 5.31 (1H, d, J=7.6Hz), 7.43-7.53 (3H, m), 7.59 (1H, d, J=7.2Hz), 7.78 (1H, d, J=8.0Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 8.15-8.22 (1H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 14.4, 40.8, 67.6, 78.0, 123.6, 124.6, 125.3, 125.6, 126.0, 128.3, 128.9, 130.8, 134.0, 139.0;
IR (KBr): ν 3347, 2927, 2360, 1509, 1457, 1167, 1086, 1025, 799, 778cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C14H16NaO2]: 239.1043, found: 203.1029;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column (100:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=15.5min, minor enantiomer tr=18.6min, after conversion to the di benzoyl ester.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, d, J=4.5Hz), 2.30-2.41 (1H, m), 3.04 (1H, br s), 3.15 (1H, br s), 3.67-3.84 (2H, m), 5.31 (1H, d, J=7.6Hz), 7.43-7.53 (3H, m), 7.59 (1H, d, J=7.2Hz), 7.78 (1H, d, J=8.0Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 8.15-8.22 (1H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 14.4, 40.8, 67.6, 78.0, 123.6, 124.6, 125.3, 125.6, 126.0, 128.3, 128.9, 130.8, 134.0, 139.0;
IR (KBr): ν 3347, 2927, 2360, 1509, 1457, 1167, 1086, 1025, 799, 778cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calcd for [C14H16NaO2]: 239.1043, found: 203.1029;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column (100:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=15.5min, minor enantiomer tr=18.6min, after conversion to the di benzoyl ester.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｐ−トリル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表５：ｅｎｔｒｙ１０）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, d, J=6.8Hz), 2.01-2.07 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.60 (1H, br s), 2.77 (1H, br s), 3.68-3.80 (2H, m), 4.50 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7.21 (2H, d, J=8.0Hz);
13C NMR (150MHz, CDCl3): δ 11.0, 13.9, 21.2, 29.7, 41.7, 68.2, 80.9, 126.6, 129.2, 137.7, 140.4;
IR (neat): ν 3358, 2924, 2386, 1558, 1541, 1508, 1457, 1027, 812, 560cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C11H16NaO2]: 203.1043, found: 203.1046;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OJ-H column (30:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=19.2min, minor enantiomer tr=28.3min, after conversion to the di benzoyl ester.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, d, J=6.8Hz), 2.01-2.07 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.60 (1H, br s), 2.77 (1H, br s), 3.68-3.80 (2H, m), 4.50 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7.21 (2H, d, J=8.0Hz);
13C NMR (150MHz, CDCl3): δ 11.0, 13.9, 21.2, 29.7, 41.7, 68.2, 80.9, 126.6, 129.2, 137.7, 140.4;
IR (neat): ν 3358, 2924, 2386, 1558, 1541, 1508, 1457, 1027, 812, 560cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C11H16NaO2]: 203.1043, found: 203.1046;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OJ-H column (30:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=19.2min, minor enantiomer tr=28.3min, after conversion to the di benzoyl ester.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｏ−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表６：ｅｎｔｒｙ１１）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.72(1H, d, J=6.8Hz), 2.15-2.27 (1H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.80 (1H, d, J=8.4Hz), 6.9 (1H, d, J=8.0Hz), 6.96 (1H, t, J=7.6Hz), 7.22-7.31 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.8, 40.4, 55.3, 67.9, 76.2, 110.6, 120.8, 128.1, 128.6, 130,9, 156.6;
IR (KBr): ν 3367, 2931, 2360, 1602, 1491, 1458, 1287, 1241, 1028, 934, 75, 418cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C11H16O3]: 219.0992, found: 219.1015;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (10:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=6.8min, minor enantiomer tr=7.2min, after conversion to the di benzoyl ester.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.72(1H, d, J=6.8Hz), 2.15-2.27 (1H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.80 (1H, d, J=8.4Hz), 6.9 (1H, d, J=8.0Hz), 6.96 (1H, t, J=7.6Hz), 7.22-7.31 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.8, 40.4, 55.3, 67.9, 76.2, 110.6, 120.8, 128.1, 128.6, 130,9, 156.6;
IR (KBr): ν 3367, 2931, 2360, 1602, 1491, 1458, 1287, 1241, 1028, 934, 75, 418cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C11H16O3]: 219.0992, found: 219.1015;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (10:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=6.8min, minor enantiomer tr=7.2min, after conversion to the di benzoyl ester.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表６：ｅｎｔｒｙ１２）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.66 (3H, d, J=7.2Hz), 1.98-2.09 (1H, m), 2.66 (1H, br s), 2.87 (1H, br s), 3.61-3.77 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=8.6Hz), 6.87(2H, br d, J=8.7Hz), 7.25-7.27 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.8, 41.7, 55.3, 68.1, 80.6, 113.8, 127.9, 135.7, 159.2;
IR (neat): ν 3336, 2959, 1613, 1513, 1247, 1033, 833cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calced for [C11H16O3Na]: 219.0992, found: 219.0992;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column (100:1 hexane:2-propanol), 1.2mL/min; minor enantiomer tr=145.1min, major enantiomer tr=149.4min
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.66 (3H, d, J=7.2Hz), 1.98-2.09 (1H, m), 2.66 (1H, br s), 2.87 (1H, br s), 3.61-3.77 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=8.6Hz), 6.87(2H, br d, J=8.7Hz), 7.25-7.27 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 13.8, 41.7, 55.3, 68.1, 80.6, 113.8, 127.9, 135.7, 159.2;
IR (neat): ν 3336, 2959, 1613, 1513, 1247, 1033, 833cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calced for [C11H16O3Na]: 219.0992, found: 219.0992;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H column (100:1 hexane:2-propanol), 1.2mL/min; minor enantiomer tr=145.1min, major enantiomer tr=149.4min
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロへキシル−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表６：ｅｎｔｒｙ１３）のＨＰＬＣ］
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OJ-H column (100:1 hexane:2-propanol), 0.5mL/min; major enantiomer tr=11.8min, minor enantiomer tr=13.6min.
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OJ-H column (100:1 hexane:2-propanol), 0.5mL/min; major enantiomer tr=11.8min, minor enantiomer tr=13.6min.
［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルペンタン−１，３−ジオール（表６：ｅｎｔｒｙ１４）のＨＰＬＣ］
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak IA column (100:1 hexane:2-propanol λ=254nm), 1.0mL/min; major enantiomer(syn) tr=24.6min, minor enantiomer(syn) tr=29.9min, major enantiomer(anti) tr=31.5min, minor enantiomer(anti) tr=34.4min, after conversion to the mono benzoyl ester.
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak IA column (100:1 hexane:2-propanol λ=254nm), 1.0mL/min; major enantiomer(syn) tr=24.6min, minor enantiomer(syn) tr=29.9min, major enantiomer(anti) tr=31.5min, minor enantiomer(anti) tr=34.4min, after conversion to the mono benzoyl ester.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（フランー２−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表７：ｅｎｔｒｙ４）のＨＰＬＣ］
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AD-H column (100:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=43.8min, minor enantiomer tr=48.7min, after conversion to the di benzoyl ester.
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AD-H column (100:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=43.8min, minor enantiomer tr=48.7min, after conversion to the di benzoyl ester.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−イソプロピルプロパン−１，３−ジオール（表６：ｅｎｔｒｙ１６）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, dd, J=1.2, 6.8Hz), 1.13 (3H, dd, J=1.2, 6.8Hz), 1.97-2.08 (1H, m), 2.41-2.47 (1H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.66-3.82 (2H, m), 5.45 (1H, t, J=4.9Hz), 7.17-7.27 (1H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.61-7.66 (1H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 20.0, 21.1, 25.8, 49.6, 61.2, 62.7, 73.4, 126.9, 128.0, 128.4, 129.5, 131.8, 141.4;
IR (neat): ν 3324, 2960, 1469, 1439, 1194, 1048, 1036, 998, 757, 705cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C12H17ClNaO2]: 251.0809, found: 251.0815;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak IA column (150:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=21.9min, minor enantiomer tr=25.2min.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, dd, J=1.2, 6.8Hz), 1.13 (3H, dd, J=1.2, 6.8Hz), 1.97-2.08 (1H, m), 2.41-2.47 (1H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.66-3.82 (2H, m), 5.45 (1H, t, J=4.9Hz), 7.17-7.27 (1H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.61-7.66 (1H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 20.0, 21.1, 25.8, 49.6, 61.2, 62.7, 73.4, 126.9, 128.0, 128.4, 129.5, 131.8, 141.4;
IR (neat): ν 3324, 2960, 1469, 1439, 1194, 1048, 1036, 998, 757, 705cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C12H17ClNaO2]: 251.0809, found: 251.0815;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak IA column (150:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=21.9min, minor enantiomer tr=25.2min.
［（３Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（表６：ｅｎｔｒｙ１７）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 18.8, 22.4, 29.7, 40.3, 72.4, 126.6, 128.6, 129.3, 129.5, 133.4, 139.2;
IR (neat): ν 3335, 2919, 2852, 2360, 1653, 1472, 1438, 1031, 751, 710cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C11H15ClNaO2]: 237.0653, found: 237.0635;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (30:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=11.7min, minor enantiomer tr=12.9min.
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 18.8, 22.4, 29.7, 40.3, 72.4, 126.6, 128.6, 129.3, 129.5, 133.4, 139.2;
IR (neat): ν 3335, 2919, 2852, 2360, 1653, 1472, 1438, 1031, 751, 710cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C11H15ClNaO2]: 237.0653, found: 237.0635;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (30:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=11.7min, minor enantiomer tr=12.9min.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｏ−クロロフェニル）−２−ベンジルプロパン−１，３−ジオール（表６：ｅｎｔｒｙ１８）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.15-2.23 (1H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.53 (1H, ddd, J=5.2, 5.2, 10.8Hz), 3.70 (1H, ddd, J=2.4, 4.0, 10.8Hz), 5.21 (1H, t, J=4.8Hz), 7.15-7.38 (8H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 34.9, 45.8, 62.4, 74.5, 126.2, 127.0, 127.8, 128.4, 128.6, 128.8, 129.0, 129.2, 129.5, 131.9, 140.0, 140.9;
IR (neat): ν 3336, 2924, 1440, 1192, 1127, 1073, 1031, 911, 753, 701cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C16H17ClNaO2]: 299.0809, found: 299.0810;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OJ-H column (30:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=17.6min, minor enantiomer tr=22.5min.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.15-2.23 (1H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.53 (1H, ddd, J=5.2, 5.2, 10.8Hz), 3.70 (1H, ddd, J=2.4, 4.0, 10.8Hz), 5.21 (1H, t, J=4.8Hz), 7.15-7.38 (8H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 34.9, 45.8, 62.4, 74.5, 126.2, 127.0, 127.8, 128.4, 128.6, 128.8, 129.0, 129.2, 129.5, 131.9, 140.0, 140.9;
IR (neat): ν 3336, 2924, 1440, 1192, 1127, 1073, 1031, 911, 753, 701cm-1;
HRMS (FAB): [M+Na] calcd for [C16H17ClNaO2]: 299.0809, found: 299.0810;
Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OJ-H column (30:1 hexane:2-propanol), 1.0mL/min; major enantiomer tr=17.6min, minor enantiomer tr=22.5min.
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ピロリジンー４−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（表６：ｅｎｔｒｙ１９，２０）のＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ］
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J=6.8Hz), 1.97-2.03 (1H, m), 3.01 (1H, br s), 3.65-3.80 (2H, m), 4.14 (1H, br s), 4.61 (1H, d, J=6.8Hz), 7.28-7.29 (2H, m), 8.52-8.54 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 12.8, 40.1, 65.9, 77.6, 121.0, 148.2, 152.2;
IR (neat): ν 3363, 2963, 2924, 1605, 1559, 1456, 1416, 1261, 1033, 801cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calced for [C9H14NO2]: 168.1019, found: 168.1012;
Enantiometric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (20:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.0mL/min; major enantiomer tr=30.8min, minor enantiomer tr=45.8min.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J=6.8Hz), 1.97-2.03 (1H, m), 3.01 (1H, br s), 3.65-3.80 (2H, m), 4.14 (1H, br s), 4.61 (1H, d, J=6.8Hz), 7.28-7.29 (2H, m), 8.52-8.54 (2H, m);
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 12.8, 40.1, 65.9, 77.6, 121.0, 148.2, 152.2;
IR (neat): ν 3363, 2963, 2924, 1605, 1559, 1456, 1416, 1261, 1033, 801cm-1;
HRMS (FAB): [M+H] calced for [C9H14NO2]: 168.1019, found: 168.1012;
Enantiometric excess was determined by HPLC with a Chiralpak AS-H column (20:1 hexane:2-propanol, λ=254nm), 1.0mL/min; major enantiomer tr=30.8min, minor enantiomer tr=45.8min.
Claims (18)
- 下記式（１２）又は（１４）から（２８）で表される化合物、又は下記式（１１）から（３１）で表される化合物のエナンチオマーであるプロリン誘導体。
- 下記一般式（９−６）で表される化合物（但し、Ｒ６が、フェニル基、トリル基、ｐ−ニトロフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基である場合を除く。）、又は下記一般式（９−６）で表される化合物のエナンチオマーであるプロリン誘導体。
- プロリンと、プロリンの脂溶性を増加させる物質又は官能基と、の組合せからなる、水を用いたアルドール反応における光学活性アンチ選択性増強触媒。
- 前記プロリンの脂溶性を増加させる物質が、カルボン酸、テトラゾール、カルボキサミド、窒素にアリール基、ヘテロ環、アルキル基を有するカルボキサミド、置換基を有してもよいスルホニル基を有するカルボキサミド、置換基を有してもよいアルキルヒドロキシル基、置換基を有してもよいアルキルシリルオキシ基、置換基を有してもよいアリールシリルオキシ基、又はアルキル基とアリール基を合わせ持つシリルオキシ基である請求項３記載の光学活性アンチ選択性増強触媒。
- 前記プロリンの脂溶性を増加させる官能基が、アリール基、ヘテロ環、アルキル基、アシル基、又は置換基を有してもよいシリル基である請求項３又は４記載の光学活性アンチ選択性増強触媒。
- 請求項３から５いずれか記載の光学活性アンチ選択性増強触媒が、下記一般式（９−１）から（９−８）で表される化合物である光学活性アンチ選択性増強触媒。
- 請求項３から６いずれか記載の光学活性アンチ選択性増強触媒が、下記式（１１）から（３４）で表される化合物、又は下記式（１１）から（３４）で表される化合物のエナンチオマーである光学活性アンチ選択性増強触媒。
- 下記式（１２）で表されるプロリン誘導体を製造する方法であって、
２位と４位に置換基を有するピロリジン誘導体と、シリル化剤と、を反応させてなるプロリン誘導体を製造する方法。
- 下記式（１２）又は（１４）から（２８）で表されるプロリン誘導体を製造する方法であって、
２位と４位又は２位と３位に置換基を有するピロリジン誘導体の窒素原子をベンジルオキシカルボニル基、又は、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、
シリル化剤又はアシル化剤と反応させた後、
接触水素化又は酸によって脱保護することによりプロリン誘導体を製造する方法。
- 請求項３から７いずれか記載の光学活性アンチ選択性増強触媒の存在下で反応させることにより得られた光学活性アンチ型アルドール化合物。
- 下記一般式（１ａ）で表されるケトンと、下記一般式（２ａ）で表されるアルデヒドとを、溶媒中で反応させてなる、又は、溶媒を用いずに反応させてなる、下記一般式（３ａ）で表される光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、
下記一般式（１０−１）から（１０−５）で表されるアミノ酸誘導体及びそのエナンチオマーより選択される触媒の存在下で反応させてなる光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。（但し、溶媒を用いずに反応させてなる場合において、一般式（１ａ）で表されるケトンが、アセトンである場合を除く。）
- 請求項１１記載の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、
溶媒を用いて反応させる場合、前記溶媒が水である光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。 - 請求項１１記載の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、
溶媒を用いて反応させる場合、前記溶媒が非極性溶媒である光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。 - 下記一般式（４ａ）で表されるアルデヒドと、下記一般式（５ａ）で表されるアルデヒドとを、溶媒中で反応させてなる、又は、溶媒を用いずに反応させてなる、下記一般式（６ａ）で表される光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、
下記一般式（１０−１）から（１０−５）で表されるアミノ酸誘導体及びそのエナンチオマーより選択される触媒の存在下で反応させてなる光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
- 請求項１４記載の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、
溶媒を用いて反応させる場合、前記溶媒が水である光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。 - 請求項１４記載の光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法であって、
溶媒を用いて反応させる場合、前記溶媒が非極性溶媒である光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。 - 下記一般式（１ｂ）で表されるケトンと、下記一般式（２ｂ）で表されるアルデヒドと、を溶媒に水、触媒にプロリンを用いて反応させてなる下記一般式（３ｂ）で表される光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
- 下記一般式（４ｂ）で表されるアルデヒドと、下記一般式（５ｂ）で表されるアルデヒドと、を溶媒に水、触媒にプロリンを用いて反応させてなる下記一般式（６ｂ）で表される光学活性アンチ型アルドール化合物の製造方法。
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