CN102985400A - 用于制备光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的方法 - Google Patents

用于制备光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)的制备方法，所述方法包括使乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)与醛(2)在光学活性的吡咯烷化合物(3)的存在下反应的步骤，其中每个符号与说明书中的定义相同。

Description

用于制备光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的方法
技术领域
本发明涉及光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的制备方法。
背景技术
已知光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物被用于，例如，作为药物材料或用于药物、杀虫剂等的合成中间体，或作为用于维生素如泛酸等的合成中间体。
关于光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的制备方法，非专利文献1公开了一种使乙醛酸乙酯单体与己醛在由式(10)表示的轴不对称的氨基磺酰胺的存在下反应的方法。
Figure BDA00002723826500011
此外，非专利文献2公开了一种使乙醛酸乙酯聚合物与异丁醛在光学活性的组氨酸的存在下反应的方法。
文献列表
非专利文献
非专利文献1：Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，1738
非专利文献2：J.Am.Chem.Soc.2009，131，16642
发明概述
本发明所要解决的问题
本发明的目的是提供一种能够制备光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的新方法。
一般地，乙醛酸化合物可以聚合物的甲苯溶液的形式商购。单体的优势在于它们具有比聚合物更高的反应性。虽然单体通过聚合物的热分解产生，但是因为它具有高反应性，所以它容易聚合或立即与水反应。因此，以单体的形式使用伴随有以下问题：需要聚合物的热分解，接着是需要在使用之前即时蒸馏，限制于非水反应，等。因此，以聚合物的形式使用是所希望的。
解决问题的方式
在这样的情况下，本发明的发明人研究了光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的新制备方法，其中可以以聚合物的形式使用乙醛酸化合物，并且发现在特定不对称催化剂的存在下的反应在光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的制备上出色，这导致了本发明的完成。因此，本发明如下。
[1]一种用于制备由式(4)表示的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的方法：
其中
R1是任选地具有选自下面的G1组的一个或多个取代基的C1-C20烃基或氢原子，
R2和R3各自独立地为任选地具有选自下面的G1组的一个或多个取代基的C1-C20烃基、任选地具有选自下面的G1组的一个或多个取代基的C1-C12烷氧基、任选地具有选自下面的G1组的一个或多个取代基的杂环基或氢原子，并且
标记有＊的碳原子是不对称碳原子，(在下文中称为光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4))，所述方法包括使由式(1-1)表示的乙醛酸化合物：
Figure BDA00002723826500031
其中R1与上面的定义相同，并且n是2以上的整数(在下文中称为乙醛酸化合物(1-1))，或由式(1-2)表示的乙醛酸化合物：
其中R1和n与上面的定义相同(在下文中称为乙醛酸化合物(1-2))，与由式(2)表示的醛：
Figure BDA00002723826500033
其中R2和R3与上面的定义相同(在下文中称为醛(2))，在由式(3)表示的光学活性的吡咯烷化合物的存在下反应的步骤：
Figure BDA00002723826500034
其中
Ar1和Ar2各自独立地为任选具有选自下面的G2组中的一个或多个取代基的苯基、C1-C12链烃基、C3-C12脂环烃基或氢原子，
R4是氢原子、氟原子、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12氟代烷氧基或由-OSiR5R6R7表示的甲硅烷氧基，其中R5、R6和R7各自独立地为C1-C8烷基或C6-C20芳基，并且
标记有＊＊的碳原子是不对称碳原子，(在下文中称为光学活性的吡咯烷化合物(3))；
G1组：由任选具有选自G2组的一个或多个取代基的C6-C20芳基、任选地具有选自G2组的一个或多个取代基的芳香族杂环基、C1-C12烷氧基、具有一个或多个任选带有选自G2组的一个或多个取代基的C6-C20芳基的C1-C12烷氧基、卤素原子和氧代基组成的组；
G2组：由C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C2-C13烷氧羰基、C1-C12氟代烷基、C2-C13酰基、硝基、氰基、被保护的氨基和卤素原子组成的组。
[2]上述[1]所述的方法，其中所述反应在溶剂的存在下进行。
[3]上述[2]所述的方法，其中所述溶剂是选自由以下各项组成的组中的至少一种：芳香族烃溶剂、醇溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、腈溶剂和水。
[4]上述[1]所述的方法，其中所述反应在0-50℃的范围内进行。
[5]上述[1]所述的方法，其中R3是氢原子。
[6]上述[1]所述的方法，其中R4是羟基，并且Ar1和Ar2各自独立地为任选具有一个或多个C1-C12氟代烷基的苯基。
[7]上述[1]所述的方法，其中R4是羟基，并且Ar1和Ar2都是3，5-双(三氟甲基)苯基。
[8]上述[6]或[7]所述的方法，其中C＊＊的绝对构型是S-构型，并且C＊的绝对构型是R-构型。
[9]一种制备由式(5)表示的光学活性的缩醛化合物的方法：
其中
R1、R2和R3与上述[1]中的定义相同，
R8是C1-C8烷基，并且
标记有＊的碳原子是不对称碳原子(在下文中称为光学活性的缩醛化合物(5))，所述方法包括使根据上述[1]至[8]中任一项所述的方法获得的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，与其中R8与上面的定义相同的R8OH或HC(OR8)3在酸催化剂的存在下反应的步骤。
[10]一种制备由式(6)表示的光学活性的α，β-不饱和酯化合物的方法：
Figure BDA00002723826500051
其中
R1、R2和R3与上述[1]中的定义相同，
R9是C1-C8烷基，并且
标记有＊的碳原子是不对称碳原子(在下文中称为光学活性的α，β-不饱和酯化合物(6))，所述方法包括使根据上述[1]至[8]中任一项所述的方法获得的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)与Ph3P＝CHCO2R9反应的步骤，其中Ph是苯基并且R9与上面的定义相同。
本发明的效果
根据本发明的制备方法，因为即使当以聚合物的形式使用乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)时在光学活性的吡咯烷化合物(3)作为催化剂的存在下反应的反应性也是出色的，所以可以使用可商购的产品，并且不需要复杂步骤如热分解和在使用之前的即时蒸馏。此外，在水性条件下的反应也是可能的。此外，当在甲苯中反应时，可以在不蒸发甲苯的情况下直接有益地使用可商购的产品。
使用具有特定结构的光学活性的吡咯烷化合物(3)和特定溶剂，可以以高产率、以出色的对映异构选择性和非对映异构选择性(当醛(2)中的R2和R3是不同的基团时)制备光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)。
实施方案详述
下面详细说明本发明。
在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本说明书中，“C1-C20烃基”是指C1-C20脂族烃基或C6-C20芳香族烃基。
在本说明书中，“C1-C20脂族烃基”是指C1-C20链烃基或C3-C20脂环烃基。
在本说明书中，“C1-C12脂族烃基”是指C1-C12链烃基或C3-C12脂环烃基。
在本说明书中，“C1-C20链烃基”是指C1-C20烷基、C2-C20烯基或C2-C20炔基。
在本说明书中，“C1-C12链烃基”是指C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基。
在本说明书中，“C1-C20烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链的烷基，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、二十烷基等。其中，C1-C12烷基是优选的，并且C1-C8烷基是特别优选的。
在本说明书中，“C1-C12烷基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链的烷基，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。其中，C1-C8烷基是优选的，并且C1-C4烷基是特别优选的。
在本说明书中，“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链的烷基，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等。其中，C1-C4烷基是优选的。
在本说明书中，“C1-6烷基(基团)”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基(基团)，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。其中，C1-C4烷基(基团)是优选的。
在本说明书中，“C1-4烷基(基团)”是指具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基(基团)，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
在本说明书中，“C2-C20烯基”是指具有2至20个碳原子的直链或支链的烯基，并且其实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一烯基、1-十二烯基、1-十三烯基、1-二十烯基等。其中，C2-C12烯基是优选的，并且C2-C8烯基是特别优选的。
在本说明书中，“C2-C12烯基”是指具有2至12个碳原子的直链或支链的烯基，并且其实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一烯基、1-十二烯基等。其中，C2-C8烯基是优选的，并且C2-C4烯基是特别优选的。
在本说明书中，“C2-C6烯基(基团)”是指具有2至6个碳原子的直链或支链的烯基(基团)，并且其实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。其中，C2-C4烯基(基团)是特别优选的。
在本说明书中，“C2-C20炔基”是指具有2至20个碳原子的直链或支链的炔基，并且其实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一炔基、1-十二炔基、1-十三炔基、1-二十炔基等。其中，C2-C12炔基是优选的，并且C2-C8炔基是特别优选的。
在本说明书中，“C2-C12炔基”是指具有2至12个碳原子的直链或支链的炔基，并且其实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一炔基、1-十二炔基等。其中，C2-C8炔基是优选的，并且C2-C4炔基是特别优选的。
在本说明书中，“C3-C20脂环烃基”是指C3-C20环烷基或C4-C20环烯基。
在本说明书中，“C3-C12脂环烃基”是指C3-C12环烷基或C4-C12环烯基。
在本说明书中，“C3-C20环烷基”是指具有3至20个碳原子的环状烷基，并且其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、环十三烷基、环二十烷基等。其中，C3-C12环烷基是优选的，并且C3-C8环烷基是特别优选的。
在本说明书中，“C3-C12环烷基”是指具有3至12个碳原子的环状烷基，并且其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。其中，C3-C8环烷基是优选的。
在本说明书中，“C4-C20环烯基”是指具有4至20个碳原子的环状烯基，并且其实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2-环庚烯-1-基、2-环辛烯-1-基、2-环壬烯-1-基、2-环癸烯-1-基、2-环十二烯-1-基、2-环二十烯-1-基、2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。其中，C4-C12环烯基是优选的，并且C4-C8环烯基是特别优选的。
在本说明书中，“C4-C12环烯基”是指具有4至12个碳原子的环状烯基，并且其实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2-环庚烯-1-基、2-环辛烯-1-基、2-环壬烯-1-基、2-环癸烯-1-基、2-环十二烯-1-基、2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。其中，C4-C8环烯基是优选的。
在本说明书中，“C3-C20环烷基”、“C3-C12环烷基”、“C4-C20环烯基”和“C4-C12环烯基”任选地稠合有苯环，并且其实例包括1，2-二氢萘-1-基、1，2-二氢萘-2-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、芴-9-基、茚-1-基等。
在本说明书中，“C6-C20芳香族烃基(C6-C20芳基)”是指具有6至20个碳原子并且显示芳香性的单环或多环(稠合)烃基，并且其实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、菲基、蒽基、苊基、并四苯基、联苯基等。其中，C6-C14芳香族烃基(C6-C14芳基)是优选的，并且C6-C10芳香族烃基(C6-C10芳基)是特别优选的。
在本说明书中，“C6-C12芳香族烃基(C6-C12芳基)”是指具有6至12个碳原子并显示芳香性的单环或多环(稠合)烃基，并且其实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、苊基、联苯基等。其中，C6-C10芳香族烃基(C6-C10芳基)是优选的。
在本说明书中，“C6-C10芳基(基团)”是指具有6至10个碳原子并显示芳香性的单环或多环(稠合)烃基，并且其实例包括苯基、1-萘基、2-萘基等。
在本说明书中，“C7-C14芳烷基(基团)”是指被“一个或多个C6-C10芳基(基团)”取代的“C1-4烷基(基团)”，并且其实例包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基等。
在本说明书中，“C1-C12烷氧基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链的烷氧基，并且其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷基氧基、十二烷氧基等。其中，C1-C8烷氧基是优选的，并且C1-C4烷氧基是特别优选的。
在本说明书中，“C1-C6烷氧基(基团)”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷氧基(基团)，并且其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。其中，C1-C4烷氧基(基团)是优选的。
在本说明书中，“杂环基”是指芳香族杂环基或非芳香族杂环基。
在本说明书中，“芳香族杂环基”是指含有选自氧原子、硫原子和氮原子的1至4个杂原子作为除碳原子之外的成环原子，并且显示芳香性的单环或多环(稠合)杂环基。
在本说明书中，“单环芳香族杂环基”的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基(1，2，4-
Figure BDA00002723826500104
二唑基、1，3，4-
Figure BDA00002723826500105
二唑基)、噻二唑基(1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、***基(1，2，4-***基、1，2，3-***基)、四唑基、三嗪基等。其中，5或6元单环芳香族杂环基是优选的。
在本说明书中，“稠合芳香族杂环基”是指稠合有单环芳香族环(优选苯环或单环的芳香族杂环)的上述单环的芳香族杂环基，并且其实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA00002723826500106
唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并噻吩基等。
在本说明书中，“单环芳香族杂环”的实例包括呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、
Figure BDA00002723826500108
唑、异唑、
Figure BDA000027238265001010
二唑(1，2，4-
Figure BDA000027238265001011
二唑、1，3，4-
Figure BDA000027238265001012
二唑)、噻二唑(1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑)、***(1，2，4-***、1，2，3-***)、四唑、三嗪等。其中，5-或6元单环芳香族杂环是优选的。
在本说明书中，“非芳香族杂环基”是指含有选自氧原子、硫原子和氮原子的1至4个杂原子作为除碳原子之外的成环原子，并且不显示芳香性的单环或稠合的杂环基。
“单环非芳香族杂环基”的实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、
Figure BDA000027238265001013
唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、
Figure BDA000027238265001014
唑啉基、咪唑啉基、吡唑烷基、间二氧杂环戊烯基、二氧杂戊烷基、二氢二唑基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、二氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基等。
在本说明书中，“稠合非芳香族杂环基”是指稠合有单环的芳香族环(优选苯环或单环的芳香族杂环)，或它们的完全或部分饱和的基团的上述单环非芳香族杂环基，并且其实例包括二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、二氢苯并二
Figure BDA000027238265001016
英基、二氢苯并二氧杂环庚二烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢酞嗪基、氮杂双环己基等。
在本说明书中，“C1-C12氟代烷基(基团)”是指被一个或多个氟原子取代的“C1-12烷基(基团)”。对氟原子的数目没有特别地限定，并且C1-C12氟代烷基(基团)可以是全氟-取代的。其具体实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基、7-氟庚基、8-氟辛基、9-氟壬基、10-氟癸基、11-氟十一烷基、12-氟十二烷基等。
在本说明书中，“C1-C12氟代烷氧基”是指被一个或多个氟原子取代的“C1-12烷氧基”。对氟原子的数目没有特别地限定，并且C1-C12氟代烷氧基可以是全氟-取代的。其具体实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己氧基、7-氟庚氧基、8-氟辛氧基、9-氟壬氧基、10-氟癸氧基、11-氟十一烷基氧基、12-氟十二烷氧基等。
在本说明书中，“C2-C13烷氧羰基”是指其中“C1-C12烷氧基”连接至-C＝O-的基团，并且其实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基、庚氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰基、十一烷氧羰基、十二烷氧羰基等。其中，C2-C9烷氧羰基是优选的，并且C2-C5烷氧羰基是特别优选的。
在本说明书中，“C2-C13酰基”是通过将羟基从C2-C13羧酸移除而获得的残留物，并且它是指“C2-C13脂族酰基”或“C7-C13芳香族酰基”。
在本说明书中，“C2-C13脂族酰基”是指其中“C1-C12脂族烃基”连接至-C＝O-的基团，并且其实例包括乙酰基、丙酰基(propanoyl)、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、丙酰基(propionoyl)、环戊基羰基、环己基羰基等。其中，C2-C13烷基羰基是优选的，并且C2-C9烷基羰基是特别优选的。
在本说明书中，“C7-C13芳香族酰基”是指其中“C6-C12芳香族烃基(C6-C12芳基)”连接至-C＝O-的基团，并且其实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等。
在本说明书中，“被保护的氨基”是指被“保护基”保护的氨基。“保护基”的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C7-14芳烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C2-6烯基-氧羰基、C6-10芳基-羰基、C7-14芳烷基-羰基、C6-10芳基-氧羰基、C7-14芳烷基-氧羰基、C6-10芳基磺酰基、二苯甲基、三苯甲基、三-C1-6烷基甲硅烷基、9-芴基甲基氧羰基、邻苯二甲酰基等。上述保护基任选地被卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基取代。
保护基的具体实例包括乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苄基氧羰基、9-芴基甲基氧羰基、二苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、烯丙基氧羰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基等。
下面说明式(1-1)、(1-2)和(2)-(6)的各个基团。
R1是任选地具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C20烃基或氢原子。用于C1-C20烃基的取代基的数目优选为1至3。当它为2以上时，这些取代基可以相同或不同。
R1是
优选任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C20烃基，
更优选任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C20烷基，
再更优选任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C12烷基，
再更优选任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C8烷基，
特别优选C1-C4烷基(尤其是乙基)。
n是2以上的整数。
n优选是3至100000的整数。
R2和R3各自独立地为任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C20烃基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C12烷氧基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的杂环基或氢原子。用于C1-C20烃基、C1-C12烷氧基和杂环基的取代基的数目优选为1至3。当它为2以上时，这些取代基可以是相同的或不同的。
R2为
优选任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C20烷基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C12烷氧基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的杂环基或氢原子，
更优选任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C12烷基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C8烷氧基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的非芳香族杂环基或氢原子，
再更优选任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C8烷基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的非芳香族杂环基或氢原子，
再更优选任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C4烷基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、任选具有选自G1组的一个或多个取代基的非芳香族杂环基或氢原子，
特别优选
(1)氢原子，
(2)任选具有选自以下各项的一个或多个取代基的C1-C4烷基
(i)C6-C20芳基(优选C6-C10芳基，特别优选苯基)，和
(ii)具有一个或多个任选带有一个或多个C1-C12烷氧基(优选一个或多个C1-C8烷氧基，特别优选一个或多个C1-C4烷氧基)的C6-C20芳基(优选一个或多个C6-C10芳基，特别优选一个或多个苯基)的C1-C12烷氧基(优选C1-C8烷氧基，特别优选C1-C4烷氧基)，
(3)任选具有一个或多个C6-C20芳基(优选一个或多个C6-C10芳基，特别优选苯基)的C1-C4烷氧基，或
(4)任选具有一个或多个氧代基的含N非芳香族杂环基(优选异吲哚基)。
R2的具体的优选实例包括氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、苄基氧基、对甲氧基苄基氧基甲基、1，3-二氧代异吲哚基等。
R3优选为氢原子。
Ar1和Ar2各自独立地为任选具有选自G2组的一个或多个取代基的苯基、C1-C12链烃基、C3-C12脂环烃基或氢原子。用于苯基的取代基的数目优选为1至3。当它为2以上时，这些取代基可以是相同的或不同的。
Ar1和Ar2
优选各自独立地为任选具有选自G2组的一个或多个取代基的苯基，
更优选各自独立地为任选具有一个或多个C1-C12氟代烷基的苯基，
还更优选各自独立地为任选具有一个或多个C1-C4氟代烷基的苯基，
还更优选各自独立地为任选具有一个或多个三氟甲基的苯基，
还更优选都是苯基或都是3，5-双(三氟甲基)苯基，
特别优选都是3，5-双(三氟甲基)苯基。
R4是氢原子、氟原子、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12氟代烷氧基或由-OSiR5R6R7表示的甲硅烷氧基，其中R5、R6和R7各自独立地为C1-C8烷基或C6-C20芳基。
R4为
优选羟基或由-OSiR5R6R7表示的甲硅烷氧基，其中R5、R6和R7与上面的定义相同，
更优选羟基，或由-OSiR5R6R7表示的甲硅烷氧基，其中R5、R6和R7各自独立地为C1-C8烷基(优选甲基)，
特别优选羟基。
Ar1、Ar2和R4的优选组合如下：
(1)其中Ar1和Ar2各自独立地为任选具有选自G2组的一个或多个取代基的苯基，并且R4是羟基的一个实施方案。
(2)其中Ar1和Ar2各自独立地为任选具有一个或多个C1-C12氟代烷基的苯基，并且R4是羟基的一个实施方案。
(3)其中Ar1和Ar2各自独立地为任选具有一个或多个C1-C4氟代烷基的苯基，并且R4是羟基的一个实施方案。
(4)其中Ar1和Ar2各自独立地为任选具有一个或多个三氟甲基的苯基，并且R4是羟基的一个实施方案。
(5)其中Ar1和Ar2都是苯基或都是3，5-双(三氟甲基)苯基，并且R4是羟基的一个实施方案。
(6)其中Ar1和Ar2都是3，5-双(三氟甲基)苯基，并且R4是羟基的一个实施方案。
R8是C1-C8烷基。
R8优选是C1-C4烷基(尤其是甲基)。
R9是C1-C8烷基。
R9优选是C1-C4烷基(尤其是乙基、叔丁基)。
在本发明中，光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)通过使乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)与醛(2)在作为催化剂的光学活性吡咯烷化合物(3)的存在下反应的步骤(醇醛缩合反应步骤)而制备。
乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)是由式(1’)表示的乙醛酸化合物的聚合物：
Figure BDA00002723826500151
其中R1与上面的定义相同。一般地，乙醛酸化合物可以以聚合物(即，乙醛酸化合物(1-1)或(1-2))的甲苯溶液的形式商购。单体的优势在于它们具有比聚合物更高的反应性。当通过聚合物的热分解产生单体(即，乙醛酸化合物(1’))时，因为它具有高反应性，所以它容易地聚合或立即与水反应。因此，以单体的形式使用伴随有以下问题：需要聚合物的热分解，接着需要在使用之前即时蒸馏，限制于非水反应，等。
即使以聚合物的形式使用，在本发明中的醇醛缩合反应步骤中的反应性也是出色的。因此，可以使用可商购的产品，并且复杂的步骤如热分解和使用之前的即时蒸馏是不需要的。此外，在水性条件下的反应也是可能的。此外，当在甲苯中反应时，可以在不蒸发甲苯的情况下有益地直接使用可商购的产品。
考虑到收率、选择性和经济效率，每1mol的乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)(以单体量计)，所要使用的醛(2)的量优选为0.5-10mol，更优选0.5-5mol。
考虑到非对映异构选择性(当醛(2)的R2和R3是不同的基团时)，尽管依赖于醛(2)的类型，但是催化剂，即，光学活性的吡咯烷化合物(3)，优选为由式(3a)表示的光学活性的吡咯烷化合物：
其中
Ar1和Ar2与上面的定义相同，并且
标记有＊＊的碳原子是不对称碳原子。
它们中，其中Ar1和Ar2各自独立地为任选具有一个或多个C1-C4氟代烷基的苯基的光学活性的吡咯烷化合物是优选的，
其中Ar1和Ar2各自独立地为任选具有一个或多个三氟甲基的苯基的光学活性的吡咯烷化合物是更优选的，
其中Ar1和Ar2都是苯基或都是3，5-双(三氟甲基)苯基的光学活性的吡咯烷化合物是还更优选的，并且
其中Ar1和Ar2都是3，5-双(三氟甲基)苯基的光学活性的吡咯烷化合物是特别优选的。
考虑到收率和经济效率，相对于乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)(以单体量计)，所要使用的光学活性的吡咯烷化合物(3)的量优选为0.5-30摩尔％，更优选1-20摩尔％，特别优选5-15摩尔％。
本发明的醇醛缩合反应步骤优选在溶剂的存在下进行。在本发明中所要使用的溶剂的实例包括芳香族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)；醇溶剂(例如，甲醇、乙醇)；卤代烃溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；醚溶剂(例如，二***、四氢呋喃)；腈溶剂(例如，乙腈)；质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)；水；上述各项的混合溶剂；等等。
其中，考虑到对映异构选择性和非对映异构选择性(当醛(2)的R2和R3是不同的基团时)，芳香族烃溶剂；醇溶剂；卤代烃溶剂；醚溶剂；腈溶剂；水；上述各项的混合溶剂等是优选的，并且考虑到出色的对映异构选择性和非对映异构选择性，腈溶剂与水的混合溶剂是特别优选的，虽然这依赖于醛(2)的类型。当溶剂是腈溶剂与水的混合溶剂时，所要使用的水的量为每1mol的腈溶剂优选1-5mol，更优选2-4mol。
所要使用的溶剂的量优选为每1g的醛化合物(2)0.2-20mL。
当在不含甲苯的溶剂中进行醇醛缩合反应时，使用在浓缩可商购的甲苯溶液之后的乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)。
本发明的醇醛缩合反应步骤通过以下方法进行：将醛(2)、光学活性的吡咯烷化合物(3)和溶剂加入至乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)中，并且之后将它们混合的方法；将乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)、光学活性的吡咯烷化合物(3)和溶剂混合，之后向其加入醛(2)的方法，等等。考虑到收率和选择性，该步骤优选通过将醛(2)、光学活性的吡咯烷化合物(3)和溶剂加入至乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)中，并且之后将它们混合的方法进行。
本发明中的醇醛缩合反应步骤优选在0-50℃的范围内，更优选在0-40℃的范围进行，虽然这依赖于的醛(2)的类型。
虽然反应时间依赖于醛(2)的类型和反应温度变化，但是它优选为1-100小时，更优选10-50小时，特别优选20-40小时。
反应的进程可以通过分析手段如薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等证实。
由此获得的反应混合物中含有的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)可以通过使用传统方法(例如，中和、萃取、用水洗涤、蒸馏、结晶等)对反应混合物进行后处理而分离，并且通过对光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)进行重结晶处理、萃取提纯处理、蒸馏处理、使用活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理，或使用硅胶柱层析的层析处理等而提纯。
当醛(2)中的R2和R3是不同的基团时，存在非对映异构体(对称形式和不对称形式)。光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)可以在从反应混合物分离和/或提纯过程中异构化。因此，光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)的非对映体比(对称/不对称之比)和对映体过量(ee(％))适宜地在醇醛缩合反应完成之后不进行分离和/或提纯的情况下，但是在3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)转化为在反应、分离和提纯过程中没有异构化的化合物之后测量。在本发明中，将光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)转化为相应的缩醛化合物(由式(5)表示的光学活性的缩醛化合物：
Figure BDA00002723826500171
其中
R1、R2、R3和R8与上面的定义相同，并且
标记有＊的碳原子是不对称碳原子)，或相应的光学活性的α，β-不饱和酯化合物(由式(6)表示的光学活性的α，β-不饱和酯化合物：
Figure BDA00002723826500181
其中
R1、R2、R3和R9与上面的定义相同，并且
标记有＊的碳原子是不对称碳原子)。
光学活性的缩醛化合物(5)通过使醇醛缩合反应完成之后的反应混合物(其含有光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，或光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4))在分离之后但没有进行提纯的情况下与R8OH或HC(OR8)3(其中R8与上面的定义相同)在酸催化剂的存在下反应的步骤(缩醛化反应步骤)而制备。
光学活性的缩醛化合物(5)优选通过以下步骤制备，
(A)使分离后但没有提纯的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)与R8OH(其中R8与上面的定义相同)在酸催化剂的存在下反应的步骤，或
(B)使含有光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)的醇醛缩合反应完成之后的反应混合物与HC(OR8)3(其中R8与上面的定义相同)在酸催化剂的存在下反应的步骤。
首先，下面说明步骤A。
每1mol的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，考虑到收率和经济效率，所要使用的R8OH的量优选为2-200mol，更优选10-100mol。在步骤A中，R8OH也可以是反应溶剂。
所要使用的酸催化剂的实例包括对甲苯磺酸吡啶
Figure BDA00002723826500182
以及对甲苯磺酸及其水合物(一水合物)。其中，考虑到反应选择性，对甲苯磺酸吡啶
Figure BDA00002723826500183
是优选的。
考虑到反应性和经济效率，每1mol的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，所要使用的酸催化剂的量优选为0.01-1mol，更优选0.01-0.1mol。
缩醛化反应通过以下方法进行：向分离后但没有提纯的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)中，加入R8OH和酸催化剂，并且将它们混合的方法；向分离后但没有提纯的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，加入酸催化剂，并且之后向其中加入R8OH，并且将它们混合的方法；等等。考虑到方便操作，向分离后但没有提纯的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)中，加入R8OH和酸催化剂，并且将它们混合的方法是优选的。
虽然依赖于R8OH和酸催化剂的类型，但是缩醛化反应优选在0-100℃的范围内，更优选在20-80℃的范围内，特别优选在40-60℃的范围内进行。
虽然反应时间依赖于R8OH和酸催化剂的类型，以及反应温度而变化，它优选为10分钟-50小时，更优选30分钟-20小时，特别优选1-10小时。
反应的进程可以通过分析手段如薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等证实。
接下来，在下面说明步骤B。
考虑到收率和经济效率，每1mol的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，所要使用的HC(OR8)3的量优选为1-20mol，更优选3-10mol。
所要使用的酸催化剂的实例包括对甲苯磺酸及其水合物(一水合物)，以及对甲苯磺酸吡啶
Figure BDA00002723826500191
其中，考虑到收率和经济效率，对甲苯磺酸及其水合物(一水合物)是优选的。
考虑到反应速率，每1mol的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，所要使用的酸催化剂的量优选为0.01-1mol，更优选0.01-0.1mol。
缩醛化反应通过以下方法进行：将HC(OR8)3和酸催化剂加入至含有光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)的醇醛缩合反应完成之后的反应混合物中，并且将它们混合的方法；将酸催化剂加入至含有光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)的醇醛缩合反应完成之后的反应混合物中，之后加入HC(OR8)3，并且将它们混合的方法；等等。其中，考虑到方便操作，将HC(OR8)3和酸催化剂加入至含有光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)的醇醛缩合反应完成之后的反应混合物中，并且将它们混合的方法是优选的。
虽然依赖于HC(OR8)3和酸催化剂的类型，但是缩醛化反应优选在0-100℃的范围内，更优选在10-40℃的范围内，特别优选在20-30℃的范围内进行。
虽然反应时间依赖于HC(OR8)3和酸催化剂的类型，以及反应温度而变化，但是它优选为10分钟-50小时，更优选30分钟-20小时，特别优选1-10小时。
反应的进程可以通过分析手段如薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等进行。
由此获得的反应混合物中含有的光学活性的缩醛化合物(5)可以通过使用传统方法(例如，中和、萃取、用水洗涤、蒸馏、结晶等)对反应混合物进行后处理以分离，并且通过对光学活性的缩醛化合物(5)进行重结晶处理、萃取提纯处理、蒸馏处理、使用活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理，或使用硅胶柱层析的层析处理等提纯。
光学活性的α，β-不饱和酯化合物(6)通过醇醛缩合反应完成之后的反应混合物(含有光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，或光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4))在分离之后但在不提纯的情况下与其中Ph和R9与上面的定义相同的Ph3P＝CHCO2R9反应的步骤(维蒂希(witting)反应步骤)制备。
考虑到收率和经济效率，每1mol的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，所要使用的Ph3P＝CHCO2R9的量优选为0.01-5mol，更优选0.5-2mol。
当使用在分离之后但没有提纯的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)时，用于维蒂希反应所要使用的溶剂的实例包括芳香族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)；醇溶剂(例如，甲醇、乙醇)；卤代烃溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；醚溶剂(例如，二***、四氢呋喃)；腈溶剂(例如，乙腈)；质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)；其混合溶剂等。所要使用的溶剂的量优选为每1g的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)是5-100mL。
维蒂希反应通过以下方法进行：将Ph3P＝CHCO2R9加入至分离之后但没有进行提纯的醇醛缩合反应完成之后的反应混合物(含有光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，或光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4))中，并且将它们混合的方法；将在分离之后但没有进行提纯的醇醛缩合反应完成之后的反应混合物(含有光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，或光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4))加入至Ph3P＝CHCO2R9中，并且将它们混合的方法；等等。其中，考虑到方便操作，将Ph3P＝CHCO2R9加入至分离之后但没有进行提纯的醇醛缩合反应完成之后的反应混合物(含有光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，或光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4))中，并且将它们混合的方法是优选的。
虽然依赖于Ph3P＝CHCO2R9的类型，但是维蒂希反应优选在0-100℃的范围内，更优选在10-40℃的范围内，特别优选在20-30℃的范围内进行。
虽然反应时间依赖于Ph3P＝CHCO2R9的类型和反应温度而变化，但是优选的是反应时间为10分钟-50小时，更优选30分钟-20小时，特别优选1-10小时。
反应的进程可以通过分析手段如薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等进行。
由此获得的反应混合物中含有的光学活性的α，β-不饱和酯化合物(6)可以通过使用传统方法(例如，中和、萃取、用水洗涤、蒸馏、结晶等)对反应混合物进行后处理以分离，并且通过对光学活性的α，β-不饱和酯化合物(6)进行重结晶处理、萃取提纯处理、蒸馏处理、使用活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理，或使用硅胶柱层析的层析处理等而提纯。
测量所获得的光学活性的缩醛化合物(5)或光学活性的α，β-不饱和酯化合物(6)的非对映体比(对称/不对称之比)和对映体过量。所测量的非对映体比(对称/不对称之比)和对映体过量对应于光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)的那些。
当醛(2)中的R2和R3是不同的基团时，在本发明的醇醛缩合反应步骤中，优先获得反式的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)。可获得显示例如50/50以上，或例如20/80以上的非对映体比(对称/不对称之比)的非对映异构选择性。
在本发明的醇醛缩合反应步骤中，当使用其中C＊＊的绝对构型是S-构型的光学活性的吡咯烷化合物(3a)，即，由式(3a-S)表示的光学活性的吡咯烷化合物：
Figure BDA00002723826500221
其中Ar1和Ar2与上面定义的相同，
作为催化剂时，优先地获得其中C＊的绝对构型是R-构型的光学活性的3-
取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，即，由式(4R)表示的光学活性的3-
取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物：
Figure BDA00002723826500222
其中R1、R2和R3与上面的定义相同。
另一方面，当使用其中C＊＊的绝对构型是R-构型的光学活性的吡咯烷化合物(3a)，即，由式(3a-R)表示的光学活性的吡咯烷化合物：
Figure BDA00002723826500223
其中Ar1和Ar2与上面的定义相同，
作为催化剂时，优先地获得其中C＊的绝对构型是S-构型的光学活性的3-
取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)，即，由式(4S)表示的光学活性的3-
取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物：
Figure BDA00002723826500231
其中R1、R2和R3与上面的定义相同。
因此，在本发明中的醇醛缩合反应步骤中，可获得显示，例如，50ee％以上，或，例如，80ee％以上的对映体过量的对映异构选择性。
实施例
下面通过参考实施例更详细地说明本发明。
使用乙醛酸乙酯(聚合物)(甲苯中，47％；购自TCI(Tokyo ChemicalIndustry Co.，Ltd.)；目录号：G0242)。将除乙醛酸乙酯之外的所有液体醛和溶剂在使用之前蒸馏。
所有反应在氩氛下进行，并且采用使用Merck 60 F254预涂布的硅胶板(0.25mm厚度)的薄层层析法监控。使用购自Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.(日本东京)的Wakogel B-5F进行制备薄层层析。使用由Kanto Chemical Co.，Inc(日本东京)生产的硅胶60N进行快速层析。
使用JASCO FT/IR-410分光计测量FT-IR光谱。
使用Bruker AM400(400MHz用于1H-NMR，100MHz用于13C-NMR)装置测量1H和13C-NMR光谱。1H-NMR数据报告为化学位移(δppm)、多重性(s＝单重态、d＝双重态、t＝三重态、q＝四重态、m＝多重态)、耦合常数(Hz)、积分和分配。13C-NMR数据报告为化学位移。
使用Bruker ESI-TOF MS和APCI-TOF MS进行高分辨率质谱分析(HRMS)。
在使用UV检测器在各自的合适波长监控的同时，使用采用CHIRALCEL OB-H(0.46cm×25cm)、CHIRALPAK IA(0.46cm×25cm)和CHIRALPAK IB(0.46cm×25cm)的HITACHI Elite LaChrom系列HPLC进行HPLC分析。
实施例1-1和1-2
Figure BDA00002723826500241
向乙醛酸乙酯聚合物(108.6mg，47％甲苯溶液，0.5mmol)中加入光学活性的吡咯烷化合物(催化剂a或b，0.05mmol)作为催化剂，以及丙醛(145mg，2.5mmol)。将反应混合物在23℃搅拌24小时，并且将甲苯和过量的丙醛在减压下蒸发。向残留物中加入苯(5mL)和Ph3P＝CHCO2Et(348mg，1.0mmol)。将反应混合物在23℃搅拌24小时，并且通过硅胶垫过滤以猝灭维蒂希反应，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备薄层层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯以给出(4R，5R，E)-5-羟基-4-甲基己-2-烯二酸1，6-二乙酯。表1中给出了收率、对称/不对称之比和对映体过量。收率作为2个步骤中的收率计算。通过1H-NMR光谱法测量对称/不对称之比。通过使用CHIRALCELOB-H柱(iPrOH∶己烷＝1∶100，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.31(6H，m)，2.73-2.84(1H，m)，4.11-4.30(5H，m)，5.81(1H，dd，J＝15.6，0.8Hz)，6.85(1H，dd，J＝15.6，0.8Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.1，15.6，40.4，60.3，61.9，73.7，122.6，147.5，166.1，173.4；
IR(纯的)：v 3481，2981，1719，1654，1456，1370，1278，1183，1029，865cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C11H18O5Na]：计算值253.1046，实测值253.1058；
[α]D 18℃+8.7(c＝0.6，CHCl3)；
次要的对映体的保留时间＝22.8分钟，而主要的对映体的保留时间＝31.8分钟。
实施例1-3至1-8
除了将乙醛酸乙酯聚合物浓缩，并且向残留物中加入表1中给出的(S)-2-[双(3，5-双(三氟甲基)苯基)羟甲基]吡咯烷(催化剂b，26.3mg，0.05mmol)，丙醛(145mg，2.5mmol)和溶剂(0.5ml)以外，以与实施例1-1中相同的方式进行各步骤。收率、对称/不对称之比和对映体过量在表1中给出。
实施例1-9
除了将乙醛酸乙酯聚合物浓缩，并且向残留物中加入(S)-2-[双(3，5-双(三氟甲基)苯基)羟甲基]吡咯烷(催化剂b，26.3mg，0.05mmol)、丙醛(145mg，2.5mmol)、乙腈(0.5ml，1M)和水(27.3μL，1.5mmol)以外，以与实施例1-1中相同的方式进行各步骤。收率、对称/不对称之比和对映体过量在表1中给出。
实施例1-10
除了将乙醛酸乙酯聚合物浓缩，并且向残留物中加入(S)-2-[双(3，5-双(三氟甲基)苯基)羟甲基]吡咯烷(催化剂b，26.3mg，0.05mmol)、丙醛(43.5mg，0.75mmol)、乙腈(0.5ml，1M)和水(27.3μL，1.5mmol)以外，以与实施例1-1中相同的方式进行各步骤。收率、对称/不对称之比和对映体过量在表1中给出。
表1
Figure BDA00002723826500251
Figure BDA00002723826500261
实施例2-1至2-4
Figure BDA00002723826500262
向通过浓缩47％甲苯溶液(108.6mg，0.5mmol)获得的乙醛酸乙酯聚合物中，加入在表2中给出的量(相对于乙醛酸乙酯的量(以单体量计))的(S)-2-[双(3，5-双(三氟甲基)苯基)羟甲基]吡咯烷、丙醛(43.5mg，0.75mmol)，乙腈(0.5ml，1M)和水(27.3μL，1.5mmol)。将反应混合物在23℃搅拌24小时，并且向其中加入Ph3P＝CHCO2Et(348mg，1.0mmol)。将反应混合物在23℃搅拌24小时，并且通过硅胶垫过滤以猝灭维蒂希反应，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备薄层层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯以给出(4R，5R，E)-5-羟基-4-甲基己-2-烯二酸1，6-二乙酯。收率、对称/不对称之比和对映体过量在表2中给出。收率作为2个步骤中的收率计算。通过1H-NMR光谱测量对称/不对称之比。通过使用CHIRALCELOB-H柱(iPrOH∶己烷＝1∶100，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量。
表2
Figure BDA00002723826500263
实施例3-1至3-6
Figure BDA00002723826500271
向通过浓缩47％甲苯溶液(108.6mg，0.5mmol)获得的乙醛酸乙酯聚合物中加入(S)-2-[双(3，5-双(三氟甲基)苯基)羟甲基]吡咯烷(26.3mg，0.05mmol)、乙腈(0.5mL，1.0M)、水(27.3μL，1.5mmol)和相应的醛(0.75mmol)。将反应混合物在23℃搅拌24小时，并且向其中加入Ph3P＝CHCO2Et(348mg，1.0mmol)。将反应混合物在23℃搅拌24小时，并且通过硅胶垫过滤以猝灭维蒂希反应，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备薄层层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯以给出相应的α，β-不饱和酯。收率、对称/不对称之比和对映体过量在表3中给出。收率作为2个步骤中的收率计算。通过1H-NMR光谱测量对称/不对称之比。
(R，E)-5-羟基-己-2-烯二酸1-叔丁酯6-乙酯(实施例3-1)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(9H，s)，2.46-2.56(1H，m)，2.60-2.70(1H，m)，3.02(1H，br-s)，4.18-4.30(3H，m)，5.82(1H，d，J＝15.6Hz)，6.79(1H，dt，J＝15.6，7.2Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.1，28.0，36.8，61.9，69.3，80.3，126.3，141.3，165.3，173.9；
IR(纯的)：v 3481，2980，2936，1715，1655，1369，1153，1106，1027，981，850cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C12H20O5Na]：计算值267.1203，实测值267.1204；
[α]D 17℃+10.0(c＝1.9，CHCl3)；
通过使用CHIRALCEL OB-H柱(iPrOH∶己烷＝1∶10，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝9.9分钟，而主要的对映体的保留时间＝13.8分钟)。
(4R，5R，E)-5-羟基-4-甲基己-2-烯二酸1，6-二乙酯(实施例3-2)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.17(3H d，J＝6.8Hz)，1.20-1.31(6H，m)，2.73-2.84(1H，m)，4.11-4.30(5H，m)，5.81(1H，dd，J＝15.6，0.8Hz)，6.85(1H，dd，J＝15.6，0.8Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.1，15.6，40.4，60.3，61.9，73.7，122.6，147.5，166.1，173.4；
IR(纯的)：v 3481，2981，1719，1654，1456，1370，1278，1183，1029，865cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C11H18O5Na]：计算值253.1046，实测值253.1058；
[α]D 18℃+8.7(c＝0.6，CHCl3)；
通过使用CHIRALCEL OB-H柱(iPrOH∶己烷＝1∶100，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝22.8分钟，而主要的对映体的保留时间＝31.8分钟)。
(4R，5R，E)-5-羟基-4-乙基己-2-烯二酸1-叔丁酯6-乙酯(实施例3-3)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.92(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝6.8Hz)，1.45(9H，s)，1.50-1.75(4H，m)，2.47(1H，tq，J＝2.8，9.2Hz)，2.80(1H，br-s)，4.16-4.32(3H，m)，5.72(1H，dd，J＝0.8，15.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝9.2，15.6Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ11.7，14.1，23.4，28.0，47.7，61.7，72.3，80.1，125.5，145.0，165.2，173.7；
IR(纯的)：v 3488，2979，2935，1729，1724，1654，1368，1157，1026，982cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C14H24O5Na]：计算值295.1516，实测值：95.1519；
[α]D 18℃-14.8(c＝1.1，CHCl3)；
通过使用CHIRALPAK IA柱(iPrOH∶己烷＝1∶30，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝15.1分钟，而主要的对映体的保留时间＝12.3分钟)。
(4R，5R，E)-5-羟基-4-正-丙基己-2-烯二酸1-叔丁酯6-乙酯(实施例3-4)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(3H，t，J＝6.8Hz)，1.29-1.38(1H，m)，1.46(9H，s)，1.48-1.66(4H，m)，2.59(1H，ddt，J＝2.8，5.6，8.8Hz)，4.18-4.32(3H，m)，5.72(1H，d，J＝16.0Hz)，6.67(1H，dd，J＝9.6，16.0Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ13.9，14.2，20.3，28.1，32.6，45.8，61.9，72.7，80.3，125.5，145.2，165.3，173.8；
R(纯的)：v 3470，2961，2931，1733，1716，1454，1368，1250，1158，1139cm-1；HRMS(ESI)：[M+Na][C15H26O5Na]：计算值309.1672，实测值：306.1678；
[α]D 19℃-14.6(c＝2.2，CHCl3)；
在维蒂希反应所得产物的2，4-二硝基苯甲酰化之后，通过使用CHIRALPAK IA柱(iPrOH∶己烷＝1∶100，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝50.6分钟，而主要的对映体的保留时间＝31.0分钟)。
(4R，5R，E)-5-羟基-4-异丙基己-2-烯二酸1-叔丁酯6-乙酯(实施例3-5)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.97(1H，dq，J＝9.2，6.8Hz)，2.20(1H，dt，J＝2.4，9.6Hz)，2.78(1H，br-s)，4.20(1H，dq，J＝7.2，10.4Hz)，4.27(1H，dq，J＝7.2，10.4Hz)，4.40(1H，br-s)，5.69(1H，d，J＝15.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝10.4，15.6Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.0，20.2，20.9，27.9，28.0，52.8，61.7，70.8，80.1，125.9，144.4，164.9，174.0；
IR(纯的)：v 3442，2974，2931，1733，1716，1366，1282，1246，1157，1143cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C15H26O5Na]：计算值309.1672，实测值309.1683；
[α]D 20℃-27.4(c＝0.87，CHCl3)；
在维蒂希反应所得产物的2，4-二硝基苯甲酰化之后，通过使用CHIRALPAK IA柱(iPrOH∶己烷＝1∶100，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝33.9分钟，而主要的对映体的保留时间＝26.3分钟)。
(4S，5R，E)-5-羟基-4-苄基己-2-烯二酸1-叔丁酯6-乙酯(实施例3-6)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，2.76-2.90(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝8.4，12.4Hz)，4.09(1H，dd，J＝2.0，4.4Hz)，4.16(1H，dq，J＝7.2，10.8Hz)，4.25(1H，dq，J＝7.2，10.8Hz)，5.72(1H，d，J＝15.6Hz)，6.76(1H，dq，J＝6.8，15.6Hz)，7.32-7.22(5H，m)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.2，28.1，36.8，47.4，61.9，70.8，80.3，125.7，126.4，128.5，129.3，138.6，144.2，165.1，173.9；
IR(纯的)：v 3500，2979，1714，1652，1456，1368，1319，1253，1149，1110，985em-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C19H26O5Na]：计算值356.1672，实测值357.1668；
[α]D 20℃-47.2(c＝0.63，CHCl3)；
在维蒂希反应所得产物的苯甲酰化之后，通过使用CHIRALPAK IB柱(iPrOH∶己烷＝1∶100，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝17.9分钟，而主要的对映体的保留时间＝15.6分钟)。
实施例3-7至3-8
除了向通过浓缩47％甲苯溶液(162.9mg，0.75mmol)获得的乙醛酸乙酯聚合物中加入(S)-2-[双(3，5-双(三氟甲基)苯基)羟甲基]吡咯烷(26.3mg，0.05mmol)、乙腈(0.25mL，0.5M)、水(27.3μL，1.5mmol)和相应的醛(0.5mmol)之外，以与实施例3-1中相同的方式，将反应混合物在5℃搅拌38小时，并且向其中加入Ph3P＝CHCO2Et(348mg，1.0mmol)，获得相应的α，β-不饱和酯。收率、对称/不对称之比和对映体过量在表3中给出，其中计算2个步骤中的收率。通过1H-NMR光谱测量对称/不对称之比。
(4S，5R，E)-5-羟基-4-(对甲氧基苯甲酰基甲基)己-2-烯二酸1，6-二乙酷(实施 例3-8)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.27(3H，dt，J＝3.2，7.2Hz)，2.95-3.03(2H，m)，3.55(1H，dd，J＝5.6，9.2Hz)，3.68(1H，t，J＝8.8Hz)，3.81(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.18-4.26(2H，m)，4.43-4.52(2H，m)，5.87(1H，dd，J＝0.8，15.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝9.2，15.6Hz)，6.88(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，br-d，J＝8.8Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.2，46.0，55.3，60.4，62.0，68.9，70.1，73.1，113.8，124.9，129.4，129.9，142.8，159.3，165.8，173.7；
IR(纯的)：v 3533，2983，2837，1740，1724，1613，1514，1466，1368，1177，1033，820cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C19H26O7Na]：计算值389.1571，实测值389.1580；
[α]D 19℃-5.3(c＝0.70，CHCl3)；
在维蒂希反应所得产物的苯甲酰化之后，通过使用CHIRALPAK IC柱(iPrOH∶己烷＝1∶10，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝17.6分钟，而主要的对映体的保留时间＝23.8分钟)。
实施例3-9至3-11
通过以下方法A或方法B进行反应。
方法A
向通过浓缩47％甲苯溶液(108.6mg，0.5mmol)获得的乙醛酸乙酯聚合物中，加入(S)-2-[双(3，5-双(三氟甲基)苯基)羟甲基]吡咯烷(26.3mg，0.05mmol)、乙腈(0.5mL，1.0M)、水(27.3μL，1.5mmol)和相应的醛(0.75mmol)。将反应混合物在23℃搅拌48小时，并且将溶剂和过量的醛在减压下蒸发。向残留物中，加入甲醇(1.0mL，24.7mmol)和对甲苯磺酸吡啶
Figure BDA00002723826500312
(12.6mg，0.05mmol)，并且将反应混合物在50℃搅拌5小时，并且用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机物用氯仿萃取三次，并且将萃取物在无水Na2SO4上干燥，并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)提纯以给出缩醛所得产物。收率、对称/不对称之比和对映体过量在表3中给出，其中计算2个步骤中的收率。通过1H-NMR光谱测量对称/不对称之比。在转化为相应的2，4-二硝基苯甲酸酯之后，通过使用手性柱的HPLC测量对映体过量。
方法B
向通过浓缩47％甲苯溶液(108.6mg，0.5mmol)获得的乙醛酸乙酯聚合物中，加入(S)-2-[双(3，5-双(三氟甲基)苯基)羟甲基]吡咯烷(26.3mg，0.05mmol)、乙腈(0.5mL，1.0M)、水(27.3μL，1.5mmol)和相应的醛(0.75mmol)。将反应混合物在23℃搅拌48小时，并且向其中加入原甲酸三甲酯(274μL，2.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(9.5mg，0.05mmol)。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机物用氯仿萃取三次，并且将萃取物在无水Na2SO4上干燥，并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)提纯以给出缩醛合成的产物。收率、对称/不对称之比和对映体过量在表3中给出，其中计算2个步骤中的收率。通过1H-NMR光谱测量对称/不对称之比。在转化为相应的2，4-二硝基苯甲酸酯之后，通过使用手性柱的HPLC测量对映体过量。
(2R，3S)-2-羟基-4，4-二甲氧基-3-甲基丁酸乙酯(实施例3-9)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.05(3H，d，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，3.12(1H，s)，2.32(1H，五重(quint.)的d，J＝3.2，7.2Hz)，3.31(3H，s)，3.32(3H，s)，4.21(1H，q，J＝7.2Hz)，4.30(1H，d，J＝7.6Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ12.7，14，1，39.7，53.0，55.7，61.4，72.7，106.0，174.4；
IR(纯的)：v 3501，2982，2939，1733，1464，1256，1226，1131，1059，955cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C9H18O5Na]：计算值229.1046，实测值229.1054；
[α]D 17℃-17.0(c＝1.0，CHCl3)；
通过使用CHIRALPAK IA柱(iPrOH∶己烷＝1∶50，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝22.9分钟，而主要的对映体的保留时间＝20.3分钟)。
(2R，3S)-3-苄基氢基-4，4-二甲氢基-2-羟基丁酸乙酯(实施例3-10)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(3H，t，J＝6.8Hz)，3.08(1H，d，J＝5.2Hz)，3.40(3H，s)，3.45(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.41(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz)，4.54(1H，d，J＝7.2Hz)，4.71(1H，d，J＝12.0Hz)，4.77(1H，d，J＝12.0Hz)，7.26-7.40(5H，m)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.1，55.6，56.1，61.7，71.2，73.6，80.8，105.0，127.7，127.9，128.4，138.1，172.2；
IR(纯的)：v 3522，3438，2986，2834，1742，1455，1200，1138，1069，1027，745，699cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C15H22O6Na]：计算值321.1309，实测值321.1309；
[α]D 20℃-31.5(c＝0.90，CHCl3)；
通过使用CHIRALPAK IB柱(iPrOH∶己烷＝1∶20，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝20.7分钟，而主要的对映体的保留时间＝26.2分钟)。
3-邻苯二甲酰亚胺基-4，4-二甲氧基-2-羟基丁酸乙酯(实施例3-11，次要的 非对映异构体)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，3.26(3H，s)，3.55(3H，s)，4.07(1H，dq，J＝10.8，7.2Hz)，4.20(1H，br-d，J＝10.8Hz)，4.68-4.77(2H，m)，5.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，dd，J＝3.2，5.6Hz)，7.85(2H，dd，J＝3.2，5.6Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.0，53.0，54.8，55.9，61.6，70.9，99.6，123.7，131.5，134.4，168.7，172.1；
IR(纯的)：v 3472，2941，1775，1747，1715，1389，1207，1123，1069，772cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C16H19NO7Na]：计算值360.1054，实测值：360.1063；
[α]D 21℃+25.8(c＝1.34，CHCl3)；
通过使用CHIRALPAK IB柱(iPrOH∶己烷＝1∶30，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝21.9分钟，而主要的对映体的保留时间＝19.4分钟)。
3-邻苯二甲酰亚胺基-4，4-二甲氧基-2-羟基丁酸乙酯(实施例3-11，主要的 非对映异构体)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.27(3H，s)，3.49(3H，s)，3.67(1H，br-d，J＝3.6Hz)，4.29(2H，dq，J＝2.4，7.2Hz)，4.55(1H，br-t，J＝3.6Hz)，4.81(1H，dd，J＝3.6，8.8Hz)，5.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，dd，J＝3.2，5.2Hz)，7.85(2H，dd，J＝3.2，5.2Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.0，52.8，54.7，56.0，62.1，70.6，99.7，123.5，131.7，134.2，168.2，171.6；
IR(纯的)：v 3478，2941，2838，1776，1716，1469，1388，1216，1109，1071，722cm-1；
HRMS(ESI)：[M+Na][C16H19NO7Na]：计算值360.1054，实测值360.106；
[α]D 21℃-33.5(c＝0.52，CHCl3)；
通过使用CHIRALPAK IB柱(iPrOH∶己烷＝1∶30，1mL/分钟)的HPLC测量对映体过量(次要的对映体的保留时间＝35.3分钟，而主要的对映体的保留时间＝30.7分钟)。
表3
Figure BDA00002723826500341
Figure BDA00002723826500351
工业实用性
根据本发明的制备方法，因为即使当以聚合物的形式使用乙醛酸化合物(1-1)或(1-2)时，在作为催化剂的光学活性的吡咯烷化合物(3)的存在下的反应的反应性也是出色的，所以可以使用商购的产品，并且不需要复杂的步骤如热分解和使用之前的即时蒸馏。此外，在水性条件下的反应也是可能的。此外，当在甲苯中反应时，有益的是，可以在不蒸发甲苯的情况下直接使用商购的产品。
使用具有特定结构的光学活性的吡咯烷化合物(3)和特定溶剂，可以以高收率、以出色的对映异构选择性和非对映异构选择性(当醛(2)中的R2和R3是不同的基团时)制备光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物(4)。

Claims (10)

1.一种制备由式(4)表示的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的方法：
其中
R1是任选具有选自下面的G1组的一个或多个取代基的C1-C20烃基或氢原子，
R2和R3各自独立地为任选具有选自下面的G1组的一个或多个取代基的C1-C20烃基、任选具有选自下面的G1组的一个或多个取代基的C1-C12烷氧基、任选具有选自下面的G1组的一个或多个取代基的杂环基或氢原子，并且
标记有＊的碳原子是不对称碳原子，
所述方法包括使由式(1-1)表示的乙醛酸化合物：
Figure FDA00002723826400012
其中R1与上面的定义相同，并且n是2以上的整数，或由式(1-2)表示的乙醛酸化合物：
其中R1和n与上面的定义相同，与由式(2)表示的醛：
Figure FDA00002723826400021
其中R2和R3与上面的定义相同，在由式(3)表示的光学活性的吡咯烷化合物的存在下反应的步骤：
Figure FDA00002723826400022
其中
Ar1和Ar2各自独立地为任选具有选自下面的G2组的一个或多个取代基的苯基、C1-C12链烃基、C3-C12脂环烃基或氢原子，
R4是氢原子、氟原子、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12氟代烷氧基或由-OSiR5R6R7表示的甲硅烷氧基，其中R5、R6和R7各自独立地为C1-C8烷基或C6-C20芳基，并且
标记有＊＊的碳原子是不对称碳原子；
G1组：由任选具有选自G2组的一个或多个取代基的C6-C20芳基、任选具有选自G2组的一个或多个取代基的芳香族杂环基、C1-C12烷氧基、具有一个或多个任选带有选自G2组的一个或多个取代基的C6-C20芳基的C1-C12烷氧基、卤素原子和氧代基组成的组；
G2组：由C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C2-C13烷氧羰基、C1-C12氟代烷基、C2-C13酰基、硝基、氰基、被保护的氨基和卤素原子组成的组。
2.权利要求1所述的方法，其中所述反应在溶剂的存在下进行。
3.权利要求2所述的方法，其中所述溶剂是选自由芳香族烃溶剂、醇溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、腈溶剂和水组成的组中的至少一种。
4.权利要求1所述的方法，其中所述反应在0-50℃的范围内进行。
5.权利要求1所述的方法，其中R3是氢原子。
6.权利要求1所述的方法，其中R4是羟基，并且Ar1和Ar2各自独立地为任选具有一个或多个C1-C12氟代烷基的苯基。
7.权利要求1所述的方法，其中R4是羟基，并且Ar1和Ar2都是3，5-双(三氟甲基)苯基。
8.权利要求6或7所述的方法，其中C＊＊的绝对构型是S-构型，并且C＊的绝对构型是R-构型。
9.一种用于制备由式(5)表示的光学活性的缩醛化合物的方法：
其中
R1、R2和R3与权利要求1中的定义相同，
R8是C1-C8烷基，并且
标记有＊的碳原子是不对称碳原子，
所述方法包括使根据权利要求1至8中任一项所述的方法获得的由式(4)表示的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物与R8OH或HC(OR8)3在酸催化剂的存在下反应的步骤，其中R8与上面的定义相同。
10.一种用于制备由式(6)表示的光学活性的α，β-不饱和酯化合物的方法：
其中
R1、R2和R3与权利要求1中的定义相同，
R9是C1-C8烷基，并且
标记有＊的碳原子是不对称碳原子，
所述方法包括使根据权利要求1至8中任一项所述的方法获得的由式(4)表示的光学活性的3-取代-3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物与Ph3P＝CHCO2R9反应的步骤，其中Ph是苯基并且R9与上面的定义相同。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531624A (zh) * 2015-04-21 2018-01-02 住友化学株式会社 吡咯烷化合物
WO2020220651A1 (zh) * 2019-04-29 2020-11-05 兰州大学 一种手性2-羟基-1，4-二羰基化合物和泛解酸内酯的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256813A (en) * 1989-10-06 1993-10-26 Basf Aktiengesellschaft 3-substituted 2-hydroxy-3-formylpropionic esters, the preparation thereof and the use thereof for preparing 3-substituted 3-formylacrylic esters
JP2007182419A (ja) * 2005-12-07 2007-07-19 Tokyo Univ Of Science プロリン誘導体及び光学活性アンチ選択性増強触媒

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3933334A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-11 Basf Ag 3-substituierte 2-hydroxy-3-formyl-propionsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von 3-substituierten 3-formyl-acrylsaeureestern
EP1501777A4 (en) 2002-04-19 2007-03-28 California Inst Of Techn Direct enantioselective aldol coupling of aldehydes with chiral organic catalysts
JP5170382B2 (ja) * 2007-11-07 2013-03-27 学校法人東京理科大学 不斉触媒アルドール反応生成物の製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256813A (en) * 1989-10-06 1993-10-26 Basf Aktiengesellschaft 3-substituted 2-hydroxy-3-formylpropionic esters, the preparation thereof and the use thereof for preparing 3-substituted 3-formylacrylic esters
JP2007182419A (ja) * 2005-12-07 2007-07-19 Tokyo Univ Of Science プロリン誘導体及び光学活性アンチ選択性増強触媒

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN KOEN YOKOSHU: "The Chemical Society of Japan Koen Yokoshu", 《THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN KOEN YOKOSHU》, vol. 91, no. 4, 11 March 2011 (2011-03-11) *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531624A (zh) * 2015-04-21 2018-01-02 住友化学株式会社 吡咯烷化合物
CN107531624B (zh) * 2015-04-21 2020-10-02 住友化学株式会社 吡咯烷化合物
WO2020220651A1 (zh) * 2019-04-29 2020-11-05 兰州大学 一种手性2-羟基-1，4-二羰基化合物和泛解酸内酯的合成方法

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