CN117122570B - 一种提高稳定性的美阿沙坦钾片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美阿沙坦钾片及其制备方法。该美阿沙坦钾片由下述原料制成：美阿沙坦钾、稳定剂、增溶剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；稳定剂选自酒石酸、富马酸、枸橼酸、乳酸和苹果酸中至少一种；增溶剂选自葡甲胺、泊洛沙姆、聚山梨酯和十二烷基硫酸钠中至少一种。制备方法如下：将美阿沙坦钾、填充剂、崩解剂于湿法制粒机中混匀，喷雾粘合剂、稳定剂、增溶剂的水溶剂将混合物进行制粒，流化床干燥；所得颗粒使用1.5mm筛网整粒；加入润滑剂并混匀；将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。该处方既能解决当前美阿沙坦钾片贮藏困难或工业化生产条件要求苛刻的问题，也能解决其溶解度差的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种提高稳定性的美阿沙坦钾片及其制备方法。
背景技术
美阿沙坦钾片是由武田制药开发的一款用于治疗原发性高血压的口服药物制剂，是一款血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，血管紧张素Ⅱ由血管紧张素Ⅰ在血管紧张素酶催化作用下转换而来。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素***的主要升压剂，具有促进血管收缩、刺激醛固酮的合成和释放、激动心脏和促进肾脏对钠重吸收等多种生理作用。
美阿沙坦钾是一种口服前药，在吸收过程中可被体内酯酶迅速代谢为活性成分阿齐沙坦。美阿沙坦钾为酯盐，其在水分或高湿条件下容易水解为阿齐沙坦，因此，在药学上开发出一个相对稳定的美阿沙坦钾片处方，对于美阿沙坦钾片的长期保存来说至关重要。目前，市场上现有产品的内包装***(铝塑泡罩或瓶装)均需要加入干燥剂，CN101677961B公开的原研制剂的制备工艺也需要长达16小时的减压干燥，以保障产品的水分处于绝对低的水平，生产条件较为苛刻。
另外，美阿沙坦钾和阿齐沙坦均属于难溶性药物，其溶解度均较低，在处方中加入增溶剂或通过超微粉碎、固体分散体等其它工艺技术，也可以有效改善本品的溶解度。
美阿沙坦钾，英文名称为Azilsartan Medoxomil Potassium，化学名称为2-乙氧基 -1-{[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐，CAS号为863031-24-7，其结构式如下所示：
发明内容
本发明的目的是提供一种提高美阿沙坦钾片稳定性的处方，该处方既能解决当前美阿沙坦钾片贮藏困难或工业化生产条件要求苛刻的问题，也能解决其溶解度差的问题。
本发明所提供的美阿沙坦钾片，由下述原料制成：活性成分、稳定剂、增溶剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；
所述活性成分为美阿沙坦钾；
所述稳定剂选自酒石酸、富马酸、枸橼酸、乳酸和苹果酸中至少一种，优选为酒石酸。
所述增溶剂选自葡甲胺、泊洛沙姆、聚山梨酯和十二烷基硫酸钠中至少一种，优选为葡甲胺。
所述填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素和淀粉中至少一种；优选为甘露醇和微晶纤维素组成，两者的质量比可为6：1。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠和淀粉中至少一种；优选为交联羧甲基纤维素钠。
所述粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素和聚乙烯醇中至少一种；优选为羟丙甲纤维素。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠和二氧化硅中至少一种。
进一步的，所述美阿沙坦钾片由下述质量份的原料制成：美阿沙坦钾85.36份；稳定剂4份；增溶剂5.6份；填充剂223.04份；崩解剂27.6份；粘合剂10.8份；润滑剂3.6份。
根据本发明的一个实施例，所述美阿沙坦钾片由下述质量份的原料制成：美阿沙坦钾85.36份、酒石酸4.0份、葡甲胺5.6份、甘露醇191.26份、微晶纤维素31.78份、交联羧甲基纤维素钠27.6份、羟丙基纤维素10.8份、硬脂酸镁3.6份。
本发明还提供了上述美阿沙坦钾片的制备方法。
本发明所提供的美阿沙坦钾片的制备方法，包括下述步骤：将美阿沙坦钾、填充剂、崩解剂于湿法制粒机中均匀混合，喷雾处方量粘合剂、稳定剂、增溶剂的水溶剂将混合物进行制粒，并使用流化床进行干燥；所得颗粒使用1.5mm筛网整粒；在整粒后的颗粒中加入处方量的润滑剂，并于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明的处方工艺可解决当前美阿沙坦钾片贮藏困难或工业化生产条件要求苛刻的问题，另外葡甲胺的引入，既作为碱性剂同酸性剂酒石酸共同提高了产品稳定性，又作为增溶剂增加了难溶性药物美阿沙坦钾的溶解度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、美阿沙坦钾片的制备
提供了制备美阿沙坦钾片(40℃减压干燥16小时)的处方及制备方法。
表1实施例1处方
上述处方中，葡甲胺既可以作为碱性剂(稳定剂)，又可以作为增溶剂。作为碱性剂，它同酒石酸共同组成缓冲pH，维持产品稳定性；作为增溶剂，它可以增加美阿沙坦钾溶解度。制备工艺：
将处方量的美阿沙坦钾、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，喷雾处方量羟丙基纤维素、酒石酸和葡甲胺水溶液将混合物进行制粒，并使用流化床进行干燥。所得颗粒使用1.5mm筛网整粒。在整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，并于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。将压制完成的素片于减压干燥箱中40℃干燥16小时。
实施例2、美阿沙坦钾片的制备
提供了制备美阿沙坦钾片(不进行减压干燥处理)的处方及制备方法。
表2实施例2处方
制备工艺：
将处方量的美阿沙坦钾、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，喷雾处方量羟丙基纤维素、酒石酸和葡甲胺水溶液将混合物进行制粒，并使用流化床进行干燥。所得颗粒使用1.5mm筛网整粒。在整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，并于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。
实施例3、美阿沙坦钾片的制备
提供了制备美阿沙坦钾片(增溶剂不同用量8mg/片)的处方及制备方法。
表3实施例3处方
制备工艺：
将处方量的美阿沙坦钾、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，喷雾处方量羟丙基纤维素、酒石酸和葡甲胺水溶液将混合物进行制粒，并使用流化床进行干燥。所得颗粒使用1.5mm筛网整粒。在整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，并于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。
实施例4、美阿沙坦钾片的制备
提供了制备美阿沙坦钾片(增溶剂不同用量9.3mg/片)的处方及制备方法。
表4实施例4处方
制备工艺：
将处方量的美阿沙坦钾、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，喷雾处方量羟丙基纤维素、酒石酸和葡甲胺水溶液将混合物进行制粒，并使用流化床进行干燥。所得颗粒使用1.5mm筛网整粒。在整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，并于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。
对比例1、美阿沙坦钾片的制备
参考CN101677961B中实施例1制备美阿沙坦钾片，如下：
表5对比例1处方
制备工艺：
将处方量的美阿沙坦钾、甘露醇于流化床中均匀混合，喷雾处方量羟丙基纤维素、富马酸和氢氧化钠水溶液将混合物进行制粒，并在流化床中干燥。所得颗粒使用1.5mm 筛网整粒。在整粒后的颗粒中加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，并于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。将压制完成的素片于减压干燥箱中40℃干燥16小时。
对比例2、美阿沙坦钾片的制备
提供了制备美阿沙坦钾片(枸橼酸和葡甲胺)的处方及制备方法，如下：
表6对比例2处方
制备工艺：
将处方量的美阿沙坦钾、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，喷雾处方量羟丙基纤维素、枸橼酸和葡甲胺水溶液将混合物进行制粒，并使用流化床进行干燥。所得颗粒使用1.5mm筛网整粒。在整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，并于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。
对比例3、美阿沙坦钾片的制备
提供了制备美阿沙坦钾片(酒石酸和碳酸钠)的处方及制备方法，如下：
表7对比例3处方
制备工艺：
将处方量的美阿沙坦钾、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，喷雾处方量羟丙基纤维素、酒石酸和碳酸钠水溶液将混合物进行制粒，并使用流化床进行干燥。所得颗粒使用1.5mm筛网整粒。在整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，并于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。
对比例4、美阿沙坦钾片的制备
提供了制备美阿沙坦钾片(酒石酸：葡甲胺为1:2)的处方及制备方法，如下：
表8对比例4处方
制备工艺：
将处方量的美阿沙坦钾、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，喷雾处方量羟丙基纤维素、酒石酸和葡甲胺水溶液将混合物进行制粒，并使用流化床进行干燥。所得颗粒使用1.5mm筛网整粒。在整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，并于混合机中混合均匀。将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。
将原研制剂、实施例1片剂、实施例2片剂、实施例3片剂、实施例4片剂和对比例1片剂、对比例2片剂、对比例3片剂、对比例4片剂，使用HPLC法对有关物质进行检查，结果如下：
表9有关物质检查结果汇总
将原研制剂、实施例1片剂、实施例2片剂、实施例3片剂、实施例4片剂和对比例1片剂，于0.5％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液中进行溶出曲线考察(37℃，转速50rpm,介质900ml)，使用UV法对溶出样品进行检查，结果如下：
表10溶出曲线检查结果汇总
由表6可知，原研制剂、实施例1片剂、实施例2片剂和对比例1片剂，有关物质检查结果均未见显著性差异；实施例2片剂与实施例3片剂、实施例4片剂对比有关物质检查结果，随着葡甲胺用量增加，高温60℃/10天的主要降解产物阿齐沙坦增加明显。处方中葡甲胺用量在5.6mg/片，可制备出同原研制剂相当的产品；实施例2片剂与对比例2片剂对比高温60℃/10天的主要降解产物阿齐沙坦，葡甲胺与酒石酸配伍制备的片剂质量明显优于葡甲胺与枸橼酸配伍制备的片剂；实施例2片剂与对比例3片剂对比0天及高温60℃/10天的有关物质，酒石酸与葡甲胺配伍制备的片剂质量明显优于酒石酸与碳酸钠配伍制备的片剂；实施例2片剂与对比例4片剂对比0天及高温60℃/10天的有关物质，酒石酸与葡甲胺按5:7配伍制备的片剂质量明显优于酒石酸与葡甲胺1:2配伍制备的片剂。
由表7可知，原研制剂、实施例1片剂、实施例2片剂、实施例3片剂、实施例4片剂和对比例1片剂、对比例2片剂、对比例4片剂，溶出曲线检查结果均未见显著性差异，表明处方中加入葡甲胺和酒石酸，片剂不进行减压干燥处理也一样可以制备出质量同原研制剂相当的产品。对比例4片剂与其他批次对比溶出曲线，5分钟溶出量差异较大，表明酒石酸与碳酸钠不宜配伍。
Claims (2)
1.一种美阿沙坦钾片，所述美阿沙坦钾片由下述质量份的原料制成：美阿沙坦钾85.36份、酒石酸4.0份、葡甲胺1.38份、甘露醇191.26份、微晶纤维素36份、交联羧甲基纤维素钠27.6份、羟丙基纤维素10.8份、硬脂酸镁3.6份。
2.权利要求1所述的美阿沙坦钾片的制备方法，包括下述步骤：
将处方量的美阿沙坦钾、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中均匀混合，喷雾处方量羟丙基纤维素、酒石酸和葡甲胺水溶液将混合物进行制粒，并使用流化床进行干燥；所得颗粒使用1.5mm筛网整粒；在整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，并于混合机中混合均匀；将混合均匀的总混颗粒，使用旋转压片机，以理论片重360mg进行压片。
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