KR102241643B1

KR102241643B1 - 비정질 톨밥탄을 함유하는 경구 투여 현탁제

Info

Publication number: KR102241643B1
Application number: KR1020157026408A
Authority: KR
Inventors: 아키츠나 아카기; 가이 스즈키; 아츠야 나카무라; 도루 니시바야시
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2013-03-01
Filing date: 2014-02-28
Publication date: 2021-04-20
Also published as: AU2014221630A1; HK1216620A1; CA2902413A1; EP2961383B1; AU2014221630B2; ES2724245T3; CN105007897B; US11759470B2; AR094936A1; JP6339089B2; JP2016509990A; EP2961383A1; TW201501730A; WO2014133196A1; TWI660748B; PH12015501877B1; PH12015501877A1; US20230381194A1; CN105007897A; KR20150122728A

Abstract

본 발명은, 현탁액 중에서의 경시적인 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제 또는 지연하여, 톨밥탄의 높은 용해성 및 우수한 소화관으로부터의 흡수성을 안정적으로 유지할 수 있는, 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자를 함유하는 경구 투여 현탁제, 및 용시 현탁시켜 당해 경구 투여 현탁제를 조제할 수 있는 경구 투여 고형 제제를 제공한다.
본 발명은, (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자, (b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 (c) 용매를 함유하며, 상기 (b) HPMC의 배합량이 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.1 내지 25중량%인 경구 투여 현탁제, 특히 시럽제에 관한 것이다.

Description

비정질 톨밥탄을 함유하는 경구 투여 현탁제 {SUSPENSION FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING AMORPHOUS TOLVAPTAN}

본 발명은 비정질 톨밥탄을 함유하는 경구 투여 현탁제(특히 시럽제) 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

톨밥탄은 식 (Ⅰ)로 표시되는 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀이며, 수이뇨 작용을 갖는 바소프레신 길항제이다(특허문헌 1). 톨밥탄은 저나트륨혈증, 심부전에서의 체액 저류나 간경변에서의 체액 저류에 대한 치료약으로서 판매되고 있다.

톨밥탄은, 통상의 제제 기술을 사용하여 고형 제제를 조제했을 경우에는 결정으로 되어, 용해성 및 소화관으로부터의 흡수성이 낮아져 버린다는 과제가 있었다. 이 과제를 해결하는 수단으로서, 특허문헌 2에는, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스를 유기 용매에 용해시키고 이를 분무 건조에 의하여 분말화하여, 비정질 톨밥탄을 포함하는 조성물로 함으로써, 용해성 및 소화관으로부터의 흡수성을 개선할 수 있음이 보고되어 있다.

당해 비정질 톨밥탄을 함유하는 제제에 관련한 보고예로서는, 예를 들어 특허문헌 3에는, 비정질 톨밥탄을 포함하는 조성물에 특정한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 배합함으로써, 붕괴성이 한층 더 우수한 의약 고형 제제가 얻어지는 것이 보고되어 있다.

특허문헌 4에는, 비정질 톨밥탄을 포함하는 조성물에 장용성 고분자와 특정한 당 및/또는 당알코올을 배합함으로써, 고도의 방출 제어성을 구비한 매트릭스형 고형 제제가 얻어지는 것이 보고되어 있다.

특허문헌 5에는, 비정질 톨밥탄을 포함하는 조성물에 폴리카르보필칼슘과 당 및/또는 당알코올을 배합함으로써, 약리 활성 물질의 방출 거동이 제어된 축차 붕괴형의 서방성 의약 고형 제제가 얻어지는 것이 보고되어 있다.

JP, H04-154765A JP, H11-21241A(JP4210355B) WO2008/156217 팸플릿(JP2010-530355A) WO2009/051022 팸플릿(JP2011-500511A) WO2010/026971 팸플릿(JP2012-501960A)

상기 특허문헌 2 내지 5에 기재된 고형 제제는, 비정질 톨밥탄을 포함하는 조성물을 함유하기 때문에 톨밥탄의 용해성 및 소화관으로부터의 흡수성이 우수하다는 특징을 갖고 있다. 그리고 고형 제제 중의 비정질 톨밥탄은 장기 보존 후에도 결정화되지 않고 안정적으로 유지된다.

본 발명자들은 상기 특허문헌 2 내지 5에 기재된 경구 투여 고형 제제와는 다른, 비정질 톨밥탄을 포함하는 조성물(분말상 또는 입자상의 조성물)을 함유하는 경구 투여 현탁제(예를 들어 시럽제)에 대하여 검토를 행하였다. 그 결과, 현탁제 중에 있어서 비정질 톨밥탄이 시간의 경과와 함께 빠르게 결정화되어 버리는 것, 그에 따른 톨밥탄의 용해성 및 소화관으로부터의 흡수성이 크게 저하되어 버리는 것을 독자적으로 확인하기에 이르렀다. 그 때문에, 현탁제 중에서 장기간에 걸쳐 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제할 수 있는 경구 투여 현탁제가 강하게 요망되고 있었다.

따라서 본 발명은, 현탁액 중에서의 경시적인 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제하여, 톨밥탄의 높은 용해성 및 우수한 소화관으로부터의 흡수성을 안정적으로 유지할 수 있는, 비정질 톨밥탄을 포함하는 경구 투여 현탁제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여, 비정질 톨밥탄을 포함하는 경구 투여 현탁제에 있어서, 경시적인 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제 또는 지연하는 방법에 대하여 예의 연구를 행하였다.

그 결과, 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자의 수성 현탁액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하, "HPMC"라고도 표기함)를 배합함으로써, 경시적인 비정질 톨밥탄의 결정화가 현저하게 억제 또는 지연되는 것을 발견하였다. 구체적으로는 수성 현탁액 중의 HPMC의 배합량을, 수성 현탁액의 총 중량에 기초하여 0.1 내지 25중량%로 함으로써, 비정질 톨밥탄의 결정화를 현저하게 억제 또는 지연할 수 있음을 알아내었다. 이러한 지견에 기초하여 더욱 검토를 행한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 이하에 나타내는 경구 투여 현탁제 및 그의 제조 방법을 제공한다.

항 1. (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자;

(b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC); 및

(c) 용매

를 함유하는 경구 투여 현탁제.

항 2. 상기 (b) HPMC의 배합량이 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.1 내지 25중량%인, 상기 항 1에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 3. 상기 (b) HPMC가 2% 수용액 중의 20℃에서의 점도가 1 내지 4000m㎩·s이고, 바람직하게는 1 내지 500m㎩·s이며, 보다 바람직하게는 1 내지 100m㎩·s이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 50m㎩·s이며, 특히 바람직하게는 2 내지 20m㎩·s인, 상기 항 1 또는 2에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 4. 상기 (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자의 배합량이 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.01 내지 5중량%인, 상기 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 5. 상기 (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자가 비정질 톨밥탄 및 필요에 따라 중합체를 포함하는, 상기 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 6. 상기 중합체가, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1; 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)인, 상기 항 5에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 7. 상기 (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자 중의 톨밥탄과 중합체의 중량비가 1:0 내지 1:4(바람직하게는 4:1 내지 1:2)인, 상기 항 5 또는 6에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 8. 상기 (c) 용매가 물인, 상기 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 9. (d) 현탁화제 및/또는 (e) 감미제를 더 함유하는, 상기 항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 10. 상기 (d) 현탁화제가 크산탄검, 겔란검, 카라기난, 카르복시비닐 중합체 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종; 바람직하게는 크산탄검인, 상기 항 9에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 11. 상기 (e) 감미제가, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 에리트리톨, 수크로오스, 수크랄로스, 아스파탐, 아세술팜칼륨, 사카린, 타우마틴, 스테비아 추출물, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 글루코오스 및 글리세린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종; 바람직하게는 소르비톨, 크실리톨 및 수크랄로스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 항 9 또는 10에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 12. pH 조절제, 보존제, 안정화제 및 착향제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 더 함유하는, 상기 항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 13. 시럽제(특히 소아용 시럽제)의 형태로 존재하는, 상기 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 14. 경구 투여 현탁제의 제조 방법이며, HPMC를 포함하는 수성 현탁액 또는 HPMC를 포함하는 수용액에, 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자를 균일하게 분산(현탁)시키는 것을 포함하는 방법.

항 15. 상기 HPMC의 배합량이 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.1 내지 25중량%인, 상기 항 14에 기재된 방법.

항 16. 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료약으로서 사용하기 위한, 상기 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 17. 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료약을 제조하기 위한, 상기 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제의 사용.

항 18. 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료약을 제조하기 위한, (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자, (b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 (c) 용매를 함유하는 현탁액의 사용.

항 19. 상기 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제를, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료가 필요하다고 인정되는 환자(피검체)에게 투여하는 것을 포함하는, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료 방법.

항 20. 경구 투여 현탁제 중에, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여

(a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자: 0.01 내지 5중량%(바람직하게는 0.02 내지 2중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1중량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%),

(b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC): 0.1 내지 25중량%(바람직하게는 0.1 내지 10중량%, 0.1 내지 5중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 4중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 3중량%),

(c) 용매: 20 내지 99중량%(바람직하게는 20 내지 80중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 65중량%, 한층 더 바람직하게는 40 내지 60중량%, 특히 바람직하게는 45 내지 60중량%),

(d) 현탁화제: 0 내지 5중량%(바람직하게는 0.05 내지 2중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1중량%, 특히 바람직하게는 0.3 내지 0.8중량%),

(e) 감미제:, 0 내지 70중량%(바람직하게는 10 내지 60중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 60중량%, 특히 바람직하게는 30 내지 50중량%), 및

(f) 약학적으로 허용되는 1종 이상의 다른 성분: 각 성분 당 0 내지 5중량%(바람직하게는 0.01 내지 5중량%, 보다 바람직하게는 0.02 내지 1중량%, 특히 바람직하게는 0.02 내지 0.5중량%)

를 포함하는, 상기 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제.

항 21. 경구 투여 현탁제 중에, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여

(b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC): 0.1 내지 25중량%(바람직하게는 0.2 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.3 내지 5중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 4중량%),

본 발명의 경구 투여 현탁제(예를 들어 시럽제)는 현탁액 중에서의 경시적인 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제 또는 지연하여, 톨밥탄의 높은 용해성 및 우수한 소화관으로부터의 흡수성을 안정적으로 유지할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 현탁제에 현탁화제(증점제)를 더 첨가함으로써 비정질 톨밥탄의 결정화를 더 억제 또는 지연할 수 있음과 함께, 비정질 톨밥탄 함유 입자를 현탁액 중에 균일하게 분산시켜 안정적으로 유지할 수 있다.

도 1은 시험예 1에 있어서, 각 제제(조제예 1A 내지 1D)를 40℃에서 4주 간 보존한 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 2는 시험예 1에 있어서, 각 제제(조제예 1C 및 1D)를 40℃에서 4주 간 보존한 후의 편광 현미경 사진(×100)을 도시한다.
도 3a는 시험예 2에 있어서, 각 제제(조제예 2A 내지 2D)의 제조 직후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 3b는 시험예 2에 있어서, 각 제제(조제예 2A 내지 2D)를 4℃ 내지 40℃ 사이클/1일로 8주 간 보존한 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 4는 시험예 2에 있어서, 각 제제(조제예 2A 및 2B)를 4℃ 내지 40℃ 사이클/1일로 8주 간 보존한 후의 편광 현미경 사진(×100)을 도시한다.
도 5는 시험예 3에 있어서, 제제(조제예 3A)의 제조 직후, 그리고 4℃ 내지 40℃ 사이클/1일로 8주 간 및 12주 간 보존한 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 6은 시험예 3에 있어서, 제제(조제예 3A)를 4℃ 내지 40℃ 사이클/1일로 12주 간 보존한 후의 편광 현미경 사진(×100)을 도시한다.
도 7은 시험예 4에 있어서, 제제(조제예 4A)를 제조 직후, 그리고 40℃에서 4주 간 및 8주 간 보존한 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 8은 시험예 4에 있어서, 제제(조제예 4B)를 제조 직후, 그리고 40℃에서 4주 간 및 8주 간 보존한 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 9는 시험예 5에 있어서, 정제(조제예 5A)를 대조로 하여 각 제제(조제예 5B 내지 5D)의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 10은 시험예 5에 있어서, 정제(조제예 5A)를 대조로 하여 각 제제(조제예 5B 내지 5D)의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 11은 시험예 6에 있어서, 제제(조제예 6A)를 제조 직후, 그리고 5℃에서 1주 간 및 2주 간 보존한 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 12는 시험예 6에 있어서, 제제(조제예 6I 및 6R)를 제조 직후, 그리고 5℃에서 3일 간 보존한 후의 외관 및 각 부의 톨밥탄 함량을 나타낸다.

1. 경구 투여 현탁제

본 발명의 경구 투여 현탁제는, (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자, (b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 (c) 용매를 함유한다. 구체적으로는 용매 중에 (b) HPMC가 용해 또는 현탁되고, 또한 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자가 현탁된 액상 제제이다. (b) HPMC의 배합량을, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.1 내지 25중량%로 함으로써, 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제 또는 지연할 수 있다.

(a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자

톨밥탄은, 상기 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이며, 1개의 비대칭 탄소 원자(수산기가 결합하는 탄소 원자)를 갖고 있다. 용어 "톨밥탄"은 라세미체, 광학 활성체(R-(+)체 또는 S-(-)체) 및 그들의 혼합물을 모두 포함하는 것이다. 톨밥탑은, 바람직하게는 라세미체의 톨밥탄이다. 톨밥탄은 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 예를 들어 JP H04-154765A(특허문헌 1)에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다

톨밥탄은 톨밥탄의 무수물, 용매화물(예를 들어 수화물, 알코올화물 등), 공결정 등도 포함한다. 또한, 톨밥탄은, 톨밥탄 분자 중의 1개 또는 복수의 원자를 1개 또는 복수의 동위체 원자로 치환한 것도 포함할 수 있다. 동위체 원자의 예로서는 중수소(²H), 3중수소(³H), ¹³C, ¹⁴N, ¹⁸O 등을 들 수 있다.

비정질 톨밥탄에 있어서의 용어 "비정질"이란, 입자 중에 포함되는 전체 톨밥탄 중 결정 톨밥탄의 함유량이 5중량% 미만, 바람직하게는 3중량% 미만, 보다 바람직하게는 1중량% 미만, 특히 바람직하게는 결정 톨밥탄이 검출되지 않는 것을 나타낸다. 입자 중의 톨밥탄 중 결정 톨밥탄의 함유량은, 당해 입자의 X선 회절을 측정함으로써 측정할 수 있다.

용어 "비정질 톨밥탄을 포함하는 입자"는, 본질적으로 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자 및 비정질 톨밥탄과 중합체 성분을 포함하는 입자(고체 분산체의 입자)를 모두 포함하는 개념이다. 여기서, 중합체 성분으로서는, 예를 들어 수용성 중합체, 장용성 중합체, 위용성 중합체, 수불용성 중합체, 생분해성 중합체 등을 들 수 있으며, 구체적으로는, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스(MC), 포비돈, 크로스포비돈, 코폴리비돈, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세트산-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S, 에틸셀룰로오스, 아세트산셀룰로오스, 아미노알킬 공중합체 RS(예를 들어 상품명 유드라짓(Eudragit) RS 또는 RL), 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체(예를 들어 유드라짓 NE 30 D) 등을 들 수 있다. 이들 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 바람직한 중합체 성분으로서는 HPC, HPMC를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 HPMC이다.

입자 중에서의 톨밥탄과 중합체 성분의 중량비는, 통상 1:0 내지 1:4, 바람직하게는 8:1 내지 1:4, 보다 바람직하게는 4:1 내지 1:2, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 2:3, 특히 2:1 내지 1:1이다.

비정질 톨밥탄을 포함하는 입자는 다양한 방법에 의하여 조제할 수 있다.

예를 들어 JP H11-21241A(특허문헌 2)의 기재에 준하여 분무 건조법에 의하여 제조할 수 있다. 구체적으로는 톨밥탄 및 필요에 따라 중합체 성분을, 이들이 용해 가능한 유기 용매에 용해시킨 후; 상기 유기 용매를 증류 제거하고; 분말(입자)화함으로써 얻어진다. 중합체 성분으로서는, 예를 들어 수용성 중합체, 생분해성 중합체 등을 들 수 있다. 유기 용매로서는, 예를 들어 염화메틸렌, 염화메틸렌과 에탄올의 혼합액, 또는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합액 등을 들 수 있다. 얻어진 용액을 분무 건조함으로써, 바람직한 입도 분포의 분말(입자)을 얻을 수 있다. 추가로, 얻어진 분말을 필요에 따라 감압 건조나 동결 건조함으로써, 잔류 용매의 제거를 행할 수도 있다.

비정질 톨밥탄을 포함하는 입자는, 분무 건조법을 사용했을 경우, 스프레이 노즐의 종류, 유기 용매 중의 톨밥탄 및 중합체의 농도, 분무 속도 등에 따라, 얻어지는 평균 입자 직경을 컨트롤하는 것이 가능하다.

당해 입자의 평균 입자 직경은, 통상 약 0.1 내지 약 200㎛, 바람직하게는 약 1 내지 약 150㎛, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 100㎛이다. 당해 입자의 평균 입자 직경을 컨트롤함으로써, 톨밥탄의 흡수 속도를 컨트롤하는 것이 가능하다. 입자의 평균 입자 직경은 체적 평균 직경이며, 레이저 회절 입도 분포계를 사용하여 측정할 수 있다.

경구 투여 현탁제 중의 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자의 배합량은, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.02 내지 2중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1중량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%이다.

경구 투여 현탁제 중의 톨밥탄의 배합량은, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.02 내지 2중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1중량%이며, 특히 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%이다.

(b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 ( HPMC )

HPMC는, 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 메틸셀룰로오스(MC)에 2-히드록시프로필기를 도입한 수용성 셀룰로오스에테르이며, 일본 약전의 히프로멜로오스에 상당한다. HPMC의 예로는, HPMC 치환도 타입이 2910, 2906 및 2208 등을 들 수 있다. HPMC는 바람직하게는 치환도 타입이 2910이다. 또한 HPMC의 20℃에서의 2% 수용액 점도가 통상 1 내지 4000m㎩·s이고, 바람직하게는 1 내지 500m㎩·s이며, 보다 바람직하게는 1 내지 100m㎩·s이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 50m㎩·s이며, 특히 바람직하게는 2 내지 20m㎩·s이다.

HPMC는 공지된 것을 사용할 수 있으며, 구체예로서 TC-5E, TC-5M, TC-5R, TC-5S, 60SH, 65SH(모두 신에쓰 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제조) 등을 들 수 있다.

경구 투여 현탁제 중의 HPMC의 배합량은, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 0.1 내지 25중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 4중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 3중량%이다.

다른 형태로서는, 경구 투여 현탁제 중의 HPMC의 배합량은, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 0.1 내지 25중량%, 바람직하게는 0.2 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.3 내지 5중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 4중량%이다.

경구 투여 현탁제 중의 HPMC의 배합량은, 통상, 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자 1중량부에 대하여 0.1 내지 30중량부, 바람직하게는 0.1 내지 25중량부, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10중량부이고, 특히 바람직하게는 3 내지 8중량부이다.

본 발명의 경구 투여 현탁제에서는, HPMC를 상기 범위로 배합함으로써 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제 또는 지연할 수 있기 때문에, 톨밥탄의 높은 용해성 및 소화관으로부터의 우수한 흡수성을 안정적으로 유지할 수 있다.

(c) 용매

본 발명의 경구 투여 현탁제에 사용하는 용매(또는 액상 매체)는 약학적으로 허용되는 용매이면 되며, 통상, 물(정제수)이다.

경구 투여 현탁제 중의 용매의 양은 다른 성분의 배합량에 따라 적절히 조절 가능하며, 예를 들어 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 20 내지 99중량%, 바람직하게는 20 내지 80중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 65중량%, 한층 더 바람직하게는 40 내지 60중량%, 특히 바람직하게는 45 내지 60중량%이다.

(d) 현탁 화제

본 발명의 경구 투여 현탁제에는 (d) 현탁화제를 더 배합할 수 있다.

현탁화제로서는, 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자를 용매 중에 현탁화할 수 있는 것이면 특별히 한정은 없으며, 예를 들어 크산탄검, 겔란검, 카라기난, 카르복시비닐 중합체, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 증점제를 들 수 있다. 이들 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 특히 크산탄검, 겔란검이 바람직하고, 크산탄검이 보다 바람직하다.

현탁화제의 배합량은, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 0 내지 5중량%, 바람직하게는 0.05 내지 2중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1중량%이며, 특히 바람직하게는 0.3 내지 0.8중량%이다.

본 발명의 경구 투여 현탁제에서는, (d) 현탁화제(특히 증점제)를 첨가함으로써 비정질 톨밥탄의 결정화를 더 억제 또는 지연할 수 있다. 게다가 비정질 톨밥탄을 포함하는 분말을 균일하게 분산시켜 유지할 수 있다(현탁 안정성의 향상). 즉, 경구 투여 현탁제를 장기간 정치한 후에도 경구 투여 현탁제의 분산이 유지된다. 그 결과, 경구 투여 현탁제를 다시 분산(진탕 등)하지 않더라도 경구 투여 현탁액 중의 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자의 균일 분포가 유지된다. 그로 인하여, 경구 투여 현탁액을 부피 환산에 의하여 칭량함으로써, 소정량의 톨밥탄을 간편하게 칭량하고 또한 투여할 수 있다.

(e) 감미제

본 발명의 경구 투여 현탁제에는 (e) 감미제를 더 배합할 수 있다.

감미제로서는, 예를 들어 당 및/또는 당알코올을 들 수 있으며, 구체적으로는, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 에리트리톨, 수크로오스, 수크랄로스, 아스파탐, 아세술팜칼륨, 사카린, 타우마틴, 스테비아 추출물, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 글루코오스, 글리세린 등을 들 수 있다. 이들 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 이들 중, 소르비톨, 크실리톨, 수크로오스, 수크랄로스가 바람직하고, 소르비톨, 크실리톨, 수크랄로스가 보다 바람직하다. 2종 이상의 조합으로서는 소르비톨 및 수크랄로스; 크실리톨 및 수크랄로스; 소르비톨 및 크실리톨; 또는 소르비톨, 수크랄로스 및 크실리톨을 들 수 있다.

감미제의 배합량은, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 0 내지 70중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 60중량%, 특히 바람직하게는 30 내지 50중량%이다.

(f) 기타 성분

본 발명의 경구 투여 현탁제에는, 필요에 따라 pH 조절제, 보존제, 안정화제, 착향제 등의, (f) 약학적으로 허용되는 1종 이상의 다른 성분을 더 배합할 수 있다.

기타 성분의 각 성분의 배합량은, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 통상 0 내지 5중량%, 바람직하게는 0.01 내지 5중량%, 보다 바람직하게는 0.02 내지 1중량%, 특히 바람직하게는 0.02 내지 0.5중량%이다.

pH 조절제는, 현탁제의 pH를 약 3 내지 약 4의 범위, 바람직하게는 3.2 내지 3.8로 조절하는 양으로 사용할 수 있다. 그리고 원하는 pH로 조절하기 위하여 염기 또는 산 중 어느 하나를 사용할 수 있다. pH를 저하시킬 필요가 있는 경우에는 산성 pH 조절제(예를 들어 염산, 인산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산 등; 바람직하게는 시트르산 수화물)를 사용할 수 있다. pH를 상승시킬 필요가 있는 경우에는 염기성 pH 조절제(예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등; 바람직하게는 수산화나트륨)를 사용할 수 있다.

보존제로서는, 예를 들어 벤조산; 벤조산나트륨; 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등의 제4 암모늄염; 글루콘산클로르헥시딘 등의 양이온 화합물; 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등의 p-히드록시벤조에이트; 클로로부탄올, 벤질알코올 등의 알코올 화합물; 데히드로아세트산나트륨; 티메로살 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤조산나트륨이다.

안정화제로서는, 예를 들어 에데트산나트륨(EDTA-Na) 등을 들 수 있다.

착향제로서는, 예를 들어 체리 플레이버 등을 들 수 있다.

경구 투여 현탁제의 적합한 형태

본 발명의 경구 투여 현탁제로서 바람직한 형태로서는, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여,

(b) HPMC: 0.1 내지 25중량%(바람직하게는 0.1 내지 10중량%, 0.1 내지 5중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 4중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 3중량%; 다른 형태로서는 0.1 내지 25중량%, 바람직하게는 0.2 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.3 내지 5중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 4중량%),

(e) 감미제: 0 내지 70중량%(바람직하게는 10 내지 60중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 60중량%, 특히 바람직하게는 30 내지 50중량%), 및

를 포함하는 경구 투여 현탁제를 들 수 있다.

별도로, 경구 투여 현탁제 중의 각 성분의 배합량을 다음과 같이 나타낼 수도 있다. 예를 들어, (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자 1중량부에 대하여,

(b) HPMC: 0.1 내지 30중량부(바람직하게는 0.1 내지 25중량부, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10중량부),

(c) 용매: 100 내지 1000중량부(바람직하게는 100 내지 600중량부, 보다 바람직하게는 200 내지 500중량부),

(d) 현탁화제: 0 내지 50중량부(바람직하게는 0 내지 10중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 5중량부),

(e) 감미제: 0 내지 500중량부(바람직하게는 100 내지 400중량부) 및

(f) 약학적으로 허용되는 1종 이상의 다른 성분: 각 성분 당 0 내지 40중량부(바람직하게는 0 내지 10중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 3중량부)

를 포함하는 제제를 들 수 있다.

경구 투여 현탁제의 제조 방법

본 발명의 경구 투여 현탁제는, 상기에서 나타낸 성분, 즉 (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자, (b) HPMC, (c) 용매, 그리고 필요에 따라 (d) 현탁화제, (e) 감미제, 및/또는 (f) 약학적으로 허용되는 1종 이상의 다른 성분을 혼합하여 조제할 수 있다. 각 성분을 배합한 후, 교반, 진탕, 초음파 조사 등의 공지된 혼합 방법을 이용하여 균질한 현탁액을 조제할 수 있다.

적합한 조제 방법으로서는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함하는 수성 현탁액 또는 HPMC를 포함하는 수용액에, 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자를 균일하게 분산(현탁)시키는 방법을 들 수 있다.

구체적으로는 정제수에 HPMC, 그리고 필요에 따라 감미제, 현탁화제, 보존제, 안정화제 및/또는 착향제를 첨가하여 수성 현탁액 또는 수용액을 조제하고, 이것에, 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자를 첨가하여 균일하게 분산(현탁)시키는 방법을 들 수 있다.

보다 구체적으로는,

(1) 정제수에 감미제 및 현탁화제를 분산시키고 79 내지 85℃에서 0.5 내지 3시간 교반하여 균일 용액을 얻은 후, 27 내지 33℃까지 냉각시키는 단계;

(2) 정제수에 보존제 및 안정화제를 각각 첨가하여 용해시키는 단계;

(3) 정제수에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 pH 조절제를 각각 첨가하여 용해시키는 단계;

(4) (1)의 용액에 (2)의 용액, (3)의 용액 및 착향제를 첨가하고 0.5 내지 3시간 교반하면서 4 내지 10℃까지 냉각시키는 단계; 및

(5) (4)에서 얻은 수성 현탁액 또는 수용액에, 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자를 첨가하고 4 내지 10℃에서 0.5 내지 3시간 교반하여 균일하게 분산시키는 단계

를 함유하는 방법을 들 수 있다.

각 성분의 배합량은, 최종적인 현탁제 중의 함유량이 상기에서 나타낸 현탁제로 되도록 조절할 수 있다.

조제 후의 경구 투여 현탁제의 pH는 통상 약 3 내지 약 4이고, 바람직하게는 3.2 내지 3.8이다.

본 발명의 경구 투여 현탁제는, (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자, (b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 (c) 용매를 함유한다.

당해 입자가 HPMC를 포함하는 용매 중에 분산(현탁)되어 있는 것에 의하여, 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제 또는 지연할 수 있다. 또한 HPMC의 배합량을, 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.1 내지 25중량%로 함으로써, 비정질 톨밥탄의 결정화를 보다 억제 또는 지연할 수 있다. 그 결과, 톨밥탄의 높은 용해성 및 우수한 소화관으로부터의 흡수성을 안정적으로 유지할 수 있다.

현탁화제(증점제)를 더 첨가함으로써, 상기 결정화의 억제 외에, 비정질 톨밥탄 함유 입자를 현탁액 중에 균일하게 분산시켜 안정적으로 유지할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 현탁제는 통상, 시럽제, 특히 소아용 시럽제로서 사용할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 현탁제는, 경구 투여 고형 제제(예를 들어 드라이 시럽제)를 용시 조제하여 상기 경구 투여 현탁제로 할 수 있다.

2. 투여 방법

본 발명의 제제는, 경구 투여 현탁제(특히 시럽제) 및 경구 투여 고형 제제(특히 드라이 시럽제 등)에 관한 것이다. 당해 경구 투여 현탁제는 인간에게 경구 투여할 수 있거나, 또는 용매(예를 들어 물)를 사용하여 용시 현탁시켜 본 발명의 경구 투여 현탁제로 조제하고, 이를 인간에게 경구 투여할 수 있다.

본 발명의 제제는 톨밥탄의 바소프레신 길항 작용을 효과적으로 발휘할 수 있다. 그로 인하여, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 간경변에서의 체액 저류 등의 예방, 저감 또는 치료가 필요하다고 인정되는 환자(피검체)에 대하여 경구 투여함으로써, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류를 예방, 저감 또는 치료할 수 있다. 그로 인하여, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료약으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 현탁제의 투여량은 용법, 환자의 연령 및 성별, 질환의 중증도, 그리고 다른 조건에 따라 적절히 선택된다. 톨밥탄은, 통상, 0.001 내지 100㎎/㎏(체중)/일, 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/㎏(체중)/일의 양으로 1회 내지 수 회로 나누어 경구 투여된다.

투여량은 다양한 조건에 따라 바뀌므로, 상기 범위보다도 적은 투여량이어도 충분한 경우도 있고, 또는 상기 범위보다도 많은 투여량이 요구되는 경우도 있다.

본 발명의 제제는 시럽제, 드라이 시럽제 등의 형태로 사용할 수 있으며, 특히 소아용의 시럽제, 드라이 시럽제의 형태가 바람직하다.

실시예

다음으로, 실시예를 사용하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.

시험예 1(제제의 용출 시험)

조제예 1A(현탁액: 정제수만)

정제수 (100g)에, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL, 닛폰 소다 가부시키가이샤 제조, 이하 동일)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD(스프레이 드라이) 분말) (0.15g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 1B(현탁액: 20% 크실리톨)

크실리톨 (20g)을 정제수 (80g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시키고, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말) (0.15g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 1C(현탁액: 5% HPC)

히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL) (5g)을 정제수 (95g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시키고, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말) (0.15g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 1D(현탁액: 5% HPMC)

히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910, 신에쓰 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제조) (5g)을 물 (95g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시키고, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말) (0.15g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

상기 조제한 조제예 1A 내지 1D의 제제를 40℃에서 4주 간 보존한 후, 일본 약전 용출 시험법 제2 법(패들법)에 따라 용출 시험을 행하였다. 그 결과를 도 1에 나타낸다.

시험액: 0.22% 라우릴황산나트륨(SLS) 수용액, 900㎖

측정 방법: 파장 268㎚에서의 흡광도와 파장 350㎚에서의 흡광도의 차

패들 회전수: 50rpm

샘플 수: n=1

보존 후의 조제예 1C 및 1D의 제제에 대하여 편광 현미경 사진(100배)을 촬영하였다. 그 결과를 도 2에 도시한다.

도 1로부터, 조제예 1D의 HPMC를 첨가한 현탁액만 40℃에서 4주 간 보존에 의한 용출률의 저하가 인정되지 않았다. 도 2로부터, 보존 후에 있어서, 조제예 1C의 현탁액에서는 많은 결정 톨밥탄이 확인되었지만, 조제예 1D의 현탁액에서는 결정 톨밥탄은 확인되지 않았다. 그로 인하여, 현탁액 중에 HPMC를 첨가함으로써 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제할 수 있음이 명확해졌다.

시험예 2(제제의 용출 시험)

조제예 2A(현탁액: HPMC 첨가 없음)

크실리톨 (80g) 및 겔란검 (0.2g)을 정제수 (79.5g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.02g)을 물 (9.58g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 시트르산 수화물 (0.6g)을 물 (29.4g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말) (0.3g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 2B(현탁액: 0.1% HPMC)

크실리톨 (80g) 및 겔란검 (0.2g)을 정제수 (79.5g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.02g)을 물 (9.58g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910) (0.2g) 및 시트르산 수화물 (0.6g)을 물 (29.2g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말) (0.3g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 2C(현탁액: 0.3% HPMC)

크실리톨 (80g) 및 겔란검 (0.2g)을 정제수 (79.5g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.02g)을 물 (9.58g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910) (0.6g) 및 시트르산 수화물 (0.6g)을 물 28.8g에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말) (0.3g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 2D(현탁액: 1.0% HPMC)

크실리톨 (80g) 및 겔란검 (0.2g)을 정제수 (79.5g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.02g)을 물 (9.58g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910) (2g) 및 시트르산 수화물 (0.6g)을 물 (27.4g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말) (0.3g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 2A 내지 2D에서 조제한 제제의 성분 조성을 표 1에 나타낸다. 단위는 중량%이다.

상기 조제한 조제예 2A 내지 2D의 제제를 (ⅰ) 조제 직후 및 (ⅱ) 4℃ 내지 40℃/1일 사이클(1일 중 4℃에서 12시간 및 40℃에서 12시간의 조건 하)로 8주 간 보존한 후, 일본 약전 용출 시험 방법 제2 법(패들법)에 따라 용출 시험을 행하였다. 용출 시험의 조건은 시험예 1과 같다. 그 결과를 도 3a의 (ⅰ) 및 도 3b의 (ⅱ)에 나타낸다.

도 3a 및 도 3b로부터, 0.1 내지 1.0%의 HPMC를 첨가한 현탁액(조제예 2B, 2C 및 2D)에서는, 4℃ 내지 40℃/1일의 사이클로 8주 간 보존한 후에도 비정질 톨밥탄의 용출률의 저하가 인정되지 않았다. 한편, HPMC를 첨가하지 않은 현탁액(조제예 2A)에서는, 제조 직후에는 용출률의 저하는 인정되지 않았지만 8주 간 보존 후에는 현저한 용출률의 저하가 인정되었다.

보존 후의 조제예 2A 및 2B의 제제에 대하여 편광 현미경 사진(100배)을 촬영하였다. 그 결과를 도 4에 도시한다.

도 4로부터, 보존 후에 있어서, 조제예 2A의 현탁액에서는 많은 결정 톨밥탄이 확인되었지만, 조제예 2B의 현탁액에서는 결정 톨밥탄은 확인되지 않았다(조제예 2C 및 2D도 마찬가지임). 그로 인하여, 현탁액 중에 0.1 내지 1.0%의 HPMC를 첨가함으로써 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제할 수 있음이 명확해졌다.

시험예 3(현탁액 중의 겔란검을 크산탄검으로 변경)

조제예 3A(현탁액: 0.5% 크산탄검)

크실리톨 (80g) 및 크산탄검 (1g)을 정제수 (78.7g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.1g)을 물 (9.5g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910) (0.6g) 및 시트르산 수화물 (0.6g)을 물 (28.8g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말)를 (0.3g) 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 3A에서 조제한 제제의 성분 조성을 표 2에 나타낸다. 단위는 중량%이다.

상기 조제한 조제예 3A의 제제를 제조 직후, 그리고 4 내지 40℃ 사이클/1일로 8주 간 및 12주 간 보존한 후, 일본 약전 용출 시험 방법 제2 법(패들법)에 따라 용출 시험을 행하였다. 용출 시험의 조건은 시험예 1과 같다. 그 결과를 도 5에 나타낸다.

도 5로부터, 겔란검을 크산탄검으로 변경한 현탁액(조제예 3A)에서는, 4℃ 내지 40℃/1일의 사이클로 12주 간 보존한 후에도 비정질 톨밥탄의 용출률의 저하가 인정되지 않았다.

보존 후의 조제예 3A의 제제에 대하여 편광 현미경 사진(100배)을 촬영하였다. 그 결과를 도 6에 도시한다.

도 6으로부터, 보존 후에 있어서, 조제예 3A의 현탁액에서는 결정 톨밥탄은 확인되지 않았다. 그로 인하여, 겔란검을 크산탄검으로 변경한 현탁액으로도 비정질 톨밥탄의 결정화를 억제할 수 있음이 명확해졌다.

시험예 4(입자 중의 HPMC과 HPC의 평가)

조제예 4A(현탁액: HPC-SD)

크실리톨 (80g), 수크랄로스 (0.4g) 및 크산탄검 (1g)을 정제수 (78.3g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.04g)을 물 (9.56g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910) (1g) 및 시트르산 수화물 (1g)을 물 (28.0g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말)를 (0.3g) 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 4B(현탁액: HPMC-SD)

크실리톨 (80g), 수크랄로스 (0.4g) 및 크산탄검 (1g)을 정제수 (78.2g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.04g)을 물 (9.56g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910) (1g) 및 시트르산 수화물 (1g)을 물 (28.0g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말)를 (0.4g) 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 4A 및 4B에서 조제한 제제의 성분 조성을 표 3에 나타낸다. 단위는 중량%이다.

상기 조제한 조제예 4A 및 4B의 제제를 제조 직후, 40℃에서 4주, 8주 간 보존한 후, 일본 약전 용출 시험 방법 제2 법(패들법)에 따라 용출 시험을 행하였다. 용출 시험의 조건은 시험예 1과 같다. 그 결과를 도 7 및 도 8에 나타낸다.

도 7 및 도 8로부터, HPC를 포함하는 비정질성 톨밥탄 함유 입자를 포함하는 현탁액, 및 HPMC를 포함하는 비정질성 톨밥탄 함유 입자를 포함하는 현탁액 모두 40℃에서 4주 간 보존 후에 있어서, 비정질 톨밥탄의 결정화를 효과적으로 억제할 수 있음이 명확해졌다. 특히 HPMC를 포함하는 비정질성 톨밥탄 함유 입자를 포함하는 현탁액은, HPC를 포함하는 비정질성 톨밥탄 함유 입자를 포함하는 현탁액에 비하여, 약 2배 오래 비정질 톨밥탄을 유지할 수 있음이 확인되었다.

시험예 5(용출 및 PK 프로파일)

조제예 5A(3.75㎎ 정제)

톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말) (28.2g), 락토오스 (291.9g), 옥수수 전분 (50.0g), 결정 셀룰로오스 (50.0g)을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 교반 유동 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스 제조, 멀티플렉스 MP-01)에 투입하였다. 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-L) 5w/w% 수용액 (200g)을 사용하여 유동층 조립 및 건조를 행하여 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(LH-11)를 (22.5g), 스테아르산마그네슘 (5.0g)을 혼합하여 타정용 과립으로 하였다. 이를 로터리식 연속 타정기(가부시키가이샤 기쿠스이 세이사쿠쇼 제조, 12HUK-AWC)를 사용하여 타정압 1,000㎏, 회전수 40rpm의 조건으로, 톨밥탄을 3.75㎎ 함유하는 중량 약 91.5㎎, 직경 6㎜의 평면정을 얻었다.

조제예 5B(현탁액: HPC-SD 분말+0.1% 겔란검)

크실리톨 (80g) 및 겔란검 (0.2g)을 정제수 (79.5g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.02g)을 물 (9.58g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910) (0.6g) 및 시트르산 수화물 (0.6g)을 물 (28.8g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말) (0.3g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 5C(현탁액: HPC-SD 분말+0.5% 크산탄검)

크실리톨 (80g), 수크랄로스 (0.4g) 및 크산탄검 (1g)을 정제수 (78.3g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.04g)을 물 (9.56g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910) (1g) 및 시트르산 수화물 (1g)을 물 (28.0g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 2:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말)를 (0.3g) 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 5D(현탁액: HPMC-SD 분말+0.5% 크산탄검)

크실리톨 (80g), 수크랄로스 (0.4g) 및 크산탄검 (1g)을 정제수 (78.2g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.4g) 및 에데트산나트륨(EDTA-Na) (0.04g)을 물 (9.56g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910) (1g) 및 시트르산 수화물 (1g)을 물 (28.0g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반한 후, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄 SD 분말)를 (0.4g) 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 5B 내지 5D에서 조제한 제제의 성분 조성을 표 4에 나타낸다. 단위는 중량%이다.

(1) 용출 프로파일

상기 조제한 조제예 5A의 제제를 실온 하에서 2년 간 보존하고, 또한 5B 내지 5D의 제제를 2 내지 8℃에서 2주 간 보존한 후, 일본 약전 용출 시험 방법 제2 법(패들법)에 따라 용출 시험을 행하였다. 용출 시험의 조건은 시험예 1과 같다. 그 결과를 도 9에 나타낸다.

도 9로부터, 본 발명의 조제예 5B 내지 5D의 제제는, 비정질 톨밥탄의 결정화를 효과적으로 억제하여 높은 용출률이 유지되고 있음이 확인되었다.

(2) PK 프로파일

상기 조제한 조제예 5A 내지 5D의 제제를 젤라틴 캡슐에 충전하여 절식 웅성 비글견에게 강제적으로 경구 투여한 후, 즉시 0.1N HCl 수용액을 강제적으로 경구 투여하였다. 투여 후, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12시간 후에 앞다리 정맥으로부터 혈액을 각각 약 0.5㎖ 채혈하였다. 채취한 혈액은 각각 세퍼레이핏 튜브에 있어서, 실온 하에서 약 30분 간 방치 후 1800×g으로 10분 간 원심 분리하여 혈청을 얻었다. 얻어진 혈청은 측정까지 -20℃ 이하로 보존하였다. 얻어진 혈청은, LC-MS/MS법에 의하여 혈청 중 톨밥탄 농도의 측정을 행하였다.

도 10으로부터, 본 발명의 조제예 5B 내지 5D의 제제는 정제(대조)와 거의 같은 PK 프로파일을 나타내었으므로, 투약에 수반하는 비정질 톨밥탄의 결정화는 거의 없다고 생각되었다.

시험예 6(현탁 제제의 용출 시험 및 함량 균일성 시험)

조제예 6A(현탁액: 톨밥탄 단독의 SD 분말, 0% HPMC)

수크랄로스 (0.6g) 및 시트르산 수화물 (1.5g)을 정제수 (282.6g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.6g) 및 에데트산나트륨 (0.06g)을 물 (14.34g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 용액 A에 용액 B를 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (79.92g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 비정질 톨밥탄 입자(분무 건조품; 톨밥탄 단독의 SD 분말) (0.08g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6B(현탁액: 톨밥탄 단독의 SD 분말, 1% HPMC )

히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) 3g, 수크랄로스 (0.6g) 및 시트르산 수화물 (1.5g)을 정제수 (279.6g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.6g) 및 에데트산나트륨 (0.06g)을 물 (14.34g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 용액 A에 용액 B를 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (79.92g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 비정질 톨밥탄 입자(분무 건조품; 톨밥탄 단독의 SD 분말) (0.08g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6C(현탁액: 톨밥탄 단독의 SD 분말, 3% HPMC)

히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (9g), 수크랄로스 (0.6g) 및 시트르산 수화물 (1.5g)을 정제수 (273.6g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.6g) 및 에데트산나트륨 (0.06g)을 물 (14.34g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 용액 A에 용액 B를 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (79.92g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 비정질 톨밥탄 입자(분무 건조품; 톨밥탄 단독의 SD 분말) (0.08g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6D(현탁액: 톨밥탄/HPC-SL의 SD 분말, 1% HPMC)

히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (3g), 수크랄로스 (0.6g) 및 시트르산 수화물 (1.5g)을 정제수 (279.3g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.6g) 및 에데트산나트륨 (0.06g)을 물 (14.34g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 용액 A에 용액 B를 첨가하고 잘 뒤섞은 액 79.84g을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC; HPC-SL)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/HPC-SL의 SD 분말) (0.16g)(톨밥탄으로서 0.08g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6E(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 0.9% HPMC)

히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) 2.7g, 수크랄로스 (0.6g) 및 시트르산 수화물 (1.5g)을 정제수 (279.6g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (0.6g) 및 에데트산나트륨 (0.06g)을 물 (14.34g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 용액 A에 용액 B를 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (79.84g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.16g)(톨밥탄으로서 0.08g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6F(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 30% 소르비톨)

소르비톨 (180g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (297.6g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6G(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 45% 소르비톨)

소르비톨 (270g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (207.6g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6H(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 60% 소르비톨)

소르비톨 (360g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (117.6g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B 및 용액 C를 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6I(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 45% 소르비톨)

소르비톨 (270g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (207.48g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6J(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 0% 소르비톨)

겔란검 (0.6g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (476.88g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6K(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 0% 소르비톨)

카라기난 (3g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (474.48g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6L(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 0% 소르비톨, 0.5% 카르복시비닐 중합체)

카르복시비닐 중합체 (3g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (474.48g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6M(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 0% 소르비톨, 0.5% 크산탄검)

크산탄검 (3g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (474.48g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6N(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 15% 소르비톨, 0.3% 크산탄검)

소르비톨 (90g), 크산탄검 (1.8g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (385.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6O(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 15% 소르비톨, 0.5% 크산탄검)

소르비톨 (90g), 크산탄검 (3g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (384.48g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6P(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 30% 소르비톨, 0.3% 크산탄검)

소르비톨 (180g), 크산탄검 (1.8g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (295.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6Q(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 30% 소르비톨, 0.5% 크산탄검)

소르비톨 (180g), 크산탄검 (3g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (294.48g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6R(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 45% 소르비톨, 0.5% 크산탄검)

소르비톨 (270g), 크산탄검 (3g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (204.48g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6S(현탁액: 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말, 1% HPMC, 45% 소르비톨, 0.1% 크산탄검)

소르비톨 (270g), 크산탄검 (0.6g) 및 수크랄로스 (1.2g)을 정제수 (206.88g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 A). 별도로, 벤조산나트륨 (1.2g) 및 에데트산나트륨 (0.12g)을 물 (28.68g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 B). 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E) (6g) 및 시트르산 수화물 (3g)을 물 (81g)에 첨가하고 잘 교반하여 용해시켰다(용액 C). 용액 A에 용액 B, 용액 C 및 체리 플레이버 (0.12g)을 첨가하고 잘 뒤섞은 액 (249.5g)을 다른 용기에 칭량하여 취하고, 톨밥탄과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; 히프로멜로오스 2910: TC-5E)의 중량비가 1:1인 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자(분무 건조품; 톨밥탄/TC-5E의 SD 분말) (0.5g)(톨밥탄으로서 0.25g)을 첨가하고 잘 교반하여 분산시켰다.

조제예 6A 내지 6S에서 조제한 제제의 성분 조성을 표 5에 나타낸다. 단위는 중량%이다.

(1) 용출 시험 결과

상기 조제한 조제예 6A 내지 6S의 제제를 제조 직후, 5℃에서 1주 간 및 2주 간 보존한 후, 일본 약전 용출 시험 방법 제2 법(패들법)에 따라 용출 시험을 행하였다. 용출 시험의 조건은 시험예 1과 같다. 조제예 6A의 용출 프로파일을 도 11에 나타낸다. 또한 용출률 60분값의 측정 결과의 일람을 표 5에 함께 나타낸다.

도 11로부터, 제제 중에 HPMC를 함유하지 않은 현탁액(조제예 6A)은 5℃ 1주 간의 보존에 있어서 현저한 용출률의 저하가 인정되었다. 한편, 표 5로부터, 본 발명의 조제예 6B 내지 6S의 제제는 5℃에서 2주 간 보존한 후에도 비정질 톨밥탄의 결정화를 효과적으로 억제하여, 높은 용출률이 유지되고 있음이 확인되었다.

(2) 함량 균일성 시험 결과

상기 조제한 조제예 6I 및 6R의 제제를 50㎖ 마이티 바이알에 약 40g 칭량하여 취하고, 잘 진탕함으로써 재현탁한 후, 바이알 중앙부의 상부, 중부, 하부로부터 2g씩 정확히 칭량하여, 고속 액체 크로마토그래프(HPLC)로 톨밥탄 함량을 측정했다(조제 직후품). 나머지 제제를 5℃에서 3일 간 정치 보존한 후, 진탕(재현탁)하지 않고 바이알 중앙부의 상부, 중부, 하부로부터 2g씩 정확히 칭량하여, 상기와 마찬가지로 톨밥탄 함량을 측정하였다(5℃, 3일 보존품). 조제 직후와 5℃ 3일 보존 후의 제제의 외관 및 함량을 도 12의 (a) 및 (b)에 도시한다. 또한 측정한 톨밥탄 함량은, 제제 중의 톨밥탄 함량이 0.1중량%인 경우를 기준으로 하여 백분율로 나타낸다.

도 12로부터, 크산탄검을 함유하지 않은 현탁액(조제예 6I)은 5℃에서 3일 간 보존에 의하여 비정질 톨밥탄 입자가 부상하여, 상부 톨밥탄 함량이 높은 값을 나타내었다. 한편, 0.5% 크산탄검을 함유한 현탁액(조제예 6R)에서는, 5℃에서 3일 간 보존한 후에도 톨밥탄 함량의 변화는 거의 없는 것으로 판단되어, 함량 균일성이 확보되어 있음이 확인되었다.

Claims

(a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자;
(b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC); 및
(c) 용매
를 함유하는 경구 투여 현탁제이며,
상기 (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자의 배합량이 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.01 내지 5중량%인 경구 투여 현탁제.
제1항에 있어서, 상기 (b) HPMC의 배합량이 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.1 내지 25중량%인 경구 투여 현탁제.
제1항에 있어서, 상기 (b) HPMC가 2% 수용액 중의 20℃에서의 점도가 1 내지 4000m㎩·s인 경구 투여 현탁제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자가 비정질 톨밥탄 또는 비정질 톨밥탄과 중합체를 포함하는 경구 투여 현탁제.
제5항에 있어서, 상기 중합체가, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 경구 투여 현탁제.
제5항에 있어서, 상기 (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자 중의 톨밥탄과 중합체의 중량비가 1:0 내지 1:4인 경구 투여 현탁제.
제1항에 있어서, 상기 (c) 용매가 물인 경구 투여 현탁제.
제1항에 있어서, (d) 현탁화제, (e) 감미제, 또는 이들 둘 다를 더 함유하는 경구 투여 현탁제.
제9항에 있어서, 상기 (d) 현탁화제가 크산탄검, 겔란검, 카라기난, 카르복시비닐 중합체 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 경구 투여 현탁제.
제9항에 있어서, 상기 (e) 감미제가, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 에리트리톨, 수크로오스, 수크랄로스, 아스파탐, 아세술팜칼륨, 사카린, 타우마틴, 스테비아 추출물, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 글루코오스 및 글리세린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 경구 투여 현탁제.
제1항에 있어서, pH 조절제, 보존제, 안정화제 및 착향제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 더 함유하는 경구 투여 현탁제.
제1항에 있어서, 시럽제의 형태로 존재하는 경구 투여 현탁제.
경구 투여 현탁제의 제조 방법이며, HPMC를 포함하는 수성 현탁액 또는 HPMC를 포함하는 수용액에, 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자를 균일하게 분산시키는 것을 포함하고, 상기 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자의 배합량이 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.01 내지 5중량%인 방법.
제14항에 있어서, 상기 HPMC의 배합량이 경구 투여 현탁제의 총 중량에 기초하여 0.1 내지 25중량%인 방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료약으로서 사용하기 위한 경구 투여 현탁제.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 현탁제를 포함하는, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료약.
(a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자, (b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 (c) 용매를 함유하는 경구 투여 현탁액을 포함하며, 상기 (a) 비정질 톨밥탄을 포함하는 입자의 배합량이 경구 투여 현탁액의 총 중량에 기초하여 0.01 내지 5중량%인, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료약.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료를 위해, 저나트륨혈증, 다발성 낭포신, 심부전에서의 체액 저류, 또는 간경변에서의 체액 저류의 예방, 저감 또는 치료가 필요하다고 인정되는 환자에게 투여하는 경구 투여 현탁제.