TWI494134B - 含有坎地沙坦酯的組成物、錠劑和顆粒及該錠劑的製造方法 - Google Patents

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Description

含有坎地沙坦酯的組成物、錠劑和顆粒及該錠劑的製造方法
本發明關於一種固體的藥效組成物，呈錠劑(Tablett)形式，含有坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)它用於作口服(oral Verabreichung，英：oral administration)。
坎地沙坦酯這種化合物的化合式如下：
坎地沙坦酯在化學上稱為(±)-1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙基-2-乙氧基-1-{[2’-(1氫-四唑-5-基)-(1,1’-雙苯基)-4-基]甲基}-1氫-苄咪唑-7-羰酸酯。坎地沙坦酯為一種血管收縮素II受體抗拮劑。坎地沙坦酯係當作坎地沙坦(Candesartan)的前身物(Vorstufe，英：precursor)使用，其中它在服用後在體內水解成坎地沙坦。
呈錠劑形式的坎地沙坦酯這種作用物質較不穩定，而且，特別在長期儲藏時，會形成不想要的副產物。因此，舉例而言，形成除乙基坎地沙坦(Desethyl-Candesartan)及使用的化合物，它們使錠劑中的作用物質含量減少。這種分解往往也會將錠劑中所用的添加物加入，然而這點很難測定。
茲如今發現：如果該組成物含有坎地沙坦酯以及其他作用物質以及習用的添加劑，此組成物中，至少該坎地沙坦酯的表面覆有一錠衣，該錠衣由以下的化合物之一或其混合物組成：三(C1~C6)烷基檸檬酸酯、二(C1~C6)烷基苯二酸酯、二(C1~C6)烷基癸二酸酯、及聚二甲基矽氧烷；其中這些化合物或其混合物單獨地構成該錠衣或為該錠衣的一主要成份，則坎地沙坦酯可隨一般的添加物加工或壓製成錠劑形式的固體安定組成物。
對本發明重要的一點為：該作用物質坎地沙坦酯的表面在壓製前覆以本發明的錠衣。在此該作用物質可以單獨地或與可能的添加物混合地覆以本發明的錠衣。此作用物質及各種情形可能使用的其他作用物質先施覆此錠衣之前宜呈細顆粒形式存在。如有必要，此組成物可在壓製前先顆粒化。
要作施覆，宜使用一種由以下選出的化合物或其混合物：三(C1~C6)烷基檸檬酸酯、二(C1~C6)烷基苯二酸酯、二(C1~C6)烷基癸二酸酯及聚二甲基矽氧烷，其粘度在20~1300cSt範圍。出乎意料地，此化合物或這些化合物的混合物不論在起始混合物中或在錠劑中都能使作用物質穩定化。因此即使在較長儲放時間後也幾乎沒有分解現象。
本發明係在申請專利範圍中定義，本發明特別關於一種錠劑形式的組成物，含有坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)及其他作用物質，以及習用之添加物，其特徵在：此組成物中，至少該坎地沙坦酯的表面覆有一錠衣，該錠衣由以下的化合物之一或其混合物組成：三(C1~C6)烷基檸檬酸酯、二(C1~C6)烷基苯二酸酯、二(C1~C6)烷基癸二酸酯、及聚二甲基矽氧烷；其中這些化合物或其混合物單獨地構成該錠衣或為該錠衣的一主要成份。
本發明還關於一種起始混合物，其中此起始混合物含有作用物質--坎地沙坦酯，還可有其他作用物質，以及習知之添加物，且至少該作用物質--坎地沙坦酯的表面用本發明的錠衣裹覆。
該起始混合物可在壓製前先顆粒化。在此方面，本發明還關於一種顆粒，它適合製造本發明的錠劑，其特徵在：此顆粒係藉本發明的起始混合物顆粒化而製造。比起始混合物在壓製前宜呈細顆粒形式。
在這方面，本發明關於一種錠劑，它含有壓製形式的本發明起始混合物及/或本發明的顆粒，其中至少該作用物質坎地沙坦酯的表面設有本發明的錠衣。
本發明還關於一種顆粒，其適用於製造申請專利範圍第1項的組成物，它係將該組成物顆粒化而製造。
本發明還關於一種製造本發明的錠劑的方法。
本發明還關於本發明的組成物或錠劑的應用，它係用於作口服，當作血管收縮素II受體抗拮劑，特別用於治療高血壓。
坎地沙坦酯有各種不同的習知的多晶型(polymorph)構造。本發明可用於所有這些構造。
該坎地沙坦酯以及所有情形中使用的其他作用物質宜呈細分的形式存在，且其顆粒尺寸分佈宜為90%顆粒的平均粒徑小於20μm(D90<20μm)且宜有50%的顆粒的平均粒徑小於10μm(D50<10μm)。
本發明的組成物中所含的該穩定化作用的化合物，或穩定化作用的化合物的混合物的濃度在2.0重量%~約45重量%，且宜5重量%~40重量%(相對於使用的坎地沙坦酯的重量)。這些濃度一般並不重要，且可由行家依個案最佳化。因此對於含有16mg的一錠劑，0.8mg檸檬酸三乙酯己足夠。
本發明的組成物或該錠劑所含的該穩定化作用的化合物或穩定化作用的化合物的混合物的濃度在0.2重量%~5.0重量%範圍，且宜約0.5重量%(相對於該組成物的重量)。
其所含之其他作用物質特別為氫氯酸噻嗪[CAS No.(58-93-5)]或另一種利尿劑(Diuretikum)，其中坎地沙坦酯對氫氯酸噻嗪的重量比宜在3：1到1：3範圍，且宜在2：1到1：2範圍，尤宜在約1.3：1到1：1.6範圍。其他的利尿劑也可用於當作其他作用物質。
在該起始混合物中，至少該作用物質坎地沙坦酯的表面覆以一錠衣，該錠衣由以下的一種化合物或其混合物選出：三(C1~C6)烷基檸檬酸酯、二(C1~C6)烷基苯二酸酯、二(C1~C6)烷基癸二酸酯、及聚二甲基矽氧烷；其中該化合 物或這些或這些化合物的混合物單獨構成該錠衣或該錠衣的一主要成份。「主要成份」一詞係指該化合物或這些化合物的混合物佔該錠衣的總重量的至少40重量%，且宜至少50重量%，尤宜至少80重量%，且最好至少90重量%。
該三(C1~C6)烷基檸檬酸酯由以下之物選出；檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丙酯、檸檬酸三丁酯；且宜由檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丙酯、檸檬酸三丁酯選出；尤宜由檸檬酸三乙酯及檸檬酸三丁酯選出；特宜為檸檬酸三乙酯。
該二(C1~C6)烷基苯二酸由以下之物選出：苯二酸二甲酯、苯二酸二乙酯、苯二酸二丙酯、苯二酸二丁酯；且宜由苯二酸二甲酯、苯二酸二乙酯、苯二酸二丁酯選出；尤宜由苯二酸二甲酯及/或苯二酸二乙酯選出。
該二(C1~C6)烷基癸二酸酯由以下之物選出：癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯、癸二酸二丁酯；且宜由癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯、癸二酸二丁酯選出，尤宜由癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯選出，特宜為癸二酸二丁酯。
該聚二甲基矽氧烷宜為一種液態化合物，其粘度宜在20~1300cSt範圍，且宜為一直線狀聚二甲基矽氧烷，其聚合程度在n=20~400範圍。
該坎地沙坦酯在該組成物粒錠劑中的用量為2mg~50mg，例如為2mg、4mg、8mg、10mg、16mg、24mg、32mg 或45mg，且作用物質的比例(對錠劑的總重量)為1重量%~約20重量%。
所含之可在藥劑使用的一般添加物為：填充劑、結合劑、潤滑劑、崩離劑(Sprengmittel)、著色劑及/或味覺劑。此添加劑將此組成物的總重量補充到100重量%。這些輔助劑的定量及定性的配合及應用係行家所熟知者，其中個別添加物的互相的比例可由行家以習知方式最佳化。
舉例而言，填充物為澱粉，特別是前明膠化(pregelatinisieren)的澱粉、玉米澱粉、纖維素、乳糖單水合物、糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇(Sorbitol)、微結晶纖維素、右旋糖(Dextrose)、甘露醇(Mannitol)、山梨糖醇、鈣塩(如碳酸鈣、硫酸鈣)、高嶺土及這些東西的混合物。
結合劑的例子有：甲基纖維素、羥基丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、***膠(Gummi Arabicum)、乙基纖維素、聚乙烯基醇、黃蓍膠(Tragacanth)、藻朊酸鈉(Notriumalginat)、丙烯乙二醇、及這些化合物的混合物。
潤滑劑的例子有：硬脂酸鎂、膠狀矽土(kolloidales Silika)、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、微結晶蠟、蜂蠟(ßienenwachs)、聚乙烯乙二醇、硬脂酸反丁烯二酸鈉、及這些化合物的混合物。它們往往也當作脫模劑用。製藥容許的顏料及味劑係習知者，且以習知之量使用。
崩解劑(Disintegnat)[崩離劑(Sprengmittel)]的例子有羧甲基纖維素、膠狀二氧化矽、澱粉、鈉Croscarmellose (Natrium Croscarmellose)、Crospovidon、澱粉二醇鈉，及這些化合物的混合物。
一種用於製造本發明的組成物的方法可能實施方式係將坎地沙坦酯用至少一種穩定化作用的化合物裹上錠衣，且有一種或數種作用物質，以及至少一種添加物，特別是有至少一種填充劑及至少一種結合劑，且宜還有至少一種潤滑劑及一種崩解劑，其中該添加物可裹上一層穩定化作用的錠衣，將這些物質密集混合並將所得之混合物加壓製成一錠劑。在此所有添加物可覆以一安定化作用化合物。
本發明的方法的另一實施例在於將該坎地沙坦酯與一種穩定化作用的化合物密集混合或用後者裹上錠衣，且可與一種或數種另外的作用物質及至少一種添加物--特別是至少一填充料及至少一結合劑--混合，其中該添加物可用一穩定化的化合物裹上錠衣，將該混合物在有水存在的情形下顆粒化，將所得顆粒乾燥，乾燥的顆粒可與至少一潤滑劑及至少一崩解劑混合並壓製成一錠劑。
在此，所有的添加物可覆以一種穩定化作用的化合物，要作顆粒化，宜使用習知之濕顆粒化作業，其中這種程序在一習知之顆粒化器中實施。
另一種製造申請專利第1項的組成物的方法，其特徵在：在一道流體化床程序(i)中將坎地沙坦酯(可與一種其他作用物質--特別是氫氯酸或其他作用物質混合)連同至少一種填充劑及一種崩解劑--特別是乳酸單水合物及/或玉米澱粉一齊流體化，且 (ii)將一種穩定化作用的化合物(它溶解在水中或在水中乳化)加到此流體化混合物，其中將產生之混合物用該穩定化作用的化合物裹上一層錠衣，(iii)如有必用將此混合物在流體化床中用結合劑溶液[例如羥基丙基纖維素(Hyprolose)]依習用方式顆粒化，將所得之呈顆粒或粉末形式的混合物乾燥，將乾燥的混合物從流體化床拿出，篩濾，並除結塊化，且(iv)將一種崩解劑(例如Ac-Di-溶膠體)及一種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)加到此混合物，且在該成分均勻分佈後將所得混合物壓製成錠劑。
另一種製造本發明組成物的方法，其特徵在：(i)將坎地沙坦酯(如有必要，可與另一種作用物質特別是氫氯酸噻嗪或其他作用物質)連同至少一種穩定化作用的化合物懸浮在水中，且(ii)連同結合劑(例如羥基丙基纖維素)或不用結合劑在一道流體化床程序中噴灑到一種或數種載體物質/填充劑(例如乳酸單水合物及/或玉米澱粉)上，將該混合物在流體化床中顆粒，然後將呈粉末狀或顆粒狀的所得混合物乾燥，篩濾並除結塊化(disagglomerieren)，iv)將一種崩解劑(例如Ac-Di-溶膠體)及一種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)加到此混合物，且在所得混合物的成份均勻分佈之後壓製成錠劑。
要將混合物錠粒化，係使用一習用的錠粒化機，其中作錠粒化，壓力在2KN~30KN的範圍，且宜5KN~15KN。
如此所得的壓製的混合物或錠劑可當作錠心，覆以一錠。
將所得之壓製混合物或錠粒可當作錠心裹上一層錠衣，要製造該錠衣宜由市面可得到的化合物構成，例如乙烯纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羰基甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、頸基丙基甲基苯二酸酯、乙酸纖維素、習知聚乙烯乙二酯、及甲基丙烯酸的聚合物與共聚物。
這些化合物係以習知方式施覆到該壓製混合物或錠心上，它們係與溶劑(例如水或甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮)還可與水混合施覆。
[實例1](製造錠劑)
在實例中使用之添加物具以下的功能
將坎地沙坦酯、乳糖單水合物(水溶性，例如DMV公司的Pharmatose®)與玉米澱粉以表I中所示的量在一旋風層裝置(Glatt公司的GPCG3.1)中流體化。將此穩定化作用的化合物的一種水性乳液[(a)檸檬酸三乙酯，(b)(Simethicon)]供入旋風層中，因此該粉末混合物用一層該穩定化作用的 化合物旋覆。然後將一種羥基丙基纖維素的水性溶液(HPC,Klucel®)(溶在9份水中)供入，因此得到一種顆粒。然後將此顆粒在旋風層中在60℃的供應空氣中乾燥到等重量水分為止，將之篩濾，然後混合以鈣Carmellose(Calcimm Carmellose)及硬脂酸鎂，並壓製成錠劑。
[實例2~5]
重覆實例1。但使用表2所示的化合物與濃度。將檸檬酸三乙酯施到作用物質、乳糖及玉米澱粉的混合物，用羥基丙基纖維素的水溶液顆粒化，用表2所示的添加物加工成完成的終混合物，並用一循環壓錠粒機(Fette P1)壓成錠劑。用二種不同的壓力或二種不同的硬度(50N及8N)製造，且在開放的褐色玻璃容器在50°儲存至少二週。同時，將未受壓力的終混合物當作參考模型以作比較，在相同時間在4℃在封閉的褐色玻璃容器中儲存。
Pharmatose DCL 14=乳酸單水合物，噴灑乾燥以作直接錠粒化
[實例6-12]
重複實例1~5，但使用表3中所示之組成
[實例1的結果]
實例1中所製的錠劑在開放的瓶中在50℃儲存二週。然後由錠劑測定雜質的分佈曲線廓形。比較樣品在封閉瓶中儲存相同時間(但係在4℃)，它當作參考之用。雜質分佈曲線廓形用除乙基坎地沙坦酯代表主雜質，它在儲藏時明顯增加，特別是在RT[min]8.2。坎地沙坦酯的主尖峰係在RT[min]16.5。結果列在表4中。
在RT=6.3時，雜質係為與合成有關的副產物。在儲藏時，其量保持恆定且不影響穩定性及結果。
在穩定性試驗重要的關係為除乙基坎地沙坦酯的增加(RT=8.2)，它是坎地沙坦酯的一種分解產物。使用檸檬酸三乙酯及Dimethicon[CAS Nr.(9006-65-91)]顯示這些化合物對於坎地沙坦酯錠劑在儲存時有穩定化的作用。
[實例2~5的測試結果]
將實例2、3、4、5所得之錠粒用變更之HPLC方法研究看什麼東西會造成不同的保持時間(Retention time)。所得結果示於表5。在此，尖峰對應於以下化合物。
尖峰在1.7~1.8min=除乙基坎地沙坦酯
尖峰在3.8~3.9min=坎地沙坦酯
尖峰在9.1~9.2min=N-乙基坎地沙坦酯
此測試結果明顯地顯示檸檬酸三乙酯的穩定化作用。
〔用其他穩定化作用的化合物的測試結果〕
如果與前面實例相示，使用以下之穩定化作用的化合物代替檸檬酸三乙酯及Simethicon，則得到相似結果：檸檬酸三甲酯檸檬酸三丁酯癸二酸二丁酯苯二酸二甲酯苯二酸二乙酯及/或苯二酸二丁酯

Claims (19)

  1. 一種含有坎地沙坦酯的組成物，其適用於當作製造一種錠劑或顆粒的起始混合物，此組成物含有當作為作用物質的坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)且可含其他作用物質，以及習用之添加物，其特徵在：此組成物中，至少該坎地沙坦酯的表面覆有一錠衣，該錠衣由以下的穩定化作用的化合物之一或其混合物組成：三(C1~C6)烷基檸檬酸酯、二(C1~C6)烷基苯二酸酯、二(C1~C6)烷基癸二酸酯、及聚二甲基矽氧烷；其中這些化合物或其混合物單獨地構成該錠衣或為該錠衣的至少40重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中：該坎地沙坦酯以及所有情形中使用的其他作用物質呈細分的形式存在，且其顆粒尺寸分佈為90%顆粒的平均粒徑小於20μm(D90<20μm)且有50%的顆粒的平均粒徑小於10μm(D50<10μm)。
  3. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中：該穩定化作用的化合物，或穩定化作用的化合物的混合物的濃度在2.0重量%~約45重量%(相對於使用的坎地沙坦酯的重量)。
  4. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中：該穩定化作用的化合物，或穩定化作用的化合物的混合物構成錠衣的總重量的至少80重量%。
  5. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中： 該穩定化作用的化合物，或穩定化作用的化合物的混合物的濃度在0.2重量%~5.0重量%範圍(相對於該組成物的重量)。
  6. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中：其所含之其他作用物質特別為氫氯酸噻嗪[CAS No.(58-93-5)]或另一種利尿劑(Diuretikum)，其中坎地沙坦酯對氫氯酸噻嗪的重量比在3：1到1：3範圍。
  7. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中：該三(C1~C6)烷基檸檬酸酯由以下之物選出；檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丙酯、檸檬酸三丁酯。
  8. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中：該二(C1~C6)烷基苯二酸由以下之物選出：苯二酸二甲酯、苯二酸二乙酯、苯二酸二丙酯、苯二酸二丁酯。
  9. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中：該二(C1~C6)烷基癸二酸酯由以下之物選出：癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯、癸二酸二丁酯。
  10. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中：該聚二甲基矽氧烷宜為一種液態化合物，其粘度在20~1300cSt範圍為一直線狀聚二甲基矽氧烷，其聚合程度在n=20~400範圍。
  11. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中：該坎地沙坦酯在該組成物粒錠劑中的用量為2mg、 4mg、8mg、10mg、16mg、24mg、32mg或45mg，且作用物質的比例(對錠劑的總重量)為1重量%~20重量%。
  12. 如申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中：所含之可在藥劑使用的一般添加物為：填充劑、結合劑、潤滑劑、崩離劑(Sprengmittel)、著色劑及/或味覺劑。
  13. 一種錠劑，其係由申請專利範圍第1項的組成物製造者，含有當作為作用物質的坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)且可含其他作用物質，以及習用之添加物，其特徵在：此組成物中，至少該坎地沙坦酯的表面覆有一錠衣，該錠衣由以下的穩定化作用的化合物之一或其混合物組成：三(C1~C6)烷基檸檬酸酯、二(C1~C6)烷基苯二酸酯、二(C1~C6)烷基癸二酸酯、及聚二甲基矽氧烷；其中這些化合物或其混合物單獨地構成該錠衣或為該錠衣的至少40重量%。
  14. 一種用於製造申請專利範圍第13項的錠劑的方法，其特徵在：至少將該該坎地沙坦酯的表面覆有一錠衣，該錠衣由以下的化合物之一或其混合物組成：三(C1~C6)烷基檸檬酸酯、二(C1~C6)烷基苯二酸酯、二(C1~C6)烷基癸二酸酯、及聚二甲基矽氧烷；其中這些化合物或其混合物單獨地構成該錠衣或為該錠衣的至少40重量%成份；且裹以一種或數種其他作用物質，以及裹以至少一種添加物，將這些物質密集混合並將所得之混合物加壓製成一錠劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中：該添加物至少為一填充劑及至少一結合劑。
  16. 一種製造申請專利第13項的一種錠劑的方法，其特徵在：在一道流體化床程序(i)中將坎地沙坦酯連同至少一種填充劑及一種崩解劑一起流體化，且(ii)將一種穩定化作用的化合物(它溶解在水中或在水中乳化)加到此流體化混合物，其中將產生之混合物用該穩定化作用的化合物裹上一層錠衣，(iii)將此混合物在流體化床中用結合劑溶液依習用方式顆粒化，將所得之混合物乾燥，將乾燥的混合物篩濾，並除結塊化，且(iv)將一種崩解劑及一種潤滑劑加到此混合物，且在該成分均勻分佈後將所得混合物壓製成錠劑。
  17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中：將所得之壓製混合物裹上一層錠衣，該錠衣由以下至少一種化合物構成：乙烯纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羰基甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、頸基丙基甲基苯二酸酯、乙酸纖維素、聚乙烯乙二酯、及甲基丙烯酸的聚合物與共聚物。
  18. 一種如申請專利範圍第13項的錠劑或顆粒的應用，其係用於作血管收縮素II受體抗拮劑，特別是用於治療高血壓的藥物。
  19. 一種含有坎地沙坦酯的顆粒，其適合製造申請專利 範圍第13項的錠劑，其特徵在該顆粒係將申請專利範圍第1項的組成物顆粒化而製造。
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