JP5114880B2 - 新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステル、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法及びセボフルランの製造方法 - Google Patents
新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステル、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法及びセボフルランの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5114880B2 JP5114880B2 JP2006186208A JP2006186208A JP5114880B2 JP 5114880 B2 JP5114880 B2 JP 5114880B2 JP 2006186208 A JP2006186208 A JP 2006186208A JP 2006186208 A JP2006186208 A JP 2006186208A JP 5114880 B2 JP5114880 B2 JP 5114880B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid ester
- fluoromethoxycarboxylic
- general formula
- producing
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、セボフルランの中間体として有用な新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステル、その製造方法、及び該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルを用いるセボフルランの製造方法に関する。
化学式：(CF3)2CH(OCH２F)で表される1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルは、セボフルランという一般名称により吸入麻酔薬として知られている。セボフルランを安価に製造することは重要な課題であり、これまでに種々の方法が検討されている。
例えば、下記特許文献１には、ヘキサフルオロイソプロパノール（HFIP）をメチル化して得られる1,1,1,3,3,3,-ヘキサフルオロ-2-プロピルメチルエーテルを塩素ガスと反応させて1,1,1,3,3,3,-ヘキサフルオロ-2-プロピルクロロメチルエーテルとした後、有機溶媒中でKFと反応させてセボフルランとする方法、1,1,1,3,3,3,-ヘキサフルオロ-2-プロピルメチルエーテルをBrF3と反応させる方法、HFIPをフッ化水素及びホルムアルデヒドと反応させる方法等が記載されている。
しかしながら、上記したクロロメチルエーテルをKFでフッ素化する反応は、高温と長時間の反応を要するという欠点があり、工業的に実施するには問題がある。また、メチルエーテルをBrF3と反応させる方法は、危険性の高いBrF3を取り扱う必要があり、大量生産には適した方法ではない。また、HFIPを、フッ化水素及びホルムアルデヒドと反応させる方法は、ポリエーテルが副生するために収率が低いという問題がある。
これらの問題点を解決する方法として、例えば、下記特許文献３には、フッ化水素とパラホルムアルデヒドを硫酸存在下にHFIPと反応させる方法が開示されている。また、下記特許文献２には、HFIPのメチルエーテルを塩素ガスと反応させて1,1,1,3,3,3,-ヘキサフルオロ-2-プロピルクロロメチルエーテルとした後、フッ化水素およびアミンと反応させる方法が開示されている。
また、硫酸存在下にHFIPをフッ化水素及びパラホルムアルデヒドと反応させる方法については、収率を改善する方法として、さらに次のような発明がなされている。
例えば、下記特許文献４には、反応で副生したポリエーテル化合物をフッ化水素と硫酸などの反応促進剤と反応させてセボフルランを得る方法が開示されている。下記特許文献５には、フッ化水素とパラホルムアルデヒドを硫酸存在下にHFIPと反応させ、生成するセボフルランを蒸留あるいは抽出によって平衡混合物から抜き出し、収率を高める方法が開示されている。
この他、特許文献６には、HFIPとビス（フルオロメチル）エーテルを酸存在下に反応させる方法が開示されている。
セボフルランの製造方法としては、上述した方法以外にも数多くの方法が知られているが、その殆どはHFIPを原料とする方法である。HFIPの製造方法としてはヘキサフルオロアセトン又はその水和物を、触媒存在下に水素還元する方法が知られている（下記特許文献７，８等参照）。また、ヘキサフルオロアセトンの製造方法としてはヘキサフルオロプロピレンオキサイドを触媒存在下に転位させる方法（特許文献９）やヘキサクロロアセトンをフッ化水素でフッ素化する方法（特許文献１０）等が知られている。しかしながら、前者の製法は、原料のヘキサフルオロプロピレンオキサイドが高価であるという問題がある。また、後者の方法は、生成したヘキサフルオロアセトンと塩酸との分離や、副生成物であるクロロフルオロアセトンの分離等の精製方法が複雑であり、コストが高いという問題がある。
このような背景から、ヘキサフルオロアセトンを安価に製造する為の検討がなされている。特にフッ素樹脂のモノマーとして大量に生産されるヘキサフルオロプロペンの副生成物であるオクタフルオロイソブテンをメタノールと反応させた（CF3）2CHCF2OCH3（２Ｈ−オクタフルオロイソブチルメチルエーテル、以下OIMEと略称する）や、OIMEを脱HFして得られる(CF3)2C=CFOCH3（ヘプタフルオロイソブテニルメチルエーテル、以下HIMEと略記する）を原料とする方法が注目される。
例えば、特許文献１１には、HIMEを光照射下に酸素と反応させてヘキサフルオロアセトン水和物を製造する方法が開示されている。
特許文献１２には、OIME又はHIMEを活性炭触媒下、酸素と反応させてヘキサフルオロアセトンまたはその水和物を得る方法が開示されている。
さらに、特許文献１３には、OIMEをトリエチルアミンと反応させてヘキサフルオロアセトンオキシムとし、これを酸で加水分解してヘキサフルオロアセトンを得る方法が開示されている。
また、特許文献１４には、（CF3）2C(OH)CO2CH3（3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル）（以下MTTHPと略記する。）を加水分解し、ハロゲン化剤と反応させて脱炭酸し、ヘキサフルオロアセトン水和物を製造する方法が開示されている。
しかしながら、HIMEの光酸化を利用する方法は、工業的に光照射を行うことが困難である上に、収率が低いという問題がある。また、活性炭触媒を使用する酸化方法は、触媒の劣化が著しく長期的な運転が出来ないことや、ヘキサフルオロアセトンの選択率が低いこと等の問題がある。トリエチルアミンと反応させてオキシムとする方法は、副原料であるトリエチルアミンが高価であるという問題がある。MTTHPを加水分解、ハロゲン化脱炭酸する方法は副原料が安価でかつ収率が高いものの、工程数が長いという欠点を有している。
HFIPをヘキサフルオロアセトンを経由することなく安価に製造する方法については次のような検討がなされている。
HFIPをヘキサフルオロアセトンを経由することなく安価に製造する方法については次のような検討がなされている。
例えば、特許文献１５には、HIMEを酸化してMTTHPを合成し、これを加水分解して、プロトン性溶媒存在下に脱炭酸させてHFIPを得る方法が開示されている。しかしながら、本発明者らが追試した結果、この方法では脱炭酸の際にCF3（HCF2）C=O（ペンタフルオロアセトン）が副生し、収率が低いことが判明した。
このように、ヘキサフルオロアセトンやHFIPを安価に製造することは重要な課題であるが、未だに満足の行く結果が得られていない。従って、セボフルランを安価に製造する為に、ヘキサフルオロアセトンやHFIPを安価に製造する方法の開発、あるいはこれらを経由しないセボフルランの製造方法の開発等が強く望まれている。
米国特許第3,683,092号
特開平11-116521号公報
米国特許第4,250,334号
国際公開WO97/30961
米国特許第6,469,21号
米国特許第5,990,359号
特公昭61-25694号公報
特開平6-184025号公報
米国特許第3,321,515号
米国特許第3,544,633号
特開昭61-277645号公報
特開平1-203339号公報
米国特許第5,466,879号
特開2005-306747号公報
特開2002-234860号公報
本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、麻酔性を有する化合物として知られている1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）を効率的且つ安価に製造できる方法、並びに該化合物の製造に有用な新規化合物及びその製造方法を提供することである。
本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、公知化合物である3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシプロピオン酸エステルを原料として用い、このヒドロキシ基をフルオロメチル化剤と反応させることによって、新規なα−フルオロメトキシカルボン酸エステルか得られることを見出した。そして、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルをアルカリ性または酸性条件下で加水分解させることによって、同時に脱炭酸が進行して、目的とする1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）を、比較的簡単な方法によって収率良く製造することが可能となることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記のα−フルオロメトキシカルボン酸エステル及びその製造方法、並びに、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルからの1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）の製造方法を提供するものである。
１． 一般式(1)：
(CF3)2C(OCH２F)COOR (1)
（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステル。
２． 一般式（１）
(CF3)2C(OCH２F)COOR (1)
（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを、加水分解及び脱炭酸させることを特徴とする、化学式：(CF3)2CH(OCH２F)で表される1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造方法。
３． 一般式（１）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを、アルカリ性または酸性条件下で、加水分解及び脱炭酸反応させる上記項２に記載の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造方法。
４． 一般式（2）：
(CF3)2C(OH)COOR (2)
（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを、アルカリ性条件下で、一般式(3):
CH2FX （3）
（式中Xは、Cl又はBrを示す）で表されるハロフルオロメタンと反応させることを特徴とする、一般式（１）
(CF3)2C(OCH２F)COOR (1)
（式中、Rは上記に同じ）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法。
１． 一般式(1)：
(CF3)2C(OCH２F)COOR (1)
（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステル。
２． 一般式（１）
(CF3)2C(OCH２F)COOR (1)
（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを、加水分解及び脱炭酸させることを特徴とする、化学式：(CF3)2CH(OCH２F)で表される1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造方法。
３． 一般式（１）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを、アルカリ性または酸性条件下で、加水分解及び脱炭酸反応させる上記項２に記載の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造方法。
４． 一般式（2）：
(CF3)2C(OH)COOR (2)
（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを、アルカリ性条件下で、一般式(3):
CH2FX （3）
（式中Xは、Cl又はBrを示す）で表されるハロフルオロメタンと反応させることを特徴とする、一般式（１）
(CF3)2C(OCH２F)COOR (1)
（式中、Rは上記に同じ）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法。
以下、まず、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの中間体として有用な新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステル及びその製造方法について記載し、次いで、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルから1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルを製造する方法について記載する。
新規フルオロメチルエーテルエステル化合物及びその製造方法
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの中間体として有用な新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステルは、一般式(2)：(CF3)2C(OH)COOR（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを原料として製造することができる。一般式(2)で表される化合物は公知物質であり、例えば、特開2002-234860号公報等に記載されている。
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの中間体として有用な新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステルは、一般式(2)：(CF3)2C(OH)COOR（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを原料として製造することができる。一般式(2)で表される化合物は公知物質であり、例えば、特開2002-234860号公報等に記載されている。
上記一般式（2）において、Rで表される炭化水素基としては、炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、ヘキシル基が好ましい。アリール基としてはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、クロロフェニル基等が好ましい。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等が好ましい。これらの内で、製造コストが安価であることからメチル基が特に好ましい。
本発明によれば、上記一般式（2）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを、アルカリ性条件下に、一般式（3）: CH2FX（式中Xは、Cl又はBrを示す）で表されるハロフルオロメタンと反応させることによって、新規化合物である一般式（１）：
(CF3)2C(OCH2F)COOR
（式中、Ｒは上記に同じ）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを得ることができる。得られるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルは、後述するように、加水分解及び脱炭酸反応によって、収率良く目的とする1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）とすることができる。
(CF3)2C(OCH2F)COOR
（式中、Ｒは上記に同じ）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを得ることができる。得られるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルは、後述するように、加水分解及び脱炭酸反応によって、収率良く目的とする1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）とすることができる。
これまでに、フェノール性水酸基やチオールをクロロフルオロメタンと反応させてフルオロメチルエーテル、フルオロメチルチオエーテル等を合成する例は知られているが（例えば、Chem.Ber.,118(6) （1985）, 2208-2219; J.Org.Chem., 44, （1979）, 1708-1711参照）、アルコール性水酸基をフルオロメチル化した例は知られていない。本発明者は、セボフルランの合成法の開発を目的として、ヘキサフルオロイソプロパノール（HFIP）を安価なクロロフルオロメタンと反応させてフルオロメチル化することを検討したが、セボフルランの生成は全く認められなかった。ところが、驚くべきことに、上記一般式(2) ：(CF3)2C(OH)COORで表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを原料とする場合には、アルカリ性条件下に、クロロフルオロメタン等のハロフルオロメタンと容易に反応し、フルオロメチルエーテルが得られることが判明した。
上記一般式（2）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルと、上記一般式（3）: CH2FXで表されるハロフルオロメタンとの反応の際に用いるアルカリ性化合物としては、アルカリ金属（Li,K,Na等）又はアルカリ土類金属（Mg,Ca,Ba等）の水酸化物、水素化物、酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラート等を用いることができる。アルカリ性化合物は、一種単独又は二種以上混合して用いることができる。
アルカリ性化合物の使用量は、一般式（３）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステル１当量に対して、０．５当量〜５当量程度、好ましくは １当量〜 ３当量程度、さらに好ましくは １当量〜２当量程度とすればよい。
上記反応では、反応溶媒として極性溶媒を使用することが好ましい。好ましい極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、メチルエチルケトン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、水等を例示することができ、これらの混合溶媒を用いても良い。特に、ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、使用するハロフルオロメタンの種類によっても異なるが、通常、０〜１００℃程度とすればよい。但し、反応温度が高くなると、望まない副生成物として一般式（4） （CF3）2C(OCH3)CO2Rで表されるメチルエーテルが形成され易くなり、また、反応温度を低くすると、メチルエーテルの副生を抑制できるが、反応速度が低下して反応時間が長くなる。これらの点を考慮すれば、反応温度は、１０〜６０℃程度が好ましい。
反応時間は、通常、10時間〜40時間程度とすればよいが、反応温度が低い場合に反応時間が短すぎると、原料として用いる一般式(2)で表されるヒドロキシカルボン酸エステルが未反応で残存して収率が低下するので、反応温度に応じて、適宜反応時間を設定する必要がある。
上記一般式（１）で表されるエステルは、文献未記載の新規化合物であり、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの中間体として有用な物質である。
ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）の製造方法
本発明によれば、上記一般式(1)：(CF3)2C(OCH2F)COOR（式中、Rは上記に同じ）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを、加水分解及び脱炭酸することによって、化学式：(CF3)2CH(OCH２F)で表される1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）を得ることができる。
本発明によれば、上記一般式(1)：(CF3)2C(OCH2F)COOR（式中、Rは上記に同じ）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを、加水分解及び脱炭酸することによって、化学式：(CF3)2CH(OCH２F)で表される1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）を得ることができる。
この反応は、一般式(1)で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを、アルカリ性または酸性条件下で加水分解及び脱炭酸することによって行うことができる。この際、一般式(1)で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルが加水分解されることにより、化学式：(CF3)2C(OCH2F)COOHで表されるカルボン酸又はその塩が生成し、これが脱炭酸して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）が形成されると考えられるが、化学式：(CF3)2C(OCH2F)COOHで表されるカルボン酸又はその塩は、加水分解の条件下で速やかに脱炭酸して目的とする1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）に変換される。
加水分解及び脱炭酸反応は、一般式（1）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルに、アルカリ性若しくは酸性水溶液を添加する方法；アルカリ性若しくは酸性水溶液中に、一般式（1）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを添加する方法等によって行うことができる。
アルカリ性化合物としては、特に限定的ではないが、例えば、アルカリ金属（Li,K,Na等）又はアルカリ土類金属（Mg,Ca,Ba等）の水酸化物、酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラート等を用いることができる。アルカリ性化合物は、一種単独又は二種以上混合して用いることができる。酸についても特に限定的ではなく、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸；酢酸、ギ酸等の有機酸等を用いることができる。酸は、一種単独又は二種以上混合して用いることができる。
アルカリ性化合物の使用量は、特に限定するものではないが、一般式（１）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステル１当量に対して、0.05当量〜5当量程度、好ましくは0.2当量〜2当量程度、さらに好ましくは0.5当量〜１当量程度とすればよい。
酸の使用量は、特に限定するものではないが、一般式（１）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステル１当量に対して、0.05当量〜10当量程度、好ましくは0.2当量〜2当量程度、さらに好ましくは0.5当量〜1当量程度とすればよい。
反応温度は、通常、0℃〜100℃程度とすればよく、20〜50℃程度とすることが好ましい。反応温度が低すぎると反応速度が遅くなるので好ましくない。
反応時間は、通常、1〜10時間程度とすればよい。
上記した加水分解及び脱炭酸反応では、一般式（1）で表されるエステル化合物を単離して使用してもよく、或いは、一般式(1)で表されるエステル化合物を製造した際に得られる副生成物である一般式（4）:（CF3）2C(OCH3)CO2Rで表されるメチルエーテルとの混合物をそのまま使用しても良い。該混合物を原料とする場合には、一般式(2)：(CF3)2C(OH)COORで表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルから一般式（1）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを製造した後、連続して1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）を製造できるので、製造工程を短縮することができる。この場合、一般式(1)のα−フルオロメトキシカルボン酸エステルと副生成物である一般式(4)の化合物の加水分解速度は大きく異なり、一般式(1)のα−フルオロメトキシカルボン酸エステルの反応速度が著しく早い為、低温で反応させると一般式(4)の化合物は未反応のまま回収することが出来る。但し、反応温度が高すぎると一般式(4)の化合物の加水分解、脱炭酸も進行して、目的物である1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの他に、一般式(4)の化合物に由来する1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルメチルエーテルや1,1,1,3,3 -ペンタフルオロ-2-メトキシプロペン等の副生成物が生成し、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの精製が困難になるので、注意が必要である。
一般式（１）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルの加水分解及び脱炭酸反応では、選択率は非常に高く、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルが、ほぼ定量的に得られる。
上記反応では加水分解生成物であるROHで表されるアルコールが生成する。ROHで表されるアルコールは水洗することによって、目的物である1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルから容易に分離することができる。
上記した方法で得られる1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルは、公知の方法で分離精製することが可能である。例えば、蒸留、抽出などの方法で精製することができる。
本発明によれば、公知物質である一般式（２）で表されるヒドロキシカルボン酸エステルを原料として、麻酔薬セボフルラン（1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル）の中間体等として有用な、新規物質である一般式(１)で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを高収率で得ることができる。
また、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルは、加水分解・脱炭酸反応によって、効率よくセボフルランとすることができる。
よって、本発明によれば、公知物質であるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを原料として、セボフルランを効率的且つ安価に製造することが可能となる。
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
フルオロメチルエーテル化合物の製造
１Lオートクレーブに、（CF3）2C(OH)CO2CH3（3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル）（MTTHP）169.5ｇ（0.75mol）のDMF（451g）溶液と炭酸カリウム103.7g（0.75mol）を仕込み、反応容器を密閉後、容器内を脱気し、内温20〜30℃でフルオロクロロメタン52g（0.75mol）を導入した。
フルオロメチルエーテル化合物の製造
１Lオートクレーブに、（CF3）2C(OH)CO2CH3（3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル）（MTTHP）169.5ｇ（0.75mol）のDMF（451g）溶液と炭酸カリウム103.7g（0.75mol）を仕込み、反応容器を密閉後、容器内を脱気し、内温20〜30℃でフルオロクロロメタン52g（0.75mol）を導入した。
30分後、温度を50℃に加熱し、フルオロクロロメタンを更に61g（0.89mol）発熱に注意しながら導入した。温度を60℃として3時間攪拌した後、室温まで冷却した。
得られた反応液をF-NMRで分析したところ、原料の転化率は87％であり、目的物である(CF3)2C(OCH2F)CO2CH3の選択率は43％であった。また、副生成物として(CF3)2C(O CH３)CO2 CH3が選択率22％で得られた。
(CF3)2C(OCH2F)CO2CH3のスペクトルデータ：
MSスペクトル：239（M+-19）,211,199,189,180,159,147,131,128,97,81,69,63,59,45,33,29,15
19F-NMRスペクトル：72.41ppm（s, 6F）, 151.43(t, 1F)
1H-NMR：δ5.72ppm (d 2H), 4.05ppm (s 3H)。
(CF3)2C(OCH2F)CO2CH3のスペクトルデータ：
MSスペクトル：239（M+-19）,211,199,189,180,159,147,131,128,97,81,69,63,59,45,33,29,15
19F-NMRスペクトル：72.41ppm（s, 6F）, 151.43(t, 1F)
1H-NMR：δ5.72ppm (d 2H), 4.05ppm (s 3H)。
実施例２
実施例１と同様の反応において、反応温度を20〜30℃として125時間反応を行った。
実施例１と同様の反応において、反応温度を20〜30℃として125時間反応を行った。
得られた反応液を実施例１と同様にして分析した結果、転化率90％、目的物である(CF3)2C(OCH2F)CO2CH3の選択率は44％であった。このとき副生成物であるメチル体（(CF3)2C(O CH３)CO2 CH3）の選択率は20％であった。
実施例３
実施例１と同様の反応において、反応温度を30、50又は80℃として4時間反応を行った。得られた反応液について、F-NMRで内部標準を用いて分析した結果（収率）を下記表１に示す。
実施例１と同様の反応において、反応温度を30、50又は80℃として4時間反応を行った。得られた反応液について、F-NMRで内部標準を用いて分析した結果（収率）を下記表１に示す。
実施例４
加水分解・脱炭酸反応
ジムロート冷却管を装着した2口フラスコに、(CF3)2C(OCH2F)CO2CH3 (10.03mmol、2.59g）、(CF3)2C(O CH３)CO2 CH3（6.98mmol、1.68g）及び(CF3)2C(OH)CO2CH3（3.27mmol、0.74g）の混合物を加え、50℃に加熱攪拌した。そこに、30％KOH水溶液（23.04mmol、4.31g）をゆっくり滴下し、同温度で2時間攪拌した。
加水分解・脱炭酸反応
ジムロート冷却管を装着した2口フラスコに、(CF3)2C(OCH2F)CO2CH3 (10.03mmol、2.59g）、(CF3)2C(O CH３)CO2 CH3（6.98mmol、1.68g）及び(CF3)2C(OH)CO2CH3（3.27mmol、0.74g）の混合物を加え、50℃に加熱攪拌した。そこに、30％KOH水溶液（23.04mmol、4.31g）をゆっくり滴下し、同温度で2時間攪拌した。
冷却後、分液した有機層（下層）と水層（上層）をF-NMRで内部標準を用いて分析したところ、下記表２に示す結果であった。
以上の結果から明らかなように、一般式(1)で表されるフルオロメチル化物をメチル化物及び水酸化物との混合物として用いた場合にも、加水分解・脱炭酸反応によって、高収率でセボフルランを得ることができる。
比較例１
10ｍLオートクレーブに、（CF3）2CH(OH)（ヘキサフルオロイソプロパノール）（HFIP）2.0ｇ（11.9mmol）のDMF（1.3ml）溶液と炭酸カリウム1.63g（12.2mmol）を仕込み、反応容器を密閉後、容器内を脱気し、フルオロクロロメタン1.7g（24.8mmol）を導入した。
10ｍLオートクレーブに、（CF3）2CH(OH)（ヘキサフルオロイソプロパノール）（HFIP）2.0ｇ（11.9mmol）のDMF（1.3ml）溶液と炭酸カリウム1.63g（12.2mmol）を仕込み、反応容器を密閉後、容器内を脱気し、フルオロクロロメタン1.7g（24.8mmol）を導入した。
温度を60℃に加熱し、3時間攪拌した後、室温まで冷却した。
得られた反応液をF-NMRで分析したが、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラン）は全く得られなかった。
なお、反応温度を80℃と100℃に換えて同様にして反応を行ったが、セボフルランは全く得られなかった。
Claims (4)
- 一般式(1)：
(CF3)2C(OCH２F)COOR (1)
（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステル。 - 一般式（１）
(CF3)2C(OCH２F)COOR (1)
（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを、加水分解及び脱炭酸させることを特徴とする、化学式：(CF3)2CH(OCH２F)で表される1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造方法。 - 一般式（１）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルを、アルカリ性または酸性条件下で、加水分解及び脱炭酸反応させる請求項２に記載の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造方法。
- 一般式（2）：
(CF3)2C(OH)COOR (2)
（式中、Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを、アルカリ性条件下で、一般式(3):
CH2FX （3）
（式中Xは、Cl又はBrを示す）で表されるハロフルオロメタンと反応させることを特徴とする、一般式（１）
(CF3)2C(OCH２F)COOR (1)
（式中、Rは上記に同じ）で表されるα−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006186208A JP5114880B2 (ja) | 2006-07-06 | 2006-07-06 | 新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステル、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法及びセボフルランの製造方法 |
| EP07767658.3A EP2039675B1 (en) | 2006-07-06 | 2007-06-27 | Alpha-fluoromethoxycarboxylic ester, process for producing them, and process for producing sevoflurane |
| PCT/JP2007/062855 WO2008004466A1 (fr) | 2006-07-06 | 2007-06-27 | NOUVEL ESTER α-FLUOROMÉTHOXYCARBOXYLIQUE, PROCÉDÉ DE FABRICATION DE L'ESTER α-FLUOROMÉTHOXYCARBOXYLIQUE ET PROCÉDÉ DE FABRICATION DE SÉVOFLURANE |
| US12/305,467 US8022245B2 (en) | 2006-07-06 | 2007-06-27 | Alpha-fluoromethoxycarboxylic ester, process for producing the alpha-fluoromethoxycarboxylic ester, and process for producing sevoflurane |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006186208A JP5114880B2 (ja) | 2006-07-06 | 2006-07-06 | 新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステル、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法及びセボフルランの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008013488A JP2008013488A (ja) | 2008-01-24 |
| JP5114880B2 true JP5114880B2 (ja) | 2013-01-09 |
Family
ID=38894437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006186208A Active JP5114880B2 (ja) | 2006-07-06 | 2006-07-06 | 新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステル、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法及びセボフルランの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8022245B2 (ja) |
| EP (1) | EP2039675B1 (ja) |
| JP (1) | JP5114880B2 (ja) |
| WO (1) | WO2008004466A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009149591A (ja) * | 2007-05-28 | 2009-07-09 | Daikin Ind Ltd | フルオロアルキルアルコールの製造方法 |
| JP5163064B2 (ja) * | 2007-11-13 | 2013-03-13 | ダイキン工業株式会社 | 新規カルボン酸エステル、その用途及びその製造方法 |
| JP2011116661A (ja) * | 2008-03-21 | 2011-06-16 | Daikin Industries Ltd | フルオロアルキルエーテルの製造方法 |
| CN101659603B (zh) * | 2008-08-27 | 2014-05-07 | 中化蓝天集团有限公司 | 一种制备氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙基醚的方法 |
| EP2464619A1 (en) | 2009-08-10 | 2012-06-20 | Solvay Fluor GmbH | Process for the manufacture of sevoflurane |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3321515A (en) | 1963-04-24 | 1967-05-23 | Du Pont | Method of making fluorinated carbonyl compounds |
| US3544633A (en) * | 1967-01-30 | 1970-12-01 | Allied Chem | Neutralization of perhaloacetones |
| US3683092A (en) | 1970-07-31 | 1972-08-08 | Baxter Laboratories Inc | Method of anesthesia |
| US4250334A (en) | 1979-12-26 | 1981-02-10 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method of synthesizing fluoromethylhexafluoroisopropyl ether |
| JPS59204142A (ja) | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Nippon Mektron Ltd | ヘキサフルオロイソプロピルアルコ−ルの製造法 |
| JPS6125694A (ja) | 1984-07-13 | 1986-02-04 | Hitachi Plant Eng & Constr Co Ltd | 有機性廃水の酸化処理方法 |
| JPS61277645A (ja) | 1985-06-03 | 1986-12-08 | Nippon Mektron Ltd | ヘキサフルオロアセトンの製造法 |
| JPH085823B2 (ja) | 1988-02-05 | 1996-01-24 | 日本メクトロン株式会社 | ヘキサフルオロアセトンまたはその水和物の製造法 |
| US4996371A (en) * | 1990-01-16 | 1991-02-26 | Boc, Inc. | Method for fluorodecarboxylation |
| JP2638727B2 (ja) | 1992-12-21 | 1997-08-06 | セントラル硝子株式会社 | １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ルの製造法 |
| US5466879A (en) * | 1994-02-28 | 1995-11-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Production of hexafluoroacetone and its oxime |
| GB9600072D0 (en) | 1996-01-04 | 1996-03-06 | Ici Plc | Process for the production of fluoromethylhexafluoroisopropylether |
| JP3441735B2 (ja) | 1996-02-21 | 2003-09-02 | セントラル硝子株式会社 | フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの製造方法 |
| US5969193A (en) * | 1997-08-18 | 1999-10-19 | Medeva Pharmaceuticals Pa, Inc. | Method for the preparation of sevoflurane |
| US6469219B1 (en) | 2000-03-16 | 2002-10-22 | Halocarbon Products Corporation | Production of fluoromethyl 2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl ether |
| JP2002356465A (ja) | 2000-06-29 | 2002-12-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | アミド化合物およびその用途 |
| JP4228169B2 (ja) * | 2001-02-08 | 2009-02-25 | ダイキン工業株式会社 | フルオロアルキルアルコールの製造方法 |
| SE0201662D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| JP4396831B2 (ja) | 2004-04-19 | 2010-01-13 | ダイキン工業株式会社 | フルオロアルキルケトンの水和物の製造方法 |
-
2006
- 2006-07-06 JP JP2006186208A patent/JP5114880B2/ja active Active
-
2007
- 2007-06-27 WO PCT/JP2007/062855 patent/WO2008004466A1/ja active Application Filing
- 2007-06-27 EP EP07767658.3A patent/EP2039675B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-27 US US12/305,467 patent/US8022245B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2008013488A (ja) | 2008-01-24 |
| US8022245B2 (en) | 2011-09-20 |
| US20100010255A1 (en) | 2010-01-14 |
| EP2039675A4 (en) | 2011-05-18 |
| EP2039675A1 (en) | 2009-03-25 |
| WO2008004466A1 (fr) | 2008-01-10 |
| EP2039675B1 (en) | 2014-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5114880B2 (ja) | 新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステル、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法及びセボフルランの製造方法 | |
| JP5315609B2 (ja) | 新規カルボン酸化合物、その用途及びその製造方法 | |
| US7598425B2 (en) | Method for producing hydrate of fluoroalkyl ketone | |
| JP5163064B2 (ja) | 新規カルボン酸エステル、その用途及びその製造方法 | |
| US8742142B2 (en) | Process for producing perfluorinated organic compounds | |
| WO2006046417A1 (ja) | ３，３，３－トリフルオロプロピオン酸の製造方法 | |
| JP2017226617A (ja) | 酸フルオリド及びパーフルオロアルキルビニルエーテルの製造方法 | |
| JP4666107B2 (ja) | トリクロロトリフルオロ酸化プロピレン及びその製造方法 | |
| JP2006298855A (ja) | ３，３，３−トリフルオロプロピオン酸の製造方法 | |
| JP2002234860A (ja) | フルオロアルキルアルコールの製造方法 | |
| JP5375273B2 (ja) | １，３−ジクロロ−１，２，３，３−テトラフルオロ酸化プロピレン及びその製造方法 | |
| JP5472414B2 (ja) | 新規カルボン酸化合物、その用途及びその製造方法 | |
| WO2009116518A1 (ja) | フルオロアルキルエーテルの製造方法 | |
| JP5135889B2 (ja) | ブロモテトラフルオロアルカノール類の製造方法 | |
| JP4311331B2 (ja) | ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチルプロピオンアルデヒドの製造法 | |
| JP4231999B2 (ja) | ω−ヨウ化含フッ素アルキルビニルエーテルの製造方法 | |
| JP4386881B2 (ja) | ３，３，３−トリフルオロプロピオン酸の製造方法 | |
| WO2007020816A1 (ja) | ジフルオロ酢酸塩の製造方法 | |
| JP2008290997A (ja) | 含フッ素ケトンの製造方法 | |
| JP2007119447A (ja) | ３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒドの製造方法 | |
| JPH027580B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090324 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111101 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120918 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121001 |
|
| R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 5114880 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151026 Year of fee payment: 3 |