JP5052518B2 - プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン - Google Patents
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Description
本発明は、プロテインキナーゼ(例えば、Aktキナーゼ、チェックポイントキナーゼ、オーロラキナーゼ、Pimキナーゼおよび/またはチロシンキナーゼ)のインヒビター、制御因子または調節因子(modulator)として有用な7−アミノ置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、その化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患(例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器疾患および真菌性疾患)を処置するためにその化合物および組成物を用いて処置する方法に関する。
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化、特に、タンパク質中の特定のチロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存をはじめとした多岐にわたる細胞プロセスの制御の中枢である。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、2つの様式(刺激性の遺伝子を機能亢進性にするか、または阻害性の遺伝子を不活性にすること)のうちの1つにおける細胞***周期の調節解除によって現れ得るものである。プロテインキナーゼのインヒビター、制御因子または調節因子は、キナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3ベータ)、チェックポイント(Chk)(例えば、CHK−1、CHK−2など)キナーゼ、AKTキナーゼ、オーロラキナーゼ、Pimキナーゼ(例えば、Pim−1、Pim−2、Pim−3など)、チロシンキナーゼなど)の機能を変化させる。プロテインキナーゼインヒビターの例は、特許文献1および非特許文献1に記載されている。
多くの実施形態において、本発明は、7−アミノ置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物の新規クラス、そのような化合物を調製する方法、1つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、1つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または薬学的組成物を用いてプロテインキナーゼに関連する1つ以上の疾患を処置、予防、阻害または回復する方法を提供する。
R2は、ハロ;−CF3;−CN;−SR6;−NO2;−NR5R6a;−C(O)R6;−S(O2)R7;−S(O2)NR5R10;−N(R5)S(O2)R7;−N(R5)C(O)NR5R10;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキル;ハロ;ハロアルキル;シクロアルキル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;ヘテロアリールアルキル;アルキニルアルキル;アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール;ヘテロアリール;アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール;
R3は、H;−NR5R6a;−OR6b;−SR6;CF3;−C(O)N(R5R6);アルキル;アルケニル、アルキニル;シクロアルキル;アリール;アリールアルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;
R4は、−CF3;−CN;−NR5R6a;−(CR5R11)pC(O2)R6;−(CR5R11)pC(O)NR5R10;−C(O)−N(R5R10);−OR6b;−SR6;−S(O2)R7;−S(O2)NR5R10;−C(O)R6;−N(R5)S(O2)R7;−N(R5)C(O)R7;−N(R5)C(O)NR5R10;アルケニル;アルケニル(アルコキシで置換されたもの);ヒドロキシアルキル;アルキニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキル;アリール;アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール;ヘテロアリール;アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール;置換アルキル;シクロアルキル;
R5は、H、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る1つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−C(R5R11)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR5R11)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(=N−OH)、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R6aは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る1つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−C(R5R11)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR5R11)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(=N−OH)、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R6bは、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、上記アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る1つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−CF3、−OCF3、−CN、−OR5、−NR5R10、−C(R5R11)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR5R11)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7、−C(=N−OH)および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じかまたは異なり得る1つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(=N−OH)、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R8は、R6、−OR6、−NR5R6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NHR5、ヘテロシクリル、−S(O2)R7および
R9は、ハロ、−CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−C(=N−OH)、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;そして
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同じかまたは異なり得る1つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R11、−C(R5R11)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR5R11)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R11、−C(O)R5、−C(=N−OH)、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R11、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R11からなる群より選択されるか;
または、必要に応じて(i)部分−NR5R10中のR5とR10もしくは(ii)部分−NR5R6中のR5とR6とが、一緒になって結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成してもよく、ここで、上記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、1つ以上のR9基で独立して置換され;
R11は、H、ハロまたはアルキルであり;
mは、0〜4であり;
nは、1〜4であり;そして
pは、1〜4であるが;
但し、
(1)R2が、アルキル、カルボキシル、フェニルまたはシクロアルキルであるとき、R3は、−NR5R6a;−C(O)N(R5R6);アルキニル;アリールアルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;
(2)R2が、ハロであるとき、R3は、−OR6b;−SR6;−C(O)N(R5R6);シクロアルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキル;
(3)R2が、NH2であるとき、R3は、メチルではない)
によって表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
本発明は、構造式Iによって表される7−アミノ置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで、それらの様々な部分は、上に記載したとおりである。
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
癌腫(膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌を含む);
リンパ系の造血性腫瘍(白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマおよびバーケット(Burkett’s)リンパ腫を含む);
骨髄細胞系の造血性腫瘍(急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む);
間葉系起源の腫瘍(線維肉腫および横紋筋肉腫を含む);
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍(星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む);ならびに
他の腫瘍(メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む)
が挙げられる(がこれらに限定されない))の処置に有用であり得る。
薄層クロマトグラフィ:TLC
ジクロロメタン:CH2Cl2
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノール:MeOH
トリフルオロ酢酸:TFA
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc
核磁気共鳴分光法:NMR
液体クロマトグラフィ質量分析:LCMS
高分解能質量分析:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
室温またはrt(周囲):約25℃
ジメトキシエタン:DME
調製実施例2に示した手順と本質的に同じ手順により、3−アミノピラゾールと、対応するベータ−ケトエステルとを混合して、表1の欄1に示される化合物を調製した。
(調製実施例7〜8)
調製実施例6に示した手順と本質的に同じ手順により、表2の欄1に示される化合物を調製した。
THF中のMeNH2溶液を使用することを除いては、調製実施例13に示した手順と本質的に同じ手順により、以下に示される化合物を調製した。
調製実施例22由来の中間体を用いるSuzukiカップリングのために、欄1に示される様々なホウ素試薬を使用することを除いては、調製実施例23〜26に示された手順の順序と本質的に同じ順序によって、表3の欄2に示される化合物を調製した。
調製実施例46由来の中間体を用いるStilleカップリングのために、欄1に示される様々なスズ試薬を使用することを除いては、調製実施例49に示された手順と本質的に同じ手順によって、表4の欄2に示される化合物を調製した。
3−アミノピラゾールとともに表4.1中の市販の置換ジエチルマロネート(示されるような)を利用することを除いては調製実施例1に示された手順に従って、置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン付加物を調製した(生成物)。
表4.1中の5,7−ジクロロ付加物(示されるような)を利用することを除いては調製実施例64に示された手順に従って、置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン付加物を調製した(生成物)。
表4.2中の5,7−ジクロロ付加物(示されるような)を利用することを除いては実施例67に示された手順に従って、表4.3中の置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン付加物を調製した(生成物)。
表4.3中の5,7−ジクロロ付加物(示されるような)を利用することを除いては調製実施例70に示された手順に従って、表4.4中の置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン付加物を調製した(生成物)。
表4.4由来のBoc付加物(示されるような)を利用することを除いては実施例73に示された手順に従って、表4.5中の置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン付加物を調製した(生成物)。
1)CDC25C Ser216 C末端ビオチン化ペプチド基質(25mg)、−20℃で保存、Research Geneticsによるカスタム合成:ビオチン−RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4MW)
2)His−CHK1 研究室内lot P976,235μg/mL、−80℃で保存。
3)D−PBS(CaClおよびMgClを含まない):GIBCO,Cat.#14190−144
4)SPAビーズ:Amersham,Cat.#SPQ0032:500mg/バイアル
10mlのD−PBSを500mgのSPAビーズに加えて、使用濃度50mg/mlにする。4℃で保存。水和後、2週間以内に使用。
5)結合GF/Bフィルター付き96ウェル白色マイクロプレート:Packard,Cat.#6005177
6)トップシール−A 96ウェル粘着フィルム:Perkin Elmer,Cat.#6005185
7)96ウェル非結合(Non−Binding)白色ポリスチレンプレート:Corning,Cat.#6005177
8)MgCl2:Sigma,Cat.#M−8266
9)DTT:Promega,Cat.#V3155
10)ATP,4℃で保存:Sigma,Cat.#A−5394
11)γ33P−ATP,1000−3000Ci/mMol:Amersham,Cat.#AH9968
12)NaCl:Fisher Scientific,Cat.#BP358−212
13)H3PO4 85%Fisher,Cat.#A242−500
14)Tris−HCL pH8.0:Bio−Whittaker,Cat.#16−015V
15)スタウロスポリン,100μg:CALBIOCHEM,Cat.#569397
16)Hypure細胞培養用水,500mL:HyClone,Cat.#SH30529.02。
1)キナーゼ緩衝液:50mM Tris pH8.0;10mM MgCl2;1mM DTT
2)His−CHK1,研究室内Lot P976、MW約30KDa、−80℃で保存
約5,000CPMのポジティブコントロールを得るために6nMが必要である。1プレート(100rxn)に対して:8μLの235μg/mL(7.83μM)原液を2mLのキナーゼ緩衝液に希釈。これにより31nM混合物が得られる。20μL/ウェルで加える。これにより、最終反応濃度6nMがもたらされる。
3)CDC25Cビオチン化ペプチド
1mg/mL(385μM)原液にCDC25Cを希釈し、−20℃で保存。1プレート(100rxn)に対して:10μLの1mg/mLペプチド原液を2mlのキナーゼ緩衝液に希釈。これにより、1.925μMの混合物が得られる。20μL/rxnで加える。これにより、最終反応濃度385nMがもたらされる。
4)ATP混合物:
1プレート(100rxn)に対して:10μLの1mM ATP(非放射性)原液および2μLの新しいP33−ATP(20μCi)を5mlのキナーゼ緩衝液に希釈する。これにより、2μM ATP(非放射性)溶液がもたらされる;反応を開始するために50μl/ウェルを加える。最終容積は、100μl/rxnであるので、最終反応濃度は、1μM ATP(非放射性)および0.2μCi/rxnとなる。
5)停止溶液:
1プレートに対して:10mLの洗浄緩衝液2(2M NaCl 1%H3PO4):1mLのSPAビーズスラリー(50mg)を加える;100μL/ウェルで加える。
6)洗浄緩衝液1:2M NaCl
7)洗浄緩衝液2:2M NaCl、1%H3PO4。
1)化合物を水/10%DMSO中に所望の濃度に希釈する−これにより、rxnにおいて最終DMSO濃度1%がもたらされる。10□l/rxnで適切なウェルに分注する。10μLの10%DMSOをポジティブコントロール(CHK1+CDC25C+ATP)およびネガティブコントロール(CHK1+ATPのみ)のウェルに加える。
2)酵素を氷上で解凍する−酵素をキナーゼ緩衝液(反応混合物を参照のこと)中に適正な濃度に希釈し、20□lを各ウェルに分注する。
3)ビオチン化基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝液(反応混合物を参照のこと)中に希釈する。ネガティブコントロールのウェル以外に20μL/ウェルで加える。これらのウェルには代わりに20μLのキナーゼ緩衝液を加える。
4)ATP(非放射性)およびP33−ATPをキナーゼ緩衝液(反応混合物を参照のこと)中に希釈する。50μL/ウェルで加えて、反応を開始する。
5)反応を室温で2時間進める。
6)100μLのSPAビーズ/停止溶液(反応混合物を参照のこと)を加えることにより反応を停止し、15分間放置してインキュベートした後、回収する。
7)空のPackard GF/Bフィルタープレートを真空フィルターデバイス(Packardプレートハーベスター)に入れ、そのシステムを濡らすために200mLの水を通して吸引する。
8)ブランクを測定し、そしてPackard GF/Bフィルタープレートをおく。
9)フィルタープレートを通して反応物を吸引する。
10)洗浄:各洗浄において200ml;1×2M NaCl;1×2M NaCl/1%H3PO4
11)フィルタープレートを15分間乾燥させる。
12)トップシール−A粘着物をフィルタープレートの上部に貼る。
13)フィルタープレートをTop Countにかける
設定:データモード:CPM
放射性核種:マニュアルSPA:P33
シンチレーター:Liq/plast
エネルギー範囲:低。
バキュロウイルス構築物:抗GluTAGアフィニティーカラムで精製できるようにアミノ末端にGluTAG配列(EYMPME)を付加したpFASTBAC(Invitrogen)に、サイクリンAおよびEをPCRによってクローニングした。発現したタンパク質は、約46kDa(サイクリンE)および50kDa(サイクリンA)のサイズであった。CDK2もまた、カルボキシ末端にヘマグルチニン(haemaglutinin)エピトープタグ(YDVPDYAS)を付加したpFASTBACに、PCRによってクローニングした。発現したタンパク質は、約34kDaのサイズであった。
Claims (54)
- 以下
- 精製された形態での、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物。
- 単離された形態での、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量を含み、さらに少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物とは異なる1つ以上の抗癌剤をさらに含んでいる、請求項4に記載の組成物。
- 1つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する薬物を製造するための、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量の使用。
- サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって1つ以上の疾患を処置する薬物を製造するための、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量の使用。
- サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって1つ以上の疾患を処置する薬物を製造するための、(i)請求項1に記載の少なくとも1つの化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量と、(ii)請求項1に記載の化合物とは異なる抗癌剤との組み合わせの使用。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK1である、請求項6、7または8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK2である、請求項6、7または8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌;
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマおよびバーケット(Burkett’s)リンパ腫;急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項7または8のいずれか一項に記載の使用。 - 放射線治療をさらに含む、請求項6、7または8のいずれか一項に記載の使用。
- 患者において1つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する薬物を製造するための、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の使用。
- 患者においてチェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する薬物を製造するための、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の使用。
- チェックポイントキナーゼを阻害することによって1つ以上の疾患を処置する薬物を製造するための、(i)請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物と、(ii)抗癌剤との組み合わせの使用。
- 患者においてチェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延する薬物を製造するための、(i)請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物および(ii)薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物の使用。
- 前記チェックポイントキナーゼが、Chk1である、請求項13、14、15または116のいずれか一項に記載の使用。
- 前記チェックポイントキナーゼが、Chk2である、請求項13、14、15または116のいずれか一項に記載の使用。
- 癌を処置するための薬物を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の使用。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマおよびバーケットリンパ腫;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
頭頸部リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマ;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、請求項19に記載の使用。 - 癌を処置するための薬物を製造するための、(i)請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物と、(ii)抗癌剤とを組み合わせての使用。
- 放射線治療の使用をさらに含む、請求項21に記載の使用。
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 単離された形態および精製された形態での、請求項1に記載の化合物。
- 1つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量を含む、組成物。
- サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって1つ以上の疾患を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量を含む、組成物。
- (i)サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって1つ以上の疾患を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量を含み、さらに請求項1に記載の化合物とは異なる抗癌剤を含む、組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK1である、請求項32および33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK1である、請求項34に記載の組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK2である、請求項32および33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK2である、請求項34に記載の組成物。
- 前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌;
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマおよびバーケット(Burkett’s)リンパ腫;急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項33に記載の組成物。 - 前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌;
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマおよびバーケット(Burkett’s)リンパ腫;急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項34に記載の組成物。 - 前記組成物が放射線治療と一緒に投与されることを特徴とする、請求項32および33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が放射線治療と一緒に投与されることを特徴とする、請求項34に記載の組成物。
- 患者においてチェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅延するための組成物であって、(i)請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量および(ii)薬学的に許容可能なキャリアを含む、組成物。
- 患者において1つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量を含む、組成物。
- 患者においてチェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量を含む、組成物。
- チェックポイントキナーゼを阻害することによって1つ以上の疾患を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量を含み、さらに請求項1に記載の化合物とは異なる抗癌剤を含む組成物。
- 前記チェックポイントキナーゼが、Chk1である、請求項43〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記チェックポイントキナーゼが、Chk1である、請求項46に記載の組成物。
- 前記チェックポイントキナーゼが、Chk2である、請求項43〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記チェックポイントキナーゼが、Chk2である、請求項46に記載の組成物。
- 癌を処置するための組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量を含む、組成物。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマおよびバーケットリンパ腫;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
頭頸部リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ミエローマ;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、請求項51に記載の組成物。 - 癌を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和化合物の治療有効量を含み、さらに、抗癌剤を含む、組成物。
- 前記組成物が、放射線治療と一緒に投与されることを特徴とする、請求項53に記載の組成物。
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