ES2347152T3 - Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, seleccionado del grupo que está constituido por:#cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico#cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico#cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-[5-(cicloheptanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fenil-propil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro- bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,3-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,6-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro- bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-fluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico# cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-fenil-ciclopentil)-carbámico# cis-3-[5-(2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-fenilamino-etil)-carbámico# cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3,4-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido tiofen-2-ilmetil-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,5-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil- bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-isopropil-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(ciclopentanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-(5-isobutirilamino-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico# cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-fenil-propil)-carbámico# cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ((S)-1-fenil-etil)-carbámico# 3-[5-(2,2-dimetil-propionilamina)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ((R)-1-fenil-etil)-carbámico# o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Description

Derivados de aminopirazol como inhibidores de GSK-3.
Campo de la invención
La invención se refiere a ciertos 5-ciclobutil-3-aminopirazoles que inhiben quinasas, tales como glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), quinasa-2 dependiente de ciclina (cdk-2) y quinasa-5 dependiente de ciclina (cdk-5). Como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones, enfermedades y síntomas que incluyen, entre otros, enfermedad de Alzheimer, cáncer, demencia, depresión, diabetes, caída del pelo, esquizofrenia y apoplejía.
Antecedentes de la invención
La serina/treonina quinasa cdk-2 es esencial para el ciclo celular normal y desempeña un papel crítico en trastornos que surgen del ciclo celular anormal, una característica común de muchos trastornos oncológicos. Por lo tanto, los inhibidores de cdk-2 son útiles en el tratamiento de diversos tipos de cánceres y otras enfermedades o afecciones relacionadas con el crecimiento celular anormal. Véase, por ejemplo, Meijer, y col., Pharmacol, and Therapeutics, 82 (2-3), 279-284 (1999), Sausville, y col., Pharmacol. and Therapeutics, 82 (2-3), 285-292 (1999). La serina/treonina quinasa cdk-5, junto con su cofactor p25, o el cofactor más largo p35, se ha ligado a trastornos neurodegenerativos, y por lo tanto los inhibidores de cdk-5 son útiles en el tratamiento de trastornos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y enfermedad de Huntington. El tratamiento de dichos trastornos neurodegenerativos usando inhibidores de cdk-5 se soporta por el descubrimiento de que cdk-5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau, y la dopamina y fosfoproteína regulada por AMP cíclico (DARPP-32) en la treonina 75, y de esta manera se indica que desempeña un papel en la transmisión dopaminérgica.
La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), una serina/treonina quinasa dirigida por prolina para la que se han identificado dos isoformas, GSK-3\alpha y GSK-3\beta, fosforila la enzima limitadora de la velocidad de la síntesis de glucógeno, glucógeno sintasa (GS). Véase, por ejemplo, Embi, y col., Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980). GSK-3\alpha y GSK-3\beta se expresan fuertemente en el cuerpo. Véase, por ejemplo, Woodgett, y col., EMBO, 9, 2431-2438 (1990) y Loy, y col., J. Peptide Res., 54, 85-91 (1999). Aparte de GS, se ha identificado un número de otros sustratos de GSK-3, incluyendo muchas proteínas metabólicas, de señalización y estructurales. Las más importantes entre la pluralidad de proteínas de señalización reguladas por GSK-3 son muchos factores de transmisión, incluyendo la proteína activadora-1; proteína de unión al elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB); el factor nuclear (NF) de células T activadas; factor de choque de calor-1; \beta-catenina; c-Jun; c-Myc; c-Myb; y NF-_{kB}. Véase, por ejemplo, C. A. Grimes, y col., Prog. Neurobiol., 65, 391-426 (2001), H. Eldar-Finketman, Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132 (2002), y P. Cohen, y col., Nature, 2, 1-8, (2001). Por consiguiente, la dirección de la actividad de GSK-3 tiene un potencial terapéutico significativo en el tratamiento de muchas patologías y afecciones dispares, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer (A. Castro, y col., Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 1519-1527 (2000)); asma (P. J. Barnes, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81-98 (2002)); cáncer (Beals, y col., Science, 275, 1930-1933 (1997), L Kim, y col., Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000) y Q. Eastman, y col., Curr. Opin. Cell Biol., 11, 233 (1999)); diabetes y sus secuelas relacionadas, por ejemplo, síndrome X y obesidad (S. E. Nikoulina, y col., Diabetes, 51, 2190-2198 (2002), Orena, y col., JBC, 95765-15772 (2000), y Summers, y col., J. Biol. Chem., 274, 17934-17940 (1999)); caída del pelo (S. E. Millar, y col., Dev. Biol., 207, 133-149 (1999) y E. Fuchs, y col., Dev. Cell, 1, 13-25 (2001)); inflamación (P. Cohen, Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001)); trastornos del humor, tales como depresión (A. Adnan, y col., Chem. Rev., 101, 2527-2540 (2001) y R. S. B. Williams, y col., Trends Phamacol. Sci., 21, 61-64 (2000)); muerte de células neuronales y apoplejía (D. A. E. Cross, y col., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001) y C. Sasaki, y col., Neurol. Res., 23, 588-592 (2001)); trastorno bipolar (Klein, y col., PNAS, 93, 8455-8459 (1996)); atrofia del músculo esquelético (G. J. Brunn, y col., Science, 277, 99-101 (1997), R. E. Rhoads, J. Biol. Chem., 274, 30337-30340 (1999), V. R. Dharmesh, y col., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 283, C545-551 (2002), y K. Baar, y col., A. J. Physiol., 276, C120-C127 (1999)); movilidad del esperma reducida (Vijayaraghavan, y col., Biol. Reproduction, 54, 709-718 (1996)); y en cardio-protección (C. Badorff, y col., J. Clin. Invest., 109, 373-381 (2002), S. Haq, y col., J. Cell Biol., 151, 117-129 (2000), y H. Tong, y col., Circulation Res., 90, 377-379 (2002)).
Ciertos derivados de pirazol de fórmula (II),
1
útiles como inhibidores de cdk2, cdk5 y GSK-3, se describen en la Publicación de Solicitud Internacional PCT de cesión común con la presente Nº WO 02/18346, donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen en este documento.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)
2
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos; combinaciones de los mismos; y usos de los mismos en el tratamiento de, entre otros, afecciones, enfermedades y síntomas que incluyen, entre otros, enfermedad de Alzheimer, cáncer, demencia, depresión, diabetes, caída del pelo, esquizofrenia y apoplejía.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona compuestos de fórmula (I)
3
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, estando seleccionados dichos compuestos del grupo que está constituido por:
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(cicloheptanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,3-difluoro-bencil)-carbámico
\newpage
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,6-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-fenil-ciclopentil)-carbámico
cis-3-[5-(2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-fenilamino-etil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido tiofen-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,5-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil-
bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-isopropil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(ciclopentanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ((S)-1-fenil-etil)-carbámico
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
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Los compuestos e intermedios de la presente invención pueden nombrarse de acuerdo con los sistemas de nomenclatura IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) o CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH).
El contenido de átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos puede indicarse mediante un sufijo que indica el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo "-alquilo (C_{a}-C_{b})" indica un resto alquilo del número entero "a" al número entero "b" de átomos de carbono, inclusive.
El término "alcoxi" se refiere a cadenas de átomos de carbono alifáticas, saturadas, monovalentes, lineales o ramificadas unidas a un átomo de oxígeno, donde el grupo alcoxi incluye opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "alquilo" se refiere a cadenas de átomos de carbono monovalentes, lineales o ramificadas, donde el grupo alquilo incluye opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, vinilo, alilo, 2-metilpropenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo, etinilo, propargilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático, monocíclico o policíclico. Los ejemplos de grupos arilo incluyen antracenilo, fluorenilo, fenantrenilo, fenilo, naftilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico o policíclico, saturado, opcionalmente condensado con un grupo arilo, donde el grupo cicloalquilo incluye opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces, pero que no es aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen adamantanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decahidronaftalinilo, norbornanilo y similares.
El término "halógeno" representa cloro, fluoro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, monocíclico o policíclico donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno, y azufre. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen acridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, cromenilo, cinnolinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxazolilo, fenazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido[3,4-b]indolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, xantenilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo, monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente condensado con un grupo hidrocarburo aromático o heteroaromático, donde al menos uno de los átomos de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de dichos grupos heterocicloalquilo incluyen azabicicloheptanilo, azetidinilo, benzazepinilo, 1,3-dihidroisoindolilo, dioxolanilo, dioxanilo, carbazolilo, dioxolanilo, ditianilo, indolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, piperazinilo, piperidilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tioxantenilo, tioxanilo, tritianilo y similares.
Un grupo cíclico puede unirse a otro grupo de más de una manera. Si no se especifica la organización de unión particular, entonces se incluyen todas las organizaciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3- o 4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2- o 3-tienilo.
El término "mamífero" significa animales que incluyen, por ejemplo, perros, gatos, vacas, ovejas, caballos y seres humanos. Los mamíferos preferidos incluyen seres humanos de cualquier género.
El término "oxo", cuando se usa dentro del contexto del término "heterocicloalquilo", indica un sustituyente carbonilo formado entre átomo(s) de carbono del anillo del grupo heterocicloalquilo y un átomo de oxígeno.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que el vehículo, soporte, diluyente, excipiente(s) indicados y/o sal debe ser química y/o físicamente compatible con el resto de ingredientes que comprenden la formulación, y fisiológicamente compatible con el receptor de la misma.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que es un precursor de fármacos que, después de la administración, libera el fármaco in vivo mediante un procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, después de llevarse a pH fisiológico o a través de la actividad enzimática). Una discusión sobre la preparación y uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi y W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la ACS Symposium Series, y en Bioreverible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El término "radical" se refiere a un grupo de átomos que se comporta como un átomo unitario en una reacción química, por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que imparte propiedades características a un compuesto que lo contiene, o que permanece inalterado durante una serie de reacciones o transformaciones.
El término "sales" se refiere a sales orgánicas e inorgánicas de un compuesto de fórmula (I), o un profármaco del mismo. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o haciendo reaccionar de forma separada un compuesto de fórmula (I), o un profármaco del mismo, con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y similares. Éstas también pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio no tóxicos, amonio cuaternario y de amina incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Para otros ejemplos véase, por ejemplo, Berge, y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977).
El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno sobre una molécula se ha reemplazado por un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza al átomo de hidrógeno se denomina "sustituyente".
El símbolo "-" representa un enlace covalente.
La expresión "disolvente inerte a la reacción" o "disolvente inerte" se refiere a un disolvente, o mezcla de disolventes, que no interactúa con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de manera que afecte adversamente a sus propiedades deseadas.
Los términos "tratar", "tratado" o "tratamiento" como se emplean en este documento incluyen un uso o resultado preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo o curativo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se entiende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos y profármacos de fórmula (I) así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto o profármaco de fórmula (I) incorpora un doble enlace, las formas cis- y trans-, así como mezclas de las mismas, se incluyen dentro del alcance de la invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicas y químicas mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y también se consideran parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, y se entiende que la invención abarca dichas formas solvatadas y no solvatadas.
También es posible que los compuestos y profármacos de fórmula (I) puedan existir en forma de isómeros tautoméricos en equilibrio, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención.
La presente invención también abarca compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en este documento, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de fórmula (I) incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de fórmula (I), los profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos compuestos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de compuestos y/o sutratos en tejido. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su relativa facilidad de preparación y fácil detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una estabilidad metabólica superior, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse en general realizando procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o Ejemplos que se muestran a continuación en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de una cantidad inhibidora de la actividad de cdk2, cdk5 y/o GSK-3 de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una cantidad inhibidora de la actividad de cdk2, cdk5 y/o GSK-3 de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de cdk2, cdk5 y/o GSK-3 en un mamífero.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con una cantidad de uno o más de: (i) un agente anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la transducción de señal, (iii) un agente anti-proliferativo, (iv) un antagonista del receptor de NK-1, (v) un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, (vi) un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), (vii) un agente anti-psicótico, (viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector, (x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor inhibidor de neutrófilos (NIF), o (xii) un modulador del canal de potasio.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de: (i) un agente anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la transducción de señal, (iii) un agente anti-proliferativo, (iv) un antagonista del receptor de NK-1, (v) un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, (vi) un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), (vii) un agente anti-psicótico, (viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector, (x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor inhibidor de neutrófilos (NIF) y (xii) un modulador del canal de potasio; o (iv) una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende las combinaciones mencionadas anteriormente, en la preparación de un medicamento para tratar afecciones, enfermedades o síntomas en un mamífero mediados por cdk2, cdk5 y/o GSK-3 en un mamífero.
Las afecciones, enfermedades y síntomas preferidos tratables de acuerdo con el uso de la presente invención son aquellos seleccionados entre el grupo compuesto por enfermedad de Alzheimer, asma, ateroesclerosis, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, caída del pelo, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y movilidad del esperma reducidas, trastornos del humor, muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno poliquístico del ovario, esquizofrenia, apoplejía, síndrome X y lesión cerebral traumática.
La debilidad se caracteriza por la pérdida progresiva de masa de músculo esquelético que da como resultado un alto riesgo de lesión por caída, dificultad en la recuperación de enfermedades, prolongación de la hospitalización y discapacidad a largo plazo que requiere asistencia diaria. La reducción de la masa muscular y de la fuerza física conduce típicamente a una calidad de vida reducida, pérdida de independencia y mortalidad. La debilidad se asocia normalmente con el envejecimiento, pero también puede producirse cuando aparecen pérdida muscular y fuerza reducida debidas a otros factores, tales como caquexia inducida por enfermedad, inmovilización o sarcopenia inducida por fármacos. Otro término que se ha usado para indicar la debilidad es la sarcopenia, que es un término genérico para la pérdida de masa de músculo esquelético, o calidad. Los ejemplos de propiedades del músculo esquelético que contribuyen a su calidad total incluyen contractilidad, tamaño y tipo de fibra, fatigabilidad, sensibilidad hormonal, captación/metabolismo de glucosa y densidad capilar.
Los agentes anti-angiogénesis preferidos generalmente pueden comprender, por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9) e inhibidores de ciclooxigenasa-II (COX-II). Los ejemplos de inhibidores de MMP-2 y MMP-9 útiles se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional PCT Nº WO 98/34915 y WO 98/34918, y en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.240.958; 5.310.763; 5.455.258; 5.506.242; 5.530.161; 5.552.419; 5.672.615; 5.861.510; 5.863.949; 5.932.595; 5.994.351; 6.077.864; 6.087.392; 6.090.852; 6.110.964; 6.147.061; 6.147.074; 6.303.636; 6.380.219; y 6.387.931. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles en las presentes combinaciones y procedimientos comprenden CELEBREX® (celecoxib, Patente de Estados Unidos Nº 5.466.823), valdecoxib (Patente de Estados Unidos Nº 5.633.272), y rofecoxib (Patente de Estados Unidos Nº 5.474.995). En general, los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que muestran muy poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 especialmente preferidos son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a otros inhibidores de MMP, es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13. Los ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en las presentes combinaciones y procedimientos comprenden AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los siguientes compuestos:
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)-amino]-propiónico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; e
hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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En general, los inhibidores de transducción de señal preferidos pueden comprender, por ejemplo, inhibidores de la respuesta del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tales como anticuerpos EGFR, anticuerpos EGF y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); e inhibidores del receptor de erbB2, tales como moléculas o anticuerpos que se unen al receptor de erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech Inc.; South San Francisco, CA). Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 98/14451 y en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.679.683; 5.747.498; y 6.391.874. Los agentes inhibidores de EGFR pueden comprender, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (Imclone Systems, Inc.), ZD-1839, BIBX-1382, MDX-103, VRCTC-310 y toxina de fusión de EGF (Seragen Inc.; Hopkinton, MA). Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 99/24440 y en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.792.783; 5.834.504; 5.851.999; 5.883.113; 5.886.020; 6.051.593; 6.114.371; 6.133.305; 6.162.804; 6.174.889; 6.207.669; 6.235.741; 6.291.455; 6.294.532; 6.310.238; 6.380.203; y 6.395.734. Los inhibidores específicos de VEGF pueden comprender, por ejemplo, Su-5416, IM862, anticuerpo monoclonal anti-VEGF (Cytran Inc.; Kirkland, WA), y angiozima (Ribozyme; Boulder, CO). Los inhibidores del receptor de ErbB2 se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nº WO 97/13760, WO 99/35132 y WO 99/35146 y en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.679.683; 5.587.458; 5.877.305; 6.207.669; y 6.391.874. Los inhibidores específicos del receptor de erbB2 pueden comprender, por ejemplo, GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) y el anticuerpo monoclonal AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.; The Woodlands, TX).
En general, los agentes anti-proliferativos preferidos pueden comprender, por ejemplo, anticuerpos de antígeno 4 de linfocito citotóxico (CTLA4) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; e inhibidores de farnesil transferasa.
Los ejemplos de antagonistas del receptor de NK-1 se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.122.525; 5.162.333; 5.232.929; 5.332.817; 5.703.240; 5.716.965; 5.719.147; 5.744.480; 5.763.699; 5.773.450; 5.807.867; 5.843.966; 5.852.038; 5.886.009; y 5.939.433.
Los ejemplos de antagonistas del receptor de 5HT_{1D} útiles en las presentes combinaciones y procedimientos se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 94/21619 y en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.358.948; 5.510.350; 6.380.186; 6.403.592; 6.423.708; y 6.462.048.
Los ejemplos de SSRI útiles en las presentes combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo, fluoxetina (Patente de Estados Unidos Nº 4.314.081), paroxetina (Patente de Estados Unidos Nº 4.007.196), sertralina (Patente de Estados Unidos Nº 4.536.518), fluvoxamina (Patente de Estados Unidos Nº 4.085.225), clorhidrato de venlafaxina (EFFEXOR®, Patente de Estados Unidos Nº 4.535.186), clorhidrato de nefazodona (SERZONE®, Patente de Estados Unidos Nº 4.338.317) y clorhidrato de bupropión (WELLBUTRIN®, Patentes de Estados Unidos Nº 3.819.706 y 3.885.046).
En general, los agentes anti-psicóticos preferidos útiles en las presentes combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo, ziprasidona (GEODON®, Patente de Estados Unidos Nº 5.312.925), olanzapina (Patente de Estados Unidos Nº 5.229.382), risperidona (Patente de Estados Unidos Nº 4.804.663), L-745.870, sonepiprazol, RP-62203 (fananserina), NGD-941, balaperidona, flesinoxano (Patente de Estados Unidos Nº 4.833.142), y gepirona (Patente de Estados Unidos Nº 4.423.049).
En general, los inhibidores de acetilcolinesterasa preferidos útiles en las presentes combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo, donepezil (ARICEPT®, Patente de Estados Unidos Nº 4.895.841), rivastigmina (EXELON®, Patente de Estados Unidos Nº 4.948.807), metrifonato (Patente de Estados Unidos Nº 2.701.225), galantamina, fisostigmina, tacrina, huperzina e icopezil (Patente de Estados Unidos Nº 5.538.984).
En general, los neuroprotectores preferidos útiles en las presentes combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo, antagonistas del receptor de NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA específicos comprenden, por ejemplo, (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (Patente de Estados Unidos Nº 5.272.160); eliprodil (Patente de Estados Unidos Nº 4.690.931); y gavestenel (Patente de Estados Unidos Nº 5.373.018). Los ejemplos de otros antagonistas de NMDA se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.690.931; 5.185.343; 5.272.160; 5.356.905; 5.373.018; 5.744.483; 5.962.472; 6.046.213; 6.124.317; 6.124.323; 6.130.234; 6.218.404; 6.333.036; y 6.448.270; y en las Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nº WO 97/23202 y WO 98/18793.
En general, un modulador del canal de potasio preferido comprende, por ejemplo, BMS-204352 (flindokaliner, Patente de Estados Unidos Nº 5.602.169).
Las descripciones de todas las Patentes de Estados Unidos anteriores se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse a un mamífero en niveles de dosis en el intervalo de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1.000 mg al día. Para un ser humano adulto normal que tiene una masa corporal de aproximadamente 70 kg, típicamente es suficiente una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg por kg de masa corporal. Sin embargo, puede requerirse alguna variación en el intervalo de dosis general dependiendo de la edad y masa del sujeto que se trate, la vía de administración deseada, el compuesto particular que se administre y similares. La determinación de los intervalos de dosis y de las dosis óptimas para un sujeto mamífero particular está dentro de la capacidad de un especialista en la técnica que tiene el beneficio de la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o las combinaciones de los mismos mencionadas anteriormente, se administran preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o las combinaciones mencionadas anteriormente, puede administrarse a un sujeto de forma separada, o conjunta, con cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvo, pomada o gota), bucal o nasal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución extemporánea en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de excipientes, vehículos y diluyentes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula deseado en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además adyuvantes, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación con microorganismos de las presentes composiciones puede realizarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede desearse incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede realizarse mediante el uso de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente farmacéutico inerte convencional (o vehículo) tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, o (a) cargas o diluyentes, como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (e) retardantes de solución, como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol de cetilo y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación pueden comprender además agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras o blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, pastillas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos por un especialista en la técnica. También pueden comprender agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen el/los compuesto(s) activo(s) de manera retrasada, sostenida o controlada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden emplearse son sustancias poliméricas y ceras. El/los compuesto(s) activo(s) también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la composición farmacéutica puede incluir también adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de el/los compuesto(s) activos, pueden comprender adicionalmente agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilado, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de las sustancias mencionadas anteriormente, y similares.
Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando un(os) compuesto(s) activo(s) con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente convencional, pero líquidos a la temperatura corporal, y por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal liberando de esta manera el componente activo.
Las formas de dosificación para administración por vía tópica pueden comprender pomadas, polvos, nebulizaciones e inhalaciones. El/los agente(s) activo(s) se mezclan en condiciones estériles con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda requerirse.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse de acuerdo con las vías sintéticas ejemplares descritas en los Esquemas y Ejemplos que se muestran a continuación, así como mediante otros procedimientos preparativos orgánicos convencionales conocidos u obvios en vista de la presente descripción, para un especialista en la técnica pertinente. Se entiende que los procedimientos descritos en los presentes Esquemas se desean para fines de ejemplificación de la presente invención, y no se han de interpretar de ninguna manera como limitaciones de la misma.
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Esquema 1
4 
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En el Esquema 1, un derivado de ciclobutanona apropiadamente sustituido (1), preparado como se ha descrito en la Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 02/18346 mencionada anteriormente, se trata con un agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y etanol (EtOH), por debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente -78ºC, seguido de calentamiento a 0ºC o a temperatura ambiente. Se ha descubierto que el isómero cis del ciclobutanol resultante (2) se forma principalmente sobre el isómero trans correspondiente, típicamente en relaciones de >10:1. El ciclobutanol (2) se trata con un equivalente de ácido carbónico, preferiblemente trifosgeno o 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), para formar el intermedio activado (3), en un disolvente tal como acetato de etilo (EtOAc) o cloruro de metileno, a o por debajo de la temperatura ambiente. A las reacciones que utilizan trifosgeno se les añade una base de amina, preferiblemente piridina, y puede emplearse opcionalmente para reacciones que usan CDI. La adición de una amina apropiadamente sustituida HNR^{2}R^{3} a la solución de (3), típicamente a una temperatura de entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente empleado, proporciona el pirazol protegido (4). El grupo protector terc-butilo se escinde tratando (4) con ácido trifluoroacético (TFA), a temperatura elevada, preferiblemente >70ºC, proporcionando (I).
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Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 2.
Esquema 2
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En el Esquema 2, el grupo protector terc-butilo del compuesto (2) se escinde por tratamiento con un ácido, preferiblemente TFA, a temperatura elevada. El éster resultante (5) se escinde por tratamiento con una base acuosa, tal como hidróxido amónico o hidróxido sódico, proporcionando el alcohol (6). Después, el alcohol (6) se trata con CDI en un disolvente orgánico, preferiblemente EtOAc, proporcionando el intermedio imidazolida (7) que, si se desea, puede aislarse por tratamiento convencional. La reacción de una amina apropiadamente sustituida HNR^{2}R^{3} con (7) se realiza en un disolvente orgánico, preferiblemente EtOAc, proporcionando (I). Cuando es necesario, puede añadirse una base tipo amina, tal como trietilamina (Et_{3}N), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) o un derivado de DMAP soportado por polímero. Cuando se requiere una temperatura elevada, dichas temperaturas pueden alcanzarse mediante procedimientos conocidos, incluyendo calentamiento de la reacción en un aparato microondas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en el Esquema 3.
Esquema 3
6
En el Esquema 3, el grupo protector terc-butilo del compuesto (1) se retira por tratamiento con ácido como se ha descrito anteriormente en el Esquema 2. Después, el pirazol desprotegido (8) se trata con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base, preferiblemente Et_{3}N y DMAP, en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente. El pirazol protegido con Boc resultante (9) se aísla en forma de una mezcla de isómeros carbamato que puede emplearse posteriormente sin purificación adicional. El pirazol (9) se trata con un agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF y EtOH, a o por debajo de la temperatura ambiente, proporcionando el alcohol (10). La reacción de (10) con una amina apropiadamente sustituida HNR^{2}R^{3} proporciona (11) que después se desprotege por tratamiento con un ácido, tal como TFA o, como alternativa, calentando una solución de (11) en acetonitrilo o dimetilsulfóxido (DMSO) en un aparato microondas a aproximadamente 150ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 4.
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Esquema 4
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En el Esquema 4, el compuesto (12), preparado como se describe en la Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 02/18346 mencionada anteriormente, se trata con un exceso de dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base, preferiblemente Et_{3}N y DMAP, en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente, para proporcionar el producto bis-carbamoilado (13). El tratamiento de (13) con ácido acuoso, preferiblemente ácido p-toluenosulfónico, en una mezcla de agua y acetona, preferiblemente a temperatura de reflujo, proporciona la cetona (14). Después, la cetona (14) se trata con un agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF y EtOH, por debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente a -78ºC, seguido de calentamiento a 0ºC o a temperatura ambiente. Como en el Esquema 1, se ha descubierto que el isómero cis del ciclobutanol resultante (15) se forma principalmente sobre el isómero trans correspondiente, típicamente en relaciones de \sim10:1. Después, el ciclobutanol (15) se trata con un equivalente de ácido carbónico, preferiblemente trifosgeno o CDI, en un disolvente tal como EtOAc o cloruro de metileno, a o por debajo de la temperatura ambiente. A las reacciones que utilizan trifosgeno se les añade una base de tipo amina, preferiblemente piridina, y opcionalmente puede emplearse para reacciones que usan CDI. La adición de una amina apropiadamente sustituida HNR^{2}R^{3}, típicamente a una temperatura de entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente empleado, proporciona el pirazol protegido (16). Los grupos protectores del carbamato de terc-butilo se escinden tratando (16) con ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente, proporcionando la amina (17). Después, la amina (17) se trata en condiciones de acilación convencionales, con un ácido carboxílico, y un reactivo de acoplamiento de amina, o un cloruro de ácido carboxílico y una base, tal como Et_{3}N o piridina, proporcionando (4). El grupo protector terc-butilo se escinde tratando (4) con ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura elevada, preferiblemente >70ºC, formando el compuesto (I).
Experimentos de preparaciones
A menos que se indique otra cosa, todos los reactivos empleados se obtuvieron de fuentes comerciales. A menos que se indique otra cosa, las siguientes abreviaturas experimentales tienen los significados indicados:
DMF - dimetilformamida
Et_{3}SiH - trietilsilano
HPLC - cromatografía líquida de alta resolución
h - hora(s)
M - molar
MeOH - metanol
min - minuto(s)
IPA - isopropanol
ml - mililitro(s)
mmol - milimol(s)
HPLC - cromatografía líquida de alta resolución
EM - espectrometría de masas
A menos que se indique otra cosa, la preparación de los diversos materiales de partida N-(5-ciclobutil-1H-pirazol-3-il)-amida a partir de 2-terc-butil-5-(3,3-dimetoxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-ilamina se realizó de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 02/18346 mencionada anteriormente. El ácido 2-metil-tetrahidro-furan-2-carboxílico y el ácido 4-metil-tetrahidro-piran-4-carboxílico se prepararon a partir de éster metílico del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico y éster metílico del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico, respectivamente, de acuerdo con el procedimiento de Regan (J. Med. Chem., 45, 2994-3008 (2002)). Los cloruros de ácido carboxílico que no estaban disponibles en el mercado se prepararon a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes por tratamiento con cloruro de tionilo (Org. Syn., Coll. Vol. 3, 169 (1955)).
Las purificaciones por HPLC preparativa de fase inversa se realizaron en un sistema obtenido de Shimadzu Scientific Instruments, Inc.; Columbia, MD (Modelo LC-8A Prep LC, detector SPD-10A UV-vis, recolector de fracciones FRC-10A, auto-inyector SIL-10AP). Toda la química de microondas se realizó usando un Emrys Optimizer® (Personal Chemistry Inc.; Foxboro, MA).
Preparación 1
Éster etílico del ácido 2-metil-2-piridin-2-il-propiónico y Éster etílico del ácido 2-piridin-2-il-propiónico
Se añadió lentamente una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 121 ml) a una solución de diisopropilamina (42 ml) en THF (120 ml) a -78ºC y la solución resultante se agitó durante 15 min. Después, se añadió éster etílico del ácido piridin-2-il-acético (9,2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min antes de que se añadiera yodometano (18,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando los compuestos del título de forma separada. Éster etílico del ácido 2-metil-2-piridin-2-il-propiónico: EM (M+H)^{+} = 194,1. Éster etílico del ácido 2-piridin-2-il-propiónico: EM (M+H)^{+} = 180,1.
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Ejemplo de referencia 1
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
Etapa A
Se añadió lentamente una solución de trimetilaluminio en heptano (2,0 M, 19,5 ml) a una solución de 2-terc-butil-5-(3,3-dimetoxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-ilamina (8,98 g) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 min, se añadió una solución de éster etílico del ácido 2-metil-2-piridin-2-il-propiónico (6,85 g) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, proporcionando N-[2-terc-butil-5-(3,3-dimetoxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-piridin-2-il-isobutiramida en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional.
Etapa B
Una mezcla del producto de la Etapa A (1,0 g) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (50 mg) en agua (0,7 ml) y acetona (9 ml) se calentó a reflujo durante 7 h. La solución se enfrió, se concentró y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando el producto cetona que se usó sin purificación adicional.
Etapa C
Se añadió borohidruro sódico (118 mg) a una solución del producto de la Etapa B (1 g) en THF (9 ml) y EtOH (1,3 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -78ºC y después a 0ºC y se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl para inactivar el exceso de hidruro. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto de alcohol se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa D
A una solución del producto de la Etapa C (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a 0ºC se le añadieron secuencialmente una solución de trifosgeno (29 mg) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y piridina (0,036 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió bencilamina (45 mg). Después de 3 h, se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto carbamato.
Etapa E
Una solución del producto de la Etapa E (48 mg), Et_{3}SiH (0,046 ml) y TFA (1 ml) se calentó a reflujo durante 12 h. La solución se concentró y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto del título en forma de un sólido blanco. EM (M+H)^{+} = 434,2.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.
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Ejemplo de referencia 9
cis-3-[5-(3-pirazol-1-il-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ciclohexilmetil-carbámico
Etapa A
Una solución de N-[2-terc-butil-5-(cis-3-hidroxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-3-pirazol-1-il-propionamida (200 mg, preparada como en el Ejemplo 1, Etapa C usando los materiales de partida apropiados) y CDI (100 mg) en EtOAc (3 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 45 min, se añadió ciclohexil-metilamina (0,12 ml) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. La solución se enfrió y después se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con porciones de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto carbamato en forma de un sólido blanco.
Etapa B
Una solución de cis-3-[1-terc-butil-5-(3-pirazol-1-il-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ciclohexilmetil-carbámico de la Etapa A (122 mg) en TFA (2 ml) se calentó a 120ºC en un aparato microondas durante 10 min. La solución se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución resultante se lavó secuencialmente con porciones de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto del título en forma de un sólido blanco. EM (M+H)^{+} = 415,5.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 9 usando los materiales de partida apropiados. Para los Ejemplos indicados con un asterisco, la Etapa B se realizó en TFA a temperatura de reflujo durante una noche.
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Ejemplo de referencia 42
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido etil-carbámico
Etapa A
Se añadió borohidruro sódico (330 mg) a una solución de N-[2-terc-butil-5-(3-oxo-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-fenil-isobutiramida (2,8 g) en THF (100 ml) y EtOH (10 ml) a -60ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo a esa temperatura durante 1,5 h. El exceso de hidruro se inactivó mediante la adición de MeOH (50 ml). La mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} (2 x) y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando el producto alcohol en forma de un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional.
Etapa B
Una solución del producto de la Etapa A (2,8 g) en TFA (50 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando el producto éster en forma de un residuo que se usó sin purificación adicional.
Etapa C
Una solución del producto de la Etapa B (1,9 g), NH_{4}OH acuoso concentrado (10 ml), y MeOH (20 ml) se calentó a 65ºC durante 90 min. La solución se concentró, el residuo resultante se diluyó con EtOAc y la solución se lavó secuencialmente con porciones de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando el producto alcohol en forma de un sólido que se usó sin purificación adicional.
Etapa D
Una mezcla del producto de la Etapa C (1,1 g) y CDI (714 mg) en EtOAc (30 ml) se agitó durante 3 h. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con porciones de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando el producto imidazolida en forma de un sólido que se usó sin purificación adicional.
Etapa E
Una mezcla del producto de la Etapa D (100 mg), resina de PS-DMAP (0,15 mmol; Argonaut Technologies; Foster City, CA) y clorhidrato de etilamina (27 mg) en EtOAc (2 ml) se calentó a 35ºC durante 10 h. La resina se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el producto del título en forma de un sólido blanco. EM (M+H)^{+} = 371,2.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 42 usando los materiales de partida apropiados. Para los Ejemplos 43 a 71, se usó DMAP en la Etapa E, en lugar de resina de PS-DMAP.
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Ejemplo de referencia 172
cis-3-[5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-carbámico
Una solución de cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido imidazol-1-carboxílico (200 mg) y C-(tetrahidro-piran-4-il)-metilamina (83 mg) en EtOAc se agitó a 70ºC durante una noche. Después de la refrigeración, el producto del título se aisló por cromatografía sobre gel de sílice. EM (M+H)^{+} = 379,3.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 172 usando los materiales de partida apropiados. Los materiales de partida amina que se obtuvieron en forma de una sal de adición de ácidos se neutralizaron in situ mediante la adición de exceso de Et_{3}N. Para los Ejemplos indicados con un asterisco, la reacción se calentó en un aparato microondas (150ºC, 35 min), en lugar de a temperatura de reflujo.
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Ejemplo de referencia 221
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido metil-piridin-3-ilmetil-carbámico
Etapa A
Una solución de N-[2-terc-butil-5-(3-oxo-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (6,9 g) en TFA (47 ml) se calentó a reflujo durante 29 h. La solución se enfrió, se concentró y el residuo resultante se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando el producto en forma de un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional.
Etapa B
Una mezcla del producto de la Etapa A (2,7 g), dicarbonato de di-terc-butilo (3,6 g), Et_{3}N (2,85 ml) y DMAP (63 mg) en CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, agua y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando una mezcla de isómeros carbamato que se usó sin purificación adicional.
Etapa C
Se añadió borohidruro sódico (430 mg) a una solución del producto de la Etapa B (4,8 g) en THF (34 ml) y EtOH (4,9 ml) a -78ºC. Después de 10 min, la mezcla de reacción se calentó a 0ºC durante 15 min. El exceso de hidruro se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x), agua y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró, proporcionando el producto en forma de una espuma amarilla que se usó sin purificación adicional.
Etapa D
El producto de la Etapa C (200 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de trifosgeno (123 mg) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) seguido de piridina (0,125 ml). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y, después de 1 h más, se añadió metil-piridin-3-ilmetil-amina (180 mg). Después de 1 h más, la solución se concentró, el residuo resultante se disolvió en EtOAc y la solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró, proporcionando el producto carbamato en forma de una mezcla de isómeros que se usó sin purificación adicional.
Etapa E
Una solución del producto de la Etapa D (230 mg) en CH_{3}CN se calentó a 150ºC en un aparato microondas durante 5 min. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (M-H)^{-} = 384,3.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 221 usando los materiales de partida apropiados.
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Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 221 usando los materiales de partida apropiados, con la excepción de que en la Etapa E se empleó DMSO como disolvente, en lugar de CH_{3}CN.
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Ejemplo de referencia 274
3-[5-(2-Metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ciclopropilmetil-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(3-ciclopropilmetilcarbamoiloxi-ciclobutil)-3-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-pirazol-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 3-(3-ciclopropilmetilcarbamoiloxi-ciclobutil)-5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-pirazol-1-carboxílico (120 mg, preparada mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 221, Etapas A a E, usando los materiales de partida apropiados) se disolvió en TFA (0,19 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1,25 ml) a temperatura ambiente. Después de 4 h, la solución se diluyó con EtOAc y la solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x), agua y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido. EM (M+H)^{+} = 398,3.
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Ejemplo de referencia 288
cis-3-{5-[(Tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido 2-metil-pirrolidina-1-carboxílico
Etapa A
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(cis-3-hidroxi-ciclobutil)-3-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-pirazol-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 3-(cis-3-hidroxi-ciclobutil)-5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-pirazol-1-carboxílico (120 mg, preparada mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 221, Etapas B a C, usando los materiales de partida apropiados), trifosgeno (69 mg) y resina de PS-DMAP (0,30 mmol) se agitó en CH_{2}Cl_{2} (2 ml.) a 0ºC. Después de 60 min, se añadió 2-metil-pirrolidina (0,10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La resina se retiró por filtración y el filtrado se concentró, proporcionando el producto carbamato que se usó sin purificación adicional.
Etapa B
Una solución del producto de la Etapa A (157 mg) en DMSO se calentó a 150ºC en un aparato microondas durante 7 min. Después, la solución se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el producto del título en forma de un sólido. EM (M+H)^{+} = 377,2.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 288 usando los materiales de partida apropiados.
17
Ejemplo de referencia 344
cis-3-[5-(3-piridin-3-il-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ciclobutil-carbámico
Etapa A
Una solución de cis-3-(5-amino-1-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido ciclobutil-carbámico (100 mg, preparada mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 301, Etapas A a C, usando los materiales de partida apropiados), anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (50% en peso en EtOAc, 407 mg) y ácido 3-piridin-3-il-propiónico (60 mg) en EtOAc (2 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa B
Una solución del producto de la Etapa A en TFA (4 ml) se calentó a 80ºC durante una noche. Después, la solución se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el producto del título. EM (M+H)^{+} = 384,4.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 344 usando los materiales de partida apropiados. Para los Ejemplos 345 a 350 y los Ejemplos 352 a 368, a la mezcla de reacción se le añadió Et_{3}SiH (3 equivalentes) en la Etapa B.
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Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I)
19
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, seleccionado del grupo que está constituido por:
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(cicloheptanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,3-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,6-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-fenil-ciclopentil)-carbámico
cis-3-[5-(2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-fenilamino-etil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido tiofen-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,5-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil-
bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-isopropil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(ciclopentanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ((S)-1-fenil-etil)-carbámico
3-[5-(2,2-dimetil-propionilamina)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ((R)-1-fenil-etil)-carbámico
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que está constituido por:
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(cicloheptanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,3-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,6-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-fenil-ciclopentil)-carbámico
cis-3-[5-(2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-fenilamino-etil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido tiofen-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,5-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil-
bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-isopropil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(ciclopentanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionado del grupo que está constituido por:
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,6-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4-difluoro-bencil)-carbámico
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para usar en forma de un medicamento.
6. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, pérdida del cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y movilidad del esperma, trastornos del humor, muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ovario poliquístico, esquizofrenia, apoplejía, síndrome X, o lesión cerebral traumática.
7. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la preparación de un medicamento para tratar una afección mediada por GSK-3 en un mamífero que necesita dicho tratamiento.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que dicha afección mediada por GSK-3 es enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, pérdida del cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y movilidad del esperma, trastornos del humor, muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ovario poliquístico, esquizofrenia, apoplejía, síndrome X, o lesión cerebral traumática.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, una cantidad de uno o más de: (i) un agente anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la transducción de señal, (iii) un agente anti-proliferativo, (iv) un antagonista del receptor de NK-1, (v) un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, (vi) un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), (vii) un agente anti-psicótico, (viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector, (x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor inhibidor de neutrófilos (NIF), o (xii) un modulador del canal de potasio; y un excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y uno o más de: (i) un agente anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la transducción de señal, (iii) un agente anti-proliferativo, (iv) un antagonista del receptor de NK-1, (v) un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, (vi) un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), (vii) un agente anti-psicótico, (viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector, (x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor inhibidor de neutrófilos (NIF), o (xii) un modulador del canal de potasio; en la preparación de un medicameno para tratar afecciones, enfermedades o síntomas mediados por GSK-3 en un mamífero que necesita dicho tratamiento.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que la enfermedad mediada por GSK-3 es enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, pérdida del cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y movilidad del esperma, trastornos del humor, muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ovario poliquístico, esquizofrenia, apoplejía, síndrome X, y lesión cerebral traumática.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2631362T3 (es) * 2004-01-30 2017-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores de casete de unión a ATP
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20090318430A1 (en) * 2006-07-21 2009-12-24 Astex Therapeutics Limited Medical use of cyclin dependent kinases inhibitors
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
KR100832747B1 (ko) * 2006-10-27 2008-05-27 한국화학연구원 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
CN102740856B (zh) 2009-11-12 2015-02-18 特罗菲克斯制药股份有限公司 神经营养蛋白模拟化合物及其盐的晶型
US20120322799A1 (en) * 2009-11-30 2012-12-20 Pharmatrophix, Inc. Deuterated compounds useful for treating neurodegenerative diseases
WO2012006276A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 North Carolina State University Inhibition of bacterial biofilms with aryl carbamates
US9125408B2 (en) 2010-09-01 2015-09-08 North Carolina State University Use of aryl carbamates in agriculture and other plant-related areas
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN109651171A (zh) * 2019-01-13 2019-04-19 苏州鹏旭医药科技有限公司 依拉戈利及其钠盐的中间体及其盐的制备方法和应用
MA54859A (fr) * 2019-01-31 2022-05-04 Pfizer Composés 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1h-pyrazole ayant une activité inhibitrice de cdk2
US20230321042A1 (en) * 2020-07-20 2023-10-12 Pfizer Inc. Combination therapy
WO2022135365A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. Disubstituted cyclopentane kinase inhibitors
TW202229268A (zh) * 2020-12-22 2022-08-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其製備方法
TW202317564A (zh) * 2021-07-01 2023-05-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Cdk2抑制劑及其製備方法和用途
WO2023083201A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 上海拓界生物医药科技有限公司 一种氨基吡唑衍生物及其制备方法和用途
WO2023141852A1 (zh) * 2022-01-27 2023-08-03 益方生物科技(上海)股份有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法和用途
WO2023239629A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Plexium, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions that degrade cdk2
WO2024035830A1 (en) * 2022-08-11 2024-02-15 Relay Therapeutics, Inc. Solid forms of a cdk inhibitor

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759838A (fr) 1969-12-04 1971-06-03 Wellcome Found Cetones a activite biologique
US3885046A (en) 1969-12-04 1975-05-20 Burroughs Wellcome Co Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4314081A (en) 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
NL7503310A (nl) 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4536518A (en) 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4338317A (en) 1981-03-16 1982-07-06 Mead Johnson & Company Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants
US4423049A (en) 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
FR2534580A1 (fr) 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
AU577802B2 (en) 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives
IL74497A (en) 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
DE68916980T2 (de) * 1988-02-03 1994-11-17 Nippon Steel Corp Verfahren zum Herstellen kornorientierter Elektrostahlbleche mit hoher Flussdichte.
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
WO1990005525A1 (en) 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
MX19222A (es) 1989-01-23 1993-12-01 Pfizer Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos
SK279476B6 (sk) 1989-05-17 1998-11-04 Pfizer Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a
US5272160A (en) 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5232929A (en) 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5332817A (en) 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5356905A (en) 1990-02-06 1994-10-18 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
US5716965A (en) 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
DE122006000066I1 (de) 1991-05-31 2007-03-22 Pfizer Chinuclidinderivate
WO1993000331A1 (en) 1991-06-20 1993-01-07 Pfizer Inc. Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US5530161A (en) 1991-07-08 1996-06-25 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DE69232003T2 (de) 1991-09-18 2002-04-25 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
EP0625200B1 (en) 1992-02-06 2005-05-11 Chiron Corporation Biosynthetic binding protein for cancer marker
GB9208492D0 (en) 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
ES2096312T3 (es) 1992-11-12 1997-03-01 Pfizer Derivado de quinuclidina como antagonista de la sustancia p.
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5552419A (en) 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
ATE201403T1 (de) 1993-03-16 2001-06-15 Pfizer Naphtalinderivate
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL111002A (en) 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
JP3351065B2 (ja) 1993-10-29 2002-11-25 日本メクトロン株式会社 ２，２−ジフェニルヘキサフルオロプロパン類の製造法
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
EP0741724B1 (en) 1994-01-31 1999-08-11 Pfizer Inc. Neuroprotective chroman compounds
KR100224961B1 (ko) 1994-08-18 1999-10-15 디. 제이. 우드 신경보호성 3-(피페리디닐-1)-크로만-4,7-디올 및 1-(4-하이드로페닐)-2-(피페리디닐-1)-알칸올 유도체
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
FR2734484B1 (fr) 1995-05-24 1997-06-27 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale liquide et procede de fabrication
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
AU1463997A (en) 1995-12-22 1997-07-17 Acea Pharmaceuticals, Inc. Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
PT885198E (pt) 1996-03-05 2002-06-28 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina
US5994351A (en) 1998-07-27 1999-11-30 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100352358B1 (ko) 1996-03-08 2003-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 Nmda수용체아형차단제로서의4-페닐-3,6-디하이드로2h-피리딜유도체의용도
HUP9902160A3 (en) 1996-03-29 2001-02-28 Pfizer Benzyl(idene)-lactam derivatives, their use as selective (ant)agonists of 5-ht1a-and/or 5-ht1d receptors, pharmaceutical compositions containing these compounds
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID19430A (id) 1996-07-13 1998-07-09 Glaxo Group Ltd Senyawa senyawa heterosiklik
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
UA56185C2 (uk) 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
US5843504A (en) * 1996-10-15 1998-12-01 Townsend Engineering Company Method and apparatus for coagulating the outer surface of a sausage strand discharged from a sausage extruding machine
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
PL335027A1 (en) 1997-02-03 2000-03-27 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulphonylamino hydroxamic acid
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6051593A (en) 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6114371A (en) 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
AU8816298A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
DE59802413D1 (de) 1997-09-24 2002-01-24 Infineon Technologies Ag o-Amino(thio)phenol-carbonsäuren und deren Herstellung
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US6380203B1 (en) 1998-01-14 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
IL139934A (en) 1998-05-29 2007-10-31 Sugen Inc History 2 - Indulinone converted to pyrrole and pharmaceutical preparations containing them
YU14703A (sh) * 2000-08-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Derivati pirazola i njihova upotreba kao inhibitora protein kinaze

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