KR100832747B1 - 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 아미노피라졸 유도체는 허혈성 세포사를 현저히 감소시킬 수 있으므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 허혈성 세포사에 의해 매개되는 허혈성 질환의 예방 및 치료제 또는 장기 보호제로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

아미노피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물{AMINOPYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF, AND COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING AN ISCHEMIC DISEASE CONTAINING THE SAME}
도 1은 본 발명의 아미노피라졸 유도체가 저산소에 의해 유도된 허혈성 세포사를 억제시키는 것을 세포사멸 정도를 통해 측정한 결과이다.
본 발명은 아미노피라졸 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
허혈 (ischemia)은 혈관의 수축 또는 폐색에 의해 유발되는 신체기관, 조직 또는 부위로의 혈액공급의 감소 상태를 말한다. 허혈 후에는 혈액의 재관류 (reperfusion)가 일어나더라도 신경세포가 손상되어 여러 가지 후유증이 야기된다. 이러한 허혈은 종종 관상동맥 질환, 심장혈관 질환, 협심증, 두통 또는 기타의 혈 관 증상들과 관련된다. 이와 같은 허혈은 궁극적으로 비가역적인 손상, 즉 세포 및 조직의 괴사로 이어지게 된다.
이러한 허혈/재관류시의 세포 손상과 기능 저하에 의해 발생하는 심근 경색, 부정맥, 부전증 등의 허혈성 질환은 유병률 및 사망률이 높고 완치가 어려워 지난 50년 동안 집중적인 기초 연구 및 임상 연구가 진행되어 왔다 (문헌 [Wang, Q. D. et al., Cardiovasc. Res. 55:25-37, 2002] 참조). 허혈/재관류 손상은 대사, 면역반응 및 이온항상성의 변화, 산소유리기 등 다양한 생리학적 기전이 관여되므로 면역조절 물질, 세포사멸 관련물질, 이온통로 조절물질 등 다양한 분야에서 연구가 이루어지고 있다 (문헌 [Hearse, D. J. et al., Mol. Cell. Biochem. 186:177-184, 1998] 참조). 현재까지 기전연구와 함께 새로운 작용점에 의한 치료제의 개발 및 외과적 시술의 개발 등이 활발히 이루어졌으나 허혈/재관류로부터 심근세포를 보호할 수 있는 기술이 아직 임상적으로 상용화되지 못하였다. 따라서, 허혈에 의한 심근세포 손상의 진행을 늦추고 재관류 손상을 완화시킬 수 있는 허혈성 심장 질환의 예방 및 치료제, 또는 심장 보호제의 개발이 요구되고 있다.
또한, 허혈이 혈액 흐름의 복귀에 의해 없어질 경우, 활성산소종 (ROS)의 생성이 가속화되고, 이는 훨씬 더 현저한 글루타티온 (glutathione)의 감소를 야기하여 좀더 심각한 질환의 발생을 초래한다는 것이 점차 명백해지고 있다. 유사한 질환이 심장, 간, 폐, 췌장 및 혈관과 같은 각종 기관의 이식시 혈액 흐름의 정지 또는 복귀시에 관찰된다. 상기 질환은 또한 기관의 절개 및 제거시에도 문제가 된다. 질병을 야기하는 것으로 추정되는 활성산소 및 반응성 자유라디칼이, 조직을 구성하는 세포질 세포 및 세포 소기관, 특히 세포의 주 에너지원으로 기여하는 ATP를 생산하는 미토콘드리아 양자에서 검출된다. 미토콘드리아에서는 호흡 사슬이 상기 반응성 분자의 주 배출원이며 그 농도가 허혈 및 재관류 동안 현저하게 상승하게 된다는 것이 관찰되었다.
허혈성 질환의 경우, 허혈에 의해 세포사멸 또는 세포괴사가 유발되며, 특히 재관류 후 세포사멸이 조직 손상의 주원인이 되므로, 허혈성 세포사가 뇌허혈, 심장허혈, 당뇨병성 혈관심장질환, 심부전, 심근비대증, 망막허혈, 허혈성 대장염 및 허혈성 급성 신부전증 등을 포함하는 다양한 허혈성 질환의 발병 원인으로 된다.
허혈성 질환의 일종인 뇌허혈의 경우, 혈액 공급의 감소로 에너지원이 고갈되어 허혈성 세포사가 유발되고, 허혈성 세포사는 세포막 수용체를 과다하게 활성화시키고, 세포 외부에는 글루타민산을 축적하고 세포 내부에는 칼슘을 축적하여 지질, 단백질 및 핵산을 손상시키는 등의 다양한 생화학적 변화를 수반하며, 결국 뇌조직의 손상을 초래한다 (문헌 [Liu, P. K., J. Biomed. Sci. 10:4-13, 2003; Lipton, P., Physiol. Rev. 79:1431-1568, 1999; 및 Renolleau, S. et al., Stroke 29:1454-1460, 1998] 참조).
허혈성 심장 질환, 심근경색, 부정맥 및 심부전의 경우에는, 지질 효소 활성화에 의하여 세포막이 손상되고, pH 변화 및 칼슘 이동이 유발되어 허혈성 세포사가 발생한다고 보고되고 있고 (문헌 [Ferrari, R. Rev. Port. Cardiol. 5:7-20, 2000; Webster, K. A. et al., J. Clin. Invest. 104:239-252, 1999; Katz, A. M. et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 2:11-20, 1985; 및 Vandeplassche, G. et al. Basic Res. Cardiol. 85:384-391, 1990] 참조), 망막허혈의 경우에는 글루타민산염에 의해 매개 되는 망막세포 사멸과 허혈성 세포사가 연관되어 있음이 알려져 있으며 (문헌 [Napper, G. A. et al., Vis. Neurosci. 16:149-158, 1999] 참조), 대장의 불충분한 혈류공급으로도 허혈성 세포사가 일어나며, 세포괴사에 의해 동맥의 폐쇄 손상과 체액 이상에 의해 허혈성 질환인 허혈성 대장염이 나타난다 (문헌 [Saegesser, F. et al., Pathobiol. Annu. 9:303-337, 1979] 참조).
또한, 허혈성 세포사를 억제하는 테트라사이클린 계열의 항생제인 미노사이클린이 뇌경색 (문헌 [Yrjanheikki, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:13496-13500, 1999] 참조), 심근경색 (문헌 [Scarabelli, T. M. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 43:865-874, 2004] 참조) 및 허혈성 급성 신부전증 (문헌 [Wang, J. et al., J. Biol. Chem. 279:19948-19954, 2004] 참조) 등의 허혈성질환의 치료에도 효과가 있으므로, 허혈성 세포사가 상기 질병의 원인이 됨을 알 수 있다.
또한, 허혈에 의해 유발된 신경세포의 손상 또는 사멸은 뇌졸중, 뇌외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 신생아 저산소증, 녹내장, 당뇨성 신경증에 이르는 여러 가지 신경계 질환의 주원인으로 알려져 있다 [G.J. Zoppo et al., Drugs 54, 9 (1997); I. Sziraki et al., Neurosci. 85, 1101 (1998)].
이에 본 발명자들은 상기와 같은 허혈성 질환에 대하여 약리 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 신규 아미노피라졸 유도체가 허혈성 세포사를 억제함으로써, 허혈성 세포사에 의해 매개되는 뇌허혈, 심장허혈, 당뇨병성 혈관심장질환, 심부전, 심근비대증, 망막허혈, 허혈성 대장염, 허혈성 급성 신부전 증, 뇌졸중, 뇌외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 신생아 저산소증, 녹내장 및 당뇨성 신경증 등의 허혈성 질환의 예방 및 치료제 또는 장기 보호제로 사용될 수 있다는 것을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 아미노피라졸 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아미노피라졸 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아미노피라졸 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 장기 보호용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 아미노피라졸 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다.
Figure 112006078399646-pat00001
상기 식에서,
R1은 -CO2R3, -CH2OR3, -CONR3R4 또는
Figure 112006078399646-pat00002
이며, 이때 R3와 R4는 서로 독립적으로 H, 또는 C1~C6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬이고;
R2는 -(CH2)m Ar 또는 C1~C6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬이며, 이때 m은 1 내지 3의 정수이고, Ar은 페닐, 또는 C1~C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이며;
B 는 H, 페닐, 또는 C1~C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Y는 S, O, C, SO, SO2 또는 NR3R4 이며, 이때 R3와 R4는 서로 독립적으로 H, 또는 C1~C6의 직쇄 , 측쇄 또는 사이클릭 알킬이고;
Z는 H, 할로겐, OCH3, NO2, NH2, 또는 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
A는 CH 또는 N이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 아미노피라졸 유도체의 제조 방법을 제공한다.
상기 다른 목적에 따라 본 발명은 상기 아미노피라졸 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환의 예방 및 치료용 조 성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 아미노피라졸 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 장기 보호용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 아미노피라졸 유도체 중 바람직한 것은, 상기 화학식 1에서,
R1이 -CO2R3, -CH2OR3, -CONR3R4 또는
Figure 112006078399646-pat00003
이며, 이때 R3와 R4는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고;
R2가 -(CH2)mAr 이며, 이때 m은 1 내지 3의 정수이고, Ar은 페닐 또는 C1~C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
B가 H , 페닐 또는 C1~C3의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
n이 0 또는 1이고;
Y가 S, O, C, SO, SO2 또는 NR3R4이며, 이때 R3와 R4가 서로 독립적으로 H, 또는 C1~C6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬이고;
Z가 H, 할로겐, OCH3, NO2, NH2, 또는 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
A가 CH 또는 N인 화합물들이다.
본 발명의 아미노피라졸 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 아미노피라졸 유도체의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 예시할 수 있다. 상기 유리산으로는 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있는데, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있고, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄설폰산, 염산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 더욱 산 부가염은 통상의 방법, 즉, 상기 화학식 1의 아미노피라졸 유도체를 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등과 같은 수혼화성 유기용매에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나, 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시킨 후, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 다음 건조시키거나 석출된 염을 흡인 여과시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 아미노피라졸 유도체의 예는 다음과 같고, 이 에 대한 각각의 구조식이 하기 표 1에 나타나 있다:
1) 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
2) 4-[2-(페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
3) 4-[2-(3-메톡시-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
4) 4-[2-(4-니트로-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
5) 4-[2-(2-아미노-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
6) 4-[2-(4-메틸-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
7) 4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
8) 4-[2-(2-피리딜설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
9) 4-[2-(2-피리딜설핀일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
10) 4-[2-(2-피리딜설폰일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
11) 4-[2-(3,4-디메틸-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
12) 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-벤질-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
13) 4-[2-페닐설판일아세틸아미노]-1-벤질-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
14) 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
15) 4-[2-페닐설판일아세틸아미노]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
16) 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-2-펜에틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
17) 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
18) 4-[3-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
19) 5-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
20) 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸- 3-카복실산 메틸 에스터
21) 5-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
22) 1-메틸-5-(2-페닐설판일-아세틸아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
23) 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산
24) 2-(4-브로모-페닐설판일)-N-[3-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-1-펜에틸-1H-피라졸-4-일]-아세타미드
25) 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
26) 2-(4-브로모-페닐설판일)-N-(3-하이드록시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-4-일)-아세타미드
27) 4-[3-페닐-프로피오닐아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
28) 4-[2-(4-브로모-페녹시)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
29) 4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
30) 2-(4-브로모-페닐설판일)-N-(3-메톡시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-4-일)-아 세타미드
Figure 112006078399646-pat00004
Figure 112006078399646-pat00005
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 아미노피라졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 아미노피라졸 유도체는 적절한 용매와 염기의 존재 하에 하기 화학식 2의 아미노피라졸 유도체를 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006078399646-pat00006
Figure 112006078399646-pat00007
[화학식 1]
Figure 112006078399646-pat00008
상기 식에서, R1, R2, B, n, Y, Z 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기이다.
상기 화학식 1에서 R1이 에스터(ester)인 경우, 이탈기 L을 가지는 하기 화학식 2a의 화합물을 적절한 용매와 염기 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 친핵성 치환 반응으로 하기 화학식 1a의 아미노피라졸 유도체를 제조할 수 있다.
Figure 112006078399646-pat00009
[화학식 3]
Figure 112006078399646-pat00010
Figure 112006078399646-pat00011
상기 화학식에서,
R2, Z, n, A 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Y는 S, O 또는 NR3R4이며,
R3는 H, 또는 C1~C2 직쇄알킬이고;
L은 이탈기로서 할라이드기, 메실레이트기 또는 토실레이트기이다.
이때, 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데-7-센(DBU)등의 유기염기 또는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등을 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
반응 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매와, 디메틸폼아미드(DMF), 디메틸설폭사이드 등을 단 독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
한편, 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이 화학식 5의 니트로-피라졸-카르복실산 알킬 에스터를 출발물질로 하여 알킬화 반응, 환원 반응 및 아마이드 형성 반응을 거쳐 화학식 2aa로 표시되는 화합물(상기 화학식 2a의 화합물에서 L이 Br인 경우)를 제조할 수 있다. 이때, 화학식 5의 니트로-피라졸-카르복실산 알킬 에스터는 상업적으로 시판되는 것을 사용하거나, 공지의 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
Figure 112006078399646-pat00012
상기 반응식에서 R2, R3, n, 및 B 는 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같고, D는 OH, Br 또는 Cl이고, X는 할로겐이다.
상기 반응식 1의 알킬화 반응에서는, 알킬, 펜에틸 또는 벤질 할로겐 화합물 R2X를 염기 존재 하에 화학식 5의 니트로-피라졸-카르복실산 알킬 에스터와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 염기로는 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Na2CO3, BaCO3, Cs2CO3 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있으며, 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, DMF, 디메틸설폭사이드 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 ℃에서 용매의 비등점까지이다.
상기 반응식 1의 환원 반응에서는, 화학식 6의 화합물을 팔라듐 촉매(Pd/C) 또는 라니 니켈 촉매 존재 하에 수소가스를 사용하여 수소화반응시키거나 하이드라진 수화물과 라니 니켈, SnCl2·HCl, Fe·HCl 등을 메탄올과 같은 알코올계 용매에서 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 환원제를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있으며, 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
상기 반응식 1의 아마이드 형성반응에서는, D가 브로마이드기(Br) 또는 클로라이드기(Cl)인 경우에 염기 존재 하에 상기 화학식 7의 화합물로부터 화학식 2aa의 아마이드 화합물을 제조할 수 있고, 이때 사용하는 염기와 반응 조건은 상기 화학식 1a의 화합물 제조시의 치환반응에서와 동일하다. D가 하이드록시기인 경우는 1,3-디시클로헥실카르보디미드(DCC), 1,3-디이소프로필카르보디미드(DIC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디미드(EDC), 1,1-카르보닐디이미다졸(CDI)와 같은 축합제를 사용하여 화학식 2aa의 아마이드 화합물을 제조할 수 있고, 이때 반응 용매는 다이클로로메탄이나 클로로폼, 테트라하드로퓨란, DMF 등을 사용할 수 있으며, 반응온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
한편, 상기 화학식 1a의 아미노피라졸 유도체 중, n이 1인 경우는 다음과 같 은 방법으로도 제조할 수 있다. 즉, 이중결합을 가지는 하기 화학식 4의 화합물을 적절한 용매와 염기 존재 하에 당량 또는 과량의 하기 화학식 3의 화합물과 1,4-첨가 반응시킴으로써 하기 화학식 1aa의 아미노피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 이때, 사용하는 염기와 반응 조건은 상기 화학식 1a의 화합물의 제조에서 사용한 것과 같다.
Figure 112006078399646-pat00013
[화학식 3]
Figure 112006078399646-pat00014
Figure 112006078399646-pat00015
상기 화학식에서, R2, R3, Y, Z, A 및 B는 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 4의 화합물은 화학식 2a(n이 1인 경우)의 화합물을 당량 또는 과량의 염기와 반응시켜 이탈기 L을 제거하여 제조하거나, 상기 반응식 1의 화학식 7로 표시되는 화합물과 아크릴오일 할라이드를 아마이드 형성반응시켜 제조할 수 있다.
또한, 하기 반응식 2에 표시된 바와 같이, 상기 화학식 1a의 아미노피라졸 유도체로부터 에스터기의 변형을 통하여 하기의 다양한 아미노피라졸 유도체들을 제조할 수 있다.
Figure 112006078399646-pat00016
상기 반응식에서 R2, R3, Y, Z, A 및 B는 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같고, R4는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, X는 할로겐이다.
상기 반응식 2에 표시된 바와 같이, 화학식 1a의 아미노피라졸 유도체의 에스터기를 염기와 반응시켜 가수분해시키면 화학식 1b의 카르복실산 유도체를 제조할 수 있다. 이때, 용매는 메탄올과 같은 알코올계 용매 또는 테트라하이드로퓨 란, 다이옥산 등의 에테르계 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 염기로는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드를 사용하고, 염기량은 1 내지 5 당량을 사용할수 있으며, 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
또한, 상기 반응식 2에 표시된 바와 같이, 환원반응에서는 화학식 1a의 아미노피라졸 유도체의 에스터기를 알코올기로 환원시킨 후, 이 알코올 화합물을 염기 존재하에 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기 할로겐 화합물과 화학식 1c의 아미노피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 이때, 환원 반응에서는 메탄올과 같은 알코올계 용매에서 소듐 보로하이드라이드와, 테트라하이드로퓨란 용매에서 리튬 보로하이드라이드와 각각 반응시켜 알코올 유도체를 얻고, 환원제는 당량 또는 과량으로 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0 ℃에서 용매의 비등점까지이다.
상기 알킬화 반응에서, 염기로는 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Na2CO3, BaCO3, Cs2CO3 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용한다. 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, DMF, 디메틸설폭사이드 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 ℃에서 용매의 비등점까지이다.
또한, 상기 반응식 2의 아마이드 형성 반응에서는 화학식 1b의 카르복실산 유도체를 DCC, DIC, EDC, CDI와 같은 축합제와 반응시킨 후, 2-클로로 에틸아민 염산염을 과량의 염기하에 반응시켜 화학식 1d의 아미노피라졸 유도체를 제조할 수 있고, 과량의 암모니아수와 반응시키면 화학식 1e의 아미노피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, DMF, 디메틸설폭사이드 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 염기는 당량 또는 과량으로 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0 ℃에서 비등점까지이다.
또한, 상기 반응식 2에서, 화학식 1d의 아미노피라졸 유도체를 염기 존재 하에 옥사졸리딘 헤테로고리 형성 반응을 시켜 화학식 1f의 아미노피라졸 유도체를 제조할 수 있다. 이때, DBU를 염기로 사용할 수 있으며, 용매로는 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
한편 본 발명은 아미노피라졸 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 장기 보호용 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 아미노피라졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하고 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있으며, 제제화할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 아미노피라졸 유도체에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 아미노피라졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 0.1 ~ 1000 ㎎/일, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크 로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 또는 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 화합물들의 분자구조를 확인하였다.
<제조예 1> 4-니트로-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스터 430 ㎎(2.5 mM)을 N,N-디메틸포름아마이드 4 ㎖에 녹이고 (2-브로모에틸)벤젠 0.41 ㎖(3 mM)와 세슘 카보네이트 1.6 g(5.0 mM)을 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 칼럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=5:1)으로 정제하여 506 ㎎(65.5%)의 목적 화합물과 218 ㎎(31.2%)의 제조예 10의 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.20(t, J = 7.0Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 4.39(t, J = 7.0Hz, 2H), 7.03~7.08(m, 2H), 7.21~7.35(m, 3H), 7.78(s, 1H).
<제조예 2> 4-아미노-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 1에서 얻은 화합물 27.9 g(101.1 mM)을 메탄올 150 ㎖에 용해시키고 10% 팔라듐/차콜 2.8 g을 적가한 후, 수소 40 기압에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응액을 셀라이트로 여과하고 감압 증류하여 23.3 g(94.2%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO) δ 2.92(t, 2H), 3.68(s, 3H), 4.16(t, 2H), 6.99~7.16(m, 6H).
<제조예 3> 4-(2-브로모아세틸아미노)-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 23.3 g(95.1 mM)을 테트라하이드로퓨란 150 ㎖에 용해시키고 브로모 아세틸브로마이드 9.1 ㎖(114.0 mM, 1.2 eq)와 트라이에틸아민 20.0 ㎖(142.7 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응 혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 28.2 g(81.3%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, 2H), 4.01(s, 5H), 4.36(t, 2H), 7.12(d, 2H), 7.15(m, 3H), 8.10(s, 1H), 9.95(br, NH).
Mass: 366(M+)
<제조예 4> 4-니트로-1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스터 82 ㎎(0.48mM)을 N,N-다이메 틸폼아마이드 2 ㎖에 녹이고 (2-브로모메틸)벤젠 63 ㎕(0.53 mM)와 세슘 카보네이트 313 mg(0.96 mM)을 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=6:1)으로 정제하여 81 mg (65%)의 목적 화합물과 20 mg(17%)의 2-벤질 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.00(s, 3H), 5.34(s, 2H), 7.30(m, 2H), 7.41(m, 3H), 8.00(s, 1H).
Mass: 261(M+)
<제조예 5> 4-아미노-1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 4에서 얻은 화합물 335㎎(1.28mM)을 메탄올 5 ㎖에 용해시키고 라니 리켈 175 mg을 첨가한 후, 수소 30 기압에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응액을 셀라이트로 여과하고 감압 증류하여 294 mg(99%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.85(s, 3H), 5.21(s, 2H), 7.15(s, 3H), 7.26(s, 3H).
<제조예 6> 4-(2-브로모아세틸아미노)-1-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 5에서 얻은 화합물 130 ㎎(0.56 mM)을 테트라하이드로퓨란 3㎖에 용해시키고 브로모 아세틸브로마이드 59 ㎕(0.67 mM)와 트라이에틸아민 0.12 ㎖ (0.84 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 140 ㎎(71%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.00(s, 5H), 5.30(s, 2H), 7.25(m, 2H), 7.32(m, 3H), 8.17(s, 1H), 9.97(br,NH).
Mass: 351(Br79+), 353(Br81)
<제조예 7> 4-니트로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스터 340 mg(1.99 mMe)을 N,N-디메틸폼아마이드 4 ㎖에 녹이고 아이오도 메탄 0.33 ㎖(2.19 mM)와 세슘 카보네이트 1.3 g(3.98 mM)을 첨가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화 합물을 칼럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 195 mg(53%)의 목적 화합물과 110 mg(30%)의 제조예 13의 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.00(s, 3H), 4.02(s, 3H), 8.15(s, 1H).
Mass: 185(M+)
<제조예 8> 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 7에서 얻은 화합물 240 mg(1.30 mM)을 메탄올 5 ㎖에 용해시키고 10% 팔라듐/차콜 24 mg을 적가한 후, 수소 40 기압에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응액을 셀라이트로 여과하고 감압 증류하여 191 mg(95%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.86(s, 3H), 3.92(s,3H),6.91(s, 1H).
Mass: 155(M+)
<제조예 9> 4-(2-브로모아세틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 8에서 얻은 화합물 160 mg(1.03 mM)을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 용해시키고 브로모 아세틸브로마이드 0.11 ㎖(1.24 mM)과 트라이에틸아민 0.22㎖ (1.55 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용 매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=1:1)으로 정제하여 100 mg (69%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.79(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.03(s, 2H), 8.20(s, 1H), 9.95(br, NH).
Mass: 275(Br79+),277(Br81)
<제조예 10> 4-니트로-2-펜에틸-2H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스터 430 mg(2.5 mMe)을 N,N-디메틸폼아마이드 4 ㎖에 녹이고 (2-브로모에틸)벤젠 0.41 ㎖(3 mM)와 세슘 카보네이트 1.6 g(5.0 mM)을 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 칼럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=5:1)으로 정제하여 218 mg (31.2%)의 목적 화합물과 506 mg(65.5%)의 제조예 1의 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.13(t, J = 7.1Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 4.52(t, J = 7.1Hz, 2H), 7.00~7.05(m, 2H), 7.22~7.64(m, 3H), 8.05(s, 1H).
<제조예 11> 4-아미노-2-펜에틸-2H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 10에서 얻은 화합물 51 mg(0.19 mM)을 메탄올 1 ㎖에 용해시키고 10% 팔라듐/차콜 5 mg을 적가한 후, 수소 40 기압에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응액을 셀라이트로 여과한 후 감압 증류하여 36 mg(80.0%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.05 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.10 (brs, 2H), 4.61 (t, J = 6.9Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.18-7.31 (m, 5H).
<제조예 12> 4-(2-브로모아세틸아미노)-2-펜에틸-2H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 11 에서 얻은 화합물 82 mg(0.3 mM)을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 용해시키고 브로모 아세틸브로마이드 0.04 ㎖(0.4 mM, 1.2 eq)과 트라이에틸아민 0.07 ㎖(0.5 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 88 mg(73.3%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.31 (m, 5H), 8.31 (s, 1H), 9.74 (brs, 1H).
<제조예 13> 4-니트로-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스터 340 mg(1.99 mMe)을 N,N-디메틸폼아마이드 4 ㎖에 녹이고 아이오도 메탄 0.33 ㎖(2.19 mM)와 세슘 카보네이트 1.3 g(3.98 mM)을 첨가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 칼럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 110 mg (30%)의 목적 화합물과 195 mg(53%)의 제조예 7의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.03(s, 3H), 4.04(s, 3H), 8.03(s, 1H).
<제조예 14> 4-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 13에서 얻은 화합물 127 mg (0.69 mM)을 메탄올 3 ㎖ 용해시키고 10% 팔라듐/차콜 13 mg을 적가한 후 수소 40 기압에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응액을 셀라이트로 여과한 후 감압 증류하여 43 mg(41 %)의 목적 화합 물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 4.04(s,3H), 4.09(br, NH2), 7.08(s,1H).
Mass: 155(M+)
<제조예 15> 4-(2-브로모아세틸아미노)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 14에서 얻은 화합물 42 mg(0.27 mM)을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 용해시키고 브로모 아세틸브로마이드 28 ㎕(0.32 mM)와 트라이에틸아민 57 ㎕ (0.41 mM)를 적가한 후 반응혼합물을 질소 대기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 36 mg(85%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.03(s, 3H), 4.11(s,3H), 4.05(s, 2H), 8.37(s,1H), 10.01(br, NH).
<제조예 16> 4-(3-브로모프로피오닐아미노)-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카르복실 산메틸 에스터
3-브로모프로피온산을 테트라하이드로퓨란 50 ㎖에 용해시키고 다이아이소프로필카보다이이미드 1.64 ㎖(10.6 mM)를 가해준 후 30분 동안 교반하였다. 이어서 제조예 2에서 얻은 화합물 1.3 g(5.3 mM)을 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)으로 정제하여 1.95g(96%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.03(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.70(t, 2H), 3.98(s, 3H), 4.39(t, 2H), 7.15(d, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 8.16(s, 1H), 9.09(br, NH).
<제조예 17> 4-아크릴노일아미노-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 16에서 얻은 화합물을 1.95 g(5.13 mM)을 디클로로메탄 15 ㎖에 용해시키고 트라이에틸아민 1.08 ㎖(12.82 mM, 2.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하여 1.12 g(72%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.22(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.40(t, 2H), 5.80(t, 1H), 6.23-6.43(m,2H), 7.15(d, 2H), 7.20-7.32(m, 3H), 8.20(s, 1H), 9.14(br, NH).
<제조예 18> 5-아미노-1-펜에틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 에스터
3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스터 200 mg(1.3 mM)을 N,N-다이메틸폼아마이드 3 ㎖에 용해시키고 2-브로모에틸벤젠 0.21 ㎖(1.6 mM, 1.2 eq)과 세슘 카보네이트 840 mg(2.6 mM, 2.0 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=4:1)으로 정제하여 117 mg (35.0%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64 (brs, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.38 (s, 1H).
<제조예 19> 5-(2-브로모-3-아세틸아미노)-1-펜에틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 에스터
제조예 18에서 얻은 화합물 80 mg(0.3 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 용해시키고 브로모 아세틸브로마이드 0.03 ㎖(0.4 mM, 1.3 eq)와 트라이에틸아민 0.06 ㎖(0.4 mM, 1.3 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=1:1)으로 정제하여 110 mg(94.0%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.28-1.36 (m, 3H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.25-4.36 (m, 4H), 7.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 10.12 (brs, 1H).
<제조예 20> 4-(2-브로모-2-페닐-아세틸아미노)-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
2-브로모페닐아세트산 264 mg(1.23 mMe)을 디클로로메탄 4 ㎖에 용해시키고 다이이소프로필카보다이이미드 0.19 ㎖(1.23 mol)를 가해준 후, 30분 동안 교반하였다. 이어서 제조예 2에서 얻은 화합물 200 mg(0.82 mMe)을 첨가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥 산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 280 mg(77%)의 목적 화합물를 얻었다.
1H NMR(300Mhz, CDCl3) δ 3.15(t, 2H), 4.00(s, 3H), 4.34(t, 2H), 5.54(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.23~7.31(m, 3H), 7.35(m, 3H), 7.50(dd, 2H), 8.12(s, 1H), 10.08(s, NH).
Mass: (m/e, M+): 441,443
<제조예 21> 1-메틸-5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
5-나이트로-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스터 500 mg(2.93 mM)을 5 ㎖에 용해시키고 포타슘카보네이트 810 mg(5.86 mM, eq)를 첨가한 후 0 ℃에서 아이오도 메탄 0.49 ㎖(3.22 mMe)적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=10:1)으로 정제하여 314 mg(56%)의 목적 화합물를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40(s, 1H, ArH), 4.29(s, 3H, OCH3), 3.96(s, 3H, N-CH3).
Mass(m/e, M+): 185
<제조예 22> 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 21에서 얻은 화합물 136 mg(0.74 mM)을 메탄올 2 ㎖ 용해시키고 10% 팔라듐/차콜 14 mg을 적가한 후, 수소 50 기압에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응액을 셀라이트로 여과하고 감압 증류하여 94 mg(82%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.12(s, 1H, ArH), 3.99(s, 3H, OCH3), 3.84(s, 3H, N-CH3), 3.72(brs, 2H, NH2).
<제조예 23> 5-(2-브로모-아세틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터
제조예 22에서 얻은 화합물 200 mg(1.29 mM)을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 용해시키고 브로모 아세틸브로마이드 0.13 ㎖(1.55 mM)과 트라이에틸아민 0.27 ㎖(1.94 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=1:1)으로 정제하여 349 mg(98%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.67(brs, 1H, N-H), 7.22(s, 1H, ArH), 4.10(s, 3H, OCH3), 4.02(s, 2H, COCH2), 3.89(s, 3H, N-CH3)
<제조예 24> 4-니트로-3-하이드록시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸
4-니트로-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카르복실산메틸 에스터 495 mg(1.8 mM)을 메틸알코올 5 ㎖에 녹이고 소듐 보로하이드라이드 680 mg(18 mM, 13 eq)를 0 ℃에서 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 295 mg(66.4%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.89(brs, 1H), 3.19(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.33(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.92(s, 2H), 7.06-7.09(m, 2H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.84(s, 1H).
<제조예 25> 4-니트로-3-메톡시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸
제조예 24에서 얻은 화합물 1.3 g(5.3 mM)을 N,N-다이메틸폼아마이드 10 ㎖에 녹이고 소듐하이드라이드 253 mg(6.3 mM, 1.2 eq)와 아이오도 메탄 0.43 ㎖ (6.9 mM, 1.5 eq)를 0 ℃에서 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금 물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 780 mg(56.9%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.19(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52(s, 3H), 4.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.81(s, 2H), 7.07(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.84(s, 1H).
<제조예 26> 4-니트로-3-메톡시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸
제조예 25에서 얻은 화합물 680 mg(2.6 mM)을 메틸알코올 7 ㎖에 녹이고 0.36N 커퍼 아세테이트 7.23 ㎖(2.6 mM, 1 eq)와 소듐 보로하이드라이드 1180 mg (31.3 mM, 12 eq)를 0 ℃에서 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=1:2)으로 정제하여 456 mg(75.9%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.89(brs, 2H), 3.11(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 4.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.10(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 2H), 7.18-7.30(m, 3H).
<제조예 27> 4-(2-브로모-아세틸아미노)-3-메톡시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸
제조예 26에서 얻은 화합물 40 mg(0.17 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 용해시키고 브로모 아세틸브로마이드 0.02 ㎖(0.23 mM, 1.3 eq)과 트라이에틸아민 0.04 ㎖(0.26 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=1:1)으로 정제하여 52 mg(86.7%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.13(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.25(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 7.13(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.19-7.31(m, 3H), 7.96(s, 1H), 9.07(brs, 1H).
<실시예 1> 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 1.67 g(4.56 mM)을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 녹이고 4-브로모벤젠싸이올 1.03 g(5.47 mM)과 트라이에틸아민 0.82 ㎖(5.93 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황 산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 2.04g(94%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.24-7.31(m, 5H), 7.39-7.43(m, 2H), 8.10(s, 1H), 10.14(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 475, 473
<실시예 2> 4-[2-(페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 1.0 g(2.73 mM)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 녹이고 벤젠싸이올 0.34 ㎖(3.28 mM)과 트라이에틸아민 0.49 ㎖(3.28mM)를 적가한 후 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트= 2 :1)으로 정제하여 971mg(90%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.15(t, 2H), 3.73(s, 2H), 3.98(s, 3H), 4.32(t, 2H), 7.12(d, 2H), 7.19(m, 6H), 7.39(d, 2H), 8.12(s, 1H), 10.23(br, NH).
MS(m/e, M+): 395
<실시예 3> 4-[2-(3-메톡시-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 80 mg(0.2 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 3-메톡시벤젠싸이올 0.04 ㎖(0.3 mM, 1.5 eq)와 트라이에틸아민 0.05 ㎖(0.3 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 90 mg (97.8%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.75-3.76(m, 5H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74(dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.97(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.11-7.25(m, 6H), 8.12(s, 1H), 10.21(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 425, 394, 375, 321
<실시예 4> 4-[2-(4-니트로-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸- 3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 148 mg(0.4 mM)을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹이고 4-나이트로싸이오페놀 87 mg(0.6 mM, 1.5 eq)과 트라이에틸아민 0.08 ㎖(0.6 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 51 mg (26.4%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.95(s, 2H), 4.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 8.09-8.16(m, 3H), 10.02(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 440, 410, 366, 336, 317
<실시예 5> 4-[2-(2-아미노-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 163 mg(0.45 mM)을 테트라하이드로퓨란 4 ㎖에 녹이고 2-아미노싸이오페놀 0.07 ㎖(0.6 mM, 1.5 eq)와 트라이에틸아민 0.08 ㎖(0.6 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 168 mg (92.3%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.32-4.38(m, 4H), 6.61-6.71(m, 2H), 7.08-7.14(m, 3H), 7.25-29(m, 3H), 7.44(dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 9.96(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 410, 377, 335, 245
<실시예 6> 4-[2-(4-메틸-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻는 화합물 80 mg(0.2 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 4-메틸벤젠싸이올 38 mg(0.3 mM, 1.5 eq)과 트라이에틸아민 0.05 ㎖(0.3 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 87 mg (97.8%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08-7.14(m, 4H), 7.23-7.34(m, 5H), 8.12(s, 1H), 10.24(brs, 1H)
MS(m/e, M+): 409, 378, 335, 272
<실시예 7> 4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸 -1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 80 mg(0.2 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 4-플로르벤젠싸이올 0.03 ㎖(0.3 mM, 1.5 eq)과 트라이에틸아민 0.05 ㎖(0.3 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 88 mg (97.8%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.35(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.10(s, 1H), 10.16(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 413, 381, 363, 339
<실시예 8> 4-[2-(2-피리딜설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 270 mg(0.74 mM)을 테트라히이드로퓨란 4 ㎖에 녹이고 2-머켑토피리딘 123 mg(1.1 mM, 1.5 eq)과 트라이에틸아민 0.15 ㎖(1.1 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 283 mg (96.9%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.50(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.19(s, 1H), 8.63(d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.41(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 396, 365, 321
<실시예 9> 4-[2-(2-피리딜설핀닐)-아세틸아미노]-1-페네칠-1H-피라졸-3-카복실 산 메틸 에스터의 제조
실시예 7에서 얻은 화합물 100 mg (0.25 mmol)을 메틸렌클로라이드 2 mL에 녹이고 3-클로로퍼벤조산 65mg (0.38 mmol, 1.5 eq)를 적가한 후 반응혼합물을 질 소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트=1:2)으로 정제하여 63 mg (60.6%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.86(d,J = 14.4 Hz, 1H ), 4.02(s, 3H), 4.26(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.33(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.39(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92(td,J = 8.4 Hz, 1.5Hz, 1H), 8.01(d , J = 8.4Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 8.66(d, J = 4.2Hz, 1H), 9.97(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 412, 393, 364, 322
<실시예 10> 4-[2-(2-피리딜설폰일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
실시예 8에서 얻은 화합물 100 mg(0.25 mM)을 메틸렌클로라이드 2 ㎖에 녹이고 3-클로로퍼벤조산 130 mg(0.75 mM, 3.0 eq)을 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=1:2)으로 정제하여 96 mg(88.9%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 4.33(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 7.11(dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 7.21-7.28(m, 3H), 7.60(dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97-8.10(m, 3H), 8.80(d J = 4.8, 1H), 10.03(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 428, 397, 364, 322
<실시예 11> 4-[2-(3,4-디메틸-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 80 mg(0.2 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 3,4-디메틸벤젠싸이올 0.04 ㎖(0.3 mM, 1.5 eq)과 트라이에틸아민 0.05 ㎖(0.3 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 91 mg (98.9%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 6H), δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.35(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.29(m, 7H), 8.12(s, 1H), 10.24(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 423, 319, 245
<실시예 12> 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-벤질-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 6에서 얻은 화합물 33 mg(0.094 mM)을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 녹이고 4-브로모벤젠싸이올 21 mg(0.11 mM)과 트라이에틸아민 17 ㎕(0.12 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트= 2:1)으로 정제하여 33 mg(77%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.72(s, 2H), 3.98(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.28(m, 5H), 7.32(m, 4H),8.16(s,1H).
MS(m/e, M+): 461, 459
<실시예 13> 4-[2-페닐설판일아세틸아미노]-1-벤질-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 6에서 얻은 화합물 58 mg(0.16 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹 이고 벤젠싸이올 20 ㎕(0.19 mM)와 트라이에틸 아민 29 ㎕(0.21 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트= 2:1)으로 정제하여 59 mg(94%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.75(s, 2H), 4.11(s, 3H), 5.31(s, 2H), 7.18(m, 10H), 8.17(s, 1H), 10.26(br,NH).
MS(m/e, M+): 381
<실시예 14> 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 9에서 얻은 화합물 70 mg(0.25 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 4-브로모 벤젠싸이올 57 mg(0.30 mM)과 트라이에틸아민 45 ㎕(0.33 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트= 1:1)으로 정제하여 76 ㎎(80%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.75(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.29(d, 2H), 7.40(dd, 2H), 8.18(s, 1H), 10.14(br, NH).
MS(m/e, M+): 384(Br79), 386(Br81)
<실시예 15> 4-[2-페닐설판일아세틸아미노]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 9에서 얻은 화합물 100 mg(0.36 mM)을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹이고 벤젠싸이올 44 ㎕(0.43 mM)와 트라이에틸아민 65㎕(0.47 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트= 1:1)으로 정제하여 90 mg (82%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.78(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.22(m, 3H), 7.40(d, 2H), 8.20(s, 1H), 10.23(br, NH).
MS(m/e, M+): 306(M+1)
<실시예 16> 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-2-펜에틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 12에서 얻은 화합물 24 mg(0.07 mM)을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 녹이고 4-브로모 벤젠싸이올 16 mg(0.09 mM)과 트라이에틸아민 10 ㎕ (0.09 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트= 2:1)으로 정제하여 28 mg(88.1%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.07(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.76-3.87(m, 5H), 4.68(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.43(m, 9H), 8.31(s, 1H), 9.98(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 476, 371, 334
<실시예 17> 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 15에서 얻은 화합물 50 mg(0.18 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 4-브로모 벤젠싸이올 41 mg(0.22 mM)과 트라이에틸아민 32 ㎕(0.23 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트= 1:1)으로 정제하여 58 mg(82%)의 목적 화합물 을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.76(s, 2H), 3.94(s, 3H), 4.11(s, 3H), 7.20(dd, 2H), 7.40(dd, 2H), 8.25(s, 1H), 10.00(br, NH).
MS(m/e, M+): 306(M+1)
<실시예 18> 4-[3-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 17에서 얻은 화합물 200 mg(0.67 mM)을 테트라하이드로퓨란 7 ㎖에 녹이고 4-브로모 벤젠싸이올 165 mg과 트라이에틸아민 0.14 ㎖를 적가한 후 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)으로 정제하여 271mg(82%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.70(t, 2H), 3.16-3.27(m, 4H), 3.97(s, 3H), 4.38(t, 2H), 7.15(d, 2H), 7.21-7.32(m, 5H), 7.42(d, 2H), 8.11(s, 1H), 9.01(br, NH).
MS(m/e, M+): 488, 419, 385
<실시예 19> 5-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
제조예 19에서 얻은 화합물 30 mg(0.08 mM)을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 녹이고 4-브로모 벤젠싸이올 18 mg(0.096 mM)과 트라이에틸아민 14 ㎕(0.10 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=1:1)으로 정제하여 33 mg(85%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25-1.34(m, 3H), 3.17(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 4.24-4.33(m, 4H), 7.10(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23-7.31(m, 5H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.49(s, 1H), 10.39(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 486
<실시예 20> 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 20에서 얻은 화합물 100 mg(0.23 mM)을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹이고 4-브로모벤젠싸이올 52 mg(0.28 mM)과 트라이에틸아민 48㎕(0.35 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 110 mg(87%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.14(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.31(t, 2H), 5.00(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.23~7.45(m, 13H), 8.10(s, 1H), 10.14(s, NH).
Mass: (m/e, M+): 549, 551
<실시예 21> 5-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 23에서 얻은 화합물 65 mg(0.24 mM)을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹이고 4-브로모벤젠 싸이올 53 mg(0.22 mM)과 트라이에틸아민 39 ㎕(0.22 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 77 mg(83%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.02(brs, 1H, N-H), 7.40(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.21-7.18(m, 3H, ArH), 4.06(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, N-CH3), 3.74(s, 2H, COCH2).
MS(m/e, M+): 384
<실시예 22> 1-메틸-5-(2-페닐설판일-아세틸아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 23에서 얻은 화합물 50 mg(0.18 mM)을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹이고 벤젠싸이올 23 ㎕(0.22 mM)와 트라이에틸아민 31 ㎕(0.22 mM)를 적가한 후 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 52 mg(95%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.07(brs, 1H, N-H), 7.35-7.20(m, 6H, ArH), 4.05(s, 3H, OCH3), 3.86(s, 3H, N-CH3), 3.76(s, 2H, COCH2).
MS(m/e, M+): 305
<실시예 23> 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산의 제조
메탄올 1 ㎖에 실시예 1에서 얻은 화합물 100 mg(0.2 mM)을 녹이고 1 N 수산화나트륨 용액 0.3 ㎖(0.3 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 1 N 염산용액으로 산성화 시킨 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하여 90 mg(91.5%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 3.21(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 4.45(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21-7.33(m, 5H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.53-7.56(m, 2H), 8.18(s, 1H).
MS(m/e, M+): 460, 239, 231
<실시예 24> 2-(4-브로모-페닐설판일)-N-[3-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-닐)-1-펜에틸-1H-피라졸-4-닐]-아세타미드의 제조
테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 실시예 23에서 얻은 화합물 380 mg(0.83 mM)을 녹이고 디(2-피리딜) 카보네이트 356 mg(1.65 mM)과 0.1 당량의 디메틸아미노피리딘 10 mg(0.08 mM)을 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반 후, 트리에틸 아민 0.17 ㎖(1.20 mM)와 2-클로로 에틸 아민 144 mg (1.20 mM)을 첨가하고 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토 그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 426 mg(99%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70-3.82(m, 6H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.41(m, 9H), 8.06(s, 1H), 10.49(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 522, 486, 283, 105
위에서 얻은 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 (2-클로로-에틸)-아미드 화합물 300 mg(0.58 mM)을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 녹이고 DBU 0.15 ㎖(0.99 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)으로 정제하여 258 mg(92%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70-3.82(m, 6H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.41(m, 9H), 8.06(s, 1H), 10.49(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 486, 283, 269
<실시예 25> 4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸 -3-카복실산 아미드의 제조
테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 실시예 23에서 얻은 화합물 113 mg(0.3 mM)을 녹이고 옥살릴 클로라이드 60 ㎕(0.7 mM)를 적가한 후 반응혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반 후 NH4OH 70 ㎕를 적가한 후 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=2:1)으로 정제하여 21 mg(19%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.15(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.67(brs, 1H), 7.11(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.41(m, 7H), 8.06(s, 1H), 10.48(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 459
<실시예 26> 2-(4-브로모-페닐설판일)-N-(3-하이드록시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-4-닐)-아세타미드의 제조
테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 실시예 1에서 얻은 화합물 150 mg(0.3 mM)을 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드 62 mg(0.9 mM)을 0 ℃에서 적가한 후, 반응혼합물을 상온에서 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응액을 1 N 염산 용액으로 산성화한 후, 에틸아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하여 96 mg(68.1%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.04(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.11(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 4.19(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.75(d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.12-7.32(m, 7H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.86(s, 1H), 9.02(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 446
<실시예 27> 4-[3-페닐-프로피오닐아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 2에서 얻은 화합물 200 mg(0.82 mM)을 테트라하이드로퓨란 8 ㎖에 녹이고 하이드로시나모일 클로라이드 0.16 ㎖(1.06 mM)와 트라이에틸아민 0.17 ㎖ (1.22 mM)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출하고 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 270 mg(87%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.73(t, 2H), 3.06(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.38(t, 2H), 7.12-7.31(m, 10H), 8.15(s, 1H), 8.95(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 377, 345, 318
<실시예 28> 4-[2-(4-브로모-페녹시)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 120 mg (0.33 mM)을 N,N-디메틸폼아마이드 10 ㎖에 녹이고 탄산칼륨 90 mg(0.66 mM)과 4-브로모페놀 68 mg(0,39 mM)를 적가한 후 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 104 mg(69%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.22(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.41(t, 2H), 4.60(s, 2H), 6.93(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.15(s, 1H), 10.04(br, NH).
MS(m/e, M+): 458, 425, 398
<실시예 29> 4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 200 mg(0.55 mM)을 N,N-디메틸폼아마이드 15 ㎖에 녹이고 탄산칼륨 151 mg(1.1 mM, 2 eq)과 4-브로모아닐린 113 mg(0,66 mM, 1.2 eq)을 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 하루 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=3:1)으로 정제하여 30 mg(12 %)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.21(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.93(d, 2H), 4.39(t, 2H), 4.41-4.44(d, 1H), 6.57(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.22-7.31(m, 5H), 8.16(s, 1H), 9.88(br, NH).
MS(m/e, M+): 456, 426, 397
<실시예 30> 2-(4-브로모-페닐설판일)-N-(3-메톡시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-4-닐)-아세타미드의 제조
제조예 28에서 얻은 화합물 41 mg(0.12 mM)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 녹이고 4-브로모벤젠싸이올 28 mg(0.15 mM, 1.3 eq)과 트라이에틸아민 0.02 ㎖(0.18 mM, 1.5 eq)를 적가한 후, 반응혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화 합물을 컬럼 크로마토그래피법(헥산:에틸 아세테이트=1:1)으로 정제하여 90 mg (97.8%)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.12(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.70(s, 2H), 4.22(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 7.11-7.27(m, 7H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.95(s, 1H), 9.19(brs, 1H).
MS(m/e, M+): 460
본 발명에 의한 아미노피라졸 유도체 대하여 하기와 같은 실험을 실시하고 여러 가지 약리효과에 대하여 평가하였다.
<실험예 1> 허혈성 세포사 억제효과
본 발명의 아미노피라졸 유도체들의 허혈성 세포사 억제효과를 세포단계에서 측정하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
심근세포주 H9c2 세포를 10 % 소태아혈청과 1 % 페니실린/스트렙토마이신(100 × 용액)이 보충된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 배양하였다. 직경 35 ㎜ 디쉬에 세포수가 1 × 104이 되도록 하고, 세포를 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 48시간 배양시켰다. 0.1 % DMSO만을 처리(대조군)하거나, DMSO에 상기 실시예 1 내지 30의 유도체들(10 μM)을 녹인 용액을 분주하고 30분 후 PBS로 1회 세척한 다음, 화학적 저산소 용액[chemical hypoxia solution(106 mM NaCl, 4.4 mM KCl, 1 mM MgCl2, 38 mM NaHCO3, 2.5 mM CaCl2, 20 mM 2-데옥시 글루코스, 1 mM NaCN)]과 함께 DMSO(대조군) 또는 DMSO에 상기 유도체들 10 μM을 녹인 용액을 1~2 시간 동안 계속 처리하면서 현미경으로 세포 손상 정도를 측정하고 적정 손상이 일어난 시점에서 1 ㎖의 PBS로 2 회 세척한 후, 1 ㎖의 3.7 % 폼알데히드를 처리하여 세포를 고정하였다. 이를 다시 1 ㎖의 PBS로 세척하고 DAPI로 염색한 후, 1㎖의 PBS로 3회 세척한 다음, 형광 현미경으로 세포사를 관찰하고 관찰된 세포사를 퍼센트로 환산하였다. 결과는 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
Figure 112006078399646-pat00017
상기 표 2 및 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 아미노피라졸 유도체들은 허혈성 세포사에 대한 억제효과를 나타냈다.
본 발명에 따른 아미노피라졸 유도체를 활성성분으로 함유하는 제제의 제조 방법을 하기에 예시하나, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압 정제하여 제조하였다.
<제제예 2> 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체로 친 후, 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞고, 가압 정제하여 제조하였다.
<제제예 3> 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
<제제예 4> 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
본 발명의 아미노피라졸 유도체는 허혈성 세포사를 현저히 감소시킬 수 있으므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 허혈성 세포사에 의해 매개되는 뇌허혈, 심장허혈, 당뇨병성 혈관심장질환, 심부전, 심근비대증, 망막허혈, 허혈성 대장염, 허혈성 급성 신부전증, 뇌졸중, 뇌외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 신생아 저산소증, 녹내장 및 당뇨성 신경증 등의 허혈성 질환의 예방 및 치료제 또는 장기 보호제로 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아미노피라졸 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112008020713241-pat00018
    상기 식에서,
    R1은 -CO2R3, -CH2OR3, -CONH2 또는
    Figure 112008020713241-pat00019
    이며, 이때 R3는 H, 또는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R2는 -(CH2)2페닐이고;
    B 는 H 또는 페닐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Y는 S, O, CH2, SO, SO2 또는 NH이고;
    Z는 H, 할로겐, OCH3, NO2, NH2, 또는 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    A는 CH 또는 N이다(단,
    Figure 112008020713241-pat00025
    는 피라졸 고리의 4번 위치 또는 5번 위치에 결합된다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -CO2R3, -CH2OR3, -CONH2 또는
    Figure 112008020713241-pat00020
    이며, 이때 R3는 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 -(CH2)2페닐인 것을 특징으로 하는,
    아미노피라졸 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는, 아미노피라졸 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(3-메톡시-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(4-니트로-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(2-아미노-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(4-메틸-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(4-플루오로-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(2-피리딜설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(2-피리딜설핀일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(2-피리딜설폰일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(3,4-디메틸-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-2-펜에틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[3-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    5-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-2-페닐-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산;
    2-(4-브로모-페닐설판일)-N-[3-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-1-펜에틸-1H-피라졸-4-닐]-아세타미드;
    4-[2-(4-브로모-페닐설판일)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    2-(4-브로모-페닐설판일)-N-(3-하이드록시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-4-일)-아세타미드;
    4-[3-페닐-프로피오닐아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(4-브로모-페녹시)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-아세틸아미노]-1-펜에틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터; 및
    2-(4-브로모-페닐설판일)-N-(3-메톡시메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-4-일)-아세타미드.
  4. 하기 화학식 2의 아미노피라졸 유도체를 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 아미노피라졸 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 아 미노피라졸 유도체의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112006078399646-pat00021
    [화학식 3]
    Figure 112006078399646-pat00022
    [화학식 1]
    Figure 112006078399646-pat00023
    상기 식에서,
    R1, R2, B, n, Y, Z 및 A는 제 1항에 기재한 바와 같고;
    L은 이탈기이다.
  5. 제 1 항의 아미노피라졸 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    허혈성 질환이 허혈성 세포사에 의해 매개되는 뇌허혈, 심장허혈, 당뇨병성 혈관심장질환, 심부전, 심근비대증, 망막허혈, 허혈성 대장염, 허혈성 급성 신부전증, 뇌졸중, 뇌외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 신생아 저산소증, 녹내장 및 당뇨성 신경증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 허혈성 세포사가 저산소 조건에 의해 유도되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항의 아미노피라졸 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 장기 보호용 조성물.
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