CN1969897A - 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由曲克芦丁和川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明组合物制剂主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑血管病、肺心病、血栓性静脉炎、毛细血管出血、高血压等疾病，本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效较川芎制剂和曲克芦丁制剂明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。

Description

治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。

技术背景

在人类死亡原因中，全世界每年大约有1700万人死于心脑血管疾病，占总死亡人数的50％以上，位居第一；在人类疾病中，心脑血管病的复发率高达87％，位居第一；在人类疾病中，心脑血管疾病的致残率高达50％，位居第一，这一严峻事实已受到社会各界高度注视，目前临床用于治疗心脑血管疾病的中西药已经很多，化学药物用于症状控制，疗效确切，但顾此失彼，且副作用和不良反应多见；纯中药制剂虽然活血化瘀、气血双补、标本兼治，品种繁多，可供选择性较大，但生物利用度低，疗效较长，同时疗效波动较大。目前药物不断显示出它的局限性，为此，研究开发治疗心脑血管这一重大疾病的药物就始终成为人们关注的焦点和热点。

川芎辛香行散，温通血脉，上行头颠，下走血海，功能活血行气，祛风止痛，被前人誉为血中之气药，现代研究表明：川芎总内酯、川芎总生物碱、川芎挥发油是其主要生理活性成分，具有解痉、降低血管阻力和强烈抑制血小板聚集的作用，对已聚集的血小板有解聚作用，能明显降低全血粘度，增加冠脉流量，改善心肌供氧，降低心肌耗氧等作用，但目前多以药材入药，致使生物利用度低，疗效波动性大；曲克芦丁具有抑制血小板聚集，防止血栓形成等作用，但由于存在副作用，不宜长期服用。鉴于以上情况，本发明人采用川芎有效部位川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种直接入药，配伍曲克芦丁考查其成型工艺及药效作用，同时深入研究川芎有效部位与曲克芦丁配伍的最佳比例范围，为患者提供一种更加安全有效，疗效波动范围小，毒副作用小的药物制剂。

发明内容

本发明人的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，由川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种与曲克芦丁组方。该药物组合物成分明确，质量可控，标本兼治，疗效明显提高；本发明的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质控方法；在实验筛选的基础上，优选出二者的最佳的配伍比例范围及制备工艺，得到的产品，经药效学试验表明，协同增效，较川芎制剂，曲克芦丁制剂，疗效均有显著提高。

本发明所采用的技术方案是：

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁1～99％与X 99～1％制作而成，X＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。准确讲，按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁20～80％与X80～20％份制作而成，X＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。优选的是，按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁30～70％与X 70～30％制作而成，X＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。

所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

所述的组合物制剂可以在将川芎总生物碱、川芎总内酯、曲克芦丁中的一种或几种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

川芎总内酯有效部位是市售的或采用如下方法制备的：取川芎药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得川芎粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎总内酯有效部位；取川芎药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得川芎粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎总生物碱有效部位。

所述的治疗心脑血管疾病的制剂：以重量百分比计算，口服制剂中川芎有效部位的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中川芎有效部位的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

注射用无菌块状物这样制备：取曲克芦丁与川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入1.0％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液(甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1)，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

所述的组合物主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑中风、高血脂、肺心病、血栓性静脉炎、毛细血管出血、高血压等疾病。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以川芎生物碱类成分特征为主和川芎总内酯类成分特征的指纹图谱中的一种或两种；

(2)川芎药材、川芎嗪、阿魏酸、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)川芎总生物碱、川芎总内酯、川芎嗪、阿魏酸、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。

现有技术中，川芎和曲克芦丁均是治疗心脑血管疾病的有效药物，但以川芎药材入药的制剂，存在起效较慢，生物利用度低，疗效波动大等弊端，而曲克芦丁静脉给药虽然起效较快，但有不良反应，不适于长期服用；所以，本申请人将川芎有效部位与曲克芦丁组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛、心律失常、肺心病、脑血栓等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以***深入研究川芎有效部位与曲克芦丁配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过心血栓形成模型试验和血小板聚集试验，对这两种药物进行了***的处方筛选试验，结果发现川芎有效部位∶曲克芦丁＝30～70％∶70～30％的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。本发明的药物制剂，纯度高、成分明确，质量可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，相对于川芎、曲克芦丁的制剂不仅疗效更好，标本兼治，协同增效减毒，而且使用携带均很方便，提供了多种不同的注射制剂和口服制剂，适宜于不同人群使用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。

为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。

实验例1：对不同配比药效学比较研究

1、药物法所致血栓形成模型试验

健康雄性小鼠108只，体重25～35g，分为9组，分组见下表，每组12只，按下表所示给予相应药物，灌胃给药1小时后尾静脉注射胶原蛋白(250μg/只)与肾上腺素(9μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察5分钟之内小鼠死亡数或15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率，结果见表1。

表1对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成的影响

组别	鼠数(只)	15min内恢复数(只)	恢复率(％)
				生理盐水组曲克芦丁注射液组川芎有效部位组川芎有效部位-曲克芦丁组99∶1川芎有效部位-曲克芦丁组80∶20川芎有效部位-曲克芦丁组70∶30川芎有效部位-曲克芦丁组30∶70川芎有效部位-曲克芦丁组20∶80川芎有效部位-曲克芦丁组1∶99	121212121212121212	07598101179	058.341.77566.783.391.758.375.0

由表1可知，川芎有效部位和曲克芦丁不同配比的药物均能对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓有保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。其中以川芎有效部位∶曲克芦丁＝30～70％∶70～30％的处方药理作用较强且用量较低。

2、对兔血小板聚集性的影响

取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。

表2对血小板聚集性的影响

组别	圆树型(％)		扩大型(％)		聚集数(个)
							给药前	给药后	给药前	给药后	给药前	给药后
	生理盐水组曲克芦丁注射液组川芎有效部位组川芎有效部位-曲克芦丁组99∶1川芎有效部位-曲克芦丁组80∶20川芎有效部位-曲克芦丁组70∶30川芎有效部位-曲克芦丁组30∶70川芎有效部位-曲克芦丁组20∶80川芎有效部位-曲克芦丁组1∶99	76.5±2.1375.3±3.1873.5±4.1774.8±2.6970.6±3.4569.8±3.9571.2±4.3270.6±3.8268.5±2.73	78.9±3.2884.3±5.1379.3±3.6486.1±3.2884.2±4.3589.6±5.4188.2±4.6984.6±5.2879.2±3.48	23.5±2.1324.7±3.1826.5±4.1725.2±2.6929.4±3.4530.2±3.9528.8±4.3229.4±3.8231.5±2.73	21.1±3.2815.7±5.1320.7±3.6413.9±3.2815.8±4.3510.4±5.4110.8±4.6915.4±5.2820.8±3.48	64.5±3.0263.1±4.6862.8±5.7261.9±6.5860.8±4.3963.4±5.2761.4±3.5960.5±6.1961.5±2.53							61.3±4.0654.6±7.3154.3±7.2348.6±5.1145.2±6.5745.1±4.6843.8±7.2246.2±7.4850.6±3.28

由表2可知，川芎有效部位和曲克芦丁不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。

表1、表2表明：川芎有效部位配伍曲克芦丁能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量曲克芦丁或川芎有效部位均有明显提高，曲克芦丁和川芎有效部位不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，川芎有效部位和曲克芦丁的最佳配比为：曲克芦丁∶川芎有效部位为30～70％∶70～30％。

实验例2：注射剂成型工艺研究

2.1pH值对注射液的影响

本申清人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为适应人体生理需要，同时还要考虑药液中各类成分的性质，在配液时需要对药液的pH值进行适当调整。本申请人对不同pH值的注射液35℃放置3个月，分别考察其稳定性。

pH值	0月		3月
					澄明度	总生物碱(mg/ml)	澄明度	总生物碱(mg/ml)
	4.55.05.56.06.57.07.5	差稍差澄明澄明澄明澄明差	1.351.351.351.351.351.351.35	差稍差澄明澄明澄明澄明差					1.021.181.231.291.321.341.09

结果表明，本发明合理的pH值范围为5.5～7.0。

2.2活性炭用量对注射液影响

注射剂在生产过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质，使注射剂的安全性降低，因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。本申请人采用活性炭吸附法，一方面吸附热原性成分，同时助滤和脱色，还可改善制剂的外观性状，因活性炭对其用量进行了考察。

活性炭用量考察表

活性炭用量(％)	总生物碱转移率(％)	外观
			0.51.01.5	75.670.564.8	红棕红红

由表可知，三者均可以满足注射剂的相关要求，但从药液外观来看，选择活性炭用量为1.0％和1.5％的比较合适；从转移率来判断，0.5％用量和1.0％用量略好一点，综合考虑以上因素，以使用药液体积1.0％的活性炭脱色为佳。

2.3冻干工艺考查

2.3.1支架剂种类的筛选

支架剂种类筛选

支架剂种类	支架剂∶药液(V∶V)	复溶性	成品外观
				半乳糖右旋糖酐葡聚糖甘露醇甘氨酸甘露醇、丙二醇甘氨酸、聚乙二醇空白药液	2∶12∶12∶12∶12∶12∶12∶13m1	一般好一般好一般好好	成型，部分塌陷成型，部分萎缩成型，部分塌陷成型成型成型成型，易碎萎缩

由表可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，大部分辅料均可制成冻干粉针，但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察，单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，即可满足注射剂各项要求，同时尽量减少添加过多辅料。

2.3.2支架剂用量筛选

将不同浓度的甘露醇溶液(60mg/ml、120mg/ml和180mg/ml)  与药液以不同比例进行混合，过滤，每支西林瓶装量为3ml，冷冻干燥。冻干条件：预冻温度-45℃，预冻时间8h；-40℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h。

甘露醇用量筛选

编号	甘露醇浓度(mg/ml)	甘露醇∶药液(v∶v)	外形	复溶性	澄明度
						123456789	606060120120120180180180	2∶11∶11∶22∶11∶11∶22∶11∶11∶2	部分不均匀部分塌陷部分萎缩好少量塌陷极少量萎缩好少量塌陷极少量萎缩	好好好好好好好好好	符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定

由表可知，不同浓度和不同比例，大部分都可以成型，但当支架剂用量与药液的比例为2∶l时，样品性状好于其它两个比例，所以将甘露醇溶液与药液的比例确定为2∶1；而对于同一比例的样品，以甘露醇浓度为120mg/ml和180mg/ml的样品比较好，综合考虑辅料的用量和临床服用量，最终选择甘露醇浓度为120mg/ml，甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1。

2.4喷雾干燥条件筛选

喷雾干燥技术可以使样品在雾化的情况下迅速干燥，保护有效成分，同时可以使样品的含水量降低，有利于制剂的稳定性。但是喷雾干燥的效果受进出口的温度和气流速度影响较大，因此我们以有效成分的损失率为评价指标对这三个因素进行考察。

喷雾干燥条件考察表

进口温度(℃)	出口温度(℃)	气流速度(m·s-1)	损失率(％)
				130140150	506070	181920	5.122.864.23

从上述试验结果可以看出，三种条件均可以得到较好的物料，但是相比之下以进口温度为140℃，出口温度为60℃，气流速度为19m·s-1的条件为最佳。

具体的实施方式

本发明的实施例1：曲克芦丁30g川芎总内酯70g

取曲克芦丁与川芎总内酯加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入1.0％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液(甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1)，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得注射用无菌块状物。

本发明的实施例2：曲克芦丁70g川芎总生物碱30g

取曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解，药液备用；取川芎总生物碱加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，调节pH值为5.5～7.0，加入1.0％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得小容量注射液或注射用浓溶液。

本发明的实施例3：曲克芦丁1g川芎总生物碱99g

取曲克芦丁、川芎总生物碱加入适量注射用水溶解，过滤，滤液加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入1.0％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水至全量，分装，灭菌，即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。

本发明的实施例4：曲克芦丁99g川芎总生物碱及总内酯1g

取曲克芦丁加注射用水，搅拌使之溶解，药液备用；取川芎总生物碱及总内酯，加适量注射用水，搅拌使溶解，药液备用；将上述两药液合并，调pH值至5.5～7.0，加注射用水至规定量，混匀，加入0.6％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得冻干注射用无菌粉末。

本发明的实施例5：曲克芦丁10g川芎总内酯90g

取曲克芦丁、川芎总内酯，加入适量注射用水溶解，过滤，滤液按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，在进口温度为140℃，出口温度为60℃，气流速度为19m·s-1的条件下喷雾干燥，分装，即得喷雾干燥无菌粉末。

本发明的实施例6：曲克芦丁80g川芎总生物碱20g

将曲克芦丁与川芎总生物碱混合均匀，加入6％的聚乙烯吡咯烷酮、3％交联聚维酮、适量甜菊素，微粉硅胶，压制成片，即得口崩片。

本发明的实施例7：曲克芦丁20g川芎总生物碱及总内酯80g

将曲克芦丁、川芎有效部位、PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(2∶1)混合均匀，置不锈钢容器内，混匀，加热至全部熔融后，保温30min，机械高速搅拌15min至均匀，转移至滴丸机，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得滴丸剂。

本发明的实施例8：曲克芦丁50g川芎总内酯50g

将曲克芦丁与川芎总内酯混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1.2的比例加入碳酸钙，按主药∶辅料＝1.8∶1的比例加入交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素复合辅料混合均匀，65％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、混和均匀，压片，即得分散片。

本发明的实施例9：曲克芦丁10g川芎总生物碱、总内酯90g

将曲克芦丁与川芎总生物碱、总内酯混合均匀，加入适量淀粉、糊精，制粒，干燥，加硬脂酸镁，包衣，即得片剂。

本发明的实施例10：曲克芦丁1g川芎总生物碱1g

将曲克芦丁与川芎总生物碱混合均匀，加入等量淀粉和等量糊精，混合均匀，制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得胶囊剂。

本发明的实施例11：曲克芦丁99g川芎总生物碱及总内酯99g

将曲克芦丁与川芎总生物碱及总内酯混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶50g∶100g∶1g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，保温在60～70℃，搅拌5小时并同时抽真空脱气，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中，保温在65℃左右，将上述物料装入胶囊机的药料桶中；调试压丸机，压丸；干燥，即得软胶囊剂。

本发明的实施例12：曲克芦丁30g川芎总内酯70g

将曲克芦丁、川芎总内酯混匀，加等量淀粉、等量糊精混匀，制粒，包装，即得颗粒剂。

本发明的实施例13：曲克芦丁70g川芎总内酯及总生物碱30g

将川芎总内酯及总生物碱、曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。

本发明的实施例14：曲克芦丁70g川芎总内酯30g

将川芎总内酯、曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。

本发明的实施例15：曲克芦丁30g川芎总生物碱70g

将川芎总生物碱、曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。

以上实施例中的曲克芦丁是可直接购买的市售商品，川芎总生物碱、川芎总内酯、川芎总生物碱及总内酯有效部位可以用市售的或是本发明提供的川芎醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是：供口服的川芎有效部位的含量不低于50％，供注射用的川芎有效部位的含量不低于70％。

Claims (11)

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁1～99％与X 99～1％制作而成，X＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁20～80％与X 80～20％份制作而成，X＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。

3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁30～70％与X 70～30％制作而成，X＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

6、按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的组合物制剂可以在将川芎总生物碱、川芎总内酯、曲克芦丁中的一种或几种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

7、按照权利要求1～6任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：川芎有效部位是市售的或采用如下方法制备的：取川芎药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得川芎粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎总内酯有效部位；取川芎药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得川芎粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎总生物碱有效部位。

8、按照权利要求4～6任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：以重量百分比计算，口服制剂中川芎有效部位的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中川芎有效部位的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

9、按照权利要求1～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：注射用无菌块状物这样制备：取曲克芦丁与川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入1.0％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液(甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1)，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

10、按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于：所述的组合物用于制备治疗冠心病、心绞痛、脑中风、高血脂、肺心病、血栓性静脉炎、毛细血管出血、高血压等疾病药物。

11、按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于：该方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以川芎生物碱类成分特征为主和川芎总内酯类成分特征的指纹图谱的一种或两种；

(2)川芎药材、阿魏酸、川芎嗪、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)川芎总生物碱、川芎总内酯、阿魏酸、川芎嗪、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。