JP4372825B2 - 抗igf−1受容体抗体に関する組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年12月22日に出願された、米国仮出願第60/638,961号の優先権を請求し、そして該出願は本明細書に援用される。
本出願は、抗IGF−1受容体抗体に関する組成物および方法を提供する。
インスリン様増殖因子1および2(それぞれ、IGF−1およびIGF−2)は、非常に多様な哺乳動物細胞種の分化および増殖を促進する。
1つの側面において、本発明は、単離抗原結合性タンパク質であって:a.軽鎖CDR3であって:i.図6に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;ii. MX1X2X3X4X5PX6X7;iii. QQX8X9X10X11PX12T;およびiv. QSYX13X14X15NX16X17X18からなる群より選択される配列を含む、軽鎖CDR3;b.重鎖CDR3であって:i.図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列;ii. X19X20X21X22X23X24X25X26X27FDI;iii. X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38MDV;iv. DSSX39からなる群より選択される配列を含む、重鎖CDR3;またはc.(a)の軽鎖CDR3配列および(b)の重鎖CDR3配列のいずれかを含み;ここでX1がグルタミン残基またはグルタミン酸残基であり、X2がアラニン残基、グリシン残基、スレオニン残基、またはセリン残基であり、X3がロイシン残基、フェニルアラニン残基、またはスレオニン残基であり、X4がグルタミン残基、グルタミン酸残基、またはヒスチジン残基であり、X5がスレオニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはバリン残基であり、X6がグリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、プロリン残基、フェニルアラニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはシステイン残基であり、X7がスレオニン残基、アラニン残基、またはセリン残基であり、X8がアルギニン残基、セリン残基、ロイシン残基、またはアラニン残基であり、X9がアスパラギン残基、セリン残基、またはヒスチジン残基であり、X10がアスパラギン残基またはセリン残基であり、X11がトリプトファン残基、バリン残基、チロシン残基、プロリン残基、またはフェニルアラニン残基であり、X12がロイシン残基、チロシン残基、またはイソロイシン残基であり、X13がアスパラギン酸残基またはグルタミン残基であり、X14がセリン残基またはプロリン残基であり、X15がセリン残基、チロシン残基、アスパラギン酸残基、またはアラニン残基であり、X16がグルタミン残基、アルギニン残基、バリン残基、またはトリプトファン残基であり、X17がアルギニン残基、バリン残基、イソロイシン残基、または残基なしであり、X18がバリン残基または残基なしであり、X19がグルタミン酸残基または残基なしであり、X20がチロシン残基、グリシン残基、セリン残基、または残基なしであり、X21がセリン残基、アスパラギン残基、トリプトファン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、または残基なしであり、X22がセリン残基、アスパラギン酸残基、トリプトファン残基、アラニン残基、アルギニン残基、スレオニン残基、グルタミン残基、ロイシン残基、グルタミン酸残基、または残基なしであり、X23がセリン残基、グリシン残基、アスパラギン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、バリン残基、アラニン残基、またはイソロイシン残基であり、X24がアルギニン残基、グルタミン残基、チロシン残基、バリン残基、アラニン残基、グリシン残基、セリン残基、フェニルアラニン残基、またはトリプトファン残基であり、X25がアスパラギン残基、ロイシン残基、アスパラギン酸残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、バリン残基、アラニン残基、またはヒスチジン残基であり、X26がアスパラギン酸残基、セリン残基、アスパラギン残基、またはグルタミン残基であり、X27がアラニン残基またはプロリン残基であり、X28がアラニン残基または残基なしであり、X29がグルタミン酸残基、チロシン残基、グリシン残基、または残基なしであり、X30がアルギニン残基、セリン残基、または残基なしであり、X31がグリシン残基、アスパラギン酸残基、バリン残基、セリン残基、または残基なしであり、X32がセリン残基、アスパラギン酸残基、グリシン残基、または残基なしであり、X33がフェニルアラニン残基、アスパラギン酸残基、チロシン残基、グリシン残基、セリン残基、ヒスチジン残基、トリプトファン残基、または残基なしであり、X34がトリプトファン残基、アスパラギン酸残基、チロシン残基、セリン残基、または残基なしであり、X35がアスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、アルギニン残基、セリン残基、グリシン残基、チロシン残基、またはトリプトファン残基であり、X36がチロシン残基、リジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基またはフェニルアラニン残基であり、X37がチロシン残基、セリン残基、フェニルアラニン残基、アスパラギン酸残基、またはグリシン残基であり、X38がグリシン残基、アスパラギン残基、またはチロシン残基であり、X39がバリン残基、グリシン残基、またはセリン残基である、そしてヒトIGF−1Rに特異的に結合する、前記単離抗原結合性タンパク質を提供する。1つの態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52の重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図6に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR3配列;c.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびd.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびc.図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;およびb.図8に示すようなH1〜H52の重鎖CDR2配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.軽鎖CDR1配列であって:i. RSSQSLLHSNGYNYLD;ii. RASQ(G/S)(I/V)(G/S)X(Y/F)L(A/N);およびiii. RSSQS(L/I)XXXXXからなる群より選択される、軽鎖CDR1配列;b.軽鎖CDR2配列であって:i. LGSNRAS;ii. AASTLQS;およびiii. EDNXRPSからなる群より選択される、軽鎖CDR2配列;c.重鎖CDR1配列であって:i. SSNWWS;ii. XYYWS;およびiii. SYAM(S/H)からなる群より選択される、重鎖C
DR1配列;ならびにd.重鎖CDR2配列であって:i. (E/I)(I/V)(Y/N)(H/Y)SGST(N/Y)YNPSLKS;およびii. XIS(G/S)SG(G/S)STYYADSVKGからなる群より選択される重鎖CDR2配列からなる群より選択される配列を含む;ここで、括弧内に入れられたアミノ酸残基記号は、配列中の同じ位の代替残基を同定し、各Xは、独立に、いかなるアミノ酸残基であってもよく、そして各Zは、独立に、グリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、プロリン残基、フェニルアラニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはシステイン残基である。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択される2つのアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択される3つのアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択される4つのアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列からなる群より選択される5つのアミノ酸配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;およびf.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.軽鎖可変ドメインであって:i.図4に示す軽鎖CDR1配列;ii.図5に示す軽鎖CDR2配列;およびiii.図6に示す軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;b.重鎖可変ドメインであって:i.図7に示す重鎖CDR1配列;ii.図8に示す重鎖CDR2配列;およびiii.図9に示す重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメイン;またはc.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメインのいずれかを含む。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a. L1〜L52からなる群より選択される同じ軽鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;b. H1〜H52からなる群より選択される同じ重鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;またはc.(a)の軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびに(b)の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列のいずれかを含む。
、in vivoで腫瘍増殖を阻害する。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、IGF−1Rが仲介するチロシンリン酸化を阻害する。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は、非ヒト霊長類、カニクイザル(cynomologous monkey)、チンパンジー(chimpanzee)、非霊長類哺乳動物、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット(guinea pig)、ネコ、またはイヌのIGF−1Rに特異的に結合する。別の態様において、単離抗原結合性タンパク質は:a.ヒト抗体;b.ヒト化抗体;c.キメラ抗体;d.モノクローナル抗体;e.ポリクローナル抗体;f.組換え抗体;g.抗原結合性抗体断片;h.一本鎖抗体;i.二重特異性抗体;j.三重特異性抗体;k.四重特異性抗体;l. Fab断片;m. F(ab’)2断片;n.ドメイン抗体;o. IgD抗体;p. IgE抗体;q. IgM抗体;r. IgG1抗体;s. IgG2抗体;t. IgG3抗体;u. IgG4抗体;またはv.H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減する、ヒンジ領域中の少なくとも1つの突然変異を有するIgG4抗体を含む。
別の側面において、本発明は、IGF−1R活性を減少させる必要がある被験体において、IGF−1R活性を減少させる方法であって、前記被験体に、前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明は、インスリン様増殖因子受容体(「IGF−1R」)に結合する分子であって、IGF−1Rをアゴナイズするかまたはアンタゴナイズする分子を含む、例えば抗IGF−1R抗体、抗体断片、および抗体誘導体、例えばアンタゴニスト性抗IGF−1R抗体、抗体断片、または抗体誘導体に関連する、組成物、キット、および方法を提供する。やはり提供するのは、IGF−1Rに結合するポリペプチドのすべてまたは一部をコードするヌクレオチドの配列を含む、核酸、ならびにその誘導体および断片、例えば抗IGF−1R抗体、抗体断片、または抗体誘導体のすべてまたは一部をコードする核酸、こうした核酸を含むプラスミドおよびベクター、ならびにこうした核酸および/またはベクターおよびプラスミドを含む細胞または細胞株である。提供する方法には、例えば、IGF−1Rに結合する分子、例えば抗IGF−1R抗体を作製するか、同定するか、または単離する方法、分子がIGF−1Rに結合するかどうかを決定する方法、分子がIGF−1Rをアゴナイズするかまたはアンタゴナイズするかどうかを決定する方法、IGF−1Rに結合する分子を含む、薬剤組成物などの組成物を作製する方法、ならびにIGF−1Rに結合する分子を被験体に投与するための方法、例えばIGF−1Rによって仲介される状態を治療するための方法、およびIGF−1R、IGF−1、および/またはIGF−2の生物学的活性をin vivoまたはin vitroでアゴナイズするかまたはアンタゴナイズするための方法が含まれる。
用語「単離分子」は(分子が、例えばポリペプチド、ポリヌクレオチド、または抗体である場合)、その起源または派生供給源によって、(1)天然状態で該分子に付随する、天然に関連する構成要素と関連していないか、(2)同じ種由来の他の分子を実質的に含まないか、(3)異なる種由来の細胞によって発現されるか、または(4)天然には存在しない分子である。したがって、化学的に合成されたか、または天然に由来する細胞とは異なる細胞系において合成される分子は、天然に関連する構成要素から「単離されている」であろう。分子はまた、当該技術分野に周知の精製技術を用いた単離によって、天然に関連する構成要素を実質的に含まないようにされうる。当該技術分野に周知のいくつかの手段によって、分子純度または均一性をアッセイしてもよい。例えば、当該技術分野に周知の技術を用いて、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を用い、そしてゲルを染色してポリペプチドを視覚化して、ポリペプチド試料の純度をアッセイしてもよい。特定の目的のため、HPLCまたは当該技術分野に周知の精製のための他の手段を用いることによって、より高い解像度を提供してもよい。
「抗原結合性ドメイン」、「抗原結合性領域」、または「抗原結合性部位」は、抗原と相互作用して、そして抗原に対する抗原結合性タンパク質の特異性および親和性に寄与するアミノ酸残基(または他の部分)を含有する抗原結合性タンパク質の部分である。抗原に特異的に結合する抗体に関しては、CDRドメインの少なくとも1つの少なくとも部分を含むであろう。
IGF−1Rは、膜貫通受容体チロシンキナーゼである(Blume−Jensenら, 2001, Nature 411:355−65)。ヒトIGF−1Rは、小胞体内への転位置中に除去される30アミノ酸のシグナルペプチドを含む、1367アミノ酸前駆体ポリペプチドとして合成される(Swiss−Prot: P08069)。IGF−1Rプロ受容体(proreceptor)は、ER−ゴルジにおける成熟中、グリコシル化され、そして708〜711位(シグナルペプチド配列後の最初のアミノ酸から数える)でプロテアーゼによって切断されて、ジスルフィド結合により連結されたままであるα鎖(1〜707)およびβ鎖(712〜1337)の形成を生じる(Bhaumickら, 1981, Proc Natl Acad Sci USA 78:4279−83, Chernausekら, 1981, Biochemistry 20:7345−50, Jacobsら, 1983, Proc Natl Acad Sci USA 80:1228−31, LeBonら, 1986, J Biol Chem 261:7685−89, Ellemanら, 2000, Biochem J 347:771−79)。IGF−1R(およびINSR)の細胞表面上に存在する主な型は、タンパク質分解的にプロセシングされ、そしてグリコシル化された(αβ)2二量体であり、これは1以上のジスルフィド結合によって共有結合されている。
1つの側面において、本発明は、IGF−1R、例えばヒトIGF−1Rに結合する、抗原結合性タンパク質(例えば抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体突然変異タンパク質、および抗体変異体)を提供する。
あるいは、オリゴマーは、ペプチド・リンカー(スペーサー・ペプチド)を含むかまたは含まない、多数の抗原結合性タンパク質を含む融合タンパク質である。適切なペプチド・リンカーの中には、米国特許第4,751,180号および第4,935,233号に記載されるものがある。
1つの側面において、本発明は、単離核酸分子を提供する。該核酸は、例えば、抗原結合性タンパク質のすべてまたは一部、例えば本発明の抗体の一方または両方の鎖、あるいはその断片、誘導体、突然変異タンパク質、または変異体をコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを同定するか、分析するか、突然変異させるかまたは増幅するための、ハイブリダイゼーション・プローブ、PCRプライマーまたは配列決定プライマーとして使用するのに十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、および前述のものの相補配列を含む。核酸はいかなる長さであってもよい。これらは、例えば、長さ5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000またはそれより多いヌクレオチドであってもよく、そして/または1以上のさらなる配列、例えば制御配列を含んでもよく、そして/またはより大きい核酸、例えばベクターの一部であってもよい。核酸は、一本鎖または二本鎖であってもよく、そしてRNAおよび/またはDNAヌクレオチド、ならびに人工的変異体(例えばペプチド核酸)を含んでもよい。
1つの側面において、本発明は被験体を治療する方法を提供する。該方法は、例えば、被験体に対して、一般的に健康によい効果を有することも可能であり、例えば被験体の予期される寿命を増加させることも可能である。あるいは、該方法は、例えば、疾患、障害、状態、または疾病(「状態」)を治療するか、予防するか、治癒させるか、軽減するか、または改善する(「治療する」)ことも可能である。本発明にしたがって治療すべき状態の中には、IGF−1、IGF−2、および/またはIGF−1Rの不適切な発現または活性によって特徴付けられる状態がある。いくつかのこうした状態においては、発現または活性レベルがあまりにも高く、そして治療は、本明細書に記載するようなIGF−1Rアンタゴニストを投与することを含む。他のこうした状態においては、発現または活性レベルがあまりにも低く、そして治療は、本明細書に記載するようなIGF−1Rアゴニストを投与することを含む。
、神経膠腫(例えば成人、小児期脳幹、小児期大脳星状細胞腫、小児期視覚路および視床下部)、毛様細胞白血病、頭部および頸部癌、肝細胞(肝)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、島細胞癌腫(内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎(腎細胞)癌、咽頭癌、白血病(例えば急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、および毛様細胞)、***および口腔癌、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫(例えばAIDS関連、バーキット、皮膚性T細胞、ホジキン、非ホジキン、および原発性中枢神経系)、ワルデンストロムのマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫/骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、眼内(目)黒色腫、メルケル細胞癌腫、中皮腫、原発部位不明の転移性扁平頸部癌、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞腫瘍、卵巣低悪性潜在的腫瘍、膵臓癌、島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、クロム親和性細胞腫、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、肺胸膜芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、結腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂および尿管移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平細胞癌腫、皮膚性T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌腫、甲状腺癌、
、原発部位不明の癌腫、原発部位不明の癌、尿道癌、子宮内膜性子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚路および視床下部神経膠腫、外陰癌、ワルデンストロムのマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍が含まれる。
別の態様において、本発明の化合物と組み合わせて、MMP−2(マトリックス−メタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックス−メタロプロテイナーゼ9)阻害剤、および/またはCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管形成剤を用いる。有用なCOX−II阻害剤の例には、CELEBREXTM(アレコキシブ)、BEXTRATM(バルデコキシブ)、およびVIOXXTM(ロフェコキシブ)が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、すべてその全体が本明細書に援用される、WO 96/33172(1996年10月24日公表)、WO 96/27583(1996年3月7日公表)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO 98/07697(1998年2月26日公表)、WO 98/03516(1998年1月29日公表)、WO 98/34918(1998年8月13日公表)、WO 98/34915(1998年8月13日公表)、WO 98/33768(1998年8月6日公表)、WO 98/30566(1998年7月16日公表)、欧州特許公報606,046(1994年7月13日公表)、欧州特許公報931,788(1999年7月28日公表)、WO 90/05719(1990年5月31日公表)、WO 99/52910(1999年10月21日公表)、WO 99/52889(1999年10月21日公表)、WO 99/29667(1999年6月17日公表)、PCT国際出願第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国仮出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許出願第5,861,510号(1999年1月19日発行)、および欧州特許公報780,386(1997年6月25日公表)に記載される。1つの態様において、MMP阻害剤は、関節痛を示さないものである。別の態様において、MMP阻害剤は、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(すなわちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−13)に比較して、MMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害する。本発明で有用なMMP阻害剤のいくつかの特定の例は、AG−3340、RO 32−3555、RS 13−0830、および以下のリストに列挙される化合物:3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼン−スルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オ−クタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベン−ジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピ−ラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホン−イル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;(R)3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テ−トラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピ−ペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼン−スルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンス−ルホニルアミノ]−8−オキサ−イシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−イシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および(R)3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;ならびに該化合物の薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、誘導体、および他の調製物である。
本明細書に提供する特定の方法は、被験体にIGF−1R結合性抗原結合性タンパク質を投与し、それによって、特定の状態において役割を果たす、IGF−1が誘導する生物学的応答を減少させることを含む。特定の態様において、本発明の方法は、例えば、被験体への投与を介して、またはex vivo法において、IGF−1R結合性抗原結合性タンパク質と、内因性IGF−1Rを接触させることを伴う。
別の側面において、本発明は、IGF−1R阻害性抗原結合性タンパク質および1以上の他の治療で、被験体を治療する方法を提供する。1つの態様において、こうした併用療法は、例えば腫瘍の多数の部位または分子ターゲットを攻撃することによって、相乗効果または付加的効果を達成する。本発明と関連して使用可能な併用療法の種類には、単一の疾患関連経路、ターゲット細胞における多数の経路、およびターゲット組織内(例えば腫瘍内)の多数の細胞種における多数のノードを阻害するかまたは活性化する(適切なように)ことが含まれる。例えば、本発明のIGF−1R阻害剤を、IGF−1を阻害するか、アポトーシスを促進するか、血管形成を阻害するか、またはマクロファージを阻害する治療と組み合わせてもよい。別の態様において、それだけで用いた場合は療法的に望ましい効果を誘発できない、ターゲットとされる剤を、例えば癌細胞を感作するか、または他の剤の治療効果を増大させるために用いてもよい。別の態様において、本発明記載のIGF−1R阻害剤を、細胞傷害薬剤またはアポトーシスを誘導する他のターゲットとされる剤と併用する。別の態様において、細胞生存に関与する異なるターゲット(例えばPKB、mTOR)、異なる受容体チロシンキナーゼ(例えばErbB1、ErbB2、c−Met、c−kit)、または異なる細胞種(例えばKDR阻害剤、c−fms)を阻害する、1以上の剤と、IGF−1R阻害剤を併用する。別の態様において、本発明のIGF−1R阻害剤を、特定の状態のための現存する治療標準に付加する。療法剤の例には、限定されるわけではないが、ゲムシタビン、タキソール、タキソテール、およびCPT−11が含まれる。
本実施例は、IGF−1受容体を認識する抗体を調製する方法を示す。IGF−1受容体ポリペプチドを、慣用的技術によってモノクローナル抗体を生成する際の免疫原として使用してもよい。多様な型のポリペプチド、例えば全長タンパク質、その断片、Fc融合体などの融合タンパク質、細胞表面上に組換えタンパク質を発現する細胞などを、免疫原として使用してもよいことが認識される。
本実施例は、抗体を作成するのに有用なIGF−1Rの可溶性断片を作製する方法を提供する。
pDSRα:huIGF−1R(ECD)−C3−muIgG1Fcのクローニング
プライマー2830−36:
5’ AGCAAGCTTCCACCATGAAGTCTGGCTCCGGAGGAGG 3’ 配列番号256
および2830−38:
5’ ATTTGTCGACTTCGTCCAGATGGATGAAGTTTTCAT 3’、配列番号257
を用いて、ヒトIGF−1R細胞外ドメイン(1〜906)cDNA配列を増幅した。プライマーには、開始コドンに先行するKozak翻訳開始配列(上記下線)、続くサブクローニングのための制限部位、および細胞外ドメインC末端の次に挿入されたカスパーゼ(caspace)−3部位が含まれた。PerkinElmer 2400(PerkinElmer、カリフォルニア州トーランス)上で、以下の条件の下、PCRを行った:1周期の95℃2分間、23周期の95℃30秒間、58.5℃30秒間、および72℃3分間、ならびに1周期の72℃10分間。最終反応条件は、1X pfu TURBO(登録商標)緩衝液(Stratagene、カリフォルニア州ラホヤ)、200μM dNTP、各2μMプライマー、5U pfu TURBO(登録商標)(Stratagene)および1ngテンプレートDNAであった。製造者の指示にしたがって、Clontech Nucleospinカラム(Clontech、カリフォルニア州パロアルト)を用いてPCR産物を精製し、Hind IIIおよびSal I(Roche、インディアナ州インディアナポリス)で消化し、そしてゲル精製した。ヒトIGF−1R挿入物を、Hind III/Sal Iで消化したpDSRα−muIgG1に連結した。DNA配列決定によって、挿入物の完全性を確認した。生じたオープンリーディングフレーム(IGF−1R−C3−muFc)にコードされるタンパク質の配列を図10に示す。最終発現ベクター、pDSRα:huIGF1R(ECD)−C3−muIgG1Fcを表1に記載する。
pDSRα:huIGF1R(ECD)−C3−muIgG1Fc
プラスミドに基づく
対番号:
LT1リポフェクション試薬(PanVera Corp.、ウィスコンシン州マディソン)を用いて、15マイクログラムの直鎖化発現ベクターpDSRα:huIGF1R(ECD)−C3−muIgG1FcをAM−1/D CHOd−細胞にトランスフェクションし、そして細胞培地へのタンパク質の発現および分泌を可能にする条件下で、該細胞を培養した。DHFR選択培地(10%の透析したウシ胎児血清、1xペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)を補ったダルベッコの修飾イーグル培地(Invitrogen))上で10〜14日置いた後、24のコロニーを選択し、そしてウェスタンブロットによって発現レベルを評価した。このアッセイを行うため、24ウェルプレート(Falcon)中で培養した単一ウェルの集密細胞に、0.5mlの血清不含培地を添加した。48時間後、馴化培地を回収した。ウェスタンブロッティング用の試料を10%Tris−グリシンゲル(Novax)中で泳動し、そしてMini Trans−Blotセル(Biorad)を用いて、0.45μmのニトロセルロース膜(Invitrogen)上にブロッティングした。西洋ワサビ(horseradish)ペルオキシダーゼ(Pierce)とコンジュゲート化したウサギ抗マウスIgG Fc抗体と、ブロッティングした膜をインキュベーションした。最高レベルのIGF−1R(ECD)−C3−muIgG1Fcを発現しているクローンを、DHFR選択培地中で増殖させ、そして2x107細胞を各々、50のローラーボトル(Corning)の250mlの高グルコースDMEM(Invitrogen)、10%透析FBS(Invitrogen)、1xグルタミン(Invitrogen)、1x非必須アミノ酸(Invitrogen)、1xピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)中に接種した。培地に10%CO2/バランスエアを5秒間通気した後、ローラーボトルにキャップした。0.75rpmで回転するローラーラック上、ローラーボトルを37℃に維持した。
らせん回転カートリッジ(分子量カットオフ=10kDa)を用いて、馴化培地から生じたろ液を20倍に濃縮し、次いで、3M KCl、1Mグリシン、pH9.0で1:1に希釈して、最終塩濃度を1.5M KCl、0.5Mグリシン、pH9.0にした。1.5M KCl、0.5Mグリシン、pH9.0で平衡化しておいたrプロテインA−Sepharoseカラム(Amersham Pharmacia Biotech、スウェーデン・ウプサラ)にこの試料を適用した。カラムを40カラム体積の同じ緩衝液で洗浄し、次いで、20カラム体積の0.1Mグリシン−HCl、pH2.8で溶出した。5mlの分画を収集し、そして1mlの1M Tris−HCl、pH7.5で直ちに中和した。huIGF1R(ECD)−C3−muIgGFcを含有する分画をSDS−PAGEによって同定し、プールし、そしてリン酸緩衝生理食塩水に対して透析した。収率は、2.4mg/l馴化培地であった。検出される主なタンパク質種は、成熟α鎖およびβ鎖ならびにネズミFcであり、上昇し、そして不均一な分子量に基づくと、各々、適切にグリコシル化されているようであった。プロセシングされていないIGF−1R(ECD)ならびにグリコシル化されているがタンパク質分解的に切断されていないIGF−1R(CED)もまた、調製物中に存在した。非還元条件下で、より高い分子量にバンドがシフトすることから、ジスルフィド連結がα鎖およびβ鎖を連結したことが示される。最終産物のアミノ末端配列決定によって、タンパク質の60%が、IGF−1R(ECD)のα鎖およびβ鎖間で正しくプロセシングされ、一方、40%がプロセシングされないままであることが示された。
本実施例は、ヒト・インスリン受容体の可溶性断片をクローニングし、そして発現する方法を提示する。
pDSRα:huINSR(ECD)−muIgG1Fcのクローニング
プライマー2830−40:
5’ AGCAAGCTTCCACCATGGGCACCGGGGGCCGG 3’ 配列番号259
(Hind III部位を下線で示す)および2830−41:
5’ ATTTGTCGACTTTTGCAATATTTGACGGGACGTCTAA 3’ 配列番号260
(Sal I部位を下線で示す)を用いて、INSRスプライス変異体のB型をコードするINSR親プラスミドから、ヒトINSR細胞外ドメイン(1〜929)を増幅した(Ullrichら, 1985, Nature 313:756−61; Ebinaら, 1985, Cell 40:747−58)。プライマーには、開始コドンに先行するKozak翻訳開始配列、および続くサブクローニングのための制限部位が含まれた。PerkinElmer 2400上で、以下の条件の下、PCRを行った:1周期の95℃2分間、32周期の95℃30秒間、58.5℃30秒間、および72℃3分間、ならびに1周期の72℃10分間。最終反応条件は、1X pfu TURBO(登録商標)緩衝液、200μM dNTP、各2μMプライマー、5U pfu TURBO(登録商標)(Stratagene)および10ngテンプレートDNAであった。製造者の指示にしたがって、NUCLEOSPIN(登録商標)カラム(BD Biosciences Clontech、カリフォルニア州パロアルト)を用いてPCR産物を精製し、Hind IIIおよびSal I(Roche)で消化し、そしてHind III/Sal Iで消化したpDSRα−muIgG1と連結する前に、ゲル精製した。DNA配列決定によって、挿入物の完全性を確認した。INSR−muFcのタンパク質配列を図11に示す。最終発現ベクターを表2に記載する。
プラスミドに基づく
対番号:
FUGENETM6リポフェクション試薬(Roche Diagnostics Corp.、インディアナ州インディアナポリス)を用いて、15μmの直鎖化発現ベクターpDSRα:huINSR(ECD)−muIgG1FcでAM−1/D CHOd−細胞をトランスフェクションし、次いで、細胞培地へのタンパク質の発現および分泌を可能にする条件下で、該細胞を培養した。上述のようにコロニーを選択し、そして分析した。
らせん回転カートリッジ(分子量カットオフ=10kDa)を用いて、huINSR(ECD)−muIgGFcを含有する、ろ過した馴化培地を17倍に濃縮し、次いで、3M KCl、1Mグリシン、pH9.0で1:1に希釈して、最終塩濃度を1.5M KCl、0.5Mグリシン、pH9.0にした。1.5M KCl、0.5Mグリシン、pH9.0で平衡化しておいたrプロテインA−Sepharoseカラム(Pharmacia)にこの試料を適用した。カラムを40カラム体積の同じ緩衝液で洗浄し、次いで、20カラム体積の0.1Mグリシン−HCl、pH2.8で溶出した。5mlの分画を収集し、そして1mlの1M Tris−HCl、pH7.5で直ちに中和した。huINSR(ECD)−muIgGFcを含有する分画をSDS−PAGEによって同定し、プールし、そしてリン酸緩衝生理食塩水に対して透析した。収率は、0.9mg/l馴化培地であった。主なタンパク質種は、成熟α鎖およびβ鎖ならびにネズミFcであった。上昇し、そして不均一な分子量に基づくと、これらの種は、各々、適切にグリコシル化されているようであった。プロセシングされていないINSR(ECD)ならびにグリコシル化されているがタンパク質分解的に切断されていないINSR(CED)もまた、調製物中に存在した。非還元条件下で、より高い分子量にバンドがシフトすることから、ジスルフィド連結がα鎖およびβ鎖を連結したことが示された。最終産物のアミノ末端配列決定によって、タンパク質の87%が、INSR(ECD)のα鎖およびβ鎖間で正しくプロセシングされ、一方、13%がプロセシングされないままであることが示された。
実施例3:抗IGF−1RファージFabに関する最初のスクリーニング
本実施例は、抗IGF−1R抗体を同定する方法を提供する。
96ウェルの2ml深底ウェルブロック中、480μl/ウェルの2xYT−CGブロスに、個々のクローンの一晩培養物20μlを接種し、次いで、300rpmで、37℃3時間インキュベーションした。各ウェルに、50μlの1:3希釈したM13KO7ヘルパーファージを添加して、細胞を感染させた。ブロックを振盪せずに37℃で30分間インキュベーションし、そして次いで、150rpmでさらに30分間、穏やかに振盪した。ブロックを3600rpmで20分間遠心分離して、感染した細胞をペレットにした。各ウェル中の細胞ペレットを、480μlの2xYT−CK(100μg/mlカルベニシリンおよび40μg/mlカナマイシンを含有する、2xYTブロス)に懸濁して、そして30℃で一晩、約20時間、インキュベーションした。3600rpmで20分間遠心分離することによって、細胞破片を分離した。ファージELISAにおいて、レスキューしたファージ上清を用いて、個々のクローンのIGF−1R特異性、INSR交差反応性、またはマウスFc結合に関してチェックした。
本実施例は、先に同定された可変ドメイン配列をIgG1発現ベクターにサブクローニングする方法を示す。
pDSRα20:hIgG1CH発現ベクター(WO 90/14363)は、pDSR19:hIgG1CH(本明細書にその全体が援用される、米国仮出願第60/370,407号、2002年4月5日出願、“Human Anti−OPGL Neutralizing Antibodies As Selective OPGL Pathway Inhibitors”を参照されたい)の誘導体であった。pDSRα19:hIgG1CHプラスミドは、ラット可変領域/ヒト定常領域IgG1(rVh/hCh1)をコードした。Xba IおよびBsmB I末端ラット抗体可変領域PCR産物、直鎖プラスミドpDSRα19:hIgG1 CH(Hind IIIおよびBsmB I端)から、Sal I切断ならびにBsmB IおよびSal I断片のゲル単離によって得られるヒトIgG1定常領域(CH1、ヒンジ、CH2およびCH3ドメイン)、ならびにXba IおよびSal I端を持つ直線化されたpDSRα19の3ピース連結によって、プラスミドを構築した。部位特異的突然変異誘発によって、pDSRα19のヌクレオチド2563をグアノシンからアデノシンに変化させることにより、pDSRα20を産生した。重鎖発現ベクター、pDSRα20:hIgG1CHラット可変領域/ヒト定常領域IgG1(rVh/hCh1)は、6163塩基対であり、そして表3に記載する7つの機能領域を含有する。
プラスミドに基づく
対番号:
相補的オリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ファージミドDNAから重鎖の抗IGF−1R可変領域をコードする配列を増幅した。Hind III部位、Xba I部位、Kozak配列(CCACC)およびシグナル配列(翻訳されるペプチドは、MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCである;配列番号263)を可変領域の5’端に取り込む一方、BsmB I部位をPCR産物の3’端上に付加するように、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)のプライマーを設計した。PCR産物をXba IおよびBsmB Iで消化し、そして次いで、ヒトIgG1定常領域(図13)を含有するXba I−BsmB I直鎖pDSRα20:hIgG1CH発現ベクターにクローニングした。最終発現ベクターは、表4に記載する7つの機能領域を含有した。
プラスミドに基づく
対番号:
抗IGF−1Rファージにコードされる軽鎖は、カッパまたはラムダ・クラスのいずれかであった。2つのアプローチの1つを用いて、これらをクローニングした。Hind III部位、Xba I部位、Kozak配列(CCACC)およびシグナル配列(翻訳されるペプチドは、MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCである;配列番号264)がコード領域の5’端に付加されるように、相補プライマーを設計した。エラーを含まないコード領域を有する鎖を、全長産物としてクローニングした。全長軽鎖をXba IおよびSal I断片として、発現ベクターpDSRα20にクローニングした。最終発現ベクターは、表5に記載する7つの機能領域を含有した。
プラスミドに基づく
対番号:
本実施例は、抗IGF−1R抗体を一過性発現する方法を提供する。
本実施例は、小規模で抗IGF−1R抗体を精製する方法を提供する。
本実施例は、抗IGF−1R抗体を発現している安定なCHO細胞株を単離するための方法を提供する。
本実施例は、安定なCHO細胞株によって発現される抗IGF−1R抗体を発現する方法を提供する。
本実施例は、抗体が、IGF−1Rに対するリガンド結合を遮断する能力を試験するための方法を提供する。
21μM抗体濃度での最大阻害レベル
本実施例は、インスリン受容体(INSR)とインスリン(INS)、およびIGF−1Rに対するIGF−1およびIGF−2の相互作用に対する抗体の影響を評価するためのシンチレーション近接アッセイ(SPA)を示す。
本実施例は、IGF−1Rへの抗IGF−1R抗体の結合を検出する方法を提供する。
本実施例は、抗IGF−1R抗体によって結合されるIGF−1Rのエピトープを決定する方法を提供する。
5’ GCAAGCTTGGGAGAAATCTGCGGGCCAG 3’ 配列番号265
および2826−68:
5’ ATTGCGGCCGCTTCATATCCTGTTTTGGCCTG 3’ 配列番号266
を用いて、親IGF−1Rプラスミドから、ECDコード配列(1〜932)をPCR増幅した。
2ECD融合体は、L1+CR+L2+FnIII−1+FnIII−2+ID+FnIII−3を含有する。
本実施例は、細胞表面に発現されたIGF−1Rに対する抗IGF−1R抗体の結合を検出するための方法を提供する。
本実施例は、抗IGF−1R抗体によるIGF−1Rの阻害を検出する方法を示す。
32D hu IGF−1R+IRS−1細胞阻害
ヒトIGF−1R受容体(細胞あたり20K)およびヒトIRS−1を共発現するネズミ32D細胞は、IGF−1Rシグナル伝達の分子構成要素を調べるのに有効な系であることが立証されている。Valentinisら, 1999, J Biol Chem 274:12423−30。正常な32D細胞は、これらの2つの遺伝子産物のネズミ・オルソログを比較的低レベルで発現する。32D細胞は、通常、増殖および生存にIL3を必要とした。図16、パネルAに示すように、32D huIGF−1R+IRS−1細胞において、IGF−1またはIGF−2は、IL3を置換可能である。IGF−1用量反応曲線に対するEC50は、約0.5nMであり、一方、IGF−2 EC50(2.8nM)は、IGF−1Rに対するIGF−2の親和性がより弱いことを反映して、約6倍高い。抗体TQ11C、TQ25、TQ58、およびTQ59が、IGF−1またはIGF−2刺激を遮断する能力を評価するため、96ウェルマイクロタイタープレートに、5%ウシ胎児血清(Gibco/BRL)および1xペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン(Bibco/BRL)、ならびに増加する濃度の抗体(10−12M〜10−6M)を含有するかまたは抗体は含有しない、体積200μlのRPMI(Gibco/BRL)中、ウェルあたり30,000の32D hu IGF−1R+IRS−1細胞を植え付けた。抗体と1時間プレインキュベーションした後、IGF−1(2nM)、IGF−2(8nM)を添加するかまたは何も添加しなかった。3H−チミジン(ウェルあたり1μCi)を抗体添加の27時間後に添加した。21時間後に細胞を採取し、そして各試料に関して、DNAへの3H−チミジンの取り込みを測定した。アッセイを3つ組で行った。陰性対照として、抗CD20抗体を用いた。各抗体TQ11C、TQ25、TQ58、およびTQ59は、IGF−1およびIGF−2が仲介する32D細胞の刺激を完全に遮断可能であった。添加したIGF−1およびIGF−2の非存在下でバックグラウンド増殖が減少するのは、血清IGF−1およびIGF−2の阻害のためである。GraphPad PRIZMTMソフトウェアを用いて、結合データを分析した。データを図16に示す。
IGF−1は、IGF−1Rを過剰発現する(細胞あたり〜1x106 IGF1R)マウス胚性線維芽細胞(Balb/C 3T3またはNIH 3T3)の血清欠乏培養による3H−チミジンの取り込みを非常に刺激する。Katoら, 1993, J Biol Chem 268:2655−61; Pietrzkowskiら, 1992, Cell Growth Differentiation 3:199−205。この現象は、Balb/C 3T3細胞株hu IGF−1R過剰発現株において、IGF−1およびIGF−2の両方で反復された。どちらの増殖因子も、約20倍、3H−チミジンの取り込みを刺激した。IGF−1用量反応曲線のEC50は、約0.7nMであり、一方、IGF−2 EC50(4.4nM)は7倍高く、IGF−1Rに対してIGF−2の親和性がより弱いことが示された。所定の抗体がIGF−1またはIGF−2刺激を遮断する能力を評価するため、96ウェルマイクロタイタープレートに、10%ウシ胎児血清(Gibco/BRL)および1xペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン(Bibco/BRL)を含有する、体積200μlのDMEM(Gibco/BRL)中、ウェルあたり10,000の細胞を植え付けた。一晩インキュベーションした後、細胞が約80%集密に達した際に、200μlのPBSで1回洗浄した後、0.1%BSAを含有する100μlのDMEMと交換した。血清欠乏24時間後、増加する濃度(10−12M〜10−6M)の抗体を添加するか、または抗体をまったく添加しなかった。抗体と1時間プレインキュベーションした後、IGF−1(2nM)、IGF−2(8nM)および3H−チミジン(ウェルあたり1μCi)を添加した。24時間後に細胞を採取し、そして各試料に関して、DNAへの3H−チミジンの取り込みを測定した。アッセイを3つ組で行った。試験した各抗体は、図17に示すように、Balb/C 3T3細胞のIGF−1およびIGF−2が仲介する刺激を完全に遮断可能であった。陰性対照として、抗CD20抗体を用いた(図17中の「CD20」)。
Claims (17)
- 軽鎖がL16(配列番号32)の軽鎖可変ドメインを含み、重鎖がH16(配列番号136)の重鎖可変ドメインを含む抗体であって、
ヒトIGF−1Rに結合する、前記抗体。 - a.配列番号210のカッパ軽鎖定常配列、
b.配列番号212のIgG1重鎖定常配列、または
c.配列番号210のカッパ軽鎖定常配列および配列番号212のIgG1重鎖定常配列
をさらに含む、請求項1記載の抗体。 - ヒトIGF−1Rに結合した際に、前記ヒトIGF−1RへのIGF−1およびIGF−2の結合を阻害する、請求項1−2いずれか1項記載の抗体。
- ヒト・インスリン受容体に対する選択性より少なくとも50倍高い選択性で、ヒトIGF−1Rに結合する、請求項1−3いずれか1項記載の抗体。
- in vivoで腫瘍増殖を阻害する、請求項1−4いずれか1項記載の抗体。
- IGF−1Rが仲介するチロシンリン酸化を阻害する、請求項1−5いずれか1項記載の抗体。
- 非ヒト霊長類、カニクイザル(cynomologous monkey)、チンパンジー(chimpanzee)、非霊長類哺乳動物、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット(guinea pig)、ネコ、またはイヌのIGF−1Rに特異的に結合する、請求項1−6いずれか1項記載の抗体。
- a. キメラ抗体;
b. モノクローナル抗体;
c. 抗原結合性抗体断片;
d. 一本鎖抗体;
e. 二重特異性抗体;
f. 三重特異性抗体;
g. 四重特異性抗体;
h. Fab断片;
i. F(ab’)2断片;
j. ドメイン抗体;
k. IgD抗体;
l. IgE抗体;
m. IgM抗体;
n. IgG1抗体;
o. IgG2抗体;
p. IgG3抗体;
q. IgG4抗体;または
r.H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減する、ヒンジ領域中の少なくとも1つの突然変異を有するIgG4抗体
を含む、請求項1−7いずれか1項記載の抗体。 - 請求項1−8いずれか1項記載の前記抗体の軽鎖、重鎖、または両方をコードする配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項9記載の前記ポリヌクレオチドを含むプラスミド。
- 発現ベクターである、請求項10記載のプラスミド。
- 請求項9記載の前記ポリヌクレオチドを含む細胞。
- 前記細胞の染色体が前記ポリヌクレオチドを含む、請求項12記載の細胞。
- ハイブリドーマである、請求項12記載の細胞。
- 発現ベクターが前記ポリヌクレオチドを含む、請求項12記載の細胞。
- CHO細胞である、請求項12記載の細胞。
- ヒトIGF−1Rに結合する抗体を作製する方法であって、前記抗体を発現することを可能にする条件下で、請求項12記載の前記細胞をインキュベーションすることを含む、前記方法。
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