JP4341983B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents

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Description

本発明は、油溶性薬剤を内包したワックスが固体〜半固体状で水系分散媒中に微細分散してなる油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物を含む皮膚外用剤に関する。本発明は特に、油溶性薬剤の放出速度を制御して徐放性効果を高めることで皮膚刺激を抑え、安全で、使用性（みずみずしさ）に優れ、かつ安定性に優れる皮膚外用剤に関する。
従来、レチノール（＝ビタミンＡ）やレチノール誘導体といった油溶性薬剤を皮膚外用剤、化粧料等に配合する場合、高粘度で、常温液状の油分高配合の剤型のものに限られていた。例えば特許文献１には、水溶性あるいは水分散性の有効物質を含有する固体相を微粒子状態で油相中に分散させた油性組成物が記載され、前記油相中に油溶性有効物質（トコフェロール、ビタミンＡ等）を含有させてもよいということが記載されている。しかし該特許文献１の油性組成物は油相（乳化剤、油性成分）が高配合されており、みずみずしい使用感触が得られないという問題がある。他方、系中の油分量を低めた場合、みずみずしい使用感触の点では改良がみられるが、油溶性薬剤の皮膚への分配量が相対的に多くなり、皮膚刺激性の点で問題がある。より具体的には、レチノールやレチノール誘導体等の油溶性薬剤は皮膚刺激性があり、油分低配合の系においては、油溶性薬剤の油分への分配を制御するのが難しく、皮膚への浸透量が多くなりがちで、皮膚に対する刺激が高くなるという懸念があり、安全性の点から問題がある。
一方、化粧品において、ワックス配合によるべたつき、ぎらつき等の欠点を解消するために、ワックスを溶媒中に微細分散させてワックスエマルジョンとして用いることで、上記欠点の解消に加え、安定性、安全性にも優れるワックス微細分散組成物を得るという技術が本出願人により提案されている（例えば、特許文献２〜４参照）。しかし、特許文献２〜４に記載のワックス微細分散組成物は、いずれもワックス自体が持つつや出し、保形性等の効能を利用して、セットローション、ヘアムース等の毛髪化粧料や、つや出し剤に適用することを目的とするもので、これら特許文献には本発明のような油溶性薬剤の放出速度をコントロールして徐放性を高め、皮膚への刺激を抑えるということについての記載・示唆はない。
また特許文献５〜６にもワックスのマイクロデスパージョンを含む毛髪化粧組成物が記載されているが、これら特許文献５〜６に開示の技術も、ワックス自体が持つつや出し、保形性等の効能を利用して、セットローション、ヘアムース等の毛髪化粧料や、つや出し剤に適用することを目的とし、本発明のような油溶性薬剤の放出速度をコントロールして徐放性を高め、皮膚への刺激を抑えるということについての記載・示唆はない。
特開平１１−１１３４８７号公報（段落番号［００１２］等） 特開平１０−３２４６１７号公報 特開平１１−２８６４１８号公報 特開平１１−２６３９１５号公報 特開平４−２３０６１６号公報 特開平３−２１１２号公報
本発明は、上記従来の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は油溶性の薬剤の初期浸透速度を制御して徐放することによって、皮膚刺激を低減し、しかも、みずみずしい感触を有し、安全性に優れ、かつ、安定性にも優れる皮膚外用剤を提供することにある。
上記課題を解決するために本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、微細ワックス中に油溶性薬剤を内包させ、これを水系分散媒中に分散させることで、いわば油溶性薬剤を微細ワックスで被覆し、このような構造の微細ワックスにより内包された油溶性薬剤のワックス外部への浸透速度を制御し、油溶性薬剤成分を徐放させることで、皮膚への刺激性もなく、安全で、しかもみずみずしい感触を有する組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物を含む皮膚外用剤であって、前記油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物が、固体〜半固体のワックスと、非イオン界面活性剤と、水系分散媒と、油溶性薬剤を含有し、非イオン界面活性剤／ワックスの質量比が１．０以上であり、ワックスが油溶性薬剤を内包して固体〜半固体状で水系分散媒中に粒径５００ｎｍ未満の微細ワックスで分散してなるものであり、かつ、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物中における全非イオン界面活性剤の加重平均したＨＬＢが１０〜１５である、上記皮膚外用剤を提供する。
上記において、油溶性薬剤が、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＢ2誘導体、ビタミンＢ6誘導体、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＥおよびその誘導体、必須脂肪酸、ユビキノンおよびその誘導体、ビタミンＫ類、レゾルシン誘導体、グリチルレチン酸およびその誘導体、油溶性のビタミンＣ誘導体、ステロイド化合物、ニコチン酸ベンジル、トリクロロカルバニリド、トリクロロヒドロキシジフェニルエーテル、グリチルレチン酸ステアリル、γ−オリザノール、並びにジブチルヒドロキシトルエンの中から選ばれる１種また２種以上である態様が好ましい。
また非イオン界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステル類、並びにポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびその誘導体の中から選ばれる１種または２種以上を含む態様が好ましい。
また非イオン界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類および／またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類と、ポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステル類とを含む態様が好ましい。
またポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類が下記式（I）および／または下記式（II）で表される化合物の中から選ばれる１種または２種以上である態様が好ましい。
Figure 0004341983
Figure 0004341983
〔式（I）、（II）中、Ｒは炭素原子数１２〜２４のアルキル基またはアルケニル基を表し、ｍは５〜３０の数を表し、ｎは０〜５の数を表す。〕
また上記において、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物が、常温で固体〜半固体のワックスと、非イオン界面活性剤と、水系分散媒と、油溶性薬剤を含有し、非イオン界面活性剤／ワックスの質量比が１．０以上であり、かつ、全非イオン界面活性剤の加重平均したＨＬＢが１０〜１５である系を、ワックスの融点以上、可溶化温度範囲に加温して可溶化状態を経た後、常温に冷却して得られたものである態様が好ましい。
本発明により、油溶性薬剤の放出速度を制御して徐放性効果を高めることで皮膚刺激を抑え、安全で、使用性（みずみずしさ）に優れ、かつ安定性に優れる皮膚外用剤が提供される。
以下、本発明について詳述する。
なお以下の記載において、「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを、「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを、それぞれ意味する。
[油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物]
本発明の皮膚外用剤に用いられる油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物は、常温で固体〜半固体のワックスと、非イオン界面活性剤と、水系分散媒と、油溶性薬剤を含有し、ワックスが油溶性薬剤を内包して固体〜半固体状で水系分散媒中に微細分散してなるものである。
〈ワックス〉
本発明で用いられるワックスは、常温で固体〜半固体の性状をなし、具体例として、ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、モウロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョショバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、ビーズワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、ＰＯＥラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールアセテート、ＰＯＥコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、脂肪酸グリセリド、硬化ヒマシ油、ワセリン、ＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。
なお、これらのワックスは混合して用いることが可能であり、他の固形状あるいは液状油分などを混合しても常温において固体〜半固体状である範囲で使用可能である。
このような油分としては、次のようなものが挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。
液体油脂としては、アボガド油、椿油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、テトラオクタン酸ペンタエリスリット、トリイソパルミチン酸グリセリン等がある。
固体油脂としては、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム核油、モクロウ核油、硬化油等がある。炭化水素油としては、流動パラフィン、オゾケライト、スクワレン、プリスタン、パラフィン、スクワラン等がある。
本発明におけるワックスの配合量は、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物全量中に０．０１〜２５質量％が好ましく、特に好ましくは０．１〜１５質量％である。０．０１質量％未満では、十分な量の油溶性薬剤を内包することが難しく、一方、２５質量％を超えて配合した場合、製剤の調製が困難となる。
また、みずみずしい使用感触の点から、油分は油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物中、０．１〜５質量％程度が好ましい。
〈非イオン界面活性剤〉
非イオン界面活性剤としては、一般に化粧料に用いられ得るものであれば特に限定されるものでないが、本発明では油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物中における全非イオン界面活性剤の加重平均したＨＬＢが１０〜１５であり、好ましくはＨＬＢが１１〜１４、特に好ましくはＨＬＢが１２〜１３である。ＨＬＢが上記範囲の非イオン界面活性剤を用いることで、高温状態（例えば、ワックスの融点以上の可溶化温度範囲）で可溶化された透明な組成物が得られる。ＨＬＢは下記数１
Figure 0004341983
（ただし、ＭＷは親水基部の分子量を表し、ＭＯは親油基部の分子量を表す）
で表される川上式により算出される。
本発明では非イオン界面活性剤として特に、ＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥグリセリルエーテル脂肪酸エステル類、並びにＰＯＥヒマシ油またはＰＯＥ硬化ヒマシ油およびその誘導体の中から選ばれる１種または２種以上が好ましく用いられる。中でもＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類を用いると、調製された油溶性の薬剤を内包したワックス微細分散物の経時安定性がよく、経時で微細粒子の凝集などによる外観の変化（透明性の低下）や分散粒子のクリーミングが改善されるのでより好適である。
また、後述するように、本発明に用いる油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物は、加温してワックスを可溶化させた後、常温に冷却してワックス微細分散物を得る製造方法が好適であるが、非イオン界面活性剤として、ＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類の中から選ばれる１種または２種以上と、ＰＯＥグリセリルエーテル脂肪酸エステル類とを併用することで、ワックスの可溶化の速度を格段に高めることができ、製造効率の向上を図ることができる。
上記ＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類として、下記式（I）および／または下記式（II）で表される化合物の中から選ばれる１種または２種以上が好ましく用いられる。
Figure 0004341983
Figure 0004341983
〔式（I）、（II）中、Ｒは炭素原子数１２〜２４のアルキル基またはアルケニル基を表し、ｍは５〜３０の数を表し、ｎは０〜５の数を表す。〕
このようなＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類としては、例えばＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥデシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥモノブチルエーテル、ＰＯＥ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ水添ラノリン、ＰＯＥグリセリンエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰラウリルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰステアリルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰオレイルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰベヘニルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰデシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等が挙げられる。
上記ＰＯＥグリセリルエーテル脂肪酸エステル類としては、例えばＰＯＥグリセリルエーテルモノステアリン酸エステル、ＰＯＥグリセリルエーテルモノイソステアリン酸エステル、ＰＯＥグリセリルエーテルトリイソステリン酸エステル等が挙げられる。
上記ＰＯＥヒマシ油またはＰＯＥ硬化ヒマシ油およびその誘導体としては、例えばＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等が挙げられる。
本発明では上記以外の非イオン界面活性剤も任意に用いることができ、例えば、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥソルビットＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットペンタオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類；ＰＯＥモノオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類；ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥジノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；プルロニック等のプルロニック類；テトロニック等のテトラＰＯＥ・テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合物類；ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体；ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド；ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオレイルリン酸などが挙げられる。
本発明における非イオン界面活性剤／ワックスの配合比率は、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物全量中に1．０以上（質量比）であり、より好ましくは１．１以上である。この質量比が１．０未満では安定性のよい組成物を得ることが難しい。なお、上記質量比の上限は特に限定されるものでないが、５．０程度以下とするのが好ましく、より好ましくは３．０程度以下である。この質量比の値が大き過ぎると使用感触が悪くなりがちである。
〈水系分散媒〉
本発明において、上記ワックスは微粒子として水系分散媒中に微細分散される。この水系分散媒としては、水を単独で用いてもよく、あるいは、水とエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン（ＥＯ）ＰＯ付加物、イザヨイバラ抽出液、セイヨウノコギリソウ抽出液、メリロート抽出液等との混合液として用いてもよい。なおワックス微粒子（＝微細ワックス）は粒径５００ｎｍ未満の微細ワックスで水系溶媒中に分散される。
〈油溶性薬剤〉
本発明において微細ワックスに内包されることによって皮膚に徐放効果をもって吸収される油溶性の薬剤としては、例えば油溶性の、美白剤、保湿剤、抗炎症剤、抗菌剤、ホルモン剤、ビタミン類、各種アミノ酸およびその誘導体や酵素、抗酸化剤、育毛剤、紫外線吸収剤などの薬剤成分が挙げられる。具体的には、ビタミンＡ（＝レチノール）およびその誘導体（例えば、レチノールアセテート、レチノールパルミテート等）、ビタミンＢ2誘導体（例えば、リボフラビン酢酸エステル等）、ビタミンＢ6誘導体（例えば、ピリドキシンジカプリレート、ピリドキシンジパルミテート、ピリドキシンジラウリレート等）、ビタミンＤ（＝カルシフェロール）およびその誘導体（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェノール等）、ビタミンＥ（＝トコフェロール）およびその誘導体〔例えば、ビタミンＥアセテート（＝酢酸トコフェロール）等〕、必須脂肪酸〔例えば、リノール酸、リノレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、およびこれらを含有する植物抽出エキス（例えばハクシニンなど）等〕、ユビキノン（＝補酵素Ｑ１０）およびその誘導体、ビタミンＫ類（例えば、フィロキノン、メナキノン、メナジオン等）、レゾルシン誘導体（例えば、４−アルキルレゾルシノール誘導体および／またはその塩等）、グリチルレチン酸およびその誘導体（例えば、グリチルレチン酸ステアリル等）、油溶性のビタミンＣ誘導体〔例えば、ビタミンＣジパルミテート（＝ジパルミチン酸アスコビル）、ステアリン酸アスコルビル等〕、ステロイド化合物（例えば、女性ホルモンや男性ホルモン等）、ニコチン酸ベンジル（育毛剤成分）、トリクロロカルバニリド（殺菌剤成分）、トリクロロヒドロキシジフェニルエーテル（防腐剤成分）、γ−オリザノール（抗酸化剤成分）、ジブチルヒドロキシトルエン（抗酸化剤成分）、紫外線吸収剤としてオクチルメトキシシンナメート、４−（１，１−ジメチルエチル）−４’−メトキシベンゾイルメタン、およびオクトクリレン等が挙げられる。ただしこれらの例示に限定されるものでない。油溶性薬剤は１種または２種以上を用いることができる。
本発明における油溶性薬剤の配合量は、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物全量中に０．０００１〜１０質量％が好ましく、特に好ましくは０．００１〜５質量％である。０．０００１質量％未満では、油溶性薬剤の効果が十分に発揮され難く、一方、１０質量％を超えて配合しても、配合量の増加に見合ったさらなる効果の向上は期待できない。
〈製造方法〉
本発明に用いられる油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物では、ワックスが油溶性薬剤を内包して固体〜半固体状で水系分散媒中に微細分散している。このようなワックス組成物の製造方法は、特に限定されるものでないが、以下に示す製造方法が好適例として挙げられる。
すなわち、ワックスと、非イオン界面活性剤と、水系分散媒と、油溶性薬剤を含有する系を、ワックスの融点以上、可溶化温度範囲に加温して可溶化状態を経た後、常温に冷却して得る製造方法である。より具体的な好適態様として、例えば、イオン交換水に非イオン界面活性剤、所望によりさらに多価アルコールを溶解し、８５〜９５℃に加熱してワックス（例えば、カルナバワックス等）を添加し、３０分間〜２時間程度プロペラ攪拌し、可溶化状態を確認した後、油溶性薬剤を添加後、氷冷し、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物を得る。このとき、上述したように、非イオン界面活性剤として、ＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類の中から選ばれる１種または２種以上と、ＰＯＥグリセリルエーテル脂肪酸エステル類とを併用することで、ワックスの可溶化速度を格段に高めることができ、製造効率の向上を図ることができる。これにより、水分散媒中に微細ワックス内に油溶性薬剤が内包された形で分散する。なおこの具体例に示す条件に製造方法が限定されるものでないことはもちろんである。
上記製造方法以外にも、ワックスと、非イオン界面活性剤と、水系分散媒と、油溶性薬剤を含有する系を、ワックスの融点以上で高剪断力乳化機を用いて調製してもよい。強力な剪断力を与え得る乳化機、例えば高圧ホモジナイザーを用いる場合には、４００気圧以上の圧力下で乳化するのが好ましいが、さらに好ましくは、ワックスの融点以上の温度で６００気圧以上の圧力下で乳化することが好ましい。
[皮膚外用剤]
本発明の皮膚外用剤は、上記油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物を含有する。発明の皮膚外用剤には、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物のほかに、通常皮膚外用剤等の化粧料に添加し得る成分を必要に応じて適宜配合することができる。このような任意添加成分としては、例えば、多価アルコール（グリセリンなど）等の保湿剤、香料、ｐＨ調整剤、防腐剤、各種粉末、水溶性高分子（例えば、天然の水溶性高分子、半合成の水溶性高分子、合成の水溶性高分子、無機の水溶性高分子、等）、シリコーン系化合物等が挙げられるが、ただしこれら例示に限定されるものでない
本発明皮膚外用剤は具体的には、化粧水、ローション状美容液、ジェル状美容液、スキンケアクリーム等として好適に用いられる。剤型は透明〜半透明の微分散化粧水や増粘したジェル等が好適例として挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限り、その成分が配合される系に対する質量％で示す。
［実施例１： 非イオン界面活性剤の至適ＨＬＢ］
下記基本処方１において、非イオン界面活性剤のＨＬＢを表１に示すように変化させてその乳化状態を調べ、非イオン界面活性剤の至適ＨＬＢについて検討した。
＜基本処方１＞
カルナバワックス １０質量％
レチノール ０．１質量％
非イオン界面活性剤（表１に示す各非イオン界面活性剤） １３．５質量％
イオン交換水 残部
合計 １００質量％
（試験方法）
下記表１に示す組成の油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物を調製した。すなわち、イオン交換水に界面活性剤を溶解し、８５〜９５℃に加熱してカルナバワックスを添加し約２時間プロペラ撹拌した。さらにレチノールを添加し、約１０分間プロペラ撹拌した。その後、氷冷し、組成物を得た。
これら組成物を室温にて１時間静置した後に、目視で外観（乳化状態）を観察した。結果を表１に示す。
Figure 0004341983
表１の結果から明らかなように、非イオン界面活性剤のＨＬＢが１０以上、１５まで均一な乳化系の形成が可能であることがわかる。また非イオン界面活性剤のＨＬＢが１１〜１４で透明〜半透明な一液相の系が得られ、特に透明系を得るためにはＨＬＢ１２〜１３であることが確認された。
［実施例２： 非イオン界面活性剤の種類と系の分散状態］
上記基本処方１において、非イオン界面活性剤としてＰＯＥ直鎖アルキルエーテル、ＰＯＥ分岐鎖アルキルエーテルを用い、そのＰＯＥ付加モル数を変化させることでＨＬＢを９〜１５の間で変化させて、系の分散状態を下記評価基準により評価した。結果を表２に示す。
（試験方法）
イオン交換水に界面活性剤を溶解し、８５〜９５℃に加熱してカルナバワックスを添加し約２時間プロペラ撹拌した。さらに、レチノールを添加し、約１０分間プロペラ撹拌した。その後、氷冷し、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物を得た。
これら組成物を室温にて１時間静置した後に、目視で外観を観察した。結果を表２に示す。
（評価）
○：透明な一液相を形成した
△：半透明ないし均一なクリーム状を示した
×：分離した。
Figure 0004341983
表２に示す結果から明らかなように、各非イオン界面活性剤を単独で用いた場合には、概ねＨＬＢが１２〜１３で透明な一液相を形成し得ることがわかった。また、複数の非イオン界面活性剤を組合せて用いることも可能であることも確認された。
［実施例３： 経時安定性］
下記基本処方２において、非イオン界面活性剤を下記表３に示すように変化させて、系の安定性について下記評価基準により評価した。
＜基本処方２＞
カルナバワックス １０質量％
レチノール （表３に示す配合量）
非イオン界面活性剤（表３に示す各非イオン界面活性剤） １５質量％
イオン交換水 残部
合計 １００質量％
（試験方法）
イオン交換水に界面活性剤を溶解し、８５〜９５℃に過熱してカルナバワックス、レチノールを添加し、約２時間プロペラ撹拌した。その後、氷冷し、透明一液相の油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物を調製した。この組成物（試料１〜８）を５０℃で１週間放置した後の状態を目視により観察し、下記評価基準により経時安定性を評価した。結果を表３に示す。
（評価）
○：調製直後と変わらず、状態の変化なし
×：分離した。
Figure 0004341983
表３に示す結果から明らかなように、非イオン界面活性剤／ワックス（質量比）が１未満の試料７では分離してしまい、良好な安定性を得ることができなかった。
［実施例４： 油溶性薬剤（酢酸トコフェロール）放出制御効果］
下記表４に示す処方で油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物（試料Ｘ〜Ｚ）を調製し、酢酸トコフェロールの皮膚浸透量の評価を行った。酢酸トコフェロールの皮膚浸透量の評価は、各試料を皮膚に塗布直後〜２０時間経過の間、５時間ごとに計測した。結果を図１に示す。なお、試料Ｘ〜Ｚのいずれも安定性は良好であった。
Figure 0004341983
図１に示すように、試料Ｙおよび試料Ｚのワックス微細分散物では、試料Ｘで示した油相が常温で液体状態である通常Ｏ／Ｗ乳化物と比較して、初期浸透量を有効に制御することができ、皮膚に浸透した酢酸トコフェロール量がほぼ一定に保持されていることが示された。
［実施例５〜８、比較例１〜２： 皮膚刺激と使用性の評価］
専門パネル２０名により、下記表５に示す組成（実施例５〜８、比較例１〜２）の試料を調製し、これを皮膚に塗布して、皮膚刺激性と使用感触の評価を下記評価基準により評価した。結果を表５に示す。なお、実施例５〜８、比較例１〜２ともに、安定性は良好であった。
（皮膚刺激性評価）
○： ２０名中１５名以上が、皮膚刺激がないと回答
△： ２０名中１０〜１４名が、皮膚刺激がないと回答
×： ２０名中９名以下が、皮膚刺激がないと回答。
（みずみずしさ）
○： ２０名中１５名以上が、みずみずしいと回答
△： ２０名中１０〜１４名が、みずみずしいと回答
×： ２０名中９名以下が、みずみずしいと回答。
Figure 0004341983
［実施例９、比較例３： ワックスの可溶化速度］
下記表６において、イオン交換水に界面活性剤、ジプロピレングリコールを溶解し、８５〜９５℃に加熱してカルナバワックスを添加してプロペラ撹拌し、カルナバワックスが可溶化するまでの時間を測定した。結果を表６に示す。
Figure 0004341983
表６の結果から明らかなように、非イオン性界面活性剤として、ＰＯＥ（２０）ベヘニルーテルとＰＯＥ(２０)グリセリルエーテルイソステアリン酸エステルとを併用した実施例９では、ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル１種のみを用いた比較例３に比べ、ワックスが可溶化する時間を大幅に短縮化することができた。
［実施例１０〜１１： 油溶性薬剤（レチノール）の残存率］
下記表７に示す組成の試料を調製し、５０℃、２か月間保存した後の、油溶性薬剤（レチノール）の残存率を下記方法により測定した。結果を表７に示す。
（レチノール残存率測定法）
実施例１０、１１の各試料０．５ｇずつ精密に量り、それぞれキシレン５ｍＬを加え、水浴上で加熱した後、分散し、ジブチルヒドロキシトルエンのアセトン溶液（０．５％）３０ｍＬを加え、さらに約８０℃に加熱した後、常温まで放冷し、グリチルリチン酸ステアリル内標準溶液（＝グリチルリチン酸ステアリル約２ｇを精密に量り、アセトンを加えて溶かし、正確に３０００ｍＬとした溶液）５ｍＬをそれぞれ正確に量って加えて混合した。この混合液２μＬずつを採って試験溶液とし、内標準物質のピーク面積に対するレチノールのピーク面積比と求め、あらかじめ作成した検量線から質量比を求め、下記数２に示す式を用いてレチノールの量（ＩＵ／ｇ）を求めた。
［数２］
レチノールの量（ＩＵ／ｇ）＝（検量線から求めた質量比×内標準溶液５ｍＬ中のグリチルリチン酸ステアリルの量（ｍｇ）×定量用レチノールの国際単位（ＩＵ／ｇ））／（本品の採取量（ｇ）×１０００）
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：０〜１０分：２８０ｎｍ、１０分以降２５４ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ，長さ５０ｍｍのステンレス管にシリコーン樹脂で被覆処理した後オクタデシル基を化学結合させた３μｍのシリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相ＡおよびＢの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
注入後０〜５分間： 移動相Ａ １５→０、移動相Ｂ ８５→１００
注入後５分間経過以降： 移動相Ａ ０、移動相Ｂ １００
なお流量は、注入後０〜５分間は毎分０．４ｍＬ付近の一定量、５分間経過後は毎分０．６ｍＬ付近の一定量とした。
＜検量線の作成＞
定量用レチノール約０．１ｇを精密に量り、ジブチルヒドロキシトルエンのアセトン溶液（１→２００）を加えて溶かし、正確に２００ｍＬとした。この液０．１ｍＬ、０．２５ｍＬ、０．５ｍＬおよび１ｍＬを各々正確に採り、それぞれにグリチルリチン酸ステアリル内標準溶液５ｍＬずつを正確に加え、ジブチルヒドロキシトルエンのアセトン溶液（１→２００）を加えて４０ｍＬとし、検量線用標準溶液とした。検量線用標準溶液５μＬを採り、上記試験条件で試験を行い、得られたクロマトグラムのピーク面積比（レチノール／内標準物質）を横軸に、質量比（レチノール／内標準物質）を縦軸にとり検量線を作成した。
Figure 0004341983
表７の結果から明らかなように、非イオン性界面活性剤として、ＰＯＥ（２０）ベヘニルーテルとＰＯＥ（２０）グリセリルエーテルイソステアリン酸エステルとを併用した場合、５０℃で２か月間保存した後でも、油溶性薬剤（レチノール）の配合量が０．０１質量％、０．１質量％のいずれの場合も良好な残存率を示した。
以下にさらに本発明の処方例を示す。
［配合処方例１： 化粧水］
（配 合 成 分） （質量％）
（１）カルナバワックス １．５
（２）ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル １．８
（３）レチノール ０．１
（４）ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５
（５）酢酸トコフェロール ０．０５
（６）グリセリン ５
（７）イオン交換水 残部
（８）香料 適量
（９）フェノキシエタノール ０．５
（製法）
（１）〜（５）および（８）と、（６）と（７）の一部を約９５℃で攪拌混合し、透明性を帯びた後、氷冷し、ワックスの微細分散物を得た後に、このワックスの微細分散物を、（６）と（７）の残部と（９）の混合物に添加して、化粧水を得る。
［配合処方例２： 化粧水］
（配 合 成 分） （質量％）
（１）カルナバワックス １．５
（２）ＰＯＥ（１０）ベヘニルエーテル ０．９
（３）ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテル ０．９
（４）ＰＯＥ（３０）グリセリルエーテルイソステアリン酸エステル ０．０５
（５）キャンデリラロウ ０．５
（６）イオン交換水 残部
（７）レチノールアセテート ０．０５
（８）イソブチルレゾルシン ０．３
（９）ビタミンＣジパルミテート ０．０５
（１０）パラベン ０．３
（１１）ジプロピレングリコール ５
（製法）
（１）と、（２）〜（４）、（６）、（１１）の一部を約９５℃で攪拌混合し、透明性を帯びた後（７）〜（９）の一部を添加、氷冷しワックスの微細分散物である薬剤組成物Ａを得る。一方、（５）と、（２）〜（４）の残部および（６）、（１１）の一部を９５℃で攪拌混合し、透明性を帯びた後（７）〜（９）の残部を添加、氷冷しワックスの微細分散物である薬剤組成物Ｂを得る。（６）、（１１）の残部と（１０）を混合してさらにＡとＢを混合して、ＡとＢのワックス組成の異なる化粧水を得る。
［配合処方例３： 抗老化化粧水］
（配 合 成 分） （質量％）
（１）カルナバワックス １．５
（２）ＰＯＥ（１０）ベヘニルエーテル ０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ２
（４）ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテル ０．１
（５）ＰＯＰ（１）ＰＯＥ（１５）ベヘニルエーテル ０．２
（６）ＰＯＥ（２０）グリセリルエーテルイソステアリン酸エステル ０．２
（７）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．２
（８）レチノール ０．０１
（９）レチノールアセテート ０．０１
（１０）レチノールパルミテート ０．０１
（１１）α−トコフェロール ０．０１
（１２）酢酸トコフェロール ０．０５
（１３）ジブチルヒドロキシトルエン ０．０２
（１４）アスコルビン酸ナトリウム ０．１
（１５）アスコルビン酸リン酸ナトリウム ０．０１
（１６）アスコルビン酸２−グルコシド ０．５
（１７）トラネキサム酸 ２
（１８）エリスリトール ０．０１
（１９）キシリトール ０．０１
（２０）グリセリン ５
（２１）ジプロピレングリコール ５
（２２）ＰＯＥ・ＰＯＰジメチルエーテル ０．５
（２３）フェノキシエタノール ０．５
（２４）エデト酸三ナトリウム ０．０２
（２５）クエン酸 適量
（２６）クエン酸ナトリウム 適量
（２７）水酸化カリウム 適量
（２８）メチルポリシロキサン ２
（２９）ベヘニルアルコール ０．１
（３０）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．０５
（３１）エタノール ５
（３２）香料 適量
（３３）イオン交換水 残部
［配合処方例４： 美白ジェル］
（配 合 成 分） （質量％）
（１）カルナバワックス ０．５
（２）キャンデリラワックス ０．３
（３）ライスワックス ０．２
（４）ビーズワックス ０．１
（５）マイクロクリスタリンワックス ０．１
（６）パラフィンワックス ０．１
（７）ワセリン ０．１
（８）ベヘニルアルコール ０．１
（９）ステアリルアルコール ０．０３
（１０）ＰＯＥ（１０）ベヘニルエーテル ０．１
（１１）ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル １．５
（１２）ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテル ０．１
（１３）ＰＯＥ（２０）グリセリルエーテルイソステアリン酸エステル ０．１
（１４）レチノールパルミテート ０．０１
（１５）α−トコフェロール ０．０１
（１６）テトライソパルミトイルアスコルビル（＝油溶性ビタミンＣ） ０．０１
（１７）イソブチルレゾルシン ０．０１
（１８）リノール酸 ０．０３
（１９）リノレイン酸 ０．０２
（２０）アスコルビン酸リン酸ナトリウム ０．０１
（２１）アスコルビン酸リン酸マグネシウム ０．０１
（２２）アスコルビン酸２−グルコシド ２
（２３）エチルアスコルビン酸 ０．０１
（２４）パントテニルエチルエーテル ０．０１
（２５）アルブチン ０．０１
（２６）トラネキサム酸メチルアミド塩 １
（２７）グリチルリチン酸ジカリウム ０．０１
（２８）４−メトキシサリチル酸塩 １
（２９）グリセリン １
（３０）ジプロピレングリコール １０
（３１）ポリオキシエチレングリコール １
（３２）パラオキシ安息香酸エステル ０．１５
（３３）フェノキシエタノール ０．３
（３４）エデト酸三ナトリウム ０．０２
（３５）クエン酸 適量
（３６）クエン酸ナトリウム 適量
（３７）水酸化カリウム 適量
（３８）メチルポリシロキサン ２
（３９）フェニルポリシロキサン １
（４０）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．０５
（４１）カルボキシビニルポリマー ２
（４２）アクリル酸／アクリル酸アルキル（Ｃ10-30）コポリマー ０．５
（４３）ヒドロキシエチルセルロース ０．１
（４４）メチルセルロース １
（４５）２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・
メタクリ酸ブチル共重合体 ０．１
（４６）エタノール １０
（４７）香料 適量
（４８）イオン交換水 残部
［配合処方例５： 肌荒れ改善クリーム］
（配 合 成 分） （質量％）
（１）カルナバワックス ０．８
（２）キャンデリラワックス ０．２
（３）ビーズワックス ０．１
（４）マイクロクリスタリンワックス ０．１
（５）ワセリン ０．１
（６）流動パラフィン ０．１
（７）スクワラン ０．１
（８）ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ２
（９）ＰＯＰ（１）ＰＯＥ（１５）ベヘニルエーエル ０．２
（１０）ＰＯＥ（２０）グリセリルエーテルイソステアリン酸エステル ０．８
（１１）α−トコフェロール ０．０１
（１２）酢酸トコフェロール ０．０１
（１３）グリチルレチン酸ステアリル ０．０１
（１４）油溶性ビタミンＢ ０．０１
（１５）ジブチルヒドロキシトルエン ０．０１
（１６）ニコチン酸ベンジル ０．０１
（１７）トラネキサム酸 ０．５
（１８）トラネキサム酸メチルアミド塩 ０．１
（１９）４−メトキシサリチル酸塩 ０．５
（２０）ニコチン酸 ０．０１
（２１）ニコチン酸アミド ０．０１
（２２）ヒドロキシプロリン ０．０１
（２３）セリン ０．０１
（２４）チオタウリン ０．０１
（２５）アルギニン ０．０１
（２６）トリメチルグリシン ０．０１
（２７）エリスリトール ５
（２８）グリセリン ２
（２９）ブチレングリコール ５
（３０）ジプロピレングリコール ５
（３１）ポリオキシエチレングリコール ２
（３２）フェノキシエタノール ０．５
（３３）エデト酸三ナトリウム ０．０２
（３４）クエン酸 適量
（３５）クエン酸ナトリウム 適量
（３６）水酸化カリウム 適量
（３７）メチルポリシロキサン ２
（３８）フェニルポリシロキサン １
（３９）デカメチルシクロペンタシロキサン ５
（４０）２−エチルヘキサン酸セチル １
（４１）サラシミツロウ １
（４２）バチルアルコール １．６５
（４３）ベヘニルアルコール ０．７７
（４４）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．０１
（４５）ポリビニルアルコール ０．０５
（４６）エタノール ５
（４７）香料 適量
（４８）イオン交換水 残部
［配合処方例６： モイスチャージェル］
（配 合 成 分） （質量％）
（１）カルナバワックス ０．５
（２）ライスワックス ０．４
（３）パラフィンワックス ０．１
（４）ＰＯＥコレステロールエーテル ０．１
（５）ステアリン酸グリセリル ０．０５
（６）硬化ヒマシ油 ０．１
（７）ベヘニルアルコール ０．２
（８）バチルアルコール ０．０５
（９）ステアリン酸 ０．０５
（１０）トリグリセリン ０．０５
（１１）トリオクタン酸グリセリン ０．０５
（１２）パラフィン ０．１
（１３）ＰＯＥ（１０）ベヘニルエーテル ０．７
（１４）ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテル ０．８
（１５）ＰＯＰ（１）ＰＯＥ（１５）ベヘニルエーエル ０．２
（１６）ＰＯＥ（２０）グリセリルエーテルイソステアリン酸エステル ０．０１
（１７）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．５
（１８）酢酸トコフェロール ０．０１
（１９）グリチルレチン酸ステアリル ０．０１
（２０）ユビキノン ０．０１
（２１）β−カロチン ０．０１
（２２）エルゴカルシフェロール（＝ビタミンＤ２） ０．００５
（２３）コレカルシフェロール（＝ビタミンＤ３） ０．００５
（２４）γ−オリザノール ０．０１
（２５）アスコルビン酸リン酸マグネシウム １
（２６）ニコチン酸 ０．０１
（２７）尿素 ２
（２８）ヒアルロン酸 ０．００１
（２９）アセチル化ヒアルロン酸 ０．００１
（３０）トレハロース １
（３１）エリスリトール １
（３２）キシリトール １
（３３）グリセリン ５
（３４）ポリオキシエチレングリコール ５
（３５）ＰＯＥ・ＰＯＰジメチルエーテル １
（３６）フェノキシエタノール ０．５
（３７）エデト酸三ナトリウム ０．０２
（３８）クエン酸 適量
（３９）クエン酸ナトリウム 適量
（４０）水酸化カリウム 適量
（４１）メチルポリシロキサン １
（４２）フェニルポリシロキサン １
（４３）ベヘニルアルコール ０．１
（４４）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．０５
（４５）寒天 ２．５
（４６）ジメチルアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン
ナトリウムクロスポリマー ０．１
（４７）香料 適量
（４８）イオン交換水 残部
［配合処方例７： 紫外線防止ジェル］
（配 合 成 分） （質量％）
（１）カルナバワックス ０．４
（２）ビーズワックス ０．５
（３）パラフィンワックス ０．１
（４）ＰＯＥコレステロールエーテル ０．１
（５）硬化ヒマシ油 ０．１
（６）ベヘニルアルコール ０．５
（７）バチルアルコール ０．１
（８）ステアリン酸 ０．０５
（９）トリグリセリン ０．０５
（１０）テトラオクタン酸ペンタエリスリット ０．１
（１１）ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル １．８
（１２）ＰＯＥ（２０）グリセリルエーテルイソステアリン酸エステル １．５
（１３）ＰＯＥ（６０）グリセリルエーテルイソステアリン酸エステル ０．０３
（１４）酢酸トコフェロール ０．０１
（１５）グリチルレチン酸ステアリル ０．０１
（１６）イソブチルレゾルシン ０．０１
（１７）オクトクリレン ０．０５
（１８）メトキシケイ皮酸オクチル ０．０５
（１９）トラネキサム酸 １
（２０）トラネキサム酸メチルアミド塩 １
（２１）ニコチン酸アミド ０．０１
（２２）ヒドロキシプロリン ０．０１
（２３）グリセリン １０
（２４）ブチレングリコール ５
（２５）ポリオキシエチレングリコール １
（２６）ＰＯＥ・ＰＯＰジメチルエーテル ５
（２７）パラオキシ安息香酸エステル ０．１
（２８）フェノキシエタノール ０．５
（２９）エデト酸三ナトリウム ０．０２
（３０）クエン酸 適量
（３１）クエン酸ナトリウム 適量
（３２）水酸化カリウム 適量
（３３）メチルポリシロキサン ３
（３４）フェニルポリシロキサン ２
（３５）カルボキシビニルポリマー ５
（３６）アクリル酸／アクリル酸アルキル（Ｃ10-30）コポリマー ０．５
（３７）ケルトロール ０．０５
（３８）エタノール ５
（３９）香料 適量
（４０）イオン交換水 残部
実施例４における油溶性薬剤の浸透量制御の効果を示すグラフである。

Claims (6)

  1. 油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物を含む皮膚外用剤であって、前記油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物が、固体〜半固体のワックスと、非イオン界面活性剤と、水系分散媒と、油溶性薬剤を含有し、非イオン界面活性剤／ワックスの質量比が１．０以上であり、ワックスが油溶性薬剤を内包して固体〜半固体状で水系分散媒中に粒径５００ｎｍ未満の微細ワックスで分散してなるものであり、かつ、油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物中における全非イオン界面活性剤の加重平均したＨＬＢが１０〜１５である、上記皮膚外用剤。
  2. 油溶性薬剤が、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＢ2誘導体、ビタミンＢ6誘導体、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＥおよびその誘導体、必須脂肪酸、ユビキノンおよびその誘導体、ビタミンＫ類、レゾルシン誘導体、グリチルレチン酸およびその誘導体、油溶性のビタミンＣ誘導体、ステロイド化合物、ニコチン酸ベンジル、トリクロロカルバニリド、トリクロロヒドロキシジフェニルエーテル、グリチルレチン酸ステアリル、γ−オリザノール、並びにジブチルヒドロキシトルエンの中から選ばれる１種また２種以上である、請求項１記載の皮膚外用剤。
  3. 非イオン界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステル類、並びにポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびその誘導体の中から選ばれる１種または２種以上を含む、請求項１または２記載の皮膚外用剤物。
  4. 非イオン界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類および／またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類と、ポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステル類とを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
  5. ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類が下記式（I）および／または下記式（II）で表される化合物の中から選ばれる１種または２種以上である、請求項３または４記載の皮膚外用剤。
    Figure 0004341983

    Figure 0004341983
    〔式（I）、（II）中、Ｒは炭素原子数１２〜２４のアルキル基またはアルケニル基を表し、ｍは５〜３０の数を表し、ｎは０〜５の数を表す。〕
  6. 油溶性薬剤含有ワックス微細分散組成物が、常温で固体〜半固体のワックスと、非イオン界面活性剤と、水系分散媒と、油溶性薬剤を含有し、非イオン界面活性剤／ワックスの質量比が１．０以上であり、かつ、全非イオン界面活性剤の加重平均したＨＬＢが１０〜１５である系を、ワックスの融点以上、可溶化温度範囲に加温して可溶化状態を経た後、常温に冷却して得られたものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
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