TWI438007B - 皮膚外用劑 - Google Patents

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Takashi Teshigawara
Kentaro Kusaba
Akira Matsuo
Junko Tamura
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Description

皮膚外用劑
本發明係關於內包油溶性藥劑的蠟以固體至半固體狀，微細分散於水系分散溶劑中所成之含含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物之皮膚外用劑。本發明尤其係關於控制油溶性藥劑之釋出速度，提高緩釋性效果，抑制皮膚刺激，安全且使用性(水嫩感)優異，而且安定性亦優異之皮膚外用劑。
傳統上，配合視黃醇(維生素A)或視黃醇衍生物之所謂的油溶性藥劑於皮膚外用劑、化粧料等時，局限於高黏度，常溫液狀之油分配合量高之劑型者。例如專利文獻1中記載，以微粒子狀態，分散含有水溶性或水分散性之有效物質之固體相於油相中之油性組成物，記載亦可使前述油相中含有油溶性有效物質(生物醇、維生物A等)。然而，該專利文獻1之油性組成物係配合多量油相(乳化劑、油性成分)，有不能得到水嫩使用觸感之問題。另一方面，降低系統中油分量時，看起來雖改善了水嫩使用觸感，但油溶性藥劑對皮膚的分配量相對地變多，而有皮膚刺激性上的問題。更具體上，視黃醇或視黃醇衍生物等之油溶性藥劑係具有皮膚刺激性，於油分配合量低之系統中，難以控制油溶性藥劑對油分的分配，對皮膚的滲透量有變多之趨勢，對皮膚刺激變高之虞，有安全性上的問題。
另一方面，於化粧品中，為解除因配合蠟而有發黏、泛油光等之缺點，本申請人提出微細分散蠟於溶劑中，作為蠟乳液(wax emulsion)使用，除了解除上述缺點，並且得到安定性、安全性亦優異之蠟微細分散組成物之技術(例如參考專利文獻2~4)。然而，因為專利文獻2~4記載之微細分散蠟組成物係任一種皆利用蠟本身具有的光澤、保形性等之功效，以適用於整髮液、泡沫整髮劑(hair mousse)等之頭髮化粧料、或光澤劑為目的者，所以此等專利文獻並無關於如本發明之控制油溶性藥劑之釋出速度，提高緩釋性，抑制對皮膚刺激之記載‧表示。
另外，專利文獻5~6雖亦記載含蠟微分佈之頭髮化粧組成物，但此等專利文獻5~6揭示之技術亦利用蠟本身具有的光澤、保形性等之功效，以適用於整髮液、泡沫整髮劑等之頭髮化粧料、或光澤劑為目的，並無關於如本發明之控制油溶性藥劑之釋出速度，提高緩釋性，抑制對皮膚刺激之記載‧表示。
專利文獻1：特開平11-113487號公報(段落號碼[0012]等)
專利文獻2：特開平10-324617號公報
專利文獻3：特開平11-286418號公報
專利文獻4：特開平11-263915號公報
專利文獻5：特開平4-230616號公報
專利文獻6：特開平3-2112號公報
本發明係有鑑於上述傳統之問題所實施者，該目的係提供藉由控制油溶性藥劑之初期滲透速度而緩釋，減低皮膚刺激，並且具有水嫩觸感，安全性優異，而且安定性亦優異之皮膚外用劑。
本發明者等為解決上述課題，重複努力研究的結果，使內包油溶性藥劑於微細蠟中，使此分散於水系分散溶劑中，亦即以微細蠟被覆油溶性藥劑，藉由如此結構之微細蠟，控制所內包之油溶性藥劑對蠟外部之滲透速度，使油溶性藥劑成份緩釋，發現可得到對皮膚亦無刺激性，安全且具有水嫩觸感之組成物，而完成本發明。
亦即，本發明係提供含含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物之皮膚外用劑，前述含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物係含有固體至半固體的蠟、非離子界面活性劑、水系分散溶劑、及油溶性藥劑，非離子界面活性劑/蠟之質量比為1.0以上，蠟係內包油溶性藥劑，以固體至半固體狀，微細分散於水系分散溶劑中所成者之上述皮膚外用劑。
上述中油溶性藥劑係選自維生素A及其衍生物、維生素B2 衍生物、維生素B6 衍生物、維生素D及其衍生物、維生素E及其衍生物、必須脂肪酸、泛醌及其衍生物、維生素K類、間苯二酚(Resorcine)衍生物、甘草次酸及其衍生物、油溶性之維生素C衍生物、類固醇化合物、菸鹼酸苯甲酯(Benzyl Nicotinate)、三氯均二苯脲(Trichlorocarbanilide)、三氯羥基二苯基醚、甘草次酸硬脂酯、γ-米糠醇(oryzanol)、以及二丁基羥基甲苯中1種或2種以上之型態為宜。
另外，含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物中總非離子界面活性劑之加權平均之HLB係以10至15之型態為宜。
另外，作為非離子界面活性劑，以包含選自聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚類、聚氧乙烯甘油基醚脂肪酸酯類、以及聚氧乙烯箆麻油或聚氧乙烯硬化箆麻油及其衍生物中之1種或2種以上之型態為宜。
另外，作為非離子界面活性劑，以包含聚氧乙烯烷基醚類及/或聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚類、及聚氧乙烯甘油基醚脂肪酸酯類之型態為宜。
另外，聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚類係以選自下述式(I)及/或下述式(Ⅱ)所表示之化合物中之1種或2種以上之型態為宜。
[式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，R係表示碳數12至24之烷基或鏈烯基，m係表示5至30之數，n係表示0至5之數。]
另外，於上述中，含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物係含有於常溫為固體至半固體的蠟、非離子界面活性劑、水系分散溶劑、及油溶性藥劑，將非離子界面活性劑/蠟之質量比為1.0以上之系統，加溫成蠟的融點以上，可溶性化溫度範圍，經可溶化狀態後，冷卻成常溫所得者為宜。
依據本發明，提供藉由控制油溶性藥劑之釋出速度，提高緩釋性效果，抑制皮膚刺激，安全且使用性(水嫩觸感)優異，而且安定性亦優異之皮膚外用劑。
用以實施發明之最佳型態
以下係詳述關於本發明。
另外，於下述之記載中，「POE」係表示聚氧乙烯，「POP」係表示聚氧丙烯。
[含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物]
本發明之皮膚外用劑所使用之含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物係含有於常溫下為固體至半固體的蠟、非離子界面活性劑、水系分散溶劑、及油溶性藥劑，蠟係內包油溶性藥劑，以固體至半固體狀，微細分散於水系分散溶劑中所成者。
<蠟>
本發明所使用的蠟係於常溫下成為固體至半固體之性狀，作為具體例，可列舉蜜蠟、小樹燭蠟、棉蠟、巴西棕櫚蠟、月桂子蠟、蟲蠟、鯨蠟、褐煤蠟、米糠蠟、羊毛脂、木棉蠟、木蠟、醋酸羊毛脂、液狀羊毛脂、甘蔗蠟、羊毛脂脂肪酸異丙酯、月桂酸己酯、還原羊毛脂、荷荷巴油、硬質羊毛脂、蟲膠蠟、蜂蠟(Beeswax)、微晶蠟、石蠟、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇乙酸酯、POE膽固醇醚、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、硬化箆麻油、凡士林、POE氫化羊毛脂醇醚等。但並非局限於此等例者。
另外，可混合此等蠟使用，即使混合其他固體或液體油分等，只要於常溫下為固體至半固體之範圍即可使用。
作為如此油分，可舉例如下述者。但並非局限於此等例者。
作為液體油脂，有酪梨油、椿油、海龜油、夏威夷火山豆油、玉米油、貂油、橄欖油、菜籽油、蛋黃油、芝麻油、杏仁油(persic oil)、小麥胚芽油、山茶花油、箆麻油、亞麻仁油、紅花油、棉籽油、紫蘇油、大豆油、花生油、茶籽油、榧子油、米糠油、泡桐油、日本桐油、荷荷巴油、胚芽油、二縮三甘油、三辛酸甘油酯、四辛酸季戊四醇酯、三異棕櫚酸甘油酯等。
作為固體油脂，有可可脂、椰子油、硬化椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、木蠟核油、硬化油等。作為烴油，有流動鏈烷烴、地蠟、角鯊烯、姥鮫烷、鏈烷烴、三十碳烷等。
本發明中之蠟配合量係以於含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物總量中之0.01~25質量%為宜，以0.1~15質量%尤佳。未滿0.01質量%則難以內包充份量的油溶性藥劑，另一方面，超過25質量%時，將難以調製製劑。
另外，就水嫩使用觸感，油分係以於含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物中之0.1~5質量%為宜。
(非離子界面活性劑)
作為非離子界面活性劑，只要係可使用於一般化粧料者即可，並非特別限定者，但本發明之含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物中總非離子界面活性劑之加權平均之HLB係以10至15為宜，以HLB為11至14尤佳，以HLB為12至13最好。使用HLB於上述範圍之非離子界面活性劑，可得到於高溫狀態(例如蠟融點以上之可溶化溫度範圍)可溶化之透明組成物。HLB係由下述數1
[數1]
HLB=7+11.7‧log(MW/MO)
(但是，MW係表示親水基部份之分子量，MO係表示親油基部份之分子量)所表示之川上式所算出。
本發明中作為非離子界面活性劑，特別適合使用選自POE烷基醚類、POE‧POP烷基醚類、POE甘油基醚脂肪酸酯類、以及POE箆麻油或POE硬化箆麻油及其衍生物中之1種或2種以上。若使用其中的POE烷基醚類、POE‧POP烷基醚類時，因為所調製之內包油溶性藥劑之蠟微細分散物之經時安定性佳，可改善因經時之微細粒子的凝聚等之外觀變化(透明性降低)或分散粒子之乳化，所以更適合。
另外，如後所述，本發明使用之含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物係適合於加溫而使蠟可溶化後，冷卻成常溫而得蠟微細分散組成物之製造方法，但併用選自POE烷基醚類、POE‧POP烷基醚類中之1種或2種以上、及POE甘油基醚脂肪酸酯類作為非離子界面活性劑，可更加提高蠟之可溶化速度，可達成提升製造效率。
作為上述POE烷基醚類、POE‧POP烷基醚類，可適合使用選自下述式(Ⅰ)及/或下述式(Ⅱ)所表示之化合物中之1種或2種以上。
[式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，R係表示碳數12至24之烷基或鏈烯基，m係表示5至30之數，n係表示0至5之數。]
作為如此之POE烷基醚類、POE‧POP烷基醚類，可舉例如POE月桂基醚、POE十六烷基醚、POE硬脂基醚、POE油基醚、POE二十二烷基醚、POE癸基十四烷基醚、POE單丁基醚、POE2-癸基十四烷基醚、POE氫化羊毛脂、POE甘油基醚、POE‧POP月桂基醚、POE‧POP十六烷基醚、POE‧POP硬脂基醚、POE‧POP油基醚、POE‧POP二十二烷基醚、POE‧POP癸基十四烷基醚、POE‧POP單丁基醚、POE‧POP 2-癸基十四烷基醚、POE‧POP氫化羊毛脂、POE‧POP甘油基醚等。
作為上述POE甘油基醚脂肪酸酯類，可舉例如POE甘油基醚單硬脂酸酯、POE甘油基醚單異硬脂酸酯、POE甘油基醚三異硬脂酸酯等。
作為上述POE箆麻油或POE硬化箆麻油及其衍生物，可舉例如POE箆麻油、POE硬化箆麻油、POE硬化箆麻油單異硬脂酸酯、POE硬化箆麻油三異硬脂酸酯、POE硬化箆麻油單焦麩胺酸單異硬脂酸二酯、POE硬化箆麻油馬來酸等。
本發明中亦可任意使用上述以外之非離子界面活性劑，可舉例如POE山梨糖醇酐單油酸酯、POE山梨糖醇酐四油酸酯等之POE山梨糖醇酐脂肪酸酯類；POE山梨糖醇POE山梨糖醇單月桂酸酯、POE山梨糖醇單油酸酯、POE山梨糖醇五油酸酯、POE山梨糖醇單硬脂酸酯等之POE山梨糖醇脂肪酸酯類；POE單油酸酯、二硬脂酸乙二醇等之POE脂肪酸酯類；POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚、POE二壬基苯基醚等之POE烷基苯基醚類；普流尼克(Pluronic)等之Pluronic類；Tetronic等之tetraPOE‧tetraPOE乙二胺縮合物；POE山梨糖醇蜜蠟等之POE蜜蠟‧羊毛脂衍生物；椰子油脂肪酸二乙醇醯胺、月桂酸單乙醇醯胺、脂肪酸異丙醇醯胺等之烷醇醯胺；POE丙二醇脂肪酸酯、POE烷基胺、POE脂肪酸醯胺、蔗糖脂肪酸酯、POE壬基苯基甲醛縮合物、烷基乙氧基二甲基胺氧化物、三油基磷酸等。
本發明中非離子界面活性劑/蠟之配合比率係於含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物總量中，為1.0以上(質量比)，以1.1以上尤佳。此質量比未滿1.0，則難以得到安定性佳之組成物。另外，上述質量比之上限雖非特別限定者，但以5.0程度以下為宜，以3.0程度以下尤佳。此質量比值過大時，使用觸感有變差之趨勢。
<水系分散溶劑>
本發明中，上述蠟係以微粒子微細分散於水系分散溶劑。作為此水系分散溶劑，可單獨使用水，或亦可使用水與乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、硫酸黏多醣、栝蔞仁酸、脫端膠源蛋白、膽固醇-12-羥基硬脂酸酯、乳酸鈉、膽汁酸鹽、短鏈可溶性膠原蛋白、二甘油(EO)PO加成物、刺梨萃取液、洋蓍草萃取液、草木犀萃取液等之混合液。另外，蠟微粒子(=微細蠟)係以粒徑為500nm以下之微細蠟，被分散於水系溶劑中為宜。
<油溶性藥劑>
本發明中作為藉由內包於微細蠟而具有緩釋於皮膚之效果而被吸收之油溶性藥劑，可舉例如油溶性之美白劑、保濕劑、抗炎症劑、抗菌劑、激素劑、維生素類、各種胺基酸及該衍生物或酵素、抗氧化劑、育毛劑、紫外線吸收劑等之藥劑成份。具體上，可舉例如維生素A(=視黃醇)及其衍生物(例如視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯等)、維生素B2 衍生物(例如核黃素醋酸酯等)、維生素B6 衍生物(例如吡哆醇二辛酸酯、吡哆醇二棕櫚酸酯、吡哆醇二月桂酸酯等)、維生素D(=鈣化醇)及其衍生物(例如麥角鈣化醇(Ergocalciferol)、膽鈣化醇(Cholecalciferol)等)、維生素E(=生育醇)及其衍生物[例如維生素E乙酸酯(=生育醇醋酸酯)等]、必須脂肪酸[例如亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸(Arachidonic Acid)、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、及含有此等之植物萃取物(例如柏子仁等)等]、泛醌(輔酶Q10)及其衍生物、維生素K類(例如維生素K1(phylloquinone)、維生素K2(menaquinone)、維生素K3(menadione)等)、間苯二酚(Resorcine)衍生物(例如4-烷基間苯二酚衍生物及/或該鹽等)、甘草次酸及其衍生物(例如甘草次酸硬脂酸酯等)、油溶性之維生素C衍生物[例如維生素C二棕櫚酸酯(二棕櫚酸抗壞血酸酯)、硬脂酸抗壞血酸酯等]、類固醇化合物(女性激素或男性激素等)、菸鹼酸苯甲酯(育毛劑成份)、三氯均二苯脲(Trichlorocarbanilide)(殺菌劑成份)、三氯羥基二苯基醚(防腐劑成份)、γ-米糠醇(oryzanol)(抗氧化劑成份)、二丁基羥基甲苯(抗氧化劑成份)、作為紫外線吸收劑之辛基甲氧基肉桂酸酯、4-(1,1-二甲基乙基)-4’-甲氧基苯醯甲烷、及2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯(octocrylene)等。但並非局限於此等例示者。油溶性藥劑係可使用1種或2種以上。
本發明中油溶性藥劑之配合量係含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物總量中，以0.0001~10質量%為宜，以0.001~5質量%尤佳。未滿0.0001質量%，則難以充份發揮油溶性藥劑之效果，另一方面，即使配合超過10質量%，不能期待隨著配合量增加而進一步提升效果。
<製造方法>
本發明所使用之含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物中，蠟係內包油溶性藥劑，以固體至半固體狀，微細分散於水系分散溶劑。如此蠟組成物之製造方法雖非特別限定者，但可舉如下所示之製造方法作為適合例。
亦即，將含有蠟、非離子界面活性劑、水系分散溶劑、及油溶性藥劑之系統，加溫成蠟的融點以上，可溶性化溫度範圍，經可溶化狀態後，冷卻成常溫所得之製造方法。作為更具體的適合型態，例如溶解非離子界面活性劑於離子交換水，因應所需，可再加多元醇，加熱成85~95℃，添加蠟(例如巴西棕櫚蠟等)，進行槳狀攪拌30分鐘至2小時，確認可溶化狀態後，添加油溶性藥劑後，進行冰冷，得到含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物。此時，如上所述，作為非離子界面活性劑，併用選自POE烷基醚類、POE‧POP烷基醚類中之1種或2種以上、及POE甘油基醚脂肪酸酯類，可更加提高蠟之可溶化速度，可達成提升製造效率。藉此，油溶性藥劑係以被內包於微細蠟內之形態，分散於水分散溶劑中。另外，當然製造方法並非局限於此具體例表示之條件者。
除了上述製造方法以外，亦可將含有蠟、非離子界面活性劑、水系分散溶劑、及油溶性藥劑之系統，以蠟的融點以上，使用高剪斷力乳化機調製。使用可施加強力剪斷力之乳化機，例如高壓勻化器時，以400氣壓以上之壓力下進行乳化為宜，但更適宜的是於蠟的融點以上之溫度，600氣壓以上之壓力下進行乳化尤佳。
[皮膚外用劑]
本發明之皮膚外用劑係含有上述油溶性藥劑之蠟微細分散組成物。發明之皮膚外用劑中除了含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物之外，亦可因應需要，適當配合通常可添加於皮膚外用劑等化粧料之成份。作為如此任意添加成份，可舉例如多元醇(甘油等)等之保濕劑、香料、pH調整劑、防腐劑、各種粉末、水溶性高分子(例如天然之水溶性高分子、半合成之水溶性高分子、合成之水溶性高分子、無機之水溶性高分子等)、聚矽氧烷系化合物等，但並非局限於此等例示者。
本發明皮膚外用劑具體上係可適合作為化粧水、乳液狀美容液、凝膠狀美容液、護膚乳霜等使用。劑型係可舉例作為透明至半透明之微分散化粧水或增黏凝膠等適合例。但並非局限於此等例示者。
 實施例
以下係舉實施例，更加詳述關於本說明，但本發明並非受此任何限制者。配合量除非特別註明以外，該成份對於所配合之系統係以質量%表示。
[實施例1：非離子界面活性劑之最適合HLB]
於下述基本處方1中，改變非離子界面活性劑之HLB如表1所示，調查該乳化狀態，檢討關於非離子界面活性劑之最適合HLB。
<基本處方1>
巴西棕櫚蠟　10質量%
視黃醇　0.1質量%
非離子界面活性劑　13.5質量%
(表1表示之各非離子界面活性劑)
離子交換水　剩餘部份
合計　100質量%
(試驗方法)
調製如下述表1表示組成之含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物。亦即，溶解界面活性劑於離子交換水，加熱成85~95℃，添加巴西棕櫚蠟，進行槳狀攪拌約2小時。再添加視黃醇，進行槳狀攪拌約10分鐘。之後，進行冰冷，得到組成物。
將此等組成物於室溫靜置1小時後，目測觀察外觀(乳化狀態)。結果如表1所示。
由表1之結果顯示，可知非離子界面活性劑之HLB為10以上至15，可形成均勻的乳化系。另外，非離子界面活性劑之HLB為11至14，可得到透明至半透明的單一液相系統。尤其為得到透明系統，確認HLB為12至13。
[實施例2：非離子界面活性劑之種類及系統之分散狀態]
上述基本處方1中，使用POE直鏈烷基醚、POE支鏈烷基醚作為非離子界面活性劑，改變該POE加成莫耳數，則使HLB於9至15之間改變，由下述評估基準評估系統之分散狀態。結果如表2所示。
(試驗方法)
溶解界面活性劑於離子交換水，加熱成85~95℃，添加巴西棕櫚蠟，進行漿狀攪拌約2小時。再添加視黃醇，進行槳狀攪拌約10分鐘。之後，進行冰冷，得到含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物。
將此等組成物於室溫靜置1小時後，目測觀察外觀。結果如表2所示。
(評估)
○：形成透明單一液相
△：表示半透明至均勻乳霜狀
╳：分離。
由表2表示之結果顯示，可知單獨使用各非離子界面活性劑時，常常可形成HLB為12至13且透明之單一液相。另外，亦確認亦可組合複數之各非離子界面活性劑使用。
[實施例3：經時安定性]
於下述基本處方2中，改變非離子界面活性劑之HLB如表1所示，依據下述評估基準評估關於系統之安定性。
<基本處方2>
巴西棕櫚蠟　10質量%
視黃醇　(表3表示之配合量)
非離子界面活性劑　15質量%
(表3表示之各非離子界面活性劑)
離子交換水　剩餘部份
合計　100質量%
(試驗方法)
溶解界面活性劑於離子交換水，加熱成85~95℃，添加巴西棕櫚蠟、視黃醇，進行槳狀攪拌約2小時。之後，進行冰冷，調製透明單一液相之含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物。由目測觀察放置此組成物(試料1~8)於50℃下1週後之狀態，由下述評估基準評估經時安定性。結果如表3所示。
(評估)
○：與剛調製後沒變化，狀態無變化
╳：分離。
由表3表示之結果顯示，非離子界面活性劑/蠟(質量比)未滿1之試料7完全分離，不能得到良好的安定性。
[實施例4：控制油溶性藥劑(生育醇醋酸酯)之釋出效果]
以下述表4表示之處方調製含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物(試料X~Z)，進行評估生育醇醋酸酯之皮膚滲透量。評估生育醇醋酸酯之皮膚滲透量係剛塗佈各試料於皮膚後~經過20小時之間，每隔5小時測量。結果如圖1所示。另外，試料X~Z中任一種之安全性皆良好。
如圖1所示，試料Y及試料Z之蠟微細分離物，與試料X表示之油相於常溫為液體狀態之通常O/W乳化物比較，可有效地控制初期滲透量，顯示滲透於皮膚之生育醇醋酸酯控制量係大致維持一定。
[實施例5~8、比較例1~2：評估皮膚刺激及使用性]
藉由20位專業品評員，調製下述表5表示組成(實施例5~8、比較例1~2)之試料，將其塗佈於皮膚，皮膚刺激性及使用觸感之評估係由下述評估基準評估。結果如表5表示。另外，實施例5~8、比較例1~2之安定性皆良好。
(評估皮膚刺激性)
○：20位中15位以上回答無皮膚刺激
△：20位中10~14位回答無皮膚刺激
╳：20位中9位以下回答無皮膚刺激。
(水嫩感)
○：20位中15位以上回答具水嫩感
△：20位中10~14位回答具水嫩感
╳：20位中9位以下回答具水嫩感。
[實施例9、比較例3：蠟之可溶化速度]
於下述表6中，溶解界面活性劑、二丙二醇於離子交換水，加熱成85~95℃，添加巴西棕櫚蠟，進行槳狀攪拌，測定至可溶化巴西棕櫚蠟之時間。結果如表6所示。
由表6之結果顯示，併用POE(20)二十二烷基醚及POE(20)甘油基醚異硬脂酸酯作為非離子性界面活性劑之實施例9，與僅使用1種POE(20)二十二烷基醚之比較例3相比較，可大幅縮短可溶化蠟之時間。
[實施例10~11：油溶性藥劑(視黃醇)之殘存率]
調製下述表7表示組成之試料，於50℃下保存2個月後之油溶性藥劑(視黃醇)之殘存率係由下述方法測定。結果如表7所示。
(視黃醇殘存率測定法)
精密測量各0.5g之實施例10、11之各試料，分別加入5mL之二甲苯，於水浴上加熱後分散，加入30mL之二丁基羥基甲苯之丙酮溶液(0.5%)，進而加熱約成80℃後，放冷至常溫，分別正確地測定5mL之甘草酸硬脂酯內部標準溶液(=精密測定約2g之甘草酸硬脂酯，加入丙酮溶解，正確地製成3000mL之溶液)，加入混合。採取各2μL之此混合液作為試驗溶液，求出視黃醇之波峰面積對內部標準物質之波峰面積比，自預先製成之校正曲線，求出質量比，使用下述數2表示式，求出視黃醇量(IU/g)。
[數2]
視黃醇量(IU/g)=(自校正曲線所求出之質量比×5mL之內標準溶液中之甘草酸硬脂酯的量(mg)×定量用視黃醇之國際單位(IU/g))/(本品之採取量(g)×1000)
<試驗條件>
偵測器：紫外線吸光光度計(測定波長：0~10分鐘：280nm，10分鐘以後為254nm)
管柱：於內徑為3.0mm，長度為50mm之不銹鋼管，填充以矽氧樹脂進行被覆處理後，使化學鍵結十八烷基之3μm之矽膠。
管柱溫度：40℃附近之一定溫度
移動相A：水
移動相B：甲醇
移動相之送液：移動相A及移動相B之混合比係如下述改變，控制濃度梯度。
注入後0~5分鐘：移動相A 15→0，移動相B 85→100
注入後經過5分鐘後：移動相A 0，移動相B 100
另外，流量係注入後0~5分鐘，每分鐘為0.4mL附近之一定量，經過5分鐘後，每分鐘為0.6mL附近之一定量。
<製作校正曲線>
精密測量約0.1g之定量用視黃醇，加入二丁基羥基甲苯之丙酮溶液(1→200)溶解，正確地製成200mL。分別正確採取該液0.1mL、0.25mL、0.5mL及1mL，分別正確地加入各5mL之甘草酸硬脂酯內部標準溶液，加入二丁基羥基甲苯之丙酮溶液(1→200)，成為40mL，作為校正曲線用標準溶液。採取5μL之校正曲線用標準溶液，以上述試驗條件進行試驗，以所得管柱波峰面積比(視黃醇/內部標準物質)為橫軸，以質量比(視黃醇/內部標準物質)為縱軸，製作校正曲線。
由表7之結果顯示，併用POE(20)二十二烷基醚及POE(20)甘油基醚異硬脂酸酯作為非離子性界面活性劑時，即使於50℃下保存2個月後，油溶性藥劑(視黃醇)之配合量為0.01質量%、0.1質量%中任一種時，仍表示良好之殘存率。
以下係進一步表示本發明之處方例。
[配合處方例1：化粧水]
(配合成分)　(質量%)
(1)巴西棕櫚蠟　1.5
(2)POE(20)二十二烷基醚　1.8
(3)視黃醇　0.1
(4)二丁基羥基甲苯　0.05
(5)生育醇醋酸酯　0.05
(6)甘油　5
(7)離子交換水　剩餘部份
(8)香料　適量
(9)苯氧基乙醇　0.5
(製法)
於約95℃下攪拌混合(1)~(5)及(8)、及部份(6)與(7)，帶有透明性後，進行冰冷，得到蠟微細分散組成物後，添加此蠟微細分散組成物於(6)與(7)之剩餘部份與(9)之混合物，得到化粧水。
[配合處方例2：化粧水]
(配合成分)　(質量%)
(1)巴西棕櫚蠟　1.5
(2)POE(10)二十二烷基醚　0.9
(3)POE(30)二十二烷基醚　0.9
(4)POE(30)甘油基醚異硬脂酸酯　0.05
(5)小樹燭蠟　0.5
(6)離子交換水　剩餘部份
(7)視黃醇乙酸酯　0.05
(8)異丁基間苯二酚　0.3
(9)維生素C二棕櫚酸酯　0.05
(10)羥基苯甲酸酯(Paraben)　0.3
(11)二丙二醇　5
(製法)
於約95℃下攪拌混合(1)、及部份(2)~(4)、(6)、(11)，帶有透明性後，添加部份(7)~(9)，進行冰冷，得到蠟微細分散組成物之藥劑組成物A。另一方面，於95℃下攪拌混合(5)、及(2)~(4)之剩餘部份及部份(6)、(11)，帶有透明性後，添加(7)~(9)之剩餘部份，進行冰冷，得到蠟微細分散組成物之藥劑組成物B。混合(6)、(11)之剩餘部份與(10)，再混合A及B，得到A與B之蠟組成相異之化粧水。
[配合處方例3：抗老化化粧水]
(配合成分)　(質量%)
(1)巴西棕櫚蠟　1.5
(2)POE(10)二十二烷基醚　0.1
(3)POE(20)二十二烷基醚　2
(4)POE(30)二十二烷基醚　0.1
(5)POE(1)POE(15)二十二烷基醚　0.2
(6)POE(20)甘油基醚異硬脂酸酯　0.2
(7)POE(60)硬化箆麻油　0.2
(8)視黃醇　0.01
(9)視黃醇乙酸酯　0.01
(10)視黃醇棕櫚酸酯　0.01
(11)α-生育醇　0.01
(12)生育醇醋酸酯　0.05
(13)二丁基羥基甲苯　0.02
(14)抗壞血酸鈉　0.1
(15)抗壞血酸磷酸鈉　0.01
(16)抗壞血酸2-葡糖苷　0.5
(17)傳明酸(Tranexamic Acid)　2
(18)赤蘚醇　0.01
(19)木糖醇　0.01
(20)甘油　5
(21)二丙二醇　5
(22)POE．POP二甲醚　0.5
(23)苯氧基乙醇　0.5
(24)乙二胺四乙酸三鈉　0.02
(25)檸檬酸　適量
(26)檸檬酸鈉　適量
(27)氫氧化鉀　適量
(28)甲基聚矽氧烷　2
(29)二十二烷醇　0.1
(30)硬脂醯甲基牛磺酸鈉　0.05
(31)乙醇　5
(32)香料　適量
(33)離子交換水　剩餘部份
[配合處方例4：美白凝膠]
[配合處方例5：改善肌膚粗糙乳霜]
(配合成分)　(質量%)
(1)巴西棕櫚蠟　0.8
(2)小樹燭蠟　0.2
(3)蜂蠟　0.1
(4)微晶蠟　0.1
(5)凡士林　0.1
(6)流動鏈烷烴　0.1
(7)三十碳烷　0.1
(8)POE(20)二十二烷基醚　2
(9)POE(1)POE(15)二十二烷基醚　0.2
(10)POE(20)甘油基醚異硬脂酸酯　0.8
(11)α-生育醇　0.01
(12)生育醇醋酸酯　0.01
(13)甘草次酸硬脂酯　0.01
(14)油溶性維生素B　0.01
(15)二丁基羥基甲苯　0.01
(16)菸鹼酸苯甲酯　0.01
(17)傳明酸　0.5
(18)傳明酸甲基醯胺鹽　0.1
(19)4-甲氧基水楊酸鹽　0.5
(20)菸鹼酸　0.01
(21)菸鹼酸醯胺　0.01
(22)羥基脯胺酸　0.01
(23)絲胺酸　0.01
(24)硫代牛磺酸　0.01
(25)精胺酸　0.01
(26)三甲基甘胺酸　0.01
(27)赤蘚醇　5
(28)甘油　2
(29)丁二醇　5
(30)二丙二醇　5
(31)聚氧乙烯二醇　2
(32)苯氧基乙醇　0.5
(33)乙二胺四乙酸三鈉　0.02
(34)檸檬酸　適量
(35)檸檬酸鈉　適量
(36)氫氧化鉀　適量
(37)甲基聚矽氧烷　2
(38)苯基聚矽氧烷　1
(39)十甲基環戊矽氧烷　5
(40)2-乙基己酸十六烷酯　1
(41)白蜜蠟　1
(42)鯊肝醇　1.65
(43)二十二烷醇　0.77
(44)硬脂醯甲基牛磺酸鈉　0.01
(45)聚乙烯醇　0.05
(46)乙醇　5
(47)香料　適量
(48)離子交換水　剩餘部份
[配合處方例6：保濕凝膠(moisture gel)]
(配合成分)　(質量%)
(1)巴西棕櫚蠟　0.5
(2)米糠蠟　0.4
(3)石蠟　0.1
(4)POE膽固醇醚　0.1
(5)硬脂酸甘油酯　0.05
(6)硬化箆麻油　0.1
(7)二十二烷醇　0.2
(8)鯊肝醇　0.05
(9)硬脂酸　0.05
(10)二縮三甘油　0.05
(11)三辛酸甘油酯　0.05
(12)鏈烷烴　0.1
(13)POE(10)二十二烷基醚　0.7
(14)POE(30)二十二烷基醚　0.8
(15)POE(1)POE(15)二十二烷基醚　0.2
(16)POE(20)甘油基醚異硬脂酸酯　0.01
(17)POE(60)硬化箆麻油　0.5
(18)生育醇醋酸酯　0.01
(19)甘草次酸硬脂酯　0.01
(20)泛醌　0.01
(21)β-胡蘿蔔素　0.01
(22)麥角鈣化醇(=維生素D2)　0.005
(23)膽鈣化醇(=維生素D3)　0.005
(24)γ-米糠醇　0.01
(25)抗壞血酸磷酸鎂　1
(26)菸鹼酸　0.01
(27)尿素　2
(28)玻尿酸　0.001
(29)乙醯化玻尿酸　0.001
(30)海藻糖　1
(31)赤蘚醇　1
(32)木糖醇　1
(33)甘油　5
(34)聚氧乙烯二醇　5
(35)POE‧POP二甲基醚　1
(36)苯氧基乙醇　0.5
(37)乙二胺四乙酸三鈉　0.02
(38)檸檬酸　適量
(39)檸檬酸鈉　適量
(40)氫氧化鉀　適量
(41)甲基聚矽氧烷　1
(42)苯基聚矽氧烷　1
(43)二十二烷醇　0.1
(44)硬脂醯甲基牛磺酸鈉　0.05
(45)瓊脂　2.5
(46)二甲基丙烯酸醯胺/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉交聯聚合物　0.1
(47)香料　適量
(48)離子交換水　剩餘部份
[配合處方例7：防紫外線凝膠]
產業上利用性
本發明之皮膚外用劑係藉由控制油溶性藥劑之初期滲透速度而緩釋，減低皮膚刺激，並且具有水嫩觸感，安全性優異，而且安定性亦優異。
圖1係表示實施例4中控制油溶性藥劑滲透量之效果圖。

Claims (6)

  1. 一種皮膚外用劑，其為含有蠟微細分散組成物之皮膚外用劑，該蠟微細分散組成物含有油溶性藥劑，其特徵係前述含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物係含有固體至半固體的蠟、非離子界面活性劑、水系分散溶劑、及油溶性藥劑，非離子界面活性劑/蠟之質量比為1.0以上，蠟係內包油溶性藥劑，以固體至半固體狀，以粒徑未達500nm的微細蠟分散於水系分散溶劑中所成者，且含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物中總非離子界面活性劑之加權平均之HLB為10至15。
  2. 如申請專利範圍第1項之皮膚外用劑，其中油溶性藥劑係選自維生素A及其衍生物、維生素B2 衍生物、維生素B6 衍生物、維生素D及其衍生物、維生素E及其衍生物、必須脂肪酸、泛醌及其衍生物、維生素K類、間苯二酚(Resorcine)衍生物、甘草次酸及其衍生物、油溶性之維生素C衍生物、類固醇化合物、菸鹼酸苯甲酯(Benzyl Nicotinate)、三氯均二苯脲(Trichlorocarbanilide)、三氯羥基二苯基醚、甘草次酸硬脂酯、γ-米糠醇(oryzanol)、以及二丁基羥基甲苯中1種或2種以上。
  3. 如申請專利範圍第1項之皮膚外用劑，其中作為非離子界面活性劑，包含選自聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚類、聚氧乙烯甘油基醚脂肪酸酯類、以及聚氧乙烯箆麻油或聚氧乙烯硬化箆麻油及其衍生物中之1種或2種以上。
  4. 如申請專利範圍第1項之皮膚外用劑，其中作為非離子界面活性劑，包含聚氧乙烯烷基醚類及/或聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚類、及聚氧乙烯甘油基醚脂肪酸酯類。
  5. 如申請專利範圍第3項或第4項之皮膚外用劑，其中聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚類係選自下述式(I)及/或下述式(Ⅱ)所表示之化合物中之1種或2種以上， [式(I)、(Ⅱ)中，R係表示碳數12至24之烷基或鏈烯基，m係表示5至30之數，n係表示0至5之數]。
  6. 如申請專利範圍第1項之皮膚外用劑，其中含有油溶性藥劑之蠟微細分散組成物係含有於常溫為固體至半固體的蠟、非離子界面活性劑、水系分散溶劑、及油溶性藥劑，將非離子界面活性劑/蠟之質量比為1.0以上，且總非離子界面活性劑之加權平均之HLB為10至15之系統，加溫至蠟的融點以上且可溶性化溫度範圍，羥可溶化狀態後，冷卻成常溫所得者。
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