JP6415156B2 - 外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、外用組成物に関し、より詳細には、保湿成分を含有してなる外用組成物に関する。

健康的で潤いのある肌は、皮膚表面の角質層に水分が十分に保有されている。しかし、皮膚表面を覆っている皮脂の分泌量が低下したり、皮膚中の角質細胞間脂質が減少したりすると、角質層の水分含有量は低下していわゆる乾燥肌（ドライスキン）となる。乾燥肌になる原因は、年齢、体質、気候、環境、ライフスタイル等の様々な要因が関与していると言われている。また、乾燥肌は、栄養障害、腎不全、粘液水腫等の全身性疾患から生じることもある。乾燥肌が悪化した状態は乾燥性皮膚疾患とも言われ、かゆみや湿疹を生じ得る。また乾燥肌は、上腕部に丘疹が見られる毛孔性苔癬のような皮膚疾患を悪化させるおそれもある。

乾燥肌の処置には、多くの場合、保湿成分（保湿剤）を含むスキンケア製品が利用される。保湿成分の中でもγ−オリザノールは、皮脂腺賦活化作用等により乾燥性皮膚疾患を改善する成分として有用であることが知られている。しかしながら、γ−オリザノールは難溶性であるため安定的に製剤に配合することが容易ではなく、これまでに様々な工夫がなされてきている（特許文献１、２）。

その他の保湿成分としては、レチノール誘導体やトコフェロール誘導体等が挙げられる。レチノール誘導体の一つであるレチノールパルミチン酸エステルは、皮膚中のムコ多糖の増加等によりシワ等の皮膚老化を改善する成分であることが知られている。また、トコフェロール誘導体の一つであるトコフェロール酢酸エステルは、血流促進、抗酸化、角化異常の抑制等の薬理作用を持つ成分であることが知られている。乾燥肌の処置にはγ−オリザノールのみでは必ずしも十分ではなく、その処置効果を高めるためにはこれらのような保湿成分をγ−オリザノールと併用することが求められる。しかしながら、安定的な配合が困難なγ−オリザノールに更に別の保湿成分を加えると、製剤の安定性はより一層低下することになる。このように、γ−オリザノールを含めて複数種の保湿成分を安定的に製剤に配合することは容易ではなく、上記の保湿成分が組み合わせて配合された安定性の高い製剤はまだ報告されていない。

特公昭５１−１１１６８号公報 特公平１−４０８０６号公報

本発明は、乾燥肌の処置等においてスキンケア効果が高く、且つ安定性に優れた外用組成物を提供することを目的とする。

課題を解決しようとする手段

本発明者は、外用組成物のスキンケア効果を高めるべく、γ−オリザノールに更にレチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体を配合することを検討したが、得られた組成物は高温条件下において粘度が低下し、組成物の安定性は悪化してしまうことが判明した。そこで本発明者は、かかる組成物の安定性を向上させるべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、上記の保湿成分に加えて尿素を組み合わせると飛躍的に組成物の安定性が向上することを見出した。

本発明者は、その一方で、安定性向上のために添加すべき尿素、及び保湿成分のレチノール誘導体には皮膚のバリア機能を低下させてしまう作用があることから、かかるバリア機能の改善を図るべく、さらに鋭意検討を行った。その結果、意外にもγ−オリザノールにその低下した皮膚のバリア機能を向上させる効果があることを見出した。以上の知見により、本発明者は、安定性が優れているのみならず皮膚のバリア機能の低下を防ぐこともできる外用組成物を製造することに成功し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は以下に関する。
〔１〕以下の（Ａ）〜（Ｃ）：
（Ａ）γ−オリザノール、
（Ｂ）レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに
（Ｃ）尿素、
を含む、外用組成物。
〔２〕以下の（Ａ）〜（Ｃ）の工程：
（Ａ）γ−オリザノールを添加する工程、
（Ｂ）レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体を添加する工程、並びに
（Ｃ）尿素を添加する工程、
を含む、外用組成物の安定化方法。
〔３〕以下の（Ａ）〜（Ｃ）：
（Ａ）γ−オリザノール、
（Ｂ）レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに
（Ｃ）尿素、
を含む、外用医薬組成物。
〔４〕皮膚バリア機能の低下を抑制するための、〔３〕に記載の組成物。

本発明で用いられるγ−オリザノール並びにレチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体は乾燥肌の処置に有用であり、また、同時に使用される尿素も乾燥性皮膚疾患の改善に有用である。そのため、本発明によれば、乾燥肌の処置等においてスキンケア効果が高く、且つ安定性に優れた外用組成物を提供することができる。

さらに本発明によれば、γ−オリザノール、レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに尿素を組み合わせることによって、優れた安定性のみならず皮膚のバリア機能の低下も防ぐことが可能な外用組成物を提供することができる。

図１は、実施例９及び比較例９の組成物を試験した結果を示すグラフである。左図は皮膚水分量の測定結果であり、グラフの縦軸は皮膚水分量、横軸は組成物の種類をそれぞれ示す。右図は経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の測定結果であり、グラフの縦軸は経表皮水分蒸散量、横軸は組成物の種類をそれぞれ示す。 図２は、実施例１０及び比較例１０の組成物を試験した結果を示すグラフである。左図は皮膚水分量の測定結果であり、グラフの縦軸は皮膚水分量、横軸は組成物の種類をそれぞれ示す。右図は経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の測定結果であり、グラフの縦軸は経表皮水分蒸散量、横軸は組成物の種類をそれぞれ示す。

（１）安定性向上効果を有する外用組成物、及び外用組成物の安定化方法
本発明者は、γ−オリザノールにレチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体を組み合わせた外用組成物を研究開発する過程において、驚くべきことに、尿素がその外用組成物の安定性を飛躍的に向上させる作用を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明は、一つの態様として、安定性向上効果を有する外用組成物（以下、「本発明の外用組成物１」と称する。）を提供し、本発明の外用組成物１は以下の（Ａ）〜（Ｃ）を含むことを特徴とする。
（Ａ）γ−オリザノール、
（Ｂ）レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに
（Ｃ）尿素。

また本発明は、外用組成物を安定化させる尿素の作用を見出したという上記の知見に基づき、更なる一つの態様として、外用組成物の安定化方法を提供する。かかる安定化方法は、以下の（Ａ）〜（Ｃ）の工程を含むことを特徴とする。
（Ａ）γ−オリザノールを添加する工程、
（Ｂ）レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体を添加する工程、並びに
（Ｃ）尿素を添加する工程。

γ−オリザノールは、フェルラ酸とトリテルペンアルコールとのエステル、又はフェルラ酸とステロールとのエステルである。γ−オリザノールとしてはフェルラ酸シクロアルテニル（Ｃ_４０Ｈ_５８Ｏ_４）を含むものが好ましく、更にはフェルラ酸シクロアルテニルを９５重量％以上、特に９８重量％以上含むものがより好ましい。γ−オリザノールのＣＡＳ登録番号は、「１１０４２−６４−１」で表される。本発明で使用されるγ−オリザノールには、オリザノールＡ（ＣＡＳ登録番号［２１２３８−３３−５］）及びオリザノールＣ（ＣＡＳ登録番号［４６９−３６−３］）等が含まれ得る。

本発明におけるγ−オリザノールについて、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されない。米糠等から自ら単離及び精製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。γ−オリザノールの市販品としては、例えば、オリザ油化株式会社、築野食品工業株式会社、和光純薬工業株式会社、理研ビタミン株式会社、岡安商店株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。

本発明の外用組成物１におけるγ−オリザノールの含有量は、特に限定されないが、例えば、外用組成物の全重量に対して０．０１〜１０重量％であり、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは０．５〜２重量％、よりいっそう好ましくは０．５重量％又は１重量％、最も好ましくは１重量％である。尚、組成物中のγ−オリザノールの含有量は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用して測定することができる。

また、外用組成物の安定化方法においてγ−オリザノールを添加する量に関しては、外用組成物中のγ−オリザノールの含有量が上記の量となるようにその添加量を調整することができる。

レチノール誘導体は、レチノールを母体として得られる誘導体を意味する。レチノールは、詳細にはビタミンＡの一種であり、ビタミンＡアルコールとも言われる。しかし、狭義においてレチノールはビタミンＡと称されることもあり、その場合、レチノールのＣＡＳ登録番号は「６８−２６−８」で表される。

レチノール誘導体には、特に限定されないが、レチノールと脂肪酸とのエステル、レチノールと酢酸とのエステル（即ち、レチノール酢酸エステル）、レチノールの酸化物、及び当該酸化物のエステル等が含まれる。レチノール誘導体の好ましい態様としては、レチノールと脂肪酸とのエステルである。レチノール誘導体は、ビタミンＡ油のように油に溶解されたものを用いてもよい。ビタミンＡ油の製法は、例えば日本薬局方に記載の方法による。

レチノールと脂肪酸とのエステルについては、具体例として、レチノール酢酸エステル、レチノールプロピオン酸エステル、レチノール酪酸エステル、レチノールオクチル酸エステル、レチノールラウリル酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、レチノールステアリン酸エステル、レチノールミリスチン酸エステル、レチノールオレイン酸エステル、レチノールリノレン酸エステル、レチノールリノール酸エステル等が挙げられる。これらのうち、好ましくはレチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステルであり、最も好ましくはレチノールパルミチン酸エステルである。尚、レチノールパルミチン酸エステルのＣＡＳ登録番号は「７９−８１−２」、レチノール酢酸エステルのＣＡＳ登録番号は「１２７−４７−９」である。

レチノールの酸化物としては、例えば、レチノイン酸（「トレチノイン」とも称する。）、レチナール等が挙げられる。また、レチノールの酸化物のエステルとしては、例えば、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロール（トコフェロールは、α、β、γ、δの構造を取り得る）等が挙げられる。

本発明におけるレチノール誘導体について、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されない。動物等から自ら単離及び精製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。レチノール誘導体の市販品としては、例えば、理研ビタミン株式会社、ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社、小華薬品株式会社、ＢＡＳＦジャパン株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。

本発明の外用組成物１におけるレチノール誘導体の含有量は、特に限定されないが、国際単位（ＩＵ）での表記に基づいた場合、例えば、組成物１００ｇ中０．１万〜１０００万ＩＵ、好ましくは１万〜５００万ＩＵ、より好ましくは１０万〜３００万ＩＵ、いっそう好ましくは５０万〜２００万ＩＵ、よりいっそう好ましくは５０万〜１００万ＩＵ、最も好ましくは５０万ＩＵである。

本発明におけるレチノール誘導体は、例えば油（植物油など）中に溶解された状態で使用することができる。その場合、レチノール誘導体を含む油を「ビタミンＡ油」と称することができる。１００万ＩＵ／ｇのレチノール誘導体を含有するビタミンＡ油を用いた場合、本発明の外用組成物１における当該ビタミンＡ油の含有量は、例えば、外用組成物の全重量に対して０．００１〜１０重量％であり、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．１〜３重量％、いっそう好ましくは０．５〜２重量％、よりいっそう好ましくは０．５〜１重量％、最も好ましくは０．５重量％である。

外用組成物中のレチノール誘導体の含有量を重量％で表す場合、当該含有量はレチノール誘導体の分子量に応じて異なる。レチノール誘導体としてレチノールパルミチン酸エステルを用いた場合であれば、本発明の外用組成物１におけるレチノールパルミチン酸エステルの含有量は、例えば、外用組成物の全重量に対して０．０００５５〜５．５重量％であり、好ましくは０．００５５〜２．７５重量％、より好ましくは０．０５５〜１．６５重量％、いっそう好ましくは０．２７５〜１．１重量％、よりいっそう好ましくは０．２７５〜０．５５重量％、最も好ましくは０．２７５重量％である。

また、外用組成物の安定化方法においてレチノール誘導体を添加する量に関しては、外用組成物中のレチノール誘導体の含有量が上記の量となるようにその添加量を調整することができる。

トコフェロール誘導体は、トコフェロールを母体として得られる誘導体を意味する。トコフェロールはビタミンＥと称されることもあり、そのＣＡＳ登録番号は「５９−０２−９」で表される。本発明におけるトコフェロール誘導体は、Ｄ体又はＤＬ体のいずれであってもよい。また、トコフェロール誘導体は、α、β、γ、δの構造のいずれであってもよい。また、場合により、トコフェロール誘導体は塩の形態もとり得る。

トコフェロール誘導体には、特に限定されないが、トコフェロールと有機酸とのエステル等が含まれ、そのようなエステルとしては、例えば、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールニコチン酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロールリノレン酸エステル等が挙げられる。本発明でのトコフェロール誘導体の好ましい態様は、トコフェロール酢酸エステルである。

本発明におけるトコフェロール誘導体について、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されない。化学合成等により自ら製造したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。トコフェロール誘導体の市販品としては、例えば、理研ビタミン株式会社、エーザイ株式会社、エーザイフード・ケミカル株式会社、ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社、タマ生化学株式会社、岡見化学株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。

本発明の外用組成物１におけるトコフェロール誘導体の含有量は、特に限定されないが、例えば、外用組成物の全重量に対して０．０１〜１０重量％であり、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは０．５〜２重量％である。トコフェロール誘導体が塩の形態である場合は、遊離体（フリー体）に換算した上で上記含有量を算出するものとする。尚、組成物中のトコフェロール誘導体の含有量は、例えば、ＨＰＬＣを利用して測定することができる。

また、外用組成物の安定化方法においてトコフェロール誘導体を添加する量に関しては、外用組成物中のトコフェロール誘導体の含有量が上記の量となるようにその添加量を調整することができる。

尿素は、上述したγ−オリザノール並びにレチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体により引き起こされる外用組成物の不安定化を抑制し、外用組成物の安定性を高める極めて重要な成分である。尿素は、化学式（Ｈ_２Ｎ）_２Ｃ＝Ｏで表される有機化合物であり、カルバミドとも称される。そのＣＡＳ登録番号は、「５７−１３−６」で表される。

本発明における尿素について、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されない。化学合成により自ら製造したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。尿素の市販品としては、例えば、高杉製薬株式会社、昭和化学株式会社、関東化学株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。

本発明の外用組成物１における尿素の含有量は、特に限定されないが、例えば、外用組成物の全重量に対して５〜２５重量％であり、好ましくは９〜２２重量％であり、より好ましくは１０〜２０重量％であり、さらに好ましくは１０重量％又は２０重量％である。尚、組成物中の尿素の含有量は、例えば、自体公知の分析用試薬又はキットを利用して測定することができる。

また、尿素の含有量は、γ−オリザノールの１重量部に対して、５重量部以上が好ましく、１０重量部以上がより好ましく、２０重量部以上がさらに好ましい。また、尿素の含有量は、レチノール誘導体（１００万ＩＵ／ｇのレチノール誘導体を含有するビタミンＡ油として）の１重量部に対して、５重量部以上が好ましく、１０重量部以上がより好ましく、２０重量部以上がさらに好ましく、４０重量部以上がいっそう好ましい。また、尿素の含有量は、トコフェロール誘導体の１重量部に対して、５重量部以上が好ましく、１０重量部以上がより好ましい。また、尿素の含有量は、γ−オリザノール、レチノール誘導体（１００万ＩＵ／ｇのレチノール誘導体を含有するビタミンＡ油として）及びトコフェロール誘導体の総量１重量部に対して、２重量部以上が好ましく、３重量部以上がより好ましく、５重量部以上がさらに好ましい。尚、上記のレチノール誘導体の含有量は、上述したように、ビタミンＡ油中に含まれるレチノール誘導体の量（ＩＵ又は重量％での表記）に対応させてもよい。即ち、上記「レチノール誘導体（１００万ＩＵ／ｇのレチノール誘導体を含有するビタミンＡ油として）の１重量部」は、組成物１００ｇ中１００万ＩＵのレチノール誘導体に相当する（言い換えれば、組成物１００ｇ中１００万ＩＵのレチノール誘導体を「レチノール誘導体（１００万ＩＵ／ｇのレチノール誘導体を含有するビタミンＡ油として）の１重量部」とすることができる）。また、レチノール誘導体としてレチノールパルミチン酸エステルを用いた場合、上記「レチノール誘導体（１００万ＩＵ／ｇのレチノール誘導体を含有するビタミンＡ油として）の１重量部」は、レチノールパルミチン酸エステル０．５５重量部に相当する。

また、外用組成物の安定化方法において尿素を添加する量に関しては、外用組成物中の尿素の含有量が上記の量となるようにその添加量を調整することができる。

本発明では、上記のγ−オリザノール、レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに尿素を組み合わせることによって、安定性の向上した外用組成物を提供することができる。本発明における安定性は、組成物の保存安定性を意味する。その保存期間は、短期間（例えば、７日〜１ヶ月）であってもよく、長期間（例えば、６ヶ月〜３年）であってもよい。上記成分の構成は、低温（例えば、０℃以上１５℃未満）や常温（例えば、１５℃以上２５℃以下）のみならず、それよりも高温（例えば、２５℃より高く５０℃以下）の条件下でも外用組成物の保存安定性を向上させることができる。特に、外用組成物が粘性を有する剤形であれば、上記成分の構成は当該組成物の粘度低下を抑制することができる。

本発明の外用組成物１は、上記のγ−オリザノール、レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに尿素を含有している限り、その製剤の形態は特に限定されず、例えば、クリーム剤、軟膏剤、乳液剤、ゲル剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、エアゾール剤等が挙げられる。本発明において好ましい形態は、クリーム剤、ローション剤、乳液剤、軟膏剤である。

本発明の外用組成物１は、製剤の形態に応じて自体公知の方法により製造することができる。例えば、上記のγ−オリザノール、レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに尿素について、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等）、流動パラフィン等の溶媒を用いて溶液化し、必要に応じて加熱し、撹拌及び混合して調製することができる。また、調製の際、上記の成分に加え、他の薬効成分、添加剤（増粘剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、着色剤、着香剤等）及び他の溶媒等を任意に用いることができる。

他の薬効成分としては、例えば、グリチルリチン酸類縁物質（グリチルレチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸ジカリウム等）等が挙げられる。また、他の添加剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等の増粘剤、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等の安定化剤、リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン等のｐＨ調整剤、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、第４級アンモニウム塩（ベンザルコニウム塩化物等）等の防腐剤、タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化亜鉛、酸化アルミニウム等の着色剤、シトラール、１，８−シネオール、シトロネラール、ファルネソール等の着香剤等が挙げられる。

また、本発明の外用組成物１がクリーム剤である場合は、上記のγ−オリザノール、レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに尿素を上述したような適当な溶媒で溶解させたものに、基剤として、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、魚油等）、スクワラン、鉱物油類（パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ミツロウ、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、シリコン油（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）、脂肪酸類（ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等）、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等）、乳化剤として、ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）等を加え、常法により、例えば、各種原料を適宜添加した上で必要に応じて加熱し、適当な時間撹拌した後、冷却することにより製造することができる（文中の「ＰＯＥ」とは、「ポリオキシエチレン」を表す）。

本発明の外用組成物１のｐＨは、製剤の形態に応じて適宜調整することができ、特に限定されないが、例えば外用組成物がクリーム剤、ローション剤または乳液剤である場合は、そのｐＨは、通常４〜９であり、好ましくは５〜９、より好ましくは６〜８．５である。

本発明の外用組成物１は、例えば、塗布すること等によって適用（投与）することができ、その適用対象は哺乳動物であり得る。適用すべき哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト等である。本発明の外用組成物１の適用量は、適用対象の部位や製剤の形態等によって適宜設定することができる。

また、本発明に係る外用組成物の安定化方法では、（Ａ）γ−オリザノールを添加する工程、（Ｂ）レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体を添加する工程、並びに（Ｃ）尿素を添加する工程、が含まれるが、これらの工程は同時に行われてもよいし、或いは別個に行われてもよい。各工程を別個に行う場合は、その順序及び時間間隔は特に制限されない。

また、工程（Ｂ）に関して、レチノール誘導体及びトコフェロール誘導体の両方を用いる場合は、これらの成分の添加は同時に行ってもよいし、別個に行ってもよい。別個に行う場合、各成分の添加は工程（Ａ）又は工程（Ｃ）の前であっても後であってもよく、その順序及び時間間隔は特に制限されない。

本発明の安定化方法におけるその他の条件（温度、湿度等）は、外用組成物の製剤の形態等に応じて適宜設定される。

（２）皮膚バリア機能の低下抑制効果を有する外用組成物
本発明者は、乾燥肌の処置等に有用な外用組成物の研究開発過程において、尿素及びレチノール誘導体が皮膚バリア機能を減弱させるという問題があった中で、驚くべきことに、γ−オリザノールがその皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有することを見出した。かかる知見により、本発明では、更なる一つの態様として、γ−オリザノールを有効成分として含有してなる、尿素を含有する外用組成物が提供され、これにより、優れた安定性を有するのみならず皮膚のバリア機能の低下を防ぐこともできる外用組成物が提供される（以下、「本発明の外用組成物２」と称する。また、本発明の外用組成物１と本発明の外用組成物２とを合わせる場合は、単に「本発明の外用組成物」と称する。）。

本発明において、皮膚のバリア機能とは、皮膚の内側を皮膚により保護する機能（作用）を意味し、具体的には、皮膚組織の水分の蒸発や体液の漏出を防ぐ機能、体外からの異物の侵入を防ぐ機能等が含まれる。本発明では、特に限定されないが、皮膚のバリア機能の態様としては、皮膚組織の水分の蒸発や体液の漏出を防ぐ機能であることが好ましい。特に、当該機能に関しては、自体公知の方法により経表皮水分蒸散量（経表皮水分喪失量、ＴＥＷＬとも称する）を測定することにより評価することができる。

γ−オリザノールを有効成分として含有してなる、尿素を含有する外用組成物（即ち、本発明の外用組成物２）は、具体的には、以下の（Ａ）〜（Ｃ）を含むことを特徴とする。
（Ａ）γ−オリザノール、
（Ｂ）レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに
（Ｃ）尿素。

ここで、本発明の外用組成物２は、上述した項目（１）の外用組成物（即ち、本発明の外用組成物１）と同一の構成を有していることから、本発明の外用組成物２に含まれる各種成分及び本発明の外用組成物２それ自体に関連する事項については、項目（１）の本発明の外用組成物１での説明をそのまま適用することができる。

本発明の外用組成物は、医薬又は化粧品等として有用である。そのため、本発明の外用組成物は、医薬組成物（外用医薬組成物）又は化粧品組成物（外用化粧品組成物）であり得る。本発明の外用組成物２は、特に、医薬として使用することが好ましい。本発明の外用組成物２が医薬として使用される場合、本発明の外用組成物２は、皮膚バリア機能の低下を抑制するための医薬組成物（外用医薬組成物）ということもできる。

本発明の外用組成物２は、皮膚バリア機能の低下抑制を目的として使用されるのは当然ながら、一般に乾燥肌（ドライスキン）と称される症状に対しても使用することができる。また、本発明の外用組成物２は、その乾燥肌が悪化した状態の疾患、或いは乾燥肌によって引き起こされ得る疾患に対しても使用することができる。このような疾患としては、例えば、乾燥性皮膚疾患（例えば、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性皮膚炎、進行性指掌角皮症、足蹠角皮症、小児乾燥性湿疹等）、毛孔性苔癬、乾皮症、皮膚掻痒症、魚鱗癬、さめ肌、ひじ・ひざ・かかと・くるぶしの角化症、手指のあれ、小児乾燥性皮膚等が挙げられる。本発明の外用組成物２は、これらのような疾患に対して有用であることから、これらの疾患の治療用又は予防用組成物（或いは、改善用組成物）ということもできる。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

＜１．外用組成物の高温安定性＞
表１に示した各成分を所定の量で添加し、混合して外用組成物としてクリーム剤を調製した（実施例１〜８、比較例１〜８及び基剤対照）。具体的には、水性成分と油性成分をそれぞれ混合し、必要に応じて加熱し、溶解させ、それらを撹拌した後に冷却を行うことでクリーム剤を得た。尚、ビタミンＡ油には１ｇ当たりレチノールパルミチン酸エステルを１００万ＩＵ含有するものを用いた。０．５重量％のビタミンＡ油は組成物１００ｇ中５０万ＩＵ（または０．２７５重量％）のレチノールパルミチン酸エステルを示し、１重量％のビタミンＡ油は組成物１００ｇ中１００万ＩＵ（または０．５５重量％）のレチノールパルミチン酸エステルを示す。γ−オリザノールにはフェルラ酸シクロアルテニル（Ｃ_４０Ｈ_５８Ｏ_４）を９９．２重量％含有するものを用いた。

調製した各組成物（約３５ｇ）をガラスビン（直径３５ｍｍ、高さ７８ｍｍ）に充填し、４６℃又は４８℃の湯浴にて３０分間以上保存して、保存後の組成物について流動性判定を行った。組成物の流動性判定は、下記の基準を用いて実施した。

◎：ビンを傾けても組成物がまったく流動しない。
○：ビンを傾けてから組成物が流動するまで１〜２秒間のタイムラグがある。
△：ビンを傾けると直ちに組成物がゆっくりと流動する（常温の日本薬局方トコフェロール酢酸エステルで同じ判定をした場合と同程度）。
×：ビンを傾けると直ちに組成物がすばやく流動する（常温の日本薬局方プロピレングリコールで同じ判定をした場合と同程度）。
上記の判定において、ビンは約９０度傾けた。また、４６℃保存及び４８℃保存のうち一つでも「○」と判定された組成物であって、さらに「×」と判定されなかったものを実施例として採用した。各組成物の流動性判定の結果を表１に示す。

上記の通り、尿素を配合しなかった組成物（比較例１〜８）はいずれも流動性判定の結果が悪く、高温条件下での安定性が低いことが示された。尚、「基剤対照」の組成物は、保湿成分が一切含まれていない基剤のみの対照（ベース）であるため、流動性判定について悪い結果は示されなかった。

これに対して、尿素を配合した組成物（実施例１〜８）は、少なくとも４６℃保存又は４８℃保存のいずれかにおいて流動性判定の結果が良好であり、高温条件下での安定性は高いことが示された。この結果は、尿素が組成物の高温安定性を向上させる作用を有していることを示唆している。

＜２．ＴＥＷＬに対する効果＞
下記の表２に示した各成分を所定の量で添加し、混合して外用組成物としてクリーム剤を調製した（実施例９、１０及び比較例９、１０）。具体的な調製方法は、上記＜１＞に記載の方法と同様とした。

各組成物を手の甲に１日につき２〜３回塗布した。塗布前（初期）および塗布を開始してから２週間経過後に皮膚水分量と経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を測定した。皮膚水分量は、皮表角層水分量測定装置ＳＫＩＣＯＮ−２００（アイ・ビイ・エス株式会社）を用いて測定し、製剤塗布部を１０回測定した時の平均値を算出した。また、経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）は、ＴＥＷＬ測定機器ＶＡＰＯ ＳＣＡＮ ＡＳ−ＶＴ１００ＲＳ（株式会社アサヒテクノラボ）を用いて測定し、製剤塗布部を３回測定した時の平均値を算出した。得られた結果を下記の表３、並びに図１及び２に示す。

皮膚水分量については、尿素及びビタミンＡ油（レチノールパルミチン酸エステル）を含む比較例９（ビタミンＡ油が１重量％）及び比較例１０（ビタミンＡ油が０．５重量％）でも高い水分量（水分吸収量）が見られた一方で、尿素、ビタミンＡ油及びγ−オリザノールを含む実施例９（ビタミンＡ油が１重量％）及び実施例１０（ビタミンＡ油が０．５重量％）ではさらに高い水分量が確認された。

ところが、経表皮水分蒸散量に関しては、尿素及びビタミンＡ油を含む比較例９（ビタミンＡ油が１重量％）及び比較例１０（ビタミンＡ油が０．５重量％）では初期の水分蒸散量よりも高い値が見られた。この結果は、比較例９及び１０の組成物を適用した場合は、適用前よりも多くの水分が皮膚から蒸散することを示している。

これに対して、尿素、ビタミンＡ油及びγ−オリザノールを含む実施例９（ビタミンＡ油が１重量％）及び実施例１０（ビタミンＡ油が０．５重量％）では初期値よりも少ない水分蒸散量が見られた。この結果は、比較例９及び１０とは逆に、実施例９及び１０の組成物を適用した場合は、皮膚から蒸散する水分の量を抑えていることを示している。

皮膚水分量と経表皮水分蒸散量の結果を合わせて考察すると、比較例９及び１０の組成物では体内の水分が表皮に取り込まれる一方で、皮膚バリア機能が低下した結果として皮膚からの水分蒸散量も増えてしまっていると考えられる。しかしながら、実施例９及び１０の組成物では、表皮に取り込まれる水分量が多いにも関わらず（この点で、既に比較例９及び１０の組成物よりも優れている）、皮膚からの水分蒸散を初期値よりも低く抑えている。そのため、実施例９及び１０の組成物は極めて高い水準で皮膚からの水分蒸散を抑制している（即ち、非常に優れた皮膚バリア機能を有している）ことが考えられる。

上記実施例の結果に基づいて、以下に処方例（実施例１１〜３１）を示す。以下の実施例１１〜３１の組成物のいずれによっても本発明の望ましい効果が発揮される。尚、０．０１重量％のビタミンＡ油は組成物１００ｇ中１万ＩＵ（または０．００５５重量％）の、０．１重量％のビタミンＡ油は組成物１００ｇ中１０万ＩＵ（または０．０５５重量％）の、０．５重量％のビタミンＡ油は組成物１００ｇ中５０万ＩＵ（または０．２７５重量％）の、１重量％のビタミンＡ油は組成物１００ｇ中１００万ＩＵ（または０．５５重量％）の、そして３重量％のビタミンＡ油は組成物１００ｇ中３００万ＩＵ（または１．６５重量％）の、いずれもレチノールパルミチン酸エステルを示す。

本発明の外用組成物及び安定化方法はいずれも、乾燥肌の処置等においてスキンケア効果が高く、且つ安定性に優れた外用組成物を提供可能であることから、医薬分野及び化粧品分野において有用である。

Claims (2)

1. 以下の（Ａ）〜（Ｃ）：
   （Ａ）０．５〜２重量％のγ−オリザノール、
   （Ｂ）外用組成物１００ｇ中５０万〜２００万ＩＵのレチノールパルミチン酸エステル、及び／又は０．５〜２重量％のトコフェロール酢酸エステル、並びに
   （Ｃ）１０〜２０重量％の尿素、
   を含む、外用組成物。
2. 以下の（Ａ）〜（Ｃ）の工程：
   （Ａ）外用組成物全体に対して０．５〜２重量％となるようにγ−オリザノールを添加する工程、
   （Ｂ）外用組成物１００ｇ中５０万〜２００万ＩＵとなるようにレチノールパルミチン酸エステルを添加する、及び／又は外用組成物全体に対して０．５〜２重量％となるようにトコフェロール酢酸エステルを添加する工程、並びに
   （Ｃ）外用組成物全体に対して１０〜２０重量％となるように尿素を添加する工程、
   を含む、外用組成物の安定化方法。

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