JP2004083587A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は水素原子または低級アルキル基を表し;
R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し;
R4は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し;
R5は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し;
XおよびYは、一方が式:=CH−で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)
で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
「置換されていてもよい5〜6員の単環式含窒素複素環式基」における置換基としては、低級アルキル基が挙げられる。
R4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式:
R4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式:
R2が水素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が、水酸基若しくは式:
R5が低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である化合物が挙げられる。
R2が水素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が、式:
R5が低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基である化合物が挙げられる。
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−[N−{4−(1,3,5−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン。
本発明の化合物(I)またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
本発明の有効成分である化合物(I)またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、1日当り約0.001〜100mg/kg、とりわけ約0.1〜10mg/kg程度、経口剤とすれば、通常、1日当り約0.1〜200mg/kg、とりわけ約0.1〜80mg/kg程度とするのが好ましい。
本発明の有効成分である化合物(I)のうち、R4が水素原子または低級アルキル基である化合物、即ち、一般式(I−1):
で示される化合物は、一般式(II):
で示される化合物に式(1):
R5−NH2 (1)
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を反応させて一般式(III):
で示される化合物を製し、
で示される化合物を製し、さらに酸化して、一般式(V):
で示される化合物を製し、
R31−H (2)
(式中、R31は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す)
で示される化合物の金属塩を作用させて、一般式(VI):
で示される化合物とし、
で示される化合物を作用させ、一般式(VII):
で示される化合物とした後、閉環させ、
−SR9
で示される基を表し、R9は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
である場合には、更に、
R1−H (4)
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、
で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(IX):
で示される化合物とし、更に化合物(4)を作用させることにより、製することができる。
また、化合物(I−1)は、化合物(II)にアンモニアを反応させて一般式(III'):
で示される化合物を製し、得られた化合物を還元して、一般式(IV'):
で示される化合物を製し、
で示される化合物を製し、必要に応じ、該化合物(V')に化合物(2)を作用させ、ついで得られた化合物に化合物(3)を作用させ、一般式(VII'):
で示される化合物とした後、閉環させて、一般式(VIII−3):
で示される化合物を製し、得られた化合物に一般式(5):
R5−X2 (5)
(式中、X2はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、R6がハロゲン原子である場合は、化合物(4)を作用させることにより、また、R6が基−SR9である場合は、更に、得られた化合物を酸化して化合物(IX)に導き、これに化合物(4)を作用させることにより製することができる。
本発明の有効成分である化合物(I)のうち、R4がエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基である一般式(I−2):
は、化合物(VI)に、マロン酸ジ低級アルキルまたはマロン酸を作用させた後、閉環させ、適宜、常法により加水分解し、再度エステル化またはアミド化することにより、一般式(VIII−4):
で示される化合物を製し、R6がハロゲン原子である場合は、化合物(4)を作用させることにより、また、R6が基−SR9である場合は、得られる化合物を酸化した後、化合物(4)を作用させることにより、製することができる。また、得られた化合物(I−2)におけるR42は、適宜、常法により加水分解し、再度エステル化またはアミド化してもよい。
また、本発明の有効成分である化合物(I)のうち、R4が置換されていてもよいエチル基である化合物は、化合物(V)に、式(6):
で示される化合物を製し、次いで、式(7):
R33−H (7)
(式中、R33はR3のエチル基上の置換基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、式(XI):
で示される化合物を製した後、次いで、式(8):
L−CHR4COOR82 (8)
(式中、Lは脱離基を表し、R82はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させることにより、製することができる。
R3が水素原子である一般式(VII)または一般式(VII')で示される化合物に、化合物(2)の金属化合物を作用させて閉環した後、酸化することにより、R3を置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基に変換でき、一般式(I−1)において、R3が置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物を製することができる。
一般式(I−1)において、R2および/またはR3が水素原子である場合には、化合物(2)の金属化合物を作用させた後、酸化することにより、R2および/またはR3を水素原子以外の基に変換できる。
また、一般式(I−1)は、前記A法と同様にして化合物(VI)を製し、得られた化合物が一般式(VI−1):
−SR9
で表される基を表し、R9は前記と同一意味を有し、他の記号は前記と同一意味を有する)
である場合には、更に、
(a)R71がハロゲン原子である場合は、前記化合物(4)を作用させ、
(b)また、R71が基:−SR9、即ち、一般式(VI−2):
で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(XII):
で示される化合物とし、更に化合物(4)を作用させ、一般式(XIII):
で示される化合物とした後、前記化合物(3)を作用させ、一般式(XIV):
で示される化合物とした後、閉環させることにより製することができる。
[A法]
化合物(II)と化合物(1)との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−10℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ0℃〜室温で好適に進行する。
化合物(II)にアンモニアを反応させて、化合物(III')を製する方法は、前記A法における化合物(II)と化合物(1)との反応と同様にして行われる。
化合物(IV')を酸化して化合物(V')を得る反応は、上記化合物(IV)を酸化して化合物(V)を得る反応と同様に行うことができる。
化合物(V')に化合物(2)を反応させる工程およびさらに化合物(3)を反応させて化合物(VII')を得る工程も、前記A法における化合物(V)と化合物(2)との反応および化合物(VI)と化合物(3)との反応と同様にして行うことができる。また化合物(VII')を閉環して化合物(VIII−3)に導く反応も前記化合物(VII)を閉環して化合物(VIII−1)に導く反応と同様にして行うことができる。
化合物(VI)にマロン酸ジ低級アルキルエステルまたはマロン酸を作用させる反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施できる。触媒量の酸の添加によりさらに反応は促進される。塩基としては、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基あるいはナトリウムメトキシドのような無機塩基、添加する触媒量の酸としては、塩酸、酢酸、安息香酸、四塩化チタン等が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、−50℃〜200℃、とりわけ0℃〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。引き続いて閉環させて化合物(VIII−4)に導く反応は、そのまま50℃〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。
化合物(V)と化合物(6)との反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等を好適に用いることができる。本反応は、−78℃〜60℃、とりわけ、−78℃〜室温で好適に進行する。ついで、その生成物を酸化して化合物(X)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限はないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カリウム、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメイト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、0℃〜100℃、とりわけ室温〜70℃で好適に進行する。
R3が水素原子である化合物(VII)または(VII')に、化合物(2)の金属化合物を作用させて閉環する反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物(2)の金属化合物としては、例えば、化合物(2)の金属塩とシアン化銅から調製される化合物が挙げられる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、エタノール等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、−100℃〜50℃、望ましくは−80℃〜室温で好適に進行する。
得られる化合物の酸化反応は、酸化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、二酸化マンガン、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン、クロラニル、二酸化セレン、酸素(空気)などを好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、p−シノン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロベンゼン、ピリジン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は−20℃〜用いる溶媒の沸点、望ましくは室温〜100℃で好適に進行する。
化合物(I−1)(式中、R2および/またはR3が水素原子である化合物)に、化合物(2)の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応は、前記E法における化合物(2)の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応と同様にして行うことが出来る。
化合物(VI−1)に化合物(4)を作用させる工程は、前記A法における、化合物(VIII−1)に化合物(4)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(VI−2)を酸化する工程は、前記A法における、前記化合物(VIII−2)を酸化する工程と同様にして行うことができる。
化合物(XII)に化合物(4)を作用させる工程は、前記A法における、化合物(IX)に化合物(4)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(XIII)に化合物(3)を作用させる工程は、前記A法における、化合物(VI)に化合物(3)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(XIV)を閉環させる工程は、化合物(VII)を閉環させる工程と同様にして行うことができる。
実験例1 (PDE V阻害作用)
(PDE Vの調製法)
雑種雄性イヌより摘出した肺のホモジェネートを遠心分離して得られた上清を陰イオン交換カラムクロマトグラフィーにて分画し、以下1.〜5.の条件全てを満たす画分を混合して、PDE Vの部分精製標品とした。
1.cGMPを選択的に水解すること
2.そのcGMP分解活性がEGTA又は、カルモジュリンによって影響を受けないこと
3.PDE III選択的阻害薬であるCI930で阻害されないこと
4.PDE IV選択的阻害薬であるロリプラム(Rolipram)により阻害されないこと
5.PDE V選択的阻害薬であるE−4021で阻害されること
CI930とは、式[xvi]
ロリプラムとは、式[xvii]
E−4021とは、式[xviii]
トンプソンらの方法(アドバンス・イン・サイクリック・ヌクレオチド・リサーチ〔Advance in Cyclic Nucleotide Research〕、10巻、ラベン・プレス、ニューヨーク、69〜92頁、1979年)を一部改変して行った。すなわち、50mM Tris−HCl、pH8.0で全基質の約10%を水解するように希釈したPDE V部分精製標品100μlをガラス製試験管に加えた。該試験管に、反応用緩衝溶液(50mM Tris−HCl、pH8.0、12.5mM MgCl2、10mM 2−メルカプトエタノール)を200μl加えた後、ジメチルスルホキシドに溶解した検体化合物(後記製造例で得た化合物)(100倍濃度)を5μl加えた。この溶液を37℃で5分間プレインキュベートした後、2.5μM [3H]cGMP(3.7kBq/200μl)を200μl加え、反応を開始した(終濃度50mM Tris−HCl、pH8.0、5mM MgCl2、4mM 2−メルカプトエタノール)。37℃で30分間の反応後、試験管を沸騰水浴中に移し、反応を停止した。90秒後、試験管を氷水浴中に移し、反応液の温度を室温までさげた。37℃、5分間のプレイインキュベートの後、試験管に1mg/mlヘビ毒水溶液100μlを添加し、37℃で30分間反応させた。該試験管にメタノール500μlを添加することにより反応を停止させた後、ダウエックス樹脂(商品名:Dowex、1x8、シグマ社製)200μlを予め加えておいたカラムに反応液1mlを供した。続いてメタノール1mlを加えることにより、該樹脂を洗浄した。反応液のカラム通過液と洗浄液とを合し、該液中の[3H]グアノシン(Guanosine)の放射活性を測定しPDE V阻害活性を求めた。
結果は下記第1表の通りである。
(標本の作成)
10〜20週齢の雄性ウサギ(New Zealand White系)を用いた。麻酔後、放血致死させ直ちに陰茎海綿体を摘出し、結合組織を取り除いて長さ約5mmのストリップ標本を作成した。標本は10mlの栄養液を満たしたマグヌス管に約1.5gの静止張力をかけて懸垂し、標本の張力を約60分間かけて安定させた。高濃度KCl(120mM)で標本の収縮反応を確認した後、実験に用いた。実験中の栄養液は、95%O2、5CCO2混合ガスを通気した状態で37±0.5℃に維持した。等尺性張力はUケージ及び歪みアンプ(AP600シリーズ、日本光電)を介して測定し、ペン書きレコーダー(GRAPHTEC MULTICORDER MC6621)上に記録した。
栄養液組成(mM):NaCl 118.1、KCl 4.7、CaCl2 1.5、KH2PO4 1.2、MgSO4 1.2、NaHCO3 25.0、gulucose 11.0、EDTA 0.023
フェニレフリン(5μM)により標本を収縮させ、持続相になった後、検体を0.1、10、100、1000nMと30分間隔で累積添加した。最後に、パパベリン(100μM)を添加して標本の最大弛緩反応を確認した。各濃度における弛緩の大きさはパパベリン(100μM)による弛緩を100%として算出した。30%の弛緩作用を示す検体濃度をEC30(nM)として算出し、検体の弛緩作用を評価した。
結果は下記第2表のとおりである。
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分である化合物(I)の具体例(製造例)を下記に示す。
製造例1
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
第1回生成;収量:25.10g、融点:162−163℃
第2回生成;収量:2.32g、融点:159−160℃
さらに、析出固体をイソプロピルエーテルで再度洗浄し、濾液を減圧下濃縮し無色結晶物を得る。得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過し、ついで沈澱物をイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄して、4.26gの無色結晶2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。融点:161−162℃。
(3)上記(2)で得た化合物(0.500g)、m−クロロ過安息香酸(0.311g)およびクロロホルム(7ml)の混合物を室温下5分間反応させる。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。沈殿物を洗浄し、クロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションして、褐色固体の2−メチルスルホニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(0.520g)を得る。融点:212〜214℃。IR(nujol):1673、1557、1504、1455、1362、1292、1257、1142、1071、800cm-1。MS(m/z):364(MH+、base peak)、332(MH+−32)。
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−(メトキシカルボニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
上記で得られた残渣のクロロホルム(5ml)溶液をm−クロロ過安息香酸(70%、168mg)で室温下15分間処理する。混合物にL−プロリノール(69mg)とトリエチルアミン(172μl)を加え、室温下一晩攪拌する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:酢酸エチル=1:1)で精製して、無色油状の2−メチルスルフィニル−5−(2−エトキシカルボニル−1−プロペニル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(約0.20g)を得る。
この2−メチルスルフィニル−5−(2−エトキシカルボニル−1−プロペニル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(0.20g)、L−プロリノール(69mg)、トリエチルアミン(172μl)およびクロロホルム(5ml)を6時間還流する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(2−エトキシカルボニル−1−プロペニル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(約200mg)を得る。
回収した出発物質をシリカゲル(メルク社製;60g)以外は上記と同様に処理する。
プレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=20:1)で分離し、さらにプラパラティブTLCを2回繰り返してラクタム化合物の豊富な画分を得、この画分から無色固体(部分的に結晶化)(30.7mg)の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンを得る。IR(film):3383、1653、1589、1520、1502、1458、1446、1257、1063.5、799、751cm-1。MS(m/z):415(MH+、base peak)。
(S)−2−(2−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−4−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加える。生じた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液と洗浄液を集め飽和食塩水で洗浄する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:酢酸エチル=3:1)で精製し、トリチュレーションして明黄色粉末状の2−メチルチオ−4−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−3,4,7,8−テトラヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(26.0mg)を得る。融点:184〜186℃。IR(nujol):3172、1635、1572、1466、1295、1253、1162、1066、809cm-1。MS(m/z):364(MH+、base peak)。
(S)−2−(2−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して淡褐色結晶の2−メチルチオ−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(107mg)を得る。融点:118〜120.5℃。MS(APCI):396(MH++CH3OH)。
反応混合物に水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、溶媒;酢酸エチル)で精製して無色アモルファスの(S)−2−(2−ヒドロキメチル−1−ピロリジニル)−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(73mg)を得る。MS(APCI):417(MH+)。IR(nujol):1693、1601、1551、1503cm-1。
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−2−メチル−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d」ピリミジンの合成
有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(NH2型20g、溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して無色アモルファスの(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−メチル−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(84mg)を得る。MS(APCI):475(MH+)。IR(nujol):1741、1693、1603cm-1。
得られる上記化合物を上記工程(3)および(4)と同様の処理を行って標記目的化合物が得られる。
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
混合物をクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションして無色結晶の2−メチルチオ−5−(1−メチル−2−イミダゾリルヒドロキシメチル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ))ピリミジン(348mg)を得る。融点:179〜180.5℃。MS(APCI):406(MH+)。IR(nujol):1593、1578cm-1。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(4枚、溶媒;酢酸エチル)で精製して2−メチルチオ−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(27mg)を得る。無色結晶。融点:218〜220℃。
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(314mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を−78℃で混合物に滴下し、混合物を−78℃でさらに30分間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで加温し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して、褐色アモルフォスの(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(2−ピリジルヒドロキシメチル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)ピリミジンを得、これを二酸化マンガン(0.90g)およびクロロホルム(15ml)と室温下15時間攪拌する。二酸化マンガンを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、溶媒;酢酸エチル:クロロホルム=1:1→酢酸エチル単独)およびプレパラティブTLC(溶媒;酢酸エチル)で精製して淡黄色アモルファスの(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(2−ピリジルカルボニル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(216mg)を得る。MS(APCI):454(MH+)。IR(neat):1591、1566、1524cm-1。
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(4.1g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液をビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(43.5ml)に0℃で加え、混合物を0℃で1時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=20:1、さらにシリカゲル50g、クロロホルム:メタノール=50:1)で精製して、無色アモルファスの(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(1−ヒドロキシメチル−2−プロペン−1−イル)−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(2.70g)を得る。MS(APCI):405(MH+)。IR(nujol):1606、1575cm-1。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(NH型25g、溶媒;酢酸エチル)、ついでプレパラティブTLC(酸化アルミニウム、溶媒:酢酸エチル×3)で精製して無色アモルファスの((S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(11mg)を得る。MS(APCI):514(MH+)。IR(nujol):1583cm-1。
(1)3−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−6−オキソピリジン7.80gおよびホスホリルクロリド48mlの混合物を100℃で8時間攪拌する。過剰のホスホリルクロリドを減圧除去し、残渣を氷水中に注ぐ。混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して硫酸ナトリウムを除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して、無色結晶の2,4−ジクロロ−5−エトキシカルボニルピリジン8.50gを得る。融点:32〜32.5℃。MS(m/z):220(MH+)。
(1)n−ブチルリチウム23.2mlを、ジイソプロピルアミン3.76gのテトラヒドロフラン25ml混合物に−78℃で滴下する。混合物を0℃で10分間攪拌する。ついで、2,6−ジクロロピリジン5.0gのテトラヒドロフラン25ml溶液を−78℃で20分間かけて滴下する。混合物を−78℃で3時間攪拌し、粉末ドライアイス内に注ぎ、得られた混合物を一晩室温で静置する。
溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−10%水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶解し、水層を分離し、濃塩酸で酸性とし、無色沈殿物を濾取し、冷水で洗浄して、2,6−ジクロロニコチン酸4.50gを得る。融点:148〜150℃。MS(ESI):190(M−H)-。
Claims (19)
- 一般式(I):
R2は水素原子または低級アルキル基を表し;
R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し;
R4は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し;
R5は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し;
XおよびYは、一方が式:=CH−で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)
で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体もしくはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。 - R1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における置換基が水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、「置換されていてもよいアミノ基」における置換基がヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基が、(1)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基または(2)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
R3で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基が含窒素複素環式基であり、「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、
R5で表される「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、
XおよびYがいずれも窒素原子である、請求項1記載の医薬組成物。 - R1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、5〜6員の単環式含窒素複素環式基または8〜10員の二環式含窒素複素環式基であり、
R4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」におけるエステル化されたカルボキシル基が、低級アルキル基によりエステル化されたカルボキシル基であり、アミド化されたカルボキシル基が、水酸基若しくは置換されていてもよい5〜6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または置換されていてもよい5〜6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基であり、
R5で表される「置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基」におけるアリール基がフェニル基であり、ヘテロアリール基がピリジル基またはピリミジル基である、請求項2記載の医薬組成物。 - R5で表される「置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基」における置換されていてもよいアリール基が低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる基により置換されていてもよいフェニル基であり、置換されていてもよいヘテロアリール基が、低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子により置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基である、請求項3記載の医薬組成物。
- R1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびトリアジニル基から選ばれる5〜6員の単環式含窒素複素環式基または、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基およびプリニル基から選ばれる8〜10員の二環式含窒素複素環式基であり、
R4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における、アミド化されたカルボキシル基が、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる5〜6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる5〜6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基である、請求項4記載の医薬組成物。 - (S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−[N−{4−(1,3,5−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、またはそれらの薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。 - (S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−[N−{4−(1,3,5−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。 - 陰茎***不全の予防・治療に用いられる請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 肺高血圧症の予防・治療に用いられる請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 糖尿病性胃不全麻痺の予防・治療に用いられる請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 女性性機能不全の予防・治療に用いられる請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 慢性および急性心不全の予防・治療に用いられる請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前立腺肥大の予防・治療に用いられる請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 早漏の予防・治療に用いられる請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の有効成分を含有するPDE V阻害剤。
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