KR20020093997A - 환상 화합물 - Google Patents

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Abstract

일반식 (Ⅰ) :
(식 중, X 는 식:=CH- 또는 =N-, Y 는 -NH-, -NR4-, -S-, -O-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N-, -CH=CH- 등, R1은 저급 알콕시기, 아미노기, 함질소 복소환식기, 복소환 치환 수산기 (모두 치환될 수도 있음) 등, R2는 아릴 치환 또는 비치환 저급 알킬아미노 또는 저급 알콕시, 또는 함질소 방향족 복소환 치환 저급 알콕시, R3은 아릴기, 함질소 복소환, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로 저급 알콕시, 함질소 복소환 치환 수산기 또는 아미노기 (모두 치환될 수도 있음), R3과 Y 중의 치환기가 결합하여 락톤환을 형성할 수도 있음) 으로 표시되는 화합물 또는 약리적으로 허용될 수 있는 염.
본 화합물은 우수한 PDE V 저해작용을 나타내기 때문에, cGMP계 시그널전달의 기능장해에 기인하는 각종 질환의 예방ㆍ치료제로서 유용하다.

Description

환상 화합물{CYCLIC COMPOUNDS}
일반적으로 세포내 이차 메신저인 cGMP는, 생체내의 조직에 넓게 분포하는 포스포디에스테라제에 의해 분해되어 불활성화되지만, 이 PDE 활성을 저해하면 세포내의 cGMP 농도가 상승되고, 그 결과, 각종 약리작용, 예컨대 혈관평활근 이완작용, 기관지평활근 이완작용, 혈소판응집억제작용 등이 발현되는 것으로 알려져 있다.
또 이와 같은 cGMP 특이적 PDE 저해작용 (즉, PDE V 저해작용) 을 갖는 화합물은, cGMP계 시그널 전달의 기능장해에 기인하는 각종 질환, 예컨대 고혈압증, 협심증, 심근경색, 만성 및 급성심부전, 폐고혈압증 (WO96/05176 등), 전립선비대 (오스트레일리아 특허공개 9955977) 등의 치료에 유용한 것으로 알려져 있고, 또한 여성성기능부전 [Vemulapalli 외, 라이프 사이언시즈, 제67권, 제23-29면 (2000년) (Life Sciences)], 당뇨병성 위부전마비 [Watkins 외, 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션, 제106권, 제373-384면 (2000년) (J. Clin. Invest.)], 아카라시아 [Bortolotti 외, 가스트로엔테롤로지, 제118권, 제253-257면 (2000년)(Gastroenterology)], 설사 [Mule 외, 브리티시 저널 오브 파마콜로지, 제127권, 제514-520면 (1999년) (Br. J. Pharmacol.)]. 변비 [Bakre 외, 저널 오브 셀룰라 바이오케미스트리, 제77권, 제159-167면 (2000년) (J. Cell. Biochem.)], 천식 [Turner 외, 브리티시 저널 오브 파마콜로지, 제111권, 제1198-1204면 (1994년) (Br. J. Pharmacol.)] 의 치료에 사용할 수 있을 가능성도 보고되어 있다.
또한 PDE V 저해작용을 갖는 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐술포닐]-4-메틸피페라진 [일반명 ; 실데나필(Sildenafil)] 이 음경발기부전 등의 질환의 치료에 유용한 것도 보고되어 있다 [Boolell 외, 더 저널 오브 울로로지 서플리먼트, 제155권, 제5호, 제495A면 739 (1996년) (The Journal of Urology, Supplement), Terrett 외, 바이오오르가닉 앤드 메디시널ㆍ레터즈, 제6권, 제15호, 제1819면 (1996년) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 및 Ballard 외 브리티시 저널 오브 파마콜로지 프로시딩즈 서플리먼트, 제118권, 제153면 (1996년) (British. Journal of Pharmacology, Proceeding Supplement)].
그러나 실데나필에는, 두통, 안면홍조, 소화관장해, 비염, 색각이상 및 발기지속증 등의 부작용이 있는 것도 보고되어 있다 [Irwin 외, 더 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디신, 제338권, 제20호, 제1397-1404면 (1998년) (The New England Journal of Medicine), Morales 외, 인터내셔널 저널 오브 임포텐스 리서치, 제10권, 제2 호, 제69-73면 (1998년) (International Journal of Impotence Research) 및 Goldenberg, 클리니컬 셀라푸틱스, 제20권, 제6호, 제1033-1048면 (1998년)(Clinical Therapeutics)].
또 개의 실험에서 실데나필은 망막조직의 광응답의 영향에 관해 PDE VI저해작용과 상관되어 있는 것으로 보고되어 있고 [Morales 외, 인터네셔널 저널 오브 임포텐스 리서치, 제10권, 제2호, 제69-73면 (1998년) (International Journal of Impotence Research)], 한편 망막의 PDE VI가 시각기능에서 중요한 역할을 하고 있는 것도 보고되어 있다 [Morales 외, 인터내셔널 저널 오브 임포텐스 리서치, 제10권, 제2호, 제69-73면 (1998년) (International Journal of Impotence Research) 및 Estrade 외, 유로피언 저널 오브 파마콜로지, 제352권, 제157-163면 (1998년) (European Journal of Pharmacology)].
본 발명은 cGMP 특이적 포스포디에스테라제 (PDE) 저해작용 (PDE V 저해작용) 을 갖고 의약으로서 유용한 신규 환상 화합물 및 그 제법에 관한 것이다.
본 발명은 우수한 포스포디에스테라제 (PDE V) 저해작용을 갖고, 또한 부작용이 적은 음경발기부전의 예방ㆍ치료약으로 유용한 신규 환상 화합물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 이와 같은 신규 환상 화합물의 제법도 제공하는 것이다.
본 발명은 일반식 (Ⅰ) :
(식 중, X 는 식:=CH- 또는 =N-,
Y 는 식: -NH-. -NR4-, -S-, -O-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N-, -CH=CH-,또는,
R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기,
R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기,
R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기,
R4, R5, R6또는 R7은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기를 나타내고,
또 R4, R5, R6또는 R7은 R3과 서로 결합하여, 식 :
으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있으며, 단,
X 가 식 : =N- 이고, Y 가 식 : -CH=N- 또는 -N=CH- 이고, R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 메틸기로 모노치환된 아미노기이고, 그리고 R3이 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기로 모노치환된 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 모노치환된 아미노기 또는 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기로 모노치환된 아미노기인 경우는,
R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기를 나타냄)
으로 표시되는 환상 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염을 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, 식 :
(식 중, X 및 Y 는 상기와 동일함)
으로 표시되는 환으로서, 벤젠환 또는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기를 들 수 있고, 더욱 구체적으로는, 페닐기 또는 피롤릴기, 티에닐기, 푸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 1,2,4-트리아지닐기 등의 5∼6원의 방향족 단환식 함질소 복소환식기를 들 수 있다.
R1으로 표시되는 「치환될 수도 있는 저급 알콕시기」로는, 시클로 저급 알킬기, 수산기, 보호될 수 있는 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기, 수산기 치환 저급 알킬기, 아릴기, 저급 알콕시아릴기, 수산기 치환 저급 알킬아릴기, 할로겐원자 치환 아릴기, 푸릴기, 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 수산기 치환 저급 알킬피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기 및 모르폴리닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기를 들 수 있다.
R1으로 표시되는 「치환될 수도 있는 아미노기」로는, 수산기, 저급 알콕시기, 피리딜기, 저급 알킬아미노기, 시아노기, 페닐기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기, 인다닐기 및 수산기 치환 저급 알킬기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기 또는 인다닐아미노기를 들 수 있다.
R1으로 표시되는 「치환될 수도 있는 함질소 복소환식기」의 함질소 복소환식기로는, 5∼14원 단환식 또는 이환식 함질소 복소환식기, 보다 구체적으로는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기 및 8∼12원의 이환식 함질소 복소환식기를 들수 있고, 더욱 구체적으로는, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기 등의 5∼6원의 비방향족 단환식 함질소 복소환식기, 1H-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-2-일기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프틸리딘-7-일기 등의 상기 5∼6원의 비방향족 단환식 함질소 복소환식기에 5∼6원의 방향족 단환식 함질소 복소환이 축합된 8∼10원의 이환식 함질소 복소환식기를 들 수 있다. 이들 함질소 복소환식기는, 수산기, 보호될 수도 있는 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 수산기 치환 저급 알킬기, 옥소기, 피리딜기, 피리미디닐기, 포르밀기, 메실기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알카노일기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 카르바모일기, 벤젠환이 저급 알콕시기로 치환된 벤질아미노기 및 벤젠환이 할로겐원자로 치환된 벤질아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있다.
R1으로 표시되는 「치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기」로는, 피페리딜기, 저급 알킬피페리딜기 및 피리딜기에서 선택되는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기를 들 수 있다.
R2로 표시되는 「치환될 수도 있는 아릴기」에서의 아릴기로는, 5∼10원 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소기를 들 수 있고, 구체적으로는, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 그 「치환될 수도 있는 아릴기」의 치환기로는, 「치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기」의 경우는, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 보호될 수도 있는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시피리딜기, 보호될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 니트로기, 할로겐원자 치환 저급 알킬기, 저급 알킬렌디옥시기, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기 및 저급 알킬술포닐기를 들 수 있고, 이들로부터 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있다. 또 「치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기」의 경우는, 이 아릴기는, 저급 알콕시기, 할로겐원자 및 시아노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있다.
R2으로 표시되는 「함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기」로는, 예컨대 피리딜기, 피리미딜기 및 피라지닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 함질소 방향족 복소환식기로 치환된 저급 알콕시기를 들 수 있다.
R2로 표시되는 「치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기」로는, 예컨대 인돌릴기, 피리미디닐기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 저급 알킬피리미디닐기, 디히드로벤조옥사졸릴기 및 디히드로벤조이미다졸릴기에서 선택되는 동일하거나 다른 1-4개의 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기를 들 수 있다.
R3으로 표시되는 「치환될 수도 있는 아릴기」로는, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1-4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 1∼2개의 저급 알킬렌디옥시기로 치환될 수도 있는 아릴기를 들 수 있다. 또 「아릴기」로는, 5-10원 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소기를 들 수 있고, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
R3으로 표시되는 「치환될 수도 있는 함질소 복소환식기」에서의 함질소 복소환식기로는, 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기를 들 수 있고, 구체적으로는 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 등의 5∼6원의 비방향족 단환식 함질소 복소환식기나 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피리딜기, 인다졸릴기 등의 5∼6원의 방향족 단환식 함질소 복소환식기를 들 수 있다. 이 함질소 복소환식기는 저급 알킬기, 수산기, 아미노기, 클로로술피닐옥시기 및 피페리딜옥시술피닐옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있다.
R3으로 표시되는 「치환될 수도 있는 저급 알킬기」로는, 모르폴리닐기, 피리딜기, 저급 알킬술포닐기 및 디저급알콕시포스포릴기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기를 들 수 있다.
R3으로 표시되는 「치환될 수도 있는 저급 알콕시기」로는, 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알킬아미노기, 피라지닐기, 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 피리미디닐기 치환 옥시기, 피리딜기 치환 옥시기, 피리미디닐기 치환 저급 알콕시기, 모르폴리닐기, 저급 알킬모르폴리닐기, N-저급 알킬-N-피리미디닐아미노기, 디저급알킬디옥소라닐기, 저급 알콕시 저급 알콕시기, 피리딜카르보닐아미노기, 수산기, 피페리딜기 및 저급 알킬피페리딜기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기를 들 수 있다.
R3으로 표시되는 「치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기」로는, 예컨대수산기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기를 들 수 있다.
R3으로 표시되는 「치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기」로는, 예컨대 피리미디닐기 및 시아노기 치환 저급 알킬기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기를 들 수 있다.
R3으로 표시되는 「치환될 수도 있는 아미노기」로는, (i) 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, (ⅱ) 시아노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노기, 피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기, 모르폴리닐기, 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 저급 알킬모르폴리닐기, 시아노 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 피페리딜기, 옥소기 치환 피페라지닐기, 저급 알킬피페라지닐기, 저급 알킬술포닐피페라지닐기, 피롤리디닐기, 저급 알킬피롤리디닐기, 저급 알킬피라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 저급 알콕시페녹시기, 저급 알콕시피리딜아미노기 및 피리미디닐아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기, (ⅲ) 수산기 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기, (ⅳ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기, (ⅴ) 피리미디닐기, (ⅵ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피라졸릴기, (ⅶ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 이소옥사졸릴기, (ⅷ) 옥소기로 치환될 수도 있는 벤즈[b]모르폴리닐기 및 (ⅸ) 모르폴리닐기, (ⅹ) 저급알콕시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬기, 시아노 저급 알킬기, 수산기 치환 저급 알카노일기, 포르밀기, 저급 알콕시 저급 알카노일기 및 저급 알킬아미노 저급 알카노일기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 피페리딜기, (ⅹi) 보호될 수도 있는 수산기, 저급 알콕시기 및 피리미디닐기 치환 옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기 및 (ⅹⅱ) 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 피리미디닐아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 아미노기를 들 수 있다.
또 아미노기, 저급 알킬아미노기, 수산기의 보호기로는, 포르밀기, 저급 알카노일기 등을 들 수 있다.
R4, R5, R6또는 R7로 표시되는 「치환될 수도 있는 아릴기」로는, 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기, 「치환될 수도 있는 함질소 복소환식기」로는, 수산기, 저급 알킬기 또는 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 「함질소 복소환식기」로는, 5∼14원 단환식 또는 이환식 함질소 복소환식기, 보다 구체적으로는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기 및 8∼12원의 이환식 함질소 복소환식기를 들 수 있고, 더욱 구체적으로는 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기 등의 5∼6원의 비방향족 단환식 함질소 복소환식기, 1H-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]피리딘-2-일기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프틸리딘-7-일기 등의 상기 5∼6원의 비방향족 단환식 함질소 복소환식기에 5∼6원의 방향족 단환식 함질소 복소환이 축합된 8∼10원의 이환식 함질소 복소환식기를 들 수 있다. 「치환될 수도 있는 저급 알콕시기」로는, 저급 알콕시기, 「치환될 수도 있는 아미노기」로는, 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기, 수산기 치환 시클로 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기를 들 수 있고, 또 R3과 서로 결합하여, 식 :
으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있다.
또 상기 본 발명의 화합물에 있어서, 치환기의 수를 특별히 기재하지 않는 경우는, 복수개의 경우도 포함하는 (예컨대 저급 알킬아미노기의 경우는, 모노 또는 디저급알킬아미노기를 포함함) 것이다.
본 명세서를 통해 저급 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기를 의미한다. 저급 알콕시기는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄 알콕시기를 의미한다. 저급 알카노일기는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등의 탄소수 2∼7의 직쇄 또는 분기쇄 알카노일기를 의미한다. 시클로알킬기는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등의 탄소수 3∼8의 시클로알킬을 의미한다. 저급 알킬렌기는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄 알킬렌기를 의미한다. 아릴기는, 페닐기, 나프틸기, 인돌릴기, 인다닐기 등의 단환, 이환 또는 삼환식의 6-14원 아릴기 (일부가 포화될 수도 있음) 를 의미한다. 함질소 복소환식기는, 단환 또는 이환식의 5-14원 함질소 복소환식기를 의미한다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가, 식: =N- 이고,
Y 가 식: -NH-. -NR4-, -S-, -O-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N-, -CH=CH-,또는이고,
R1이 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
R3이 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
R4, R5, R6또는 R7은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
또 R4, R5, R6또는 R7은, R3과 서로 결합하여, 식 :
으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있고, 단,
X 가 식 : =N- 이고,
Y 가 식 : -CH=N- 또는 -N=CH- 이고,
R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 메틸기로 모노치환된 아미노기이고,
R3이 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기로 모노치환된 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 모노치환된 아미노기 또는 치환될 수도 있는 시클로 알킬기로 모노치환된 아미노기인 경우는,
R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 다른 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식:=CH- 또는 =N- 을 나타내고,
Y 가 식:-NH-, -NR4-, -S- 또는 -O- 를 나타내고,
R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
R4는 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
또 R4는 R3과 서로 결합하여, 식 :
으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는, 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식: =N- 이고,
Y 가 식:-N=N-, -CH=CH-,또는이고,
R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
R5, R6또는 R7은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
또 R5, R6또는 R7은 R3과 서로 결합하여, 식 :
으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는, 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식: =N- 이고,
Y 가 식:-CH=N- 또는 -N=CH-,
R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
단,
R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 메틸기로 모노치환된 아미노기이고,
R3이 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기로 모노치환된 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 모노치환된 아미노기 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬기로 모노치환된 아미노기인 경우는,
R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기인, 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식: =CH- 를 나타내고,
Y 가 식:-CH=N-, -N=CH-, -N=N-,또는이고,
R1이 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
R3이 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
R5, R6또는 R7은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
또 R5, R6또는 R7은 R3과 서로 결합하여, 식 :
으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는, 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식: =C- 이고,
Y 가 식:-CH=CH- 이고,
R1이 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
R3이 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기인, 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
R1이,
(1) 시클로 저급 알킬기, 수산기, 보호될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기, 수산기 치환 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시페닐기, 수산기 치환 저급 알킬페닐기, 푸릴기, 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 수산기 치환 저급 알킬피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기 및 모르폴리닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기,
(2) 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 피리딜기, 저급 알킬아미노기, 시아노기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기 및 수산기 치환 저급 알킬기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
(3) 인다닐아미노기,
(4) 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기 치환 저급 알킬기, 옥소기, 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기, 저급 알킬아미노기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기, 포르밀기, 메실기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알카노일기 및 카르바모일기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
(5) 피리딜기로 치환될 수도 있는 수산기 또는
(6) 시아노기,
R2가,
(1) 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 포르밀아미노기, 수산기, 저급알콕시피리딜기, 저급 알킬아미노기, 니트로기, 할로겐원자 치환 저급 알킬기, 저급 알킬렌디옥시기, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기 및 저급 알킬술피닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기,
(2) 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기,
(3) 피리딜기로 치환된 저급 알콕시기,
(4) 인돌릴기, 피리미디닐기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 저급 알킬피리미디닐기, 디히드로벤조옥사졸릴기 또는 디히드로벤조이미다졸릴기로 치환된 저급 알킬아미노기,
(5) 인다닐아미노기,
R3이,
(1) 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 1∼2개의 저급 알킬렌디옥시기로 치환될 수도 있는 아릴기,
(2) 저급 알킬기, 수산기, 아미노기, 클로로술피닐옥시기 및 피페리딜옥시술피닐옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
(3) 모르폴리닐기 및 저급 알콕시 포스포릴기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기,
(4) 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알킬아미노기, 피라지닐기, 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 피리미디닐기 치환 옥시기, 피리딜기 치환 옥시기, 피리미디닐기 치환 저급 알콕시기, 모르폴리닐기, 저급 알킬모르폴리닐기, N-저급 알킬-N-피리미디닐아미노기, 저급 알킬디옥소라닐기, 저급알콕시 저급 알콕시기, 피리딜카르보닐아미노기, 수산기 및 저급 알킬피페리딜기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환된 저급 알콕시기,
(5) 수산기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기,
(6) 피리미디닐기, 저급 알킬기 및 시아노기 치환 저급 알킬기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 피페리딜기 치환 수산기 또는
(7)
(ⅰ) 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기,
(ⅱ) 시아노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노기, 피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기, 모르폴리닐기, 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 저급 알킬모르폴리닐기, 시아노 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 피페리딜기, 옥소기 치환 피페라지닐기, 저급 알킬피페라지닐기, 저급 알킬술포닐피페라지닐기, 피롤리지닐기, 저급 알킬피롤리디닐기, 저급 알킬 피페라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 저급 알콕시피리딜아미노기 및 피리미디닐아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기,
(ⅲ) 수산기 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기,
(ⅳ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기,
(ⅴ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피라졸릴기,
(ⅵ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 이속사졸릴기,
(ⅶ) 모르폴리닐기,
(ⅷ) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬기, 시아노 저급 알킬기, 수산기 치환 저급 알카노일기, 포르밀기, 저급 알콕시 저급 알카노일기 및 저급 알킬아미노 저급 알카노일기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 피페리딜기,
(ⅸ) 보호될 수도 있는 수산기, 저급 알콕시기 및 피리미디닐기 치환 옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기 및
(ⅹ) 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 피리미디닐아미노기,
에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 아미노기,
R4, R5, R6또는 R7이,
(1) 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기,
(2) 수산기, 저급 알킬기 또는 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
(3) 저급 알콕시기,
(4) 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기, 수산기 치환 시클로 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기,
(5) R3과 서로 결합하여, 식 :
으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는, 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식: =N-,
Y 가 식: -S-,
R1이 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피롤리디닐기,
R2가 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
R3이 저급 알콕시기 또는 피리미디닐기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식: =N- 이고,
Y 가 식: -N=N-, -CH=CH-,
또는이고,
R1이 (1) 저급 알킬아미노기 또는 피리딜기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, (2) 수산기 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 아미노기, (3) 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 수산기 치환 저급 알킬기, 옥소기, 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기 또는 저급 알킬아미노기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 또는 (4) 피리딜기로 치환될 수도 있는 수산기,
R2가 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기이고,
R3이 (1) 페닐기로 치환된 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 (2) (ⅰ) 저급 알콕시기, 피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기, 모르폴리닐기 및 저급 알킬피라디닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기, (ⅱ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기 또는 (ⅲ) 수산기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기이고,
R5, R6또는 R7이,
(1) 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기,
(2) 수산기, 저급 알킬기 또는 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
(3) 저급 알콕시기,
(4) 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기, 수산기 치환 시클로 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기,
(5) R3과 서로 결합하여, 식 :
으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는, 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식: =N-,
Y 가 식: -CH=N-, -N=CH-,
R1이,
(1) 시클로 저급 알킬기, 수산기, 보호될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기, 수산기 치환 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시페닐기, 수산기 치환 저급 알킬페닐기, 푸릴기, 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 수산기 치환 저급 알킬피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기 및 모르폴리닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기,
(2) 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 피리딜기, 저급 알킬아미노기, 시아노기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기 및 수산기치환 저급 알킬기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
(3) 인다닐아미노기,
(4) 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기 치환 저급 알킬기, 옥소기, 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기, 저급 알킬아미노기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기, 포르밀기, 메실기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알카노일기 및 카르바모일기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
(5) 시아노기 또는
(6) 피리딜기로 치환될 수도 있는 수산기,
R2가,
(1) 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 포르밀아미노기, 수산기, 저급 알콕시피리딜기, 저급 알킬아미노기, 니트로기, 할로겐원자 치환 저급 알킬기, 저급 알킬렌디옥시기, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기 및 저급 알킬술피닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기,
(2) 인돌릴기, 피리미디닐기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 저급 알킬피리미디닐기, 디히드로벤조옥사졸릴기 또는 디히드로벤조이미다졸릴기로 치환된 저급 알킬아미노기,
(3) 인다닐아미노기,
(4) 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기,
(5) 피리딜기로 치환된 저급 알콕시기,
R3이,
(1) 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 1∼2개의 저급 알킬렌디옥시기로 치환될 수도 있는 아릴기,
(2) 저급 알킬기, 수산기, 아미노기, 클로로술피닐옥시기 및 피페리딜옥시술피닐옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
(3) 모르폴리닐기 및 저급 알콕시포스포릴기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기,
(4) 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알킬아미노기, 피라지닐기, 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 피리미디닐기 치환 옥시기, 피리딜기 치환 옥시기, 피리미디닐기 치환 저급 알콕시기, 모르폴리닐기, 저급 알킬 모르폴리닐기, N-저급 알킬-N-피리미디닐아미노기, 저급 알킬옥소라닐기, 저급 알콕시 저급 알콕시기, 피리딜카르보닐아미노기, 수산기 및 저급 알킬피페리딜기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환된 저급 알콕시기,
(5) 수산기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기,
(6) 피리미디닐기, 저급 알킬기 및 시아노기 치환 저급 알킬기에서 선택되는동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 피페리딜기 치환 수산기 또는
(7)
(i) 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기,
(ⅱ) 시아노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노기, 피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시 피리미디닐기, 모르폴리닐기, 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 저급 알킬모르폴리닐기, 시아노 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 피페리딜기, 옥소기 치환 피페라지닐기, 저급 알킬피페라지닐기, 저급 알킬술포닐피페라지닐기, 피롤리디닐기, 저급 알킬피롤리디닐기, 저급 알킬피라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 저급 알콕시피리딜아미노기 및 피리미디닐아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기,
(ⅲ) 수산기 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기,
(ⅳ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기,
(ⅴ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피라졸릴기,
(ⅵ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 이속사졸릴기,
(ⅶ) 모르폴리닐기,
(ⅷ) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급알킬기, 시아노 저급 알킬기, 수산기 치환 저급 알카노일기, 포르밀기, 저급 알콕시 저급 알카노일기 및 저급 알킬아미노 저급 알카노일기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 피페리딜기 및,
(ⅸ) 보호될 수도 있는 수산기, 저급 알콕시기 및 피리미디닐기 치환 옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기,
(ⅹ) 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 피리미디닐아미노기,
에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 아미노기인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식: =CH- 를 나타내고,
Y 가 식: -CH=N-, -N=CH-, -N=N-,또는이고,
R1이 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피롤리디닐기,
R2가 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
R3이 (1) 저급 알콕시기, (2) 피리미디닐기 또는 모르폴리닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기 또는 (3) 수산기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기, 로 치환될 수도 있는 아미노기인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
X 가 식: =C- 이고,
Y 가 식: -CH=CH- 이고,
R1이 피리딜기 치환 저급 알콕시기 또는 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피롤리디닐기,
R2가 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
R3이 (1) 저급 알콕시기 또는 (2) 피리미디닐기 또는 모르폴리닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6또는 R7상의 아릴기가 단환, 이환 또는 삼환식의 6∼14원의 아릴기 (일부가 포화되어 있을 수도 있음), R1, R3, R4, R5, R6또는 R7상의 함질소 복소환식기가 단환 또는 이환식의 5∼14원의 함질소 복소환식기인 화합물을 들 수 있고, 더욱 상세하게는,
R1, R2, R3, R4, R5, R6또는 R7상의 단환, 이환 또는 삼환식의 6∼14원 아릴기 (일부가 포화되어 있을 수도 있음) 가 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 또는 인다닐기인 화합물을 들 수 있다.
더욱 상세하게는, R1, R3, R4, R5, R6또는 R7상의 단환 또는 이환식의 5∼14원의 함질소 복소환식기가 식 :
으로 표시되는 환이고, 환 B 가 식 :
인 화합물을 들 수 있다.
보다 구체적으로는,
R1, R3, R4, R5, R6또는 R7상의 단환 또는 이환식의 5∼14원의 함질소 복소환식기가, 피리딜기, 피리미디닐기, 인다졸릴기, 피페리딜기, 피라졸릴기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 피롤리디닐기, 디히드로이소인돌릴기, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라질기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딜기, 나프틸리딜기, 피라조[3,4-d]피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 옥사졸로[4,5-c]피리딜기, 옥타히드로피리도[3,4-d]피리미디닐기, 티아졸로[4,5-d]피리딜기, 이미다조[4,5-d]피리딜기, 퍼히드로디아제피닐기, 퍼히드로피페라지노[3,4-c]피페라지닐기, 테트라히드로이소옥사졸로[4,5-c]피리딜기, 헥사히드로피라졸로[4,3-c]피리딜기, 디히드로피리딜기, 테트라히드로옥사졸로[5,4-c]피리딜기, 헥사히드로피리도[3,4-d]피리미디닐기, 옥타히드로피리도[4,3-d]피리미디닐기, 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜기, 이미다조[4,5-b]피리딜기, 호모피페라지닐기, 퍼히드로피라지노[1,2-a]피라지닐기, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐기, 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딜기, 테트라히드로나프틸리딜기인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염은, R1, R2, R3, R4, R5, R6및/또는 R7이 부재원자를 갖는 경우, 당해 부재원자를 기준으로 한 광학이성체로서 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들의 광학이성체 및 그 혼합물 전부를 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염은, 우수한 선택적 PDEV 저해작용을 가지고, 색각이나 혈압에 대한 영향도 적기 때문에, 음경발기부전 등의 예방, 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 유리 형태로도, 또 약리적으로 허용될 수 있는 염의 형태로도 의약용도에 사용할 수 있다. 화합물 (Ⅰ) 의 약리적으로 허용될 수 있는 염으로는, 예컨대 염산염, 황산염, 질산염 또는 브롬화수소산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 푸말산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염과 같은 유기산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염은, 그 분자내 염이나 부가물, 이들의 용매화물 또는 수화물 등을 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염은, 관용의 의약제제로서 사용할 수 있다. 이들 의약제제는, 의약상 허용되는 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 증량제 등의 첨가제와 함께, 통상적인 방법으로 제제화함으로써 조제된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 투여량은, 투여방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라서도 다르지만, 통상적으로 1일당 약 0.001∼100㎎/㎏, 특히 약 0.1∼10㎎/정도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면 화합물 (Ⅰ) 는 하기 [A법]∼[D법] 에 의해 제조할 수 있다.
[A법]
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 는 일반식 (II) :
(식 중, X1는 할로겐원자, R8은 카르복실기의 보호기, R9는 치환될 수도 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수도 있는 아릴기를 나타내고, 다른 기호는 상기와동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물과 일반식 (III) :
R2-H (III)
(식 중, R2는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 얻어지는 일반식 (IV) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 산화시켜 일반식 (V) :
(식 중, n 은 1 또는 2 를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 또한 일반식 (Ⅵ) :
R1-H (VI)
(식 중, R1은 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 일반식 (VII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 한 후, 카르복실기의 보호기 R8을 탈리시켜 일반식 (VIII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 또한 일반식 (IX) :
R3-H
(식 중, R3은 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물 또는 그 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 는, 화합물 (VIII) 를 할로겐화하여 일반식 (X) :
(식 중, X2는 할로겐원자를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 한 후, 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체와 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
또한 상기 화합물 (VII) 중, Y가 식 : -CH=N-, -N=CH- 또는 -N=N- 로 표시되는 화합물은, 일반식 (XⅠ) :
(식 중, X3및 X4는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 디할로게노 화합물에 있어서, Y 가 식 : -CH=N-, -N=CH- 또는 -N=N- 로 표시되는 화합물을 이산화탄소로 처리하여 얻어지는 일반식 (XII) :
(식 중, Y1이 식 : -CH=N-, -N=CH- 또는 -N=N- 를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물의 카르복실기를 보호하여 일반식 (XIII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 한 후, 화합물 (III) 과 반응시켜 일반식 (XIV) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 또한 화합물 (Ⅵ) 와 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
또 상기 화합물 (XIV) 은, Y 가 식 : -CH=N-, -N=CH- 또는 -N=N- 로 표시되는 화합물 (V) 을 가수분해하여, 얻어지는 일반식 (XV) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 할로겐화함으로써도 제조할 수 있다.
[B 법]
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 는 화합물 (IV) 을 환원하여 얻어지는 일반식 (XⅥ) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 산화시켜 일반식 (XVII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 다시 산화시켜 일반식 (XVIII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 한 후, 화합물 (Ⅵ) 또는 그 염과 반응시켜 일반식 (XIX) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 얻고, 다시 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜 일반식 (XX) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
또 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 기 R3이 저급 알콕시기 치환 에틸기 또는 모르폴리노기 치환 에틸기인 화합물, 즉 일반식 (Ⅰ-a) :
(식 중, R10은 저급 알콕시기 또는 모르폴리노기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물은, 화합물 (XIX) 과 식 (XXI) :
CH2=CHMgBr (XXI)
로 표시되는 그리냐르 화합물을 반응시켜, 얻어지는 일반식 (XXII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 산화시켜 일반식 (XXIII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 다시 일반식 (XXIV) :
R10-H
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
[C법]
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 는, 화합물 (IV) 의 카르복실기의 보호기 R8을 탈리시켜 얻어지는 일반식 (XXV) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물과 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 반응시켜 일반식 (XXVI) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 다시 산화시켜 일반식 (XXVII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 한 후, 화합물 (Ⅵ) 또는 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한 상기 화합물 (XXVI) 은, 화합물 (XVII) 과 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 반응시켜 얻어지는 일반식 (XXVIII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 산화시킴으로써도 제조할 수 있다.
[D법]
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 는, 디할로게노 화합물 (XI) 과, 일반식 (XXIX) :
R3-CHO (XXIX)
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어지는 일반식 (XXX) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 산화시켜, 일반식 (XXXI) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 유도하여, 이것에 화합물 (III) 을 반응시켜 일반식 (XXXII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 다시 화합물 (Ⅵ) 또는 그 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한 상기 화합물 (XXXII) 은, 화합물 (XXX) 과 화합물 (III) 을 반응시켜 얻어지는 일반식 (XXXIII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 산화시킴으로써도 제조할 수 있다.
[E법]
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 일반식 (Ⅰ-b) :
(식 중, W 는 이미노기 또는 산소원자, R11은 치환될 수도 있는 저급 알킬기, R12은 치환될 수도 있는 아릴기 치환 저급 알킬기 또는 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알킬기, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물은, 일반식 (XXXIV) :
(식 중, R13은 수산기의 보호기 또는 아미노기의 보호기를 나타냄)
으로 표시되는 화합물과 암모니아를 반응시켜 얻어지는, 일반식 (XXXV) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 호프만 전위반응시켜 일반식 (XXXVI) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 아닐린 화합물로 하고, 보호기 R13을 탈리하여, 일반식 (XXXVII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 이것에 일반식 (XXXVIII) :
R11-X5
(식 중, X5는 탈리기, R11은 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식 (XXXIX) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 다시 일반식 (XL) :
R12-X6(XL)
(식 중, X6은 탈리기, R12는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
또 본 발명의 화합물 (Ⅰ-b) 은, 화합물 (XXXVI) 에 화합물 (XL) 을 반응시켜, 일반식 (XLI) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 보호기 R13을 탈리하여, 일반식 (XLII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 이것에 화합물 (XXXVIII) 을 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
[F법]
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 일반식 (Ⅰ-c) :
(식 중, R17은 치환될 수도 있는 아릴기, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물은, 일반식 (XLIII) :
(식 중, X14는 할로겐원자, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물에 화합물 (Ⅵ) 을 반응시켜, 일반식 (XLIV) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합믈로 하고, 이어서 환원하여, 일반식 (XLV) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 한 후, 일반식 (XLVI) :
R17-CHO (XLVI)
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물과 반응시켜 얻어지는 일반식 (XLVII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물의 카르복실기의 보호기 R8을 탈리한 후, 다시 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또 본 발명에 의하면, 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, Y 가 식 :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물, 즉, 일반식 (Ⅰ-d) :
(식 중, Y2는, 식 :
을 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물은, 하기 [G법]∼[I법] 에 의해 제조할 수 있다.
[G법]
본 발명의 화합물 (I-d) 은, 일반식 (XLVIII) :
(식 중, Y21은, 식 :을 나타내고, X7, X8, X9및 X10은 할로겐원자를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
을 이산화탄소로 처리하여, 얻어지는 일반식 (XLIX) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물에, 화합물 (III) 을 작용시켜 일반식 (L) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 한 후, 필요에 따라 할로겐화하여, 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 작용시켜, 일반식 (LI) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식 (LII) :
H-R5~7
(식 중, R5∼7은 R5, R6또는 R7을 나타냄)
으로 표시되는 화합물을 작용시켜, 얻어진 화합물 (LIII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
을 산화시키고, 이어서 화합물 (VI) 를 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
또 본 발명의 화합물 (LIII) 의 R3은 화합물 (L) 의 카르복실기를, 적절히 보호한 후, 변환해도 되고, 보호기로서는 액상으로 사용되는 것 외에, 메리필드 수지 등, 통상 사용되는 고상 담체를 사용해도 된다. 또한 화합물 (LII) 의 부가는 적절히 실행할 수 있다.
[H법]
본 발명의 화합물 (I-d) 은 일반식 (LIV) :
(식 중, X11은 할로겐 원자를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물에, 화합물 (III) 을 작용시키고, 이어서 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 작용시켜, 일반식 (LV) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 한 후, 일반식 (LVI) :
R9SH
(식 중, R9는 상기와 동일한 의미임) 을 작용시켜, 일반식 (LVII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 한 후, 화합물 (LII) 을 작용시켜, 얻어진 화합물 (LIII) 을 산화시키고, 이어서 일반식 (VI) 을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
또 화합물 (LV) 에 화합물 (LII) 을 작용시킨 후, 화합물 (VI) 을 작용시키거나, 또는 화합물 (LV) 에 화합물 (VI) 을 작용시킨 후에, 화합물 (LII) 을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
[I법]
본 발명의 화합물 (I-d) 는, 일반식 (LVIII) :
(식 중, X12및 X13은 할로겐원자, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
을 이산화탄소로 처리하여, 얻어지는 일반식 (LIX) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물에, 화합물 (LVI) 을 작용시키고, 이어서 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 작용시킴으로써, 얻어지는 일반식 (LX) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물에, 화합물 (LII) 을 작용시켜, 일반식 (LXI) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 얻고, 화합물 (VI) 또는 그 염을 작용시킨 후, 산화하고, 이어서 화합물 (III) 을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
또 본 발명에 의하면, 화합물 (I) 에 있어서, Y가 식 : -NH-, -NR4-, -S- 또는 -O-,
R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기로 표시되는 화합물, 즉 일반식 (I-e) :
(식 중, Y3은 식 : -NH-, -NR4-, -S- 또는 -O-, R17은 치환될 수도 있는 아릴기를 의미하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
은, 하기 [J법]에 의해 제조할 수 있다.
[J법]
본 발명의 화합물 (I-e) 는, 일반식 (LXII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 보호하여, 일반식 (LXIII) :
(식 중, R14는 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 이어서, 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 작용시켜, 일반식 (LXIV) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 제조한 후, 탈보호하고, 일반식 (LXV) :
(단, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식 (LXVI) :
(식 중, R16은 치환될 수도 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수도 있는 아릴기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물을 작용시키고, 일반식 (LXVII) :
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)
으로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 화합물 (XLVI) 을 작용시켜 제조할 수 있다.
또 본 발명에 의하면, 화합물 (I) 은, 상기 제법에서의 각 공정을 적절히 조합함으로써도 제조할 수 있고, 화합물 (I) 에 있어서, 적절히 R1을 변환해도 된다.
상기 [A법]∼[J법] 은 다음과 같이 하여 실시할 수 있다.
[A법]
화합물 (II) 과 화합물 (III) 의 반응은, 탈산제의 존재하 또는 비존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 탈산제로는, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸, 클로로포름, 디메톡시에탄, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 디옥산 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 또 반응성이 낮은 화합물 (II) 과 화합물 (III) 의 반응은 브롬화구리 등의 구리 시약을 촉매로 첨가함으로써 바람직하게 진행된다. 이 반응은 -10℃∼실온, 특히 0℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (IV) 을 산화시켜 화합물 (V) 에 유도하는 반응은, 산화제의 존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 산화제로는, m-클로로과벤조산, 과아세트산 등의 과산류, 이산화망간, 과요오드산나트륨, 과산화수소, 사산화이질소, 할로겐, 히드로퍼옥시드, 아세트산요오드벤젠, 하이포아염소산tert-부틸, 염화술푸릴, 퍼옥시모노황산칼륨 등의 무기산화제를 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 클로로포름, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 아세트산 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 적절히 사용할 수 있다. 이 반응은 -78℃∼50℃, 특히 -10∼10℃ 에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (V) 과 화합물 (VI) 또는 그 염과의 반응은, 탈산제의 존재하 또는 비존재하, 용매중에서 실시할 수 있다. 탈산제로는, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기용매, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 화합물 (VI) 의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 디옥산, 디그라임, 디메톡시에탄 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 또 반응성이 낮은 화합물 (V) 과 화합물 (VI) 의 반응은 0가 팔라듐 촉매 및 인 배위자의 첨가에 의해, 바람직하게 진행된다. 촉매로는, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐을, 인 배위자로는, 2,2'-비스디페닐포스피노-1,1'-비나프틸 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 이반응은, 0∼250℃, 특히 실온∼200℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (VII) 의 카르복실기의 보호기 R8을 탈리하여 화합물 (VIII) 을 얻기 위해서는, 카르복실기의 보호기의 종류에 따라 통상 사용되는 방법 (가수분해, 접촉환원 등) 을 적절히 이용할 수 있고, 가수분해에 의해 카르복실기의 보호기를 탈리하는 경우에는, 예컨대 염기의 존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 물 또는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 물의 혼합용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은, 0∼80℃, 특히 5∼60℃에서 바람직하게 진행된다. 또한 카르복실기의 보호기 R8로는, 저급 알킬기, 벤질기 등의 통상 일반적으로 사용되는 카르복실기의 보호기를 사용할 수 있다.
화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체와의 반응은, 축합제, 염기 또는 활성화제의 존재하 또는 비존재하, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 화합물 (IX) 의 반응성 유도체로는, 화합물 (IX) 의 할로겐화물 또는 금속염을 바람직하게 사용할 수 있다. 축합제로는, 펩티드합성에서 일반적으로 사용되는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 디에틸시아노포스포네이트 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로는, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기염기를, 활성화제로는, 1-히드록시벤조트리아졸 등을, 각각 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 아세트산에틸 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이다 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 -30∼50℃, 특히 -10∼10℃ 에서 바람직하게 진행된다.
또 다른 방법으로서의 화합물 (VIII) 을 화합물 (X) 로 한 후, 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 반응시키는 방법은, 먼저, 이 화합물 (VIII) 을, 통상적인 방법에 의해, 활성화제의 존재하 또는 비존재하, 할로겐화제와 반응시켜 화합물 (X) 로 하고, 이어서 화합물 (IX) 을 반응시킨다. 화합물 (VIII) 과 할로겐화제와의 반응은, 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 할로겐화제로는, 예컨대 티오닐클로리드, 옥사잘릴클로리드, 오염화인 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 활성화제로는, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드 화합물, 디에틸아닐린 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 -30∼100℃, 특히 5∼10℃에서 바람직하게 진행된다.
계속되는 화합물 (IX) 과의 반응은, 탈산제의 존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 탈산제로는, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기를 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는,테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔, 벤젠, 디옥산, 아세트산에틸 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 -30∼100℃, 특히 5∼10℃에서 바람직하게 진행된다.
또 디할로게노 화합물 (XI) 을 이산화탄소로 처리하고, 화합물 (XII) 을 얻는 반응은, 염기의 존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 염기로는, 리튬디이소프로필아미드, 리튬2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 등의 유기염기의 알칼리금속염 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 적절히 사용할 수 있다. 이 반응은 -100℃∼-30℃, 특히 -100℃∼-70℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XII) 의 카르복실기를 보호하여, 화합물 (XIII) 을 얻는 반응은, 통상적인 방법에 의해 실시할 수 있지만, 예컨대 보호기가 저급 알킬기인 경우에는, 염기 및 용매의 존재하, 알킬화제와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 알킬화제로는, 요오드화메틸과 같은 저급 알킬할라이드를 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로는, 탄산수소나트륨과 같은 탄산수소알칼리금속을, 용매로는, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 0℃∼100℃, 특히 실온∼70℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XIII) 에 화합물 (III) 을 반응시켜 화합물 (XIV) 을 얻는 반응은, 화합물 (II) 과 화합물 (III) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XIV) 에 화합물 (VI) 을 반응시켜 화합물 (VII) 을 얻는 반응은, 화합물 (V) 과 화합물 (VI) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
또 화합물 (V) 을 가수분해하여 화합물 (XV) 을 얻는 반응은, 염기의 존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 물 또는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 물의 혼합용매를 적절히 사용할 수 있다. 이 반응은, -20∼80℃, 특히 5∼60℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XV) 을 할로겐화하여 화합물 (XIV) 을 얻는 반응은, 화합물 (VIII) 을 할로겐화제에 의해 할로겐화하여 화합물 (X) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
[B법]
화합물 (IV) 을 환원하여 화합물 (XVI) 로 유도하는 반응은, 환원제의 존재하, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 환원제로는, 수소화알루미늄리튬과 같은 수소화알루미늄알칼리금속, 수소화붕소리튬과 같은 수소화붕소알칼리금속 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 -78℃∼사용하는 용매의 비등점, 특히 -10℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XVI) 을 산화시켜 화합물 (XVII) 로 유도하는 반응은, 산화제의 존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 산화제로는, 알코올을 대응하는 카르보닐 화합물로 유도할 수 있는 것이면 특별한 제한은 없지만, 예컨대 이산화망간, 과망간산바륨, 과망간산칼륨, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 피리디늄클로로클로메이트, 피리디늄디클로메이트 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 클로로포름, 톨루엔, 아세트산에틸, 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 적절히 사용할 수 있다. 이 반응은 0℃∼100℃, 특히 실온∼70℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XVII) 을 산화시켜 화합물 (XVIII) 로 유도하는 반응은, 화합물 (IV) 을 산화시켜 화합물 (V) 로 유도하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XVIII) 에 화합물 (VI) 을 반응시켜 화합물 (XIX) 로 유도하는 반응은, 화합물 (V) 과 화합물 (VI) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XIX) 에 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 반응시켜 화합물 (XX) 로 유도하는 반응은, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 적절히 사용할 수 있다. 이 반응은, -78℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XX) 을 산화시켜 화합물 (I) 로 유도하는 반응은, 화합물 (XVI) 을 산화시켜 화합물 (XVII) 로 유도하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
또 화합물 (XIX) 과 그리냐르 화합물 (XXI) 과의 반응은, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은, -78℃∼60℃, 특히 -78℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XXII) 을 산화시켜 화합물 (XXIII) 로 유도하는 반응은, 화합물 (XVI) 을 산화시켜 화합물 (XVII) 에 유도하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XXIII) 에 R10이 모르폴리노기인 화합물 (XXIV) 을 반응시켜 R10이 모르폴리노기인 화합물 (I-a) 을 얻는 반응은, 염기의 존재하 또는 비존재하, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 염기로는, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 등을 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 0∼150℃, 특히 실온∼60℃에서 바람직하게 진행된다.
한편, 화합물 (XXIII) 에 R10이 저급 알콕시기인 화합물 (XXIV) 을 반응시켜 R10이 저급 알콕시기인 화합물 (I-a) 로 유도하는 반응은, 산의 존재하, 무용매 또는 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 산으로는, 황산 등의 무기산 및 메탄술폰산, 캄파술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 등을 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 이반응은 0∼150℃, 특히 실온∼60℃에서 바람직하게 진행된다.
[C법]
화합물 (IV) 의 카르복실기의 보호기 R8을 탈리하여 화합물 (XXV) 을 얻는 반응은, 화합물 (VII) 의 카르복실의 보호기 R8을 탈리하여 화합물 (VIII) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XXV) 에 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 반응시켜 화합물 (XXVI) 로 유도하는 반응은, 화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체와의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XXVI) 을 산화시켜 화합물 (XXVII) 로 유도하는 반응은, 상기 화합물 (IV) 을 산화시켜 화합물 (V) 로 유도하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XXVII) 에 화합물 (VI) 을 반응시켜 본 발명의 화합물 (I) 로 유도하는 반응은, 상기 화합물 (V) 과 화합물 (VI) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
또 화합물 (XVII) 에 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 반응시켜 화합물 (XXVIII) 로 유도하는 반응은, 화합물 (XIX) 과 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체와의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XXVIII) 을 산화시켜 화합물 (XXVI) 로 유도하는 반응은, 상기 화합물 (XVI) 을 산화시켜 화합물 (XVII) 로 유도하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
[D법]
화합물 (XI) 에 화합물 (XXIX) 을 반응시켜 화합물 (XXX) 로 유도하는 반응은, 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 염기로는, 리튬디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 등의 유기염기의 알칼리금속염 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 적절히 사용할 수 있다. 이 반응은, -100℃∼-30℃, 특히 -100℃∼-70℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XXX) 을 산화시켜 화합물 (XXXI) 로 유도하는 반응은, 상기 화합물 (XVI) 을 산화시켜 화합물 (XVII) 로 유도하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
상기 화합물 (XXXI) 에 화합물 (III) 을 반응시켜 화합물 (XXXII) 로 유도하는 반응은, 상기 화합물 (II) 과 화합물 (III) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
또한 화합물 (XXXII) 에 화합물 (VI) 또는 그 염을 반응시켜 본 발명의 화합물 (I) 로 유도하는 반응은, 상기 화합물 (V) 과 화합물 (VI) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
또한 화합물 (XXX) 에 화합물 (III) 을 반응시켜 화합물 (XXXIII) 로 유도하는 반응은, 상기 화합물 (II) 과 화합물 (III) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다. 또 화합물 (XXXIII) 을 산화시켜 화합물 (XXXII) 로 유도하는 반응은, 상기 화합물 (XVI) 을 산화시켜 화합물 (XVII) 로 유도하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
[E법]
화합물 (XXXIV) 에 암모니아를 작용시켜 화합물 (XXXV) 로 유도하는 반응은, 축합제의 존재하, 용매 중, 암모니아를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 암모니아는 수용액으로 사용할 수도 있다. 축합제로서는 통상의 펩티드합성에서 사용되는 축합제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 -30℃∼50℃, 특히 0℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XXXV) 을 호프만 전위반응시켜 화합물 (XXXVI) 로 유도하는 반응은, 염기의 존재하, 용매 중, 하이포아할로겐산알칼리금속염을 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을, 용매로는, 디옥산, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 아세토니트릴, tert-부탄올, 메탄올, 에탄올 등의 반응을 저해하지 않는 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 하이포아할로겐산알칼리금속염으로는, 하이포아염소산나트륨, 하이포아브롬산나트륨, 하이포아브롬산칼륨, 하이포아염소환칼륨 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은, -20℃∼100℃, 특히 10℃∼60℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XXXVI) 을 탈보호하여 화합물 (XXXVII) 을 얻는 반응 또는 화합물 (XLI) 을 탈보호하여 화합물 (XLII) 을 얻는 반응은, 아미노기 또는 수산기의 보호기에 대해 통상 사용하는 탈보호반응을 이용함으로써 실시할 수 있다.
아미노기 또는 수산기의 보호기로는, 예컨대 포르밀기, 알카노일기 (아세틸기, 프로피오닐기, 클로로아세틸기 등), 아로일기 (벤조일기, 4-메톡시벤조일기 등), 알콕시카르보닐기 (메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등), 트리알킬실릴기 (트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등), 아릴알콕시카르보닐기 (벤질옥시카르보닐기 등), 아릴알킬기 (벤질기, 4-메톡시벤질기 등), 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
아미노기 또는 수산기의 보호기의 탈보호반응으로는, 예컨대 산 (염산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 불화수소산, 브롬화수소, 염화알루미늄, 요오드화트리메틸실릴, 삼불화붕소 등) 또는 염기 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아, 히드라진 등) 에 의한 가수분해, 환원 (수소-팔라듐탄소, 포름산-팔라듐탄소, 아연-아세트산, 금속나트륨-액체암모니아 등), 산화(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ), 과산화수소, 아세트산수은 등) 을 들 수 있다.
화합물 (XXXVII) 과 화합물 (XXXVIII) 의 반응은 탈산제 (염기) 존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 탈산제 (염기) 로서는 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드류 등의 무기염기 또는 N,N-디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 디옥산 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 사용할 수 있다. 이 반응은 -50∼사용하는 용매의 비등점, 특히 0∼100℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XXXIX) 에 화합물 (XL) 을 반응시켜 화합물 (I-b) 을 얻는 반응, 화합물 (XXXVI) 에 화합물 (XL) 을 반응시켜 화합물 (XLI) 을 얻는 반응 또는 화합물 (XLII) 에 화합물 (XXXVIII) 을 반응시켜 화합물 (I-b) 을 얻는 반응은, 화합물 (XXXVII) 과 화합물 (XXXVIII) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
[F법]
화합물 (XLIII) 과 화합물 (VI) 의 반응은, 화합물 (V) 과 화합물 (VI) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XLIV) 의 환원반응은, 통상적인 방법에 의해 실시할 수 있지만, 예컨대 접촉환원에 의해 바람직하게 실시할 수 있다. 접촉환원은, 예컨대 수소상압하, 용매 중, 촉매를 첨가하여 실시할 수 있고, 사용하는 촉매로는, 예컨대 팔라듐-탄소를 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 예컨대 에탄올을 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 실온에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XLV) 과 화합물 (XLVI) 의 반응은, 환원제의 존재하 및 산의 존재하 또는 비존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 환원제로는, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 트리아실록시수소화붕소나트륨을 바람직하게 사용할 수 있다. 산으로는 아세트산, 프로피온산 등의 유기산을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는 디클로로에탄, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 -50℃∼100℃, 특히 -10℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (XLVII) 의 카르복실기의 보호기 R8의 탈리는, 화합물 (VII) 의 카르복실기의 보호기 R8의 탈리와 동일하게 실시할 수 있다.
계속되는 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체의 반응은, 화합물 (VIII) 와 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체와의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
[G법]
화합물 (XLVIII) 을 이산화탄소로 처리하여 화합물 (XLIX) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (XI) 을 이산화탄소로 처리하고, 화합물 (XII) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (XLIX) 에, 화합물 (III) 을 작용시켜 화합물 (L) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (II) 에 화합물 (III) 을 작용시켜, 화합물 (IV) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (L) 에, 화합물 (IX) 또는 그 염 혹은 그 반응성 유도체를 작용시켜 화합물 (LI) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (VIII) 에 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 작용시켜, 화합물 (I-a) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다. 또 화합물 (L) 의 할로겐화는 통상적인 방법으로 실시할 수 있다.
화합물 (LI) 에 화합물 (LII) 을 작용시켜 화합물 (LIII) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (II) 에 화합물 (III) 을 작용시켜, 화합물 (IV) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LIII) 을 산화한 후 화합물 (VI) 또는 그 염을 작용시켜 화합물 (I) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (IV) 을 산화시켜 화합물 (V) 로 한 후 화합물 (VI) 또는 그 염을 작용시켜 화합물 (I) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (L) 의 카르복실기를 보호하는 반응은, 상기 화합물 (XII) 의 카르복실기를 보호하여 화합물 (XIII) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
고상 담체로는, 메리필드 수지 외에, 벤질 및 페나실할로겐화 수지 등의 할로겐 수지를 사용할 수 있다.
[H법]
화합물 (LIV) 에 화합물 (III) 을 작용시키는 반응은, 상기 화합물 (II) 에 화합물 (III) 을 작용시키는 반응과 동일하게 실시할 수 있다. 또 계속되는 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체와의 반응은, 화합물 (VIII) 와 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체와의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LV) 에 화합물 (LVI) 를 작용시켜 화합물 (LVII) 을 얻는 반응은, 탈산제의 존재하 또는 비존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 탈산제로는, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 톨루엔 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 -10℃∼실온, 특히 0℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (LVII) 에, 화합물 (LII) 을 작용시켜, 화합물 (LIII) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (II) 에 화합물 (III) 을 작용시켜, 화합물 (IV) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LIII) 을 산화시키고, 이어서 화합물 (VI) 을 작용시키는 반응은, 상기 화합물 (IV) 을 산화시켜 화합물 (V) 로 한 후 화합물 (VI) 또는 그 염을 작용시켜 화합물 (I) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LV) 에 화합물 (LII) 을 작용시킨 후에, 화합물 (VI) 을 작용시키는 반응은, 상기 화합물 (LI) 에 화합물 (LII) 을 작용시키는 반응 및, 화합물 (V) 과 화합물 (VI) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LV) 에 화합물 (VI) 을 작용시킨 후에, 화합물 (LII) 을 작용시키는 반응은, 상기 화합물 (V) 과 화합물 (VI) 의 반응 및 화합물 (LI) 에 화합물 (LII) 을 작용시키는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
[I법]
화합물 (LVIII) 을 이산화탄소로 처리하여 화합물 (LIX) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (XI) 을 이산화탄소로 처리하여, 화합물 (XII) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LIX) 에, 화합물 (LVI) 을 작용시키는 반응은, 상기 화합물 (LV) 에 화합물 (LVI) 을 작용시켜 화합물 (LVII) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (IX) 또는 그 염을 작용시킴으로써, 화합물 (LX) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (VIII) 에 화합물 (IX) 을 작용시켜 화합물 (I) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LX) 에, 화합물 (LII) 을 작용시키고, 화합물 (LXI) 을 얻는 방법은, 상기 화합물 (LI) 에 화합물 (LII) 을 작용시켜 화합물 (LIII) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LXI) 에, 화합물 (VI) 또는 그 염을 작용시키는 반응은, 상기 화합물 (V) 에 화합물 (VI) 을 작용시켜 화합물 (VII) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
이어서 얻어진 화합물을 산화시키는 반응은, 상기 화합물 (IV) 을 산화시키는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
이어서 얻어진 화합물에 화합물 (III) 을 작용시켜 화합물 (I-d) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (V) 에 화합물 (VI) 을 작용시켜 화합물 (VII) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
[J법]
화합물 (LXII) 을 보호하여, 화합물 (LXIII) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (II) 에 화합물 (III) 을 작용시켜, 화합물 (IV) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다. 보호기로는 예컨대 치환될 수도 있는 저급 알킬기를 사용할 수 있다.
화합물 (LXIII) 에 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 작용시켜, 화합물(LXIV) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (VIII) 에 화합물 (IX) 또는 그 반응성 유도체를 작용시켜, 화합물 (I) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LXIV) 을 탈보호하여, 화합물 (LXV) 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (XXXVI) 을 탈보호하고, 화합물 (XXXVII) 을 얻는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
화합물 (LXV) 에 화합물 (LXVI) 을 작용시켜, 화합물 (LXVII) 을 얻는 반응은, 염기의 존재하 또는 비존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 염기로는, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 수산화나트튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 이 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응은 -10℃∼100℃, 특히 60℃∼70℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (LXVII) 에 화합물 (XLVI) 을 작용시키는 반응은, 화합물 (XLV) 과 화합물 (XLVI) 의 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 화합물 (I) 는, 필요하면 그 약리적으로 허용될 수 있는 염으로 할 수 있다.
또한 출발 화합물 (II) 은, 예컨대 저널 오브 아메리칸 케미컬 소사이어티, 350면, 65권, 1943년에 기재되어 있는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
상기 예시의 각 방법으로 합성되는 본 발명 화합물 (I) 의 구체예 (실시예) 를 다음에 나타내는데, 이것에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(1) 디이소프로필아민 15.62g (2.3당량) 의 테트라히드로푸란 400㎖ 용액에 n-부틸리튬의 1.6M 헥산용액 96.5㎖ (2,3 당량) 를, 드라이아이스-아세톤욕 상에서 10분 동안에 걸쳐 첨가하여, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 2,4-디클로로피리미딘 10.00g (1당량) 의 테트라히드로푸란 350㎖ 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하고, 다시 1시간 교반한다. 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 19.75g (1.5당량) 의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하여, 다시 1시간 교반한다.
반응 혼합물을 얼음-10% 염산 수용액 약 1.5리터 중에 카눌라 (cannula)를 통해 부어, 아세트산에틸 각 500㎖ 로 2회 추출한다. 유기층을 모아, 10% 염산 수용액, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시켜, 진공 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:헥산:아세트산에틸=5:5:2→헥산:아세트산에틸=3:1→2:1) 로 분리한다. 원하는 분획을 모아, 진공 농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=30:1→15:1) 로 분리하고, n-헥산으로부터 결정화시켜, 약간 녹갈색의 결정성 분말인, 2,4-디클로로-5-[히드록시-(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]피리미딘 10.83g (47%) 을 얻는다. 융점:115∼118℃.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물 10.83g, 이산화망간 15g 및 클로로포름 200㎖의 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고, 다시 이산화망간 35g 및 클로로포름60㎖를 첨가하여 실온에서 24시간 교반한다.
불용물을 셀라이트 상에서 여과하여 제거하고, 여과액을 진공 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하고, 진공 농축하여 약간 황색의 프리즘상의 2,4-디클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)피리미딘 9.30g (수율:86%) 을 얻는다. 융점:140∼141℃.
(3) 상기 (2) 에서 얻은 화합물 15g의 무수톨루엔 200㎖ 중 현탁액에 트리에틸아민 6.63g 을 첨가하고, 다시 3-클로로-4-메톡시벤질아민 7.5g의 톨루엔 50㎖ 용액을 0℃ 에서 20분에 걸쳐 첨가한다. 대부분의 아민 화합물을 첨가한 후, 백색 분말상의 고체가 석출된다. 다시 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다.
반응 혼합물을 2시간 교반한 후, 다시 3-클로로-4-메톡시벤질아민 0.75g 을 첨가한다. 다시 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 백색 케이크 형상 물질을 톨루엔으로 세정한다. 백색 케이크 형상 물질은 트리에틸아민염산염과 원하는 생성물의 혼합물이다. 얻어진 백색 케이크 형상 물질을 톨루엔으로 용해하고, 아세트산에틸 및 테트라히드로푸란, 또한 물 및 탄산수소나트륨으로 처리한다. 유기층을 순차적으로 염화나트륨 수용액, 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시켜 농축한다.
잔사를 클로로포름에 용해하고, 여과시켜 진공 농축한다. 얻어진 잔사를 클로로포름 약 100㎖와 에테르 약 100㎖의 혼합액으로 재결정하고, 여과시켜 얻어진 케이크 형상 물질을 에테르로 충분히 세정하여, 무색 고체를 공기건조시켜, 2-클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 20.21g (수율:97%) 을 얻는다. 융점 : 165℃
(4) 2-(히드록시메틸)피리딘 68㎎의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에 수소화나트륨 (60% 오일 중 현탁액) 25㎎을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하여, 백색 현탁액을 얻는다. 상기 (3) 에서 얻은 화합물 45㎎의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액을 상기 현탁액에 첨가한다. 그 동안에 현탁액은 백색에서 황색으로 변한다.
실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 빙수에 부어, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 물, 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축건조한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=50:1) 에 넣어 박층 크로마토그래피로 단일 스폿을 얻는다.
원하는 분획을 농축 건고시키고, 아세트산에틸-헥산-디이소프로필에테르로 분쇄하여, 무색 결정의 2-(2-피리딜메톡시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 56.0㎎을 얻는다. 융점 : 129℃
실시예 2
2-메틸아미노에탄올 100㎎의 디메틸포름아미드 1㎖ 용액을 실온에서, 실시예 1-(3) 에서 얻은 2-클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 120㎎의 디메틸포름아미드 1㎖ 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 물 50㎖를 첨가한다. 혼합물을 아세트산에틸-클로로포름으로 추출하고, 추출액을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름-메탄올 (5%)) 로 처리하여, 백색 결정의 2-(N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리디민 110㎎을 얻는다. 융점 : 166.5∼168℃
실시예 3
상기 실시예 1-(3) 에서 얻은 2-클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 101㎎, 시안화칼륨 27.5㎎ 및 염화팔라듐트리페닐포스핀 3㎎의 디메틸포름아미드 3㎖ 혼합물을 120℃에서 7시간 교반한다. 반응 혼합물에 4-히드록시피페리딘을 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다.
반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 추출액을 물, 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시켜 농축 건고하여, 황색고체상의 2-시아노-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 7.5㎎을 얻는다. 융점 : 140∼143℃
실시예 4∼45
실시예 1∼(3) 에서 얻은 화합물과 대응하는 출발물질을 실시예 1∼(4) 또는실시예 2 와 동일하게 처리하여, 하기 표 1 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 46∼63
실시예 1-(2) 에서 얻은 화합물과 대응하는 출발물질을 실시예 1-(3) 및 실시예 1-(4) 와 동일하게 처리하여, 하기 표 2 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 64
실시예 47 에서 얻어진 2-(2-피리딜메톡시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-아미노-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 53㎎, 무수아세트산 8.6㎎, 피리딘 16㎎ 및 염화메틸렌 3㎖의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물에 다시 무수아세트산 8㎎을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물에 아세트산에틸, 물 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리하고, 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조한다.
황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;아세트산에틸→클로로포름:메탄올=20:1) 로 정제하여, 디에틸에테르로 분쇄하여 무색 결정의 2-(2-피리딜메톡시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 55㎎을 얻는다. 융점 : 193.5∼195.5℃
실시예 65
실시예 48 에서 얻어진 2-(2-피리딜메톡시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-메틸아미노-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 42㎎의 염화메틸렌 3㎖ 용액에, 염화메실 48㎎과 트리에틸아민 69㎎을 3회로 나누어, 1시간 간격으로 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (2장, 용매;아세트산에틸) 로 정제하여, 무색 부정형의 2-(2-피리딜메톡시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-[4-메톡시-3-(N-메틸메탄술포닐아미노)벤질아미노]피리미딘 20㎎을 얻는다.
IR(Nujol):1621, 1584㎝-1
MS(m/z):624(M+Z)+
실시예 66
실시예 1-(2) 에서 얻어진 2,4-디클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)피리미딘 150㎎과 3-클로로-4-메톡시페닐메탄올 79.2㎎의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액을 수소화나트륨 19.2㎎ (60% 유성 현탁물) 으로 0℃에서 30분 동안 반응시킨다. 반응 혼합물에 2-피리딜메탄올 47.7㎎을 첨가하고, 이어서 수소화나트륨 17.5㎎ (60% 유성 현탁물) 을 0℃에서 첨가한다. 30분 교반한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 이어서 분취 박층 크로마토그래피를 사용하여 하기의 화합물을 얻는다.
(A) 2-(3-클로로-4-메톡시벤질옥시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(2-피리딜메톡시)피리미딘 (40.1㎎)
융점 : 172∼173℃
(B) 2-(2-피리딜메톡시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질옥시)피리미딘 (51.9㎎)
융점 : 108∼109℃
(C) 2,4-비스(3-클로로-4-메톡시벤질옥시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)피리미딘 (85.7㎎)
융점 : 138∼139℃
실시예 67
(1) 2-메틸티오-4-클로로-5-에톡시카르보닐피리미딘 1.0g, (3-클로로-4-메톡시페닐)메틸티오 0.81g, 트리에틸아민 0.66㎖ 및 테트라히드로푸란 12㎖의 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 모은 유기층을 물과 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압하 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=5:1) 로 정제하고, 진공 농축하여 무색 유상물(油狀物)을 얻어, 이것을 실온에서 하룻밤 방치하여 결정화시켜, 2-메틸티오-5-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 1.58g을 얻는다. 융점 : 82∼83℃
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 2-메틸티오-5-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 300㎎의 클로로포름 5㎖ 용액에 빙냉하, m-클로로과벤조산 (80%) 369㎎을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 다시 m-클로로과벤조산 (80%) 106㎎과 클로로포름 6㎖를 추가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다.
반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 수층을 클로로포름으로 추출한다. 모은 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산=아세트산에틸=3:1→3:2) 로 분리하여, 무색 캬라멜 형상의 2-메틸술포닐-5-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 133㎎을 얻는다.
IR(CHCl3)㎝-1:3333,1695,1593,1572,1503
MS(m/z):400(M+H)+
(3) 2-히드록시메틸피리딘 32㎎과 수소화나트륨 (60% 유성 현탁물) 11.8㎎의 테트라히드로푸란 2.5㎖ 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 상기 (2) 에서 얻어진 2-메틸술포닐-5-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 118㎎의 테트라히드로푸란 2.5㎖ 용액을 실온에서 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 모은 유기층을 물과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 이어서 감압하 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=4:1→1:2) 로 정제하고, 감압하 농축하여, 무색 캬라멜 형상의 2-(2-피리딜메톡시)-5-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 106㎎을 얻는다.
IR(CHCl3)㎝-1:3337,1685,1591,1502,1451,1440,1421
MS(m/z):429(M+H)+
실시예 68
(1) 실시예 67-(1) 에서 얻어진 2-메틸티오-5-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 500㎎의 클로로포름 5㎖ 용액에 m-클로로과벤조산 (80%) 323㎎의 클로로포름 4㎖ 용액을 빙냉하 30분 동안에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 클로로포름층을 분리하여, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축하여, 무색 캬라멜 형상의 2-메틸술피닐-5-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 545㎎을 얻는다.
IR(neat)㎝-1:3333,1694,1588,1574,1503,1463,1440
MS(m/z):384(M+H)+
(2)-i) 2-히드록시메틸피리딘 1.46g과 수소화나트륨 (60% 유성) 0.521g 및 테트라히드로푸란 20㎖의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하여 현탁액을 얻는다. 이 현탁액을 상기 (1) 에서 얻은 화합물 4.90g의 테트라히드로푸란 25㎖ 용액에 10분 동안에 걸쳐 빙냉하에서 적하하고, 동 온도에서 1시간 교반한다.
반응 혼합물을 얼음-10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 유기층을 모아, 10% 시트르산 수용액, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 감압하 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=2:1→3:2, 이어서 클로로포름:메탄올=10:1) 로 분리하고, 제 1 분획분을 진공증발시켜, 약간 황색 캬라멜 형상의 2-(2-피리딜메톡시)-5-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (실시예 67-(3) 에서 얻은 화합물) 2.25g 을 얻었다.
(2)-ii) 상기 실리카겔컬럼크로마토그래피로 분리되는 제 2 분획분을 진공 농축하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=10:1, 클로로포름:메탄올=10:1)를 사용하여, 제 3 분획분 및 제 4 분획분으로 나눈다.
이 제 3 분획분을 감압하 농축하고, 이소프로필에테르로부터 결정화시켜, 무색 결정성 분말의 2-(2-피리딜메톡시)-5-(2-피리딜메톡시카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 234㎎을 얻는다. 융점:115∼120℃
(2)-iii) 또, 상기 제 4 분획분을 진공 농축하면 무색 결정성 분말의 2-히드록시-5-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 2.06g 을 얻는다. 융점:117∼122℃.
(3) 상기 (2)-i) 에서 얻은 화합물 4.48g의 에탄올 80㎖와 물 40㎖의 혼합용액에 2N 수산화나트륨 수용액 52㎖를 빙냉하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 13시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하 10% 염산과 10% 시트르산으로 중화하고, 감압하 농축한다. 얻어진 현탁액을 물 약 100㎖로 희석하고, 빙냉하 30분 동안 방치한다. 얻어진 침전물을 여과하여 분리하고, 물, 이소프로필알코올, 디이소프로필에테르, n-헥산으로 세정하고, 70℃에서 감압 건조시켜 무색 결정성 분말의 2-(2-피리딜메톡시)-5-카르복시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 3.84g 을 얻는다. 융점:201∼203℃.
(4) 상기 (3) 에서 얻은 화합물 51㎎의 염화메틸렌 5㎖ 용액에 티오닐클로리드 10방울을 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하여, 휘발물을 진공 증류제거한다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌 3㎖에 용해하고, 4-히드록시피페리딘 64㎎과 트리에틸아민 89㎕을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다.
반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 모은 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=10:1) 로 분리하여, 다음의 3 화합물을 얻는다.
(A) 2-(2-피리딜메톡시)-5-(4-히드록시피페리딜카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (27㎎) :
무색 무정형상물
IR(neat)㎝-1:3334,1621,1614,1583,1575,1503,1442,1412
MS(m/z):484(M+H)+
(B) 2-(2-피리딜메톡시)-5-(4-클로로술피닐옥시피페리딜카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (18㎎) :
무색 무정형상물
IR(nujol)㎝-1:3333,1619,1582,1501,1458,1411
MS(m/z):466(M+H)+
(C)2-(2-피리딜메톡시)-5-[4-(4-피페리딜옥시술피닐옥시)피페리딜카르보닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (3㎎) :
무색 무정형상물
MS(m/z):631(M+H)+
실시예 69
실시예 68-(3) 에서 얻은 2-(2-피리딜메톡시)-5-카르복시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 100㎎, 2-히드록시메틸피리미딘 30㎎, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드ㆍ염산염 53㎎, 디메틸아미노피리딘 33㎎의 디메틸포름아미드 3㎖ 혼합물을 실온하에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압하 농축한다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=25:1) 로 정제하고, 디에틸에테르로 분쇄하여, 2-2-피리딜메톡시)-5-(2-피리미딜메톡시카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 60㎎을 얻는다. 융점:137∼139℃
실시예 70
(1) 실시예 68-(3) 에서 얻어진 2-(2-피리딜메톡시)-5-카르복시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 130㎎, 염화메틸렌 6㎖ 및 티오닐클로리드 0.10㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 휘발물을 감압하 제거하고, 다시 염화메틸렌을 첨가하여 감압하 공비 증류제거하여, 염화메틸렌 3㎖로 희석한다.
얻어진 현탁액을 2 부분으로 나누어, 그 하나를 염화메틸렌 1㎖로 희석하고, 빙냉하 메탄올 1㎖에 첨가한다. 반응 혼합물을 포화탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 모은 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=2:1→1:1) 로 정제하여, 감압하 농축한다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 분쇄하여, 무색 결정성 분말의 2-(2-피리딜메톡시)-5-(메톡시카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 37㎎을 얻는다. 융점:135∼136℃
(2) 한편, 상기 현탁액의 나머지 부분과, 염화메틸렌 3㎖ 및 수산화암모늄 2㎖의 혼합물을 빙냉하 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 모은 유기층을 10% 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 이어서 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=20:1→10:1) 로 정제하고, 감압하 농축하여, 디이소프로필에테르로 분쇄하여, 무색 결정성 분말의 2-(2-피리딜메톡시)-5-(아미노카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 45㎎을 얻는다. 융점:208∼209℃
실시예 71
실시예 68-(3) 에서 얻어진 2-(2-피리딜메톡시)-5-카르복시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 100㎎의 염화메틸렌 3.5㎖ 용액에 티오닐클로리드 0.02㎖를 실온에서 참가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 휘발물을 실온에서 감압하 제거하고, 다시 염화메틸렌을 첨가하여 감압하 공비 증류제거한다.
얻어진 잔사를 염화메틸렌 8㎖에 현탁하고, 빙냉하 N-메틸메톡시아민염산염 29㎎과 포화탄산수소나트륨 수용액 3㎖의 혼합물에 교반하에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다.
반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 모은 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;아세트산에틸) 로 정제하고, 감압하 농축하여 무색 캬라멜 형상의 2-(2-피리딜메톡시)-5-(N-메틸-N-메톡시아미노카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 81㎎을 얻는다.
IR(neat)㎝-1:3331,1621,1581,1502,1439,1410
MS(m/z):444(M+H)+
실시예 72∼75
실시예 68-(3) 에서 얻어진 화합물과 대응하는 출발물질을 실시예 69, 70 과동일하게 처리하여, 다음 표 3 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 76
2-(2-피리딜메톡시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (실시예 1-(4)) 10.0㎎, 클로로카르보닐아세트산메틸 24㎕ 및 무수톨루엔 2㎖의 혼합물을 실온에서 6시간, 환류온도하에서 1시간 반응시킨 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸) 를 사용하여, 부분 결정성 유상물의 2-히드록시-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 6.9㎎을 얻는다.
MS(m/z):458(M-H)-
실시예 77
실시예 68-(1) 에서 얻어진 화합물을 테트라히드로푸란 40㎖에 용해하고, 실온하 L-프롤리놀 1.50g 및 트리에틸아민 1.60g의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액을 첨가한다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름) 로 정제하고, 에테르-n-헥산으로부터 결정화하여, (S)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 4.72g을 얻는다. 융점:88∼90℃, MS(m/z):421(M+H)+
실시예 78
2-메틸티오-4-클로로-5-에톡시카르보닐피리미딘 2.0g 및 3-니트로-4-메톡시벤질아민 1.72g을 실시예 67-(1) 과 동일하게 처리함으로써, 담황색 결정의 2-메틸티오-4-(3-니트로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 3.15g을 얻는다. 융점:99∼100.5℃
실시예 79
2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (실시예 67-(1) 에서 얻은 화합물) 2.00g을 디메틸술폭시드 10㎖에 현탁하고, 실온하 10% 수산화나트륨 수용액 10㎖로 처리한다. 반응 혼합물은 6시간 후에도 현탁상태이다. 디메틸술폭시드 5㎖를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온하 하룻밤 교반한다. 얻어진 투명한 반응액에 시트르산을 첨가하여 산성으로 하였다. 과잉량의 물 (약 50㎖) 을 첨가하고, 발생한 침전물을 여과하여 분리하고, 이소프로필알코올로 세정하고, 이어서 이소프로필에테르로 다시 세정하고, 감압하 건조시켜, 담황색 미분말상의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시피리미딘 1.864㎎을 얻는다. 융점:238∼240℃(분해)
실시예 80
실시예 79 에서 얻어진 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시피리미딘 0.500g과, 2-피리딜메틸아민 0.1749g, 1-히드록시벤조트리아졸 0.1987g, 1,2-디클로로에탄산염 0.3102g 및 무수디메틸포름아미드 5㎖의 혼합물을 무색 분말상의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리딜메틸)카르바모일]피리미딘 0.5966g을 얻는다. 융점:143∼144.5℃
실시예 81
실시예 79 에서 얻어진 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시피리미딘 0.100g과 트리에틸아민 82㎕의 테트라히드로푸란 2.0㎖ 용액을 실온하 2,4,6-트리클로로벤조일클로리드 51㎕로 처리하고, 디메틸아미노피리딘 약1㎎을 첨가하고, 10분 동안 교반한다. 2-피리딘메탄올 31㎕을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 교반한다. 얻어진 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하여, 탄산수소나트륨, 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 건조시킨다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=5:1∼2:1) 로 정제하여, 아세트산에틸-이소프로필에테르로 재결정하여, 무색 바늘 형상 결정의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-피리딜메톡시카르보닐)피리미딘 0.5183g을 얻는다. 융점:117.5∼118℃
실시예 82
(1) 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리딜메틸)카르바모일]피리미딘 (실시예 80 에서 얻은 화합물) 150.0㎎의 클로로포름 5.0㎖ 용액을 0℃하에서 m-클로로과벤조산 (80%) 85.6㎎ 으로 30분 동안 처리한다. 피페라진 0.263g을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온하에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기상을 분리하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;아세트산에틸)로 정제하여, 무색 무정형상 고체의 2-(1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리딜메틸)카르바모일]피리미딘 128.4㎎을 얻는다. MS(m/z):468(M+H)+
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물을 염산-메탄올로 처리하여 결정성 분말을 얻고, 이것을 메탄올-이소프로필에테르로 분쇄하여, 무색 결정 고체의 2-(1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리딜메틸)카르바모일]피리미딘염산염 84.2㎎을 얻는다. 융점:252∼253℃ (분해)
실시예 83
2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-피리딜메톡시카르보닐)피리미딘 (실시예 81 에서 얻은 화합물) 0.1500g을 m-클로로과벤조산 (80%) 78.9㎎ 으로 0℃에서 15분 동안 처리하고, 이어서 피페라진 0.2398g을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 실시예 82-(1) 과 동일하게 처리하여, 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;아세트산에틸 단독∼아세트산에틸:메탄올=1:1) 로 정제하여, 아세트산에틸:이소프로필에테르(1:1) 로 재결정하여 무색 분말상의 2-(1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-피리딜메톡시카르보닐)피리미딘 75.1㎎을 얻는다. 융점:101∼103℃
실시예 84
(1) 수소화리튬알루미늄 4.15g의 테트라히드로푸란 150㎖ 현탁액에 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (실시예 67-(1) 에서 얻은 화합물) 38.32g의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액을 빙냉하 5∼10℃에서 1시간에 걸쳐 첨가한다. 첨가완료후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 물 4.15㎖를 빙냉하에서 첨가하고, 이어서 3N 수산화나트륨 수용액 4.15㎖를 첨가한다. 물 4.15㎖를 3회 혼합물에 첨가하고, 이 혼합액을 실온에서 1시간 교반한다. 혼합물을 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하고, 얻어진 케이크 형상 물질을 테트라히드로푸란으로 세정한다. 여과액을 감압하 농축하고, 아세트산에틸-이소프로필에테르로 분쇄한다. 얻어진 결정을 여과하고, 이소프로필에테르로 충분히 세정하여 담황색 결정성 분말의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-히드록시메틸피리미딘을 얻는다.
제 1 회 생성 ; 수량:25.10g, 융점:162∼1633℃
제 2 회 생성 ; 수량:2,32g, 융점:159∼160℃
또한, 앞의 케이크 형상 물질을 이소프로필에테르로 다시 세정하고, 여과액을 감압하 농축하여 무색 결정물을 얻는다. 얻어진 고체를 이소프로필에테르에 현탁하여 여과하고, 이어서 침전물을 이소프로필에테르와 헥산으로 충분히 세정하여, 4.26g의 무색 결정 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-히드록시메틸피리미딘을 얻는다. 융점:161∼162℃
(2) 상기 (1) 에서 얻은 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-히드록시메틸피리미딘 25.10g의 클로로포름 150㎖ 현탁액에 이산화망간 분말 37.6g (원료화합물의 1.5배량) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1일간 세게 교반한다. 다시 이산화망간 분말 12.6g (원료화합물의 0.5배량) 으로 처리하여, 3일밤 교반한다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 아세트산에틸-이소프로필에테르에 현탁한다. 침전물을 여과하고, 이소프로필에테르와 헥산으로 순차적으로 세정하여 무색 결정상의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 22.43g을 얻는다. 융점:124∼125℃
실시예 85
(1) 디메틸메틸포스페이트 1.92g의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액에 n-부틸리튬의 1.6M 헥산용액 8.69㎖를 -78℃에서 10분 동안에 첨가한다. 혼합물을 동 온도에서 30분 동안 교반한다. 실시예 84-(2) 에서 얻은 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 1.00g의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액을-78℃에서 반응 혼합물에 실린지로 적하하여, 황색 현탁액을 얻는다. 이것을 동 온도에서 30분 동안 교반한다. 드라이아이스-아세톤조를 제거하고, 반응 혼합물을 잠시 교반하고, 이어서 포화탄산수소나트륨 수용액에 붓는다. 혼합물을 교반하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 분취하고, 물과 식염수로 순차적으로 세정하여, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압하 농축하여 무색 포상물(泡狀物)의 비정제된 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(1-히드록시-2-디메톡시포스포릴)에틸]피리미딘 1.33g 을 얻는다.
(2) 상기에서 얻어진 비정제된 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(1-히드록시-2-디메톡시포스포릴)에틸]피리미딘 1.32g, 이산화망간 3.96g 및 클로로포름 20㎖ 혼합물을 실온하에서 하룻밤 세게 교반한다. 침전된 이산화망간을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여 담황색 포상물을 얻는다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (아세트산에틸 단독∼아세트산에틸:메탄올=10:1) 로 정제하고, 정제된 분획을 모아, 감압하 농축하여 무색 포상물 1.18g을 얻는다. 이것을 아세트산에틸-이소프로필에테르의 혼합액으로 결정화하여 무색 결정의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(디메톡시포스포릴아세틸)피리미딘 1.14g을 얻는다. 융점:104∼105℃
실시예 86
(1) n-부틸리튬의 1.6M 헥산용액 2.0㎖에 3-브로모피리딘 530㎎의 디에틸에테르 2㎖ 용액을 드라이아이스-아세톤조에서 냉각하 실린지로 적하한다. 바로백색 고체물이 발생한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 실시예 84-(2) 에서 얻은 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 208㎎의 테트라히드로푸란 2㎖ 용액을 실린지로 첨가한다. 혼합물에 몇초 동안 초음파를 가한다. 반응액을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가한다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물과 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 이어서 감압하 농축하여 황색 유상물을 얻는다.
얻어진 조성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 20g, 용매;아세트산에틸 단독∼아세트산에틸:메탄올=20:1) 로 정제하여 약간 황색 포상물인 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(히드록시)(3-피리딜)메틸]피리미딘 155㎎을 얻는다. MS(m/z):403(M+H)+
(2) 상기에서 얻은 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(히드록시)(3-피리딜)메틸]피리미딘 149㎎ 및 이산화망간 450㎎의 클로로포름 3㎖ 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다.
불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여 약간 황색 고체물 140㎎을 얻는다. 고체를 아세트산에틸-이소프로필에테르 혼합용매에 현탁하고 여과한다. 얻어진 케이크 형상 물질을 헥산으로 충분히 세정하여, 무색 결정물의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(3-피리딜카르보닐)피리미딘 127㎎을 얻는다. 융점:141∼142℃, MS(m/z):401(M+H)+
실시예 87
2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 (실시예 84-(2) 에서 얻은 화합물) 2.057g의 클로로포름 20㎖ 용액을 m-클로로과벤조산 (80%) 1.468g으로 0℃에서 30분 동안 처리한다. 그 반응 혼합물에 L-(S)-프롤리놀 0.901g, 이어서 트리에틸아민 1.33㎖를 첨가하고, 0℃에서 1시간 반응시킨다. 그 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 아세트산에틸로 희석하여, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 침전물을 실리카플라그로 여과하여 제거한다. 여과액을 감압하 농축하여, 무색 무정형상의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 1.9990g을 얻는다. MS(m/z):377(M+H)+
실시예 88
실시예 86 과 동일하게 하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀-2-메틸티오피리미딘 0.5g에 테트라히드로푸란 20㎖ 중, -78℃에서 1-메틸이미다졸 0.394㎖의 리튬염을 반응시켜 얻어지는 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(히드록시)(1-메틸-2-이미다졸릴)메틸]-2-메틸티오피리미딘을, 클로로포름중의 실온하에서 이산화망간으로 산화시켜, 실시예 86 과 동일하게 후처리를 실시하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(1-메틸-2-이미다졸릴카르보닐)-2-메틸티오피리미딘 0.5913g을 얻는다. 융점:158∼159℃
실시예 89
실시예 88 에서 얻어진 화합물 124.0㎎을 실시예 87 과 동일하게 하여, 클로로포름 3.0㎖중의 빙냉하에서 80% m-클로로과벤조산 69.5㎎을 첨가하여 15분 동안 교반한다. L-프롤리놀 60.6㎕ 및 트리에틸아민 86㎕을 첨가하여, 실온하에서 하룻밤 교반하고, 실시예 87 과 동일하게 후처리를 실시하여, (S)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(1-메틸-2-이미다졸릴카르보닐)피리미딘 121.2㎎을 얻는다.
IR(CHCl3)㎝-1:3291,1591,1527,1456,1417,1409,1269,1063,805
MS(m/z):457(M+H)+
실시예 90
(1) 1.6M n-부틸리튬의 헥산용액 19.3㎖를 디이소프로필아민 3.1g의 테트라히드로푸란용액 80㎖에 드라이아이스-아세톤조에서 냉각하면서 10분 동안에 적하하고, 30분 동안 교반한다. 그 혼합물에 2,4-디클로로피리미딘 2g의 테트라히드로푸란 70㎖ 용액을 2.5시간에 걸쳐 적하하고, 1시간 동 온도에서 교반한다. 그 혼합물에 피리딘-2-알데히드 2.2g의 테트라히드로푸란 20㎖ 용액을 50분 동안에 적하하고, 혼합물을 동 온도에서 1시간 교반한다.
반응 혼합물을 빙냉하 10% 시트르산 수용액에 부어, 유기층을 분리하고, 물과 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=10:1, 헥산:아세트산에틸=3:2, 헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하고, 2,4-디클로로-5-[(히드록시)(2-피리딜)메틸]피리미딘의 조생성물 480㎎을 얻는다.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 조생성물 104㎎, 트리에틸아민 71㎎ 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민 44㎎의 톨루엔 2㎖의 혼합물을 실온에서 12시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=22:1) 로 정제하여 무정형상의 2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(히드록시)(2-피리딜)메틸]피리미딘 53㎎을 얻는다. MS(m/z):391(M+H)+
(3) 상기 (2) 에서 얻은 2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(히드록시)(2-피리딜)메틸]피리미딘 46㎎, 이산화망간 230㎎ 및 클로로포름 2.3㎖의 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여, 2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-피리딜카르보닐)피리미딘 39㎎을 얻는다. 융점:117∼119℃ (디에틸에테르로 재결정). MS(m/z):389(M+H)+
실시예 91
2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-피리딜카르보닐)피리미딘 (실시예 90-(3) 에서 얻은 화합물) 110㎎, 2-피리딘메탄올 34㎎, 10% 수소화나트륨 12㎎ 및 테트라히드로푸란 3㎖의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 감압하 농축한다.
얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;아세트산에틸) 로 정제하여, 에틸에테르로 분쇄하여, 2-(2-피리딜메톡시)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-피리딜카르보닐)피리미딘 104㎎을 얻는다. 융점:81∼84℃. MS(m/z):462(M+H)+
실시예 92
실시예 68-(1) 에서 얻어진 2-메틸술피닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 전량의 테트라히드로푸란 6㎖ 용액에, 빙냉하 2N 수산화나트륨 1.32㎖ 를 빙냉하에서 2분 동안 적하하고, 반응 혼합물을 빙냉하에서 30분 동안 교반한다. 추가로 테트라히드로푸란 8㎖와 N,N-디메틸아세트아미드 6㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 빙냉하에서 30분 동안 교반한다. 물 5㎖와 N,N-디메틸아세트아미드 2㎖를 첨가하여, 반응액을 빙냉하에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 산성으로 하고, 물로 희석하여, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 추출액을 모아, 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 20g, 용매;클로로포름:아세트산에틸=5:1→클로로포름:이소프로판올=30:1) 로 분리하여 약간 황색 결정 분말상의 2-히드록시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 618㎎ 을 얻는다. 융점:195∼197℃
실시예 93
2-메틸술피닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (실시예 68-(1) 에서 얻은 화합물) 200㎎의 테트라히드로푸란 4㎖ 용액에 칼륨t-부톡시드 58㎎을 빙냉하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 빙냉하 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 추출액을 모아, 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 10g, 용매;클로로포름 단독→클로로포름:메탄올=20:1) 로 정제하여 다음 2획분을 얻는다.
제 1 획분을 감압하 농축하여, 약간 갈색 유상물의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 33㎎을 얻는다.
제 2 획분을 감압하 농축하여 약간 갈색 결정 분말의 2-히드록시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 132㎎을 얻는다. 융점:195∼197℃
실시예 94
2-히드록시메틸피리딘의 1M 테트라히드로푸란 용액 0.29㎖와 수소화나트륨 (60%) 11㎎의 테트라히드로푸란 용액 1.5㎖의 혼합액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 혼합액에 2-메틸술피닐-4-3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (실시예 68-(1) 에서 얻은 화합물) 100㎎의 테트라히드로푸란 2㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 그 반응혼합액에 물 2㎖, 에탄올 2㎖, 2N 수산화나트륨 수용액 3㎖를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 중화하고, 테트라히드로푸란 및 에탄올을 감압 증류제거한다. 얻어진 침전물을 모아, 물세정하여 무색 분말을 얻는다. 이 분말을 10% 수산화나트륨-아세트산에틸 혼합액에 용해하고, 수층을분리하여, 아세트산에틸로 세정한다. 수층을 10% 염산과 10% 시트르산 수용액으로 중화하고, 얻어진 침전물을 모아, 물세정하여 무색 분말상의 2-(2-피리딜메톡시)-4-3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시피리미딘 28㎎을 얻는다. 융점:204∼206℃ (분해)
한편, 상기 반응혼합액으로부터 수층을 분리한 후에 모은 유기층을 10% 수산화나트륨, 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압하 농축하여 무색 결정 분말상의 2-히드록시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 17㎎을 얻는다. 융점:195∼197℃, MS(m/z):338(M+H)+
실시예 95
상기 실시예 92 에서 얻어진 2-히드록시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 500㎎, 디에틸아닐린 2㎖ 및 포스포릴클로리드 4㎖의 혼합액을 80℃에서 30분 동안, 이어서 100℃에서 5시간 교반한다. 냉각후, 반응액을 얼음-물에 부어, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 얻어진 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 7g, 용매;클로로포름) 로 정제하여, 약간 황색인 결정 분말 2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 375㎎을 얻는다. 융점:114∼115℃, MS(m/z):356(M+H)+
실시예 96
2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (실시예 95에서 얻은 화합물) 356㎎과 2-히드록시메틸피리딘 109㎎의 무수테트라히드로푸란 4.5㎖ 용액에 칼륨 t-부톡시드 112㎎을 빙냉하에서 첨가하여, 30분 동안 교반한다.
반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 추출액을 모아, 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 10g, 용매;클로로포름:아세트산에틸=5:1→2:1) 로 정제하여, 감압하 농축하여 무색 캬라멜 형상물의 2-(2-피리딜메톡시)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (실시예 67-(3) 에서 얻은 화합물) 338㎎을 얻는다. 이것은 실온에서 하룻밤 정치함으로써 결정화된다. 융점:90∼92℃
실시예 97
2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (실시예 95에서 얻은 화합물) 285㎎, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 197㎎, 트리에틸아민 0.22㎖ 및 클로로포름 3㎖의 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하고, 이어서 60℃에서 2.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 물세정한다. 수층과 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 10g, 클로로포름:메탄올=50:1) 로 정제하여, 감압하 농축한다. 이소프로필에테르로 분쇄하여 무색 결정 분말상의 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 290㎎을 얻는다. 융점:179∼182℃, MS(m/z):443(M+H)+
실시예 98
실시예 97 에서 얻은 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 290㎎과 2N 수산화나트륨 1.64㎖의 디메틸술폭시드-물 (5㎖-1㎖) 중 현탁액을 실온에서 1시간 교반한다. 테트라히드로푸란 5㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13시간 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증류제거하여, 얻어진 용액을 물로 희석하고, 10% 시트르산 수용액으로 중화한다. 발생한 침전물을 분취하고, 물, 메탄올 및 이소프로필에테르로 세정하여 무색 결정 분말의 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시피리미딘 187㎎을 얻는다. 융점:223∼226℃ (분해), MS(m/z):413(M-H)-
실시예 99∼273
대응하는 출발물질로부터 동일하게 하여, 다음 표 5 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 274~286
대응하는 출발물질로부터 동일하게 하여, 다음 표 6 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 287
(1) 98% 포름산 1.44㎖를 무수아세트산 2.86㎖에 빙냉하 적하하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 교반한다. 빙냉후, 반응액을 테트라히드로푸란 15㎖로 희석하고, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 2.00g의 테트라히드로푸란 16㎖ 용액을 빙냉하에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다.
테트라히드로푸란을 35℃에서 감압 증류제거하고, 잔사를 포화탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 모은 유기층을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 30g, 용매;클로로포름:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 감압 농축하여 무색의 결정성 분말 2.05g 을얻는다. 융점:82∼85℃, MS(m/z):200(M+H)+
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물 2.02g의 테트라히드로푸란 38㎖ 용액에, 5분 동안에 걸쳐 수소화붕소디메틸술피드 (BH3ㆍMe2S) 의 10M 용액 4.55㎖를 빙냉하 적하한다. 빙욕상에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2시간 환류한다. 빙냉후, 메탄올 10㎖를 반응액에 적하하고, 반응액을 실온하에서 30분 동안 교반한다. 4.9N 염산-메탄올 용액 20㎖를 첨가하고, 30분 동안 환류한다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 물로 희석한다. 혼합물을 이소프로필에테르-아세트산에틸 (1:1) 혼합용매로 세정하고, 유기층을 10% 염산으로 추출한다. 모은 수층을, 이소프로필에테르-아세트산에틸 (2:1) 혼합용매로 세정하여, 10% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 모은 유기층을 10% 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축하여 담갈색 유상물의 N-메틸-(3-클로로-4-메톡시)벤질아민 1.62g을 얻는다. MS(m/z):186(M+H)+
(3) 2,4-디클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)피리미딘 120㎎, 상기 (2) 에서 얻은 화합물 68㎎, 트리에틸아민 37㎎ 및 무수디메틸포름아미드 3㎖의 혼합물을 빙냉하 1시간 교반한 후, 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출한다. 모은 유기층을 물과 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 이어서 감압 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 10g, 용매;클로로포름:아세트산에틸=100:1→50:1) 로 분리한다.
제 1 분획을 감압 농축한 후 디이소프로필에테르와 헥산의 혼합용매로 결정화하여 무색 결정성 분말의 4-클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-2-[N-메틸-N-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]피리미딘 30㎎을 얻는다. 융점:103∼104℃, MS(m/z):492(M+H)+
제 2 분획을 감압 농축하여 무색 포상물의 2-클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-[N-메틸-N-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]피리미딘 109㎎을 얻는다. MS(m/z):492(M+H)+
(4) 상기 (3) 에서 얻은 2-클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-[N-메틸-N-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]피리미딘을 실시예 1-(4) 와 동일하게 처리하여, 무색 결정성 분말의 2-(2-피리딜메톡시)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐카르보닐)-4-[N-메틸-N-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]피리미딘 74㎎을 얻는다. 융점:154∼157℃, MS(m/z):565(M+H)+
실시예 288∼290
대응하는 출발물질을 실시예 287과 동일하게 처리하여, 다음 표 7 에 기재된화합물을 얻는다.
실시예 291
대응하는 출발물질로부터 동일하게 하여 다음 화합물을 얻는다.
융점:169∼171℃
실시예 292∼296
대응하는 출발물질로부터 동일하게 하여 다음 표 8 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 297
(1) 디이소프로필아민 0.78g의 테트라히드로푸란 40㎖ 용액에 1.6M n-부틸리튬의 헥산 용액 4.82㎖를 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각하면서 3분 동안에 적하한다. 혼합물을 동 욕상에서 30분간 교반한다. 2,6-디클로로피라진 0.50g의 테트라히드로푸란 5㎖ 용액을 동 온도에서 15분 동안에 적하하고, 혼합물을 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 드라이아이스 중에 부어, 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산 수용액으로 희석하여 pH값을 약 2로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 모은 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 추출하고, 수 추출액을 아세트산에틸로 세정하여, 10% 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 모은 유기층을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조, 감압하 농축한다. 잔사를 클로로포름-헥산 (1:1) 으로 분쇄하여, 약간 갈색의 결정성 분말상의 2-카르복시-3,5-디클로로피라진 234㎎을 얻는다. 융점:139∼141℃, MS(m/z):191(M-H)-
(2) 상기 (1) 에서 얻은 2-카르복시-3,5-디클로로피라진 226㎎, 탄산수소나트륨 118㎎, 요오드화메틸 0.5㎖ 및 디메틸포름아미드 1.8㎖의 혼합물을 실온에서 14시간 교반한다. 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 모은 유기층을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압하 농축하여, 담갈색 결정성 분말상의 2-메톡시카르보닐-3,5-디클로로피라진 245㎎을 얻는다. 융점:60∼63℃, MS(m/z):206(M+)
(3) 상기 (2) 에서 얻은 2-메톡시카르보닐-3,5-디클로로피라진 234㎎, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 204㎎, 트리에틸아민 0.17㎖ 및 무수톨루엔 3㎖의 혼합물을 실온에서 7시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물과 포화식염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 5g, 용매;헥산:클로로포름=1:1) 로 정제ㆍ분리하여, 원하는 분획을 감압하 농축하여 담황색 결정분말상의 2-메톡시카르보닐-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-플로로피라진 102㎎을 얻는다. 융점:149∼151℃, MS(m/z):342(M+H)+
실시예 298
실시예 297-(3) 에서 얻어진 2-메톡시카르보닐-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-클로로피라진 71㎎과 2-히드록시메틸피리진 25㎎의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에, 칼륨t-부톡시드 26㎎을 빙냉하에서 첨가한다. 혼합물을 동 온도에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 5g, 용매;클로로포름:아세트산에틸=3:1) 로 정제ㆍ분리하고, 이소프로필에테르로 결정화하여, 담황색 결정분말상의 2-메톡시카르보닐-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-피리딜메톡시)피라진 25㎎을 얻는다. 융점:132∼133℃, MS(m/z):415(M+H)+
실시예 299
2-메톡시카르보닐-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-클로로피라진 (실시예 297-(3) 에서 얻은 화합물) 150㎎, 2-히드록시메틸피롤리딘 88.6㎎, 트리에틸아민 0.12㎖의 테트라히드로푸란 5㎖ 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 이어서 50℃에서 2시간 가열한다. 이어서 2-히드록시메틸피롤리딘 44.3㎎을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 교반한다. 냉각후, 물을 혼합물에 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축한다. 얻어진 황색 유상물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:헥산=1:1) 로 정제하여, 담황색 분말상의 (S)-2-메톡시카르보닐-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진 123㎎을 얻는다. MS(m/z):407(M+H)+
실시예 300
대응하는 출발물질로부터 동일하게 하여 다음 표 9 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 301
(1) 5-벤질옥시-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)벤조산 50㎎, 14.8M 암모니아수 50㎕, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염 68㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 15.9㎎의 혼합물을, 빙냉하, N,N-디메틸포름아미드 2㎖에 용해하고, 실온하에서 하루동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출층을 물세정하여, 건조시킨 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제하고, 방치하여 결정화한 후, 디이소프로필에테르-아세트산에틸 혼합용액으로 분쇄하여, 6-벤질옥시-3-히드록시-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 46.7㎎을 얻는다. 융점:187∼189℃
(2) 상기 (1) 과 같이 하여 얻어지는 화합물 1.065g을 디옥산 20㎖에 현탁시키고, 실온에서 2M 수산화나트륨 수용액 10.11㎖를 첨가한다. 이것에 9% 하이포아브롬산나트륨 (NaOBr) 수용액 12.4㎖를, 실온에서 첨가하여, 하루동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출층을 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제하여, 디이소프로필에테르-아세트산에틸 혼합용액으로 결정화하고, 5-벤질옥시-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아닐린 0.662g을 얻는다. 융점:79∼80℃
(3) 상기 (2) 와 같이 하여 얻어지는 화합물 1g의 메탄올 30㎖ 용액에, 팔라듐탄소 100㎎을 첨가하고, 수소분위기하 (1기압), 실온에서 3시간 교반한다. 촉매를 여과제거한 후, 여과액을 농축하여, 무정형상의 5-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아닐린 847㎎을 얻는다.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 화합물 300㎎ 및 2-피코릴클로라이드ㆍ1염산염 78㎎의 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액에, 빙냉하, 60% 수소화나트륨 103㎎을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 추출층을 물세정하고, 건조시킨 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=80:1) 에 의해 정제하여, 무정형상의 5-(2-피리딜메톡시)-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아닐린 238㎎을 얻는다.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 화합물 100㎎, 3-클로로-4-메톡시벤질클로리드 53㎎, 60% 수소화나트륨 및 테트라히드로푸란 4㎖의 혼합물을 24시간 가열환류한다.반응 혼합물을 냉각하여 물에 부은 후, 아세트산에틸로 추출한다. 추출층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=20:1) 에 의해 정제하고, 메탄올로 분쇄하여, 황색 결정의 1-(2-피리딜메톡시)-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)벤젠 21㎎ 을 얻는다. 융점:142∼144℃, MS(m/z):549(M+H)+
실시예 302
(1) 4-클로로-2-니트로벤조산메틸에스테르 100㎎, 프롤리놀 235㎎ 및 1-메틸-2-피롤리디논 3㎖의 혼합물을 100℃에서 3시간 교반한다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 물 (2회) 및 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (2장, 용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 황색 유상물의 4-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-2-니트로벤조산메틸에스테르 20㎎을 얻는다. MS(m/z):281(M+H)+
(2) 4-클로로-2-니트로벤조산메틸에스테르 100㎎, 프롤리놀 56㎎, 디이소프로필에틸아민 90㎎ 및 1-메틸-2-피롤리디논 3㎖의 혼합물을 100℃에서 13시간 교반한다. 아세트산에틸과 물을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물 (2회) 과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 100g, 용매;헥산:아세트산에틸=4:1→2:1→1:1→아세트산에틸 100%) 로 정제하여, 담황색 점조 유상물질의 4-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-2-니트로벤조산메틸에스테르 1.298g을 얻는다. MS(m/z):285(M+H)+
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에서 얻은 화합물 260㎎, 10% 팔라듐-탄소 25㎎ 및 에탄올 10㎖의 혼합물을 수소 상압하 실온에서 7시간 수소첨가한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (NH-실리카겔 25g, 용매;헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸) 로 정제하여, 담황색 결정의 4-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-2-아미노벤조산메틸에스테르 185㎎을 얻는다. 융점:113∼115℃, MS(m/z):251(M+H)+
(4) 상기 (3) 에서 얻은 화합물 50㎎, 3-클로로-4-메톡시벤즈알데히드 61㎎, 아세트산 21㎎ 및 1,2-디클로로에탄 2㎖의 혼합물에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 113㎎을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물 및 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (2시트, 용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 적색 무정형상 물질을 얻는다. 이것을 다시 분취 박층 크로마토그래피 (2시트, 용매;클로로포름:메탄올=20:1) 로 정제하여 적색 분말의 4-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조산메틸에스테르 75㎎을 얻는다. MS(m/z):405(M+H)+
(5) 상기 (4) 의 방법으로 얻어진 화합물 459㎎, 10% 수산화나트륨 수용액 2㎖ 및 디메틸술폭시드 4㎖를 실온하에서 4일 동안 교반한다. 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 10% 염산을 첨가하여 중화한다. 유기층을 물 (3회) 과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축하여, 잔사를 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 40g, 용매;클로로포름:메탄올=100:3, 이어서 실리카겔 40g, 용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 원하는 분획을 디에틸에테르로 분쇄하여, 4-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조산 255㎎을 얻는다. 융점:132∼134℃ (분해), MS(m/z):391(M+H)+
(6) 상기 (5) 에서 얻은 화합물 80㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염 59㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 42㎎, 2-아미노메틸피리미딘 34㎎ 및 디메틸포름아미드 3㎖를 실온에서 1일간 교반한다. 2-아미노메틸피리미딘 68㎎을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 아세트산에틸 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 물 (5회) 및 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하여 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 감압 농축하여, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (2시트, 용매;아세트산에틸) 로 정제하여, 담황색 결정을 얻고, 이것을 아세트산에틸과 디에틸에테르의 혼합용매로 분쇄하여 4-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-N-(2-피리미디닐메틸)벤즈아미드 37㎎을 얻는다. 융점:102∼107℃,MS(m/z):482(M+H)+
실시예 303
대응하는 출발물질을 실시예 302와 동일하게 처리하여, 다음의 표 10 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 304
(1) 4,6-디히드록시니코틴산에틸에스테르 7.80g 및 포스포릴클로리드 48㎖의 혼합물을 100℃에서 8시간 교반한다. 과잉의 포스포릴클로리드를 감압 제거하고, 잔사를 빙수에 붓는다. 혼합물을 탄산나트륨으로 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하여, 물과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하여 황산나트륨으로 제거하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 100g, 용매;헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 무색 결정의 4,6-디클로로니코틴산에틸에스테르 8.50g을 얻는다. 융점:32∼32.5℃, MS(m/z):220(M+H)+
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물 1.02g, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.02g,트리에틸아민 823㎎ 및 아세토니트릴 20㎖의 혼합물을 실온에서 1.5일간 교반하고, 3시간 환류한다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 아세트산에틸-탄산수소나트륨 수용액의 혼합용매로 희석하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 25g, 용매;헥산:아세트산에틸=4;1) 로 정제하여, 냉디에틸에테르로 분쇄하여 무색 결정의 2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)니코틴산에틸에스테르 1.17g 을 얻는다. 융점:115.5∼117.5℃, MS(m/z):355(M+H)+
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 화합물 500㎎, 10% 수산화나트륨 수용액 5㎖ 및 디메틸술폭시드 20㎖의 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 혼합물을 0℃하에서 10% 염산 수용액으로 산성 (pH∼5) 로 하고, 물을 적하한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 침전물을 여과하여 채취해, 물세정하고, 감압 농축하여 2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)니코틴산 441㎎을 얻는다. 융점:228∼230℃, MS(m/z):325(M-H)-
(4) 상기 (3) 에서 얻은 화합물 100㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염 88㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 62㎎, 2-아미노메틸피리미딘 50㎎ 및 디메틸포름아미드 3㎖의 혼합물을 실온하에서 1일간 교반한다. 아세트산에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물 (4회) 과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하고 제거하여, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하여 무색 결정의 3-(2-피리미디닐메틸아미노카르보닐)-6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘 76㎎을 얻는다. 융점:133.5∼136.5℃, MS(m/z):418(M+H)+
(5) 상기 (4) 에서 얻은 화합물 66㎎, 프롤리놀 80㎎ 및 1-메틸-2-피롤리디논 3㎖의 혼합물을 200℃에서 4.5시간 교반한다. 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸과 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 물 (5회) 과 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하고 제거하여, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (3시트, 클로로포름:메탄올=10:1) 로 정제하여, 담갈색 분말의 3-(2-피리미디닐메틸아미노카르보닐)-6-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘 43㎎을 얻는다. MS(m/z):483(M+H)+
실시예 305∼306
대응하는 출발물질을 실시예 304와 동일하게 처리하여 다음 표 11 에 기재된화합물을 얻는다.
실시예 307
(1) n-부틸리튬 23.2㎖를, 디이소프로필아민 3.76g의 테트라히드로푸란 25㎖ 혼합물에 -78℃에서 적하한다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한다. 이어서 2,6-디클로로피리딘 5.0g의 테트라히드로푸란 25㎖ 용액을 -78℃에서 20분 동안에 걸쳐 적하한다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 교반하고, 분말 드라이아이스내에 부어, 얻어진 혼합물을 하룻밤 실온에서 정치한다.
용매를 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸-10% 수산화나트륨 수용액의 혼합용매에 용해하고, 수층을 분리하여, 진한 염산으로 산성으로 하고, 무색 침전물을 여과하여 제거하고, 빙수에서 세정하여, 2,6-디클로로니코틴산 4.50g을 얻는다. 융점:148∼150℃, MS(ESI):190(M-H)-
(2) 상기 (1) 에서 얻은 화합물 500㎎, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 638㎎, 탄산칼륨 817㎎, 브롬화구리 313㎎ 및 1-메틸-2-피롤리디논 10㎖의 혼합물을 120℃에서 2.5시간 교반한다. 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸과 1N 염산 수용액을 혼합물에 첨가한다. 유기층을 분리하여, 물 (2회) 과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축하여, 잔사를 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 30g, 용매;클로로포름→클로로포름:메탄올=70:1) 로 정제하여, 무색 결정의 2-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로니코틴산 471㎎을 얻는다. 융점:184∼185.5℃, MS(m/z):325(M-H)-
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 화합물 200㎎의 에탄올 10㎖ 혼합물을 0℃하에서 염화수소가스로 포화하고, 14시간 환류한다. 혼합물을 염화수소로 다시 포화하고, 4시간 환류한다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 아세트산에틸-포화탄산수소나트륨 수용액의 혼합용매로 희석하고, 유기층을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 25g, 용매;헥산→헥산:아세트산에틸=20:1, 이어서 실리카겔 25g, 용매;클로로포름:헥산=1:1) 로 정제하여, 무색 결정의 2-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로니코틴산에틸에스테르 84㎎을 얻는다. 융점:108∼112.5℃, MS(m/z):355(M+H)+
(4) 상기 (2) 에서 얻어진 화합물 150㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염 132㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 93㎎, 2-아미노메틸피리미딘 75㎎ 및 디메틸포름아미드 3㎖의 혼합물을 실온에서 16시간 교반한다. 아세트산에틸과 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 물 (3회) 및 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하고 제거하여, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 25g, 용매;클로로포름:메탄올=50;1) 로 정제하여 담황색 무정형상 물질의 2-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로-3-(2-피리미디닐메틸아미노카르보닐)피리딘 179㎎을 얻는다. MS(m/z):418(M+H)+
(5) 상기 (4) 에서 얻은 화합물 159㎎, 프롤리놀 192㎎ 및 1-메틸-2-피롤리디논 3㎖의 혼합물을 200℃에서 2시간 교반한다. 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸과 물을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하여, 물 (5회) 및 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하고 제거하여, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (2시트, 용매;클로로포름:메탄올=10:1, 이어서 2시트, 용매;아세트산에틸) 로 정제하여, 무색 무정형상 물질의 2-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-(2-히드록시메틸)-1-피롤리디닐)-3-(2-피리미디닐메틸아미노카르보닐)피리딘 119㎎을 얻는다. MS(m/z):483(M+H)+
실시예 308∼309
대응하는 출발물질을 실시예 307과 동일하게 처리하여, 다음 표 12 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 310
(1) 3-케토글루타르산디메틸에스테르 15.0g과 트리에틸아민 9.6g의 아세토니트릴 300㎖ 용액에, 4-아세틸아미노벤젠술포닐아지드 20.7g 을 0℃에서 소량씩 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 침전물을 여과하고 제거하여, 여과액을 감압 농축한다. 잔사를 헥산-디에틸에테르 (1:1) 혼합용매로 희석하고, 불용물을 여과하여 제거한다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 225g, 용매;헥산:아세트산에틸=5:1→3:1) 로 정제하여 담황색 유상물의 2-디아조-3-케토글루타르산디메틸에스테르 16.03g을 얻는다.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물 17.08g, 트리페닐포스핀 22.4g 및 디에틸에테르 170㎖의 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 용매를 감압 증류제거하여, 담황색 고체상의 잔사를 아세트산 170㎖와 물 17㎖의 혼합용매로 희석하고, 혼합물을 9.5시간 환류한다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 클로로포름과 메탄올 (1:1) 의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 50g과 혼합하고, 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 400g, 용매;클로로포름:메탄올=50:1→5:1) 로 정제하여, 디에틸에테르로 분쇄하여, 담황색 결정의 4,6-디히드로피리다진카르복실산메틸에스테르 8.065g을 얻는다. 융점:216∼218℃ (분해)
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 화합물 8.06g 및 포스포릴클로리드 80㎖의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반한다. 과잉된 포스포릴클로리드를 증류제거하고, 잔사를 빙수에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 물 (2회) 과 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 200g, 용매;헥산:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여, 무색 결정의 3-메톡시카르보닐-4,6-디클로로피리다진 7.44g 을 얻는다. 융점:57∼59.5℃
(4) 상기 (3) 에서 얻은 화합물 150g, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.37g, 트리에틸아민 1.1g 및 톨루엔 30㎖의 혼합물을 실온에서 6시간 교반한다. 추가로 3-클로로-4-메톡시벤질아민 250㎎을 추가하고, 혼합물을 실온에서 다시 17시간 교반한다. 아세트산에틸과 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 물과 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하고 제거하여, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하여, 무색 고체 2.34g 을 얻는다. 융점:159∼161℃.
이 고체상물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (실리카겔 100g, 용매;클로로포름) 로 정제하여, 3-메톡시카르보닐-6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리다진 1.89g 을 얻는다. 융점:162∼163℃, MS(m/z):342(M+H)+
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 화합물 800㎎, 프롤리놀 273㎎, 트리에틸아민 496㎎ 및 1-메틸-2-피롤리디논 10㎖의 혼합물을 50℃에서 4시간, 게속해서 80℃에서 8시간 교반한다. 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸과 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물과 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하고 제거하여, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 50g, 용매;아세트산에틸→아세트산에틸;에탄올=5:1) 로 정제하여 무색 분말상의 3-메톡시카르보닐-6-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리다진을 얻는다. MS(m/z):407(M+H)+
(6) 상기 (4) 에서 얻어진 화합물 500㎎과 10% 수산화나트륨 수용액 5㎖ 및 디메틸술폭시드 10㎖의 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 혼합물을 진한 염산으로 0℃에서 산성 (pH∼5) 으로 한다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 채취해, 물세정하고, 진공건조시켜 6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-카르복실산 487㎎을 얻는다. 융점:155∼157℃ (분해), MS(m/z):326(M-H)-
(7) 상기 (6) 에서 얻은 화합물 100㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염 88㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 62㎎, 2-아미노메틸피리미딘 50㎎ 및 디메틸포름아미드 3㎖의 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 아세트산에틸과 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 물 (4회) 과 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하고 제거하여, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하여 무색 고체상물의 3-(2-피리미디닐메틸아미노카르보닐)-6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리다진 105㎎을 얻는다. 융점:165∼180℃ (분해), MS(m/z):418(M+H)+
(8) 상기 (7) 에서 얻어진 화합물 94㎎, 프롤리놀 113㎎ 및 1-메틸-2-피롤리디논 3㎖의 혼합물을 120℃에서 6시간 교반한다. 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 물 (5회) 및 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 황산나트륨을 여과하고 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (3시트, 용매;클로로포름:메탄올=10:1) 로 정제하여, 디에틸에테르로 분쇄하여 무색 결정의 3-(2-피리미디닐메틸아미노카르보닐)-6-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리다진 51㎎을 얻는다. 융점:168∼170.5℃, MS(m/z):484(M+H)+
실시예 311∼312
대응하는 출발물질을 실시예 310과 동일하게 처리하여, 다음 표 13 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 313
(1) 3-메틸티오-5-히드록시-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아진 (Chem. Ber., 2179-2184, 97(1964) 를 참조) 546㎎ 과 티오닐클로리드 10㎖의 혼합물을 60∼70℃에서 5시간 교반한다. 혼합물을 감압 농축하여, 얻어진 잔사에 3-클로로-4-메톡시벤질아민염산염 634㎎과 디메틸포름아미드 20㎖를 첨가하고, 추가로 트리에틸아민 770㎎의 디메틸포름아미드 20㎖ 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 수중에 부어, 아세트산에틸로 추출한다. 모은 아세트산에틸층을 물과 식염수로 세정하여, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=50:1) 로 정제하여 담황색 고체상의 3-메틸티오-5-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아진 769㎎을 얻는다. 융점:101∼105℃, MS(m/z):369(M+H)+
(2) m-클로로과벤조산 (70-75%) 900㎎의 클로로포름 10㎖ 용액을, 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.261g의 클로로포름 20㎖ 용액에 5℃에서 적하한다. 3시간 후, L-프롤리놀 380㎎과 트리에틸아민 400㎎의 클로로포름 10㎖ 용액을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 실온하에서 5시간 교반한다. 클로로포름층을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 식염수의 순서로 세정하고, 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 (중성) 컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=20:1) 로 정제하여, 백색 분말상의 3-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에톡시카르보닐-1,2,4-트리아진 719㎎을 얻는다. MS(m/z):422(M+H)+
(3) 수산화나트륨 250㎎의 물 4㎖ 용액을 상기 (2) 에서 얻어진 화합물 700㎎의 디메틸술폭시드 20㎖ 용액에 10℃에서 첨가한다. 계속해서 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 물 50㎖와 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 pH6-7로 중화하고, 계속해서 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시켜 증류하여 무정형의 담갈색 무정형상물의 3-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-카르복시-1,2,4-트리아진 416㎎을 얻는다. MS(m/z):392(M+H)+
(4) 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염 81㎎을 상기 (3) 에서 얻어진 화합물 150㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 57㎎ 및 2-아미노메틸피리미딘 65㎎의 디메틸포름아미드 중 혼합물에 100℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 교반한다. 혼합물을 물 (탄산수소나트륨 수용액 중) 에 부어,아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 모아, 물 (4회) 과 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=50:1→20:1) 로 정제하여, 주분획을 아세트산에틸과 헥산의 혼합용매로 결정화하여 3-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-(2-피리미디닐메틸아미노카르보닐)-1,2,4-트리아진 85㎎을 얻는다. 융점:170∼173℃, MS(m/z):485(M+H)+
실시예 314∼315
대응하는 출발물질을 실시예 313과 동일하게 처리하여, 다음 표 14 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 316
(1) 3,5-디브로모피리딘 2.37g 을 염화메틸렌 25㎖에 용해하고, 실온 교반하에서 m-클로로과벤조산 2.96g을 첨가한 후, 실온에서 5시간 교반하고, 다시 m-클로로과벤조산 246㎎을 첨가하여 교반한다. 15시간 후, 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;n-헥산-아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 무색 결정으로서 3,5-디브로모피리딘N-옥시드 2.26g을 얻는다. 융점:140-142℃.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 3,5-디브로모피리딘N-옥시드 2.26g, 트리메틸실릴시아니드 1.06g 및 디메틸카르바민과클로리드 1.15g의 염화메틸렌 25㎖ 용액을 하루동안 가열환류하고, 트리메틸실릴시아니드 443㎎ 및 디메틸카르바민산클로리드 480㎎을 첨가하고, 다시 20시간 가열환류한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화중조수를 첨가하여 염화메틸렌으로 추출한다. 추출층을 합하여, 세정, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매:n-헥산-아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 2-시아노-3,5-디브로모피리딘 1.38g을 얻는다. 융점:109-112℃.
(3) 상기 (2) 에서 얻어지는 2-시아노-3,5-디브로모피리딘 3.27g을 아세트산 14㎖, 황산 14㎖ 및 물 14㎖ 의 혼합물에 첨가한 후, 140℃에서 4시간 가열환류한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하여 석출한 결정을 여과하여 채취하고, 물로 세정한다. 석출물을 에테르에 용해하고, 세정, 건조시킨 후, 용매를 감압증류제거하여, 에테르-헥산의 혼합용매로부터 결정화하고, 2.38g의 3,5-디브로모피리딘-2-카르복실산을 얻는다. 융점:170-171℃.
(4) 상기 (3) 에서 얻어지는 3,5-디브로모피리딘-2-카르복실산 561㎎, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.71g, 브롬화구리 315㎎ 및 탄산칼륨 912㎎을 N-메틸피롤리돈 6㎖에 현탁하고, 120℃에서 17시간 가열교반한다. 반응혼합액에 1N 염산및 아세트산에틸을 첨가하고, 석출한 침전물을 여과하여 채취하고, 암모니아수 및 물로 세정한다. 또 여과액의 아세트산에틸층도 물, 암모니아수로 세정한다. 앞에서 얻은 침전물과 아세트산에틸층을 합하여, 용매를 감압 증류제거한다. 얻어진 잔사를 NH-실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매:클로로포름-메탄올=50/1∼20/1) 로 정제하여, 담황색 분말로서 5-브로모-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-카르복실산 300㎎을 얻는다.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 5-브로모-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-카르복실산 102㎎, 디에틸시아노포스포네이트 67㎎, 트리에틸아민 83㎎ 및 2-아미노메틸피리미딘 90㎎을 N,N-디메틸포름아미드 3㎖에 현탁하여 실온에서 7시간 교반한다. 반응혼합액에 디에틸시아노포스포네이트 67㎎을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반한다. 다시 디에틸시아노포스포네이트 67㎎과 2-아미노메틸피리미딘 90㎎을 첨가하여 실온에서 15시간 교반한다. 반응혼합액에 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 세정, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매:클로로포름) 으로 정제한다. 에테르로부터 결정화하고, 담황색 결정으로서 5-브로모-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(2-피리미딜메틸아미노카르보닐)피리딘 55㎎을 얻는다. 융점:179-183℃ (분해).
(6) 상기 (5) 에서 얻어진 5-브로모-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(2-피리미딜메틸아미노카르보닐)피리딘 20㎎, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 (0가) 22㎎, 2,2'-비스디페닐포스피노-1,1'-비나프틸 4㎎, 탄산세슘 43㎎, L-프롤리놀 88㎎을 디그라임 2㎖에 현탁하여 120℃에서 5시간 가열교반한다. 반응혼합액을 냉각한 후, 포화중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 합하여 세정, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거하여, 잔사를 실리카겔 프레파라티브(preparative) 박층 크로마토그래피 (전개용매:아세트산에틸) 로 정제한다. 담갈색 분말로서 (S)-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-2-(2-피리미딜메틸아미노카르보닐)피리딘 5.2㎎을 얻는다. MS(m/z):483(M+H)+.
실시예 317
상기 실시예 316(5) 및 (6) 과 동일하게 하여 5-브로모-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-카르복실산으로부터, 3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-2-(2-모르폴리닐에틸아미노카르보닐)피리딘을 얻는다. MS(m/z):505(M+H)+.
실시예 318
(1) 디이소프로필아민 2.54g, n-부틸리튬의 1.6M 헥산 용액 15.7㎖ 및 테트라히드로푸란 100㎖의 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕 상에서 30분간 교반한다. 2,4,6-트리클로로피리미딘 2.00g의 테트라히드로푸란 8㎖ 용액을 30분에 걸쳐 첨가하고, 다시 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 드라이아이스에 부어, 다시 실온에서 1시간 교반한다.
반응 혼합물을 10% 염산 20㎖로 산성으로 하고, 포화식염수로 희석하여, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 얻어진 잔사를 클로로포름으로 공비하고, 얻어진 반고체를 헥산으로 분쇄하여 약간 갈색의 결정성분말의, 5-카르복시-2,4,6-트리클로로피리미딘 1.51g을 얻는다. 융점:150∼153℃
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 5-카르복시-2,4,6-트리클로로피리미딘 100㎎ 및 트리에틸아민 89㎎의 디메틸포름아미드 3㎖ 용액에, 벤질티올의 1.0M 테트라히드로푸란 용액 0.44㎖를 실온에서 첨가하여 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정, 건조시킨 후, 진공 농축하여 담황색 유상의 4-벤질티오-5-카르복시-2,6-디클로로피리미딘을 얻는다.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 4-벤질티오-5-카르복시-2,6-디클로로피리미딘 전량, 탄산수소나트륨 55㎎, 요오드화메틸 0.2㎖, 디메틸포름아미드 3㎖ 및 테트라히드로푸란 1㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하여 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=10:1) 로 분리하여, 무색 유상의 4-벤질티오-5-메톡시카르보닐-2,6-디클로로피리미딘 및 4,6-디벤질티오-5-메톡시카르보닐-2-클로로피리미딘의 혼합물 123㎎을 얻는다.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 4-벤질티오-5-메톡시카르보닐-2,6-디클로로피리미딘 및 4,6-디벤질티오-5-메톡시카르보닐-2-클로로피리미딘의 혼합물 97㎎, 4-히드록시피페리딘 29㎎, 트리에틸아민 29㎎ 및 톨루엔 2.5㎖의 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 다시 4-히드록시피페리딘 3㎎ 및 트리에틸아민 3㎎을 첨가하여 30분간 교반하고, 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 무색 캬라멜상의 4-벤질티오-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-클로로피리미딘 120㎎을 얻는다.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 4-벤질티오-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-클로로피리미딘 120㎎, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 70㎎, 트리에틸아민 57㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 3㎖의 혼합물을 110℃에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 수층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 무색 포상물의 4-벤질티오-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘 105㎎을 얻는다.
IR(Neat+CHCl3)㎝-1:3050-3600, 1695, 1533, 1503, 1433
APCI-MS(m/z):481(M+H)+
(6) 상기 (5) 애서 얻어진 4-벤질티오-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘 93㎎의 2.5㎖ 클로로포름 용액에, m-클로로과벤조산 44㎎의 클로로포름 4㎖ 용액을, 빙욕상에서 10분간에 걸쳐 적하하고, 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 약간 황색 포상물의 4-벤질술피닐-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘 83㎎을 얻는다.
(7) 상기 (6) 에서 얻어진 4-벤질술피닐-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘 83㎎, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 86㎎, 트리에틸아민 51㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 3㎖의 혼합물을 110℃에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다.
유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=15:1→10:1) 로 분리하고, 다시 메탄올-아세트산에틸-이소프로필에테르 혼액으로 결정화하여, 무색 결정성 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘 43㎎을 얻는다. 융점:192∼194℃
IR(Nujol)㎝-1:3380,1664,1572,1533,1443
APCI-MS(m/z):528(M+H)+
실시예 319
(1) 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.51g 및 트리에틸아민 2.46g 의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드 6㎖ 용액을, 실시예 318(1) 에서 얻어진 5-카르복시-2,4,6-트리클로로피리미딘 2.00g의 N,N-디메틸포름아미드 12㎖ 용액에 빙냉하에서 25분 동안에 걸쳐 적하하고, 다시 실온에서 90분간 교반한다.
반응 혼합물을, 얼음을 첨가한 10% 시트르산 수용액으로 희석한 후, 아세트산테틸로 추출한다. 추출층을 합하여, 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 담갈색 결정성 분말로서 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2,6-디클로로피리미딘-5-카르복실산 2.92g 을 얻는다. 융점:144∼151℃
(2) (1) 에서 얻어진 카르복실산체 2.92g 및 탄산수소나트륨 0.744g 혼합물의 N,N-디메틸포름아미드 11㎖ 용액에 요오드화메틸 1.00㎖를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하여, 추출층을 합한 후 물 및 포화식염수로 세정한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:클로로포름=2:1로 유출한 후, 헥산:클로로포름:아세트산에틸=20:10:1) 로 분리하여, 백색 결정성 분말로서 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-2,6-디클로로피리미딘 2.31g을 얻는다. 융점:119∼121℃
IR(Nujol)㎝-1:3320,1689,1591,1573,1507,1460
APCI-MS(m/z):376(M+H)+
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-2,6-디클로로피리미딘 150㎎, 벤질티올의 1.0M의 디메틸포름아미드용액 0.40㎖, 트리에틸아민 40㎎ 및 디메틸포름아미드 2.5㎖의 혼합물을 실온에서 2.5일 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (용매;헥산:클로로포름:아세트산에틸=30:30:4) 로 분리하고, 이소프로필에테르로 결정화하여, 무색 결정성 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-클로로-2-벤질티오피리미딘 125㎎을 얻는다. 융점:89∼90℃
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-클로로-2-벤질티오피리미딘 108㎎, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 57㎎, 트리에틸아민 47㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 2.5㎖의 혼합물을 60℃에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고, 건조시킨 후, 진공 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=200:1) 로 분리하여, 무색 포상물의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-2-벤질티오피리미딘 129㎎을 얻는다.
IR(Nujol)㎝-1:3335,1665,1567,1518,1503,1456
APCI-MS(m/z):551(M+H)+
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-2-벤질티오피리미딘 104㎎의 클로로포름 2㎖ 용액에, m-클로로과벤조산 43㎎의 클로로포름 3㎖ 용액을, 빙욕상에서 20분에 걸쳐 적하하고, 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 약간 황색인 캬라멜 형상의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-2-벤질술피닐피리미딘을 얻는다.
(6) 상기 (5) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-2-벤질술피닐피리미딘 전량, 4-히드록시피페리딘 57㎎, 트리에틸아민 57㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 3㎖의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 아세트산에틸-이소프로필에테르 혼액으로 결정화하여, 무색 결정성 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘 75㎎을 얻는다. 융점:191∼194℃
IR(Nujol)㎝-1:3342,3167,1648,1567,1529,1462,1441
APCI-MS(m/z):528(M+H)+
실시예 320
(1) 디이소프로필아민 11.93g의 테트라히드로푸란 350㎖ 용액에, n-부틸리튬의 1.6M 헥산용액 73.7㎖를, 드라이아이스-아세톤욕 상에서 20분 동안에 걸쳐 적하하고, 30분간 교반한다. 이어서 4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘 10.00g 의 테트라히드로푸란 50㎖ 용액을 드라이아이스-아세톤욕 상에서 1시간에 걸쳐 적하하고, 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 드라이아이스에 부어, 다시 실온에서 1.5시간 교반한다.
반응 혼합물을 10% 염산으로 산성으로 하고, 물로 희석하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 얻어진 고체를 헥산으로 분쇄하여 약간 갈색의 결정성 분말의, 4,6-디클로로-5-카르복시-2-메틸티오피리미딘 10.42g을 얻는다. 융점:151∼158℃ (분해)
IR(Nujol)㎝-1:1707,1547,1377
ESI-MS(m/z):237(M-H)-
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 4,6-디클로로-5-카르복시-2-메틸티오피리미딘 500㎎ 및 트리에틸아민 0.58㎖의 디메틸포름아미드 3㎖ 용액에, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 359㎎의 디메틸포름아미드 3㎖ 용액을, 실온에서 15분 동안에 걸쳐 적하하고, 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 약간 갈색 분말의, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-6-클로로-2-메틸티오피리미딘을 얻는다.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 전량, 탄산수소나트륨 193㎎, 요오드화메틸 0.20㎖ 및 디메틸포름아미드 4㎖의 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 추가로 요오드화메틸 0.13㎖를 첨가하고, 실온에서 12시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:클로로포름:아세트산에틸=20:10:1) 로 분리하여, 무색 결정성 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 441㎎을 얻는다. 융점:105∼108℃
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 100㎎, 4-히드록시피페리딘 78㎎, 트리에틸아민 0.11㎖ 및 N,N-디메틸아세트아미드 3㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 무색 캬라멜 형상의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘 132㎎을 얻는다.
IR(Neat+CHCl3)㎝-1:3345,1663,1569,1519
APCI-MS(m/z):453(M+H)+
(5) 상기 (4) 에서 얻은4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘 121㎎의 클로로포름 3㎖ 용액에, m-클로로과벤조산 54㎎의 클로로포름 4㎖ 용액을, 빙욕 상에서 15분 동안에 걸쳐 적하하고, 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 무색 캬라멜 형상의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸술피닐피리미딘을 얻는다.
(6) 상기 (5) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸술피닐피리미딘 전량, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 73㎎, 트리에틸아민 0.083㎖ 및 N,N-디메틸아세트아미드 4㎖의 혼합물을 110℃에서 4시간 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액으로 추출하고, 수층을 탄산수소나트륨으로 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 이 아세트산에틸층을 세정하고, 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=100:1→50:1) 로 분리하고, 다시 아세트산에틸-메탄올-이소프로필에테르 혼액으로 결정화하여, 무색 결정성 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘 20㎎을 얻는다. 융점:179∼180℃
IR(Nujol)㎝-1:3380,3181,1664,1572,1533,1463
APCI-MS(m/z):528(M+H)+
실시예 321
(1) 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 500㎎ 및 티오닐클로리드 2㎖의 혼합물을 10분간 가열환류한다. 반응후, 티오닐클로리드 등을 증류제거하고, 다시 염화메틸렌으로 공비하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-클로로포르밀-6-클로로-2-메틸티오피리미딘을 얻는다.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-클로로포르밀-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 전량, 염화메틸렌 15㎖ 및 2-벤질옥시에탄올 224㎎의 혼합물을 30분간 가열환류한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중성으로 한다. 아세트산에틸로 세정한다. 염화메틸렌층을 아세트산에틸로 희석하고, 세정하여, 건조시킨 후, 진공 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=5;1) 로 분리하여, 무색 유상물의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 655㎎을 얻는다.
IR(Neat)㎝-1:3340,1731,1674,1567,1555,1503
APCI-MS(m/z):508(M+H)+
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 636㎎, 4-히드록시피페리딘 190㎎,트리에틸아민 0.26㎖ 및 디메틸포름아미드 4㎖의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 무색 캬라멜 형상의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘 713㎎을 얻는다.
IR(Neat+CHCl3)㎝-1:3351,1661,1568,1519
APCI-MS(m/z):573(M+H)+
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘 100㎎의 염화메틸렌 3㎖ 용액에, m-클로로과벤조산 79㎎의 염화메틸렌 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸술피닐피리미딘을 얻는다.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸술피닐피리미딘 전량, L-프롤리놀 53㎎, 트리에틸아민 53㎎ 및 디메틸포름아미드 4㎖의 혼합물을 실온에서 1.5시간, 다시 65℃에서 3.5시간 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 이 아세트산에틸층을 세정하고, 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=1:2) 로 분리하여, 무색 캬라멜 형상의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 96㎎을 얻는다.
IR(Neat+CHCl3)㎝-1:3345,1650,1573,1528,1501,1454
APCI-MS(m/z):626(M+H)+
(6) 상기 (5) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 60㎎, 28% 나트륨메톡시드/메탄올 185㎎ 및 테트라히드로푸란 2.5㎖의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸) 로 분리하고, 무색 캬라멜 형상의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 36㎎을 얻는다.
IR(Nujol)㎝-1:3332,1654,1575,1527,1501,1459
APCI-MS(m/z):506(M+H)+
실시예 322
(1) 5-카르복시-2,4,6-트리클로로피리미딘 10.0g의 디메틸포름아미드 45㎖ 용액에, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 4.82g 및 트리에틸아민 6.98㎖의 디메틸포름아미드 40㎖의 현탁액을, 빙욕 상에서 20분 동안에 걸쳐 첨가하고, 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 담갈색 고체의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-2,6-디클로로피리미딘 17.59g을 얻는다. 융점:150∼151℃
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-2,6-디클로로피리미딘 17.55g, 탄산수소나트륨 4.07g, 요오드화메틸 5.48㎖ 및 디메틸포름아미드 50㎖의 혼합물을 실온에서 하루동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 담황색의 고체를 얻고, 다시 염화메틸렌-이소프로필에테르-헥산 혼액에 현탁하고 여과한다. 얻어진 침전물을 이소프로필에테르-헥산 혼액으로 세정하여, 무색 결정성 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-2,6-디클로로피리미딘 8.64g을 얻는다. 융점:118∼119℃
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-2,6-디클로로피리미딘 1.01g의 디메틸포름아미드 10㎖ 용액에, 4-히드록시피페리딘 338㎎ 및 트리에틸아민 411㎎을 실온에서 첨가하여 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 약간 황색의 유상물을 얻는다. 이 유상물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=8:1→5:1) 로 분리하고, 다시 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 로 분리하여, 무색 결정의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-클로로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘 540㎎ (융점:138∼139℃) 및 무색 포상물의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-클로로피리미딘 617㎎을 얻는다.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-클로로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘 56㎎의 N,N-디메틸아세트아미드 0.5㎖ 용액에, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 31㎎의 N,N-디메틸아세트아미드 0.5㎖ 용액 및 트리에틸아민 27㎕를 실온에서 첨가하고, 80∼90℃에서 5시간 교반한다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액으로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축하여, 담황색 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘 66㎎을 얻는다. 융점:191∼194℃
IR(Nujol)㎝-1:3342,3167,1648,1567,1529,1462,1441
APCI-MS(m/z):528(M+H)+
실시예 323
(1) 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-5-메톡시카르보닐-2,6-디클로로피리미딘과 N-메틸피페라진을 실시예 322(3) 과 동일하게 처리하여, 담황색 결정성 분말의, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘을 얻는다.
IR(Nujol)㎝-1:3314,1659,1585,1539,1241
APCI-MS(m/z):440(M+H)+
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘과 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진을 실시예 463(4) 과 동일하게 처리하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘을 얻는다. 통상적인 방법에 의해 염산염으로 한다.
염산염 :
IR(Nujol)㎝-1:3386,1668,1623,1461,1377
APCI-MS(m/z):527(M+H)+
실시예 324
6,7-디히드로-5-피롤로[3,4-b]피리딘 77㎎의 N,N-디메틸아세트아미드 2㎖ 용액에, 실시예 322(3) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-클로로피리미딘 105㎎ 및 트리에틸아민 75㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간, 80∼90℃에서 3시간, 다시 100∼110℃에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 세정하고, 건조시킨 후, 진공 농축하여 암갈색 유상물을 얻는다. 이것을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸) 로 분리하여, 약간 갈색 고체의, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(6,7-디히드로-5-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피리미딘 76㎎을 얻는다. 융점:165∼172℃ (분해)
실시예 325
4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-클로로피리미딘과 2-(히드록시메틸)피리딘을 실시예 324와 동일하게 처리하여, 포상물의, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2-피리딜메톡시)피리미딘을 얻는다.
IR(Neat+CHCl3)㎝-1:3344,1663,1582,1537,1501,1440,1410,1345,1260
APCI-MS(m/z):514(M+H)+
실시예 326
(1) 4-(2-히드록시에틸)페놀 9.50g의 아세트산 60㎖ 용액에, 브롬 3.54㎖를, 수욕 상에서 10분 동안에 걸쳐 적하하고, 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 세정하고건조시킨 후 진공 농축한다. 얻어진 잔사를 메탄올 120㎖에 용해하고, 탄산칼륨 25g을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 아세트산에틸로 희석하고, 진한 황산으로 산성으로 한다. 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 세정, 건조시킨 후, 진공 농축한다. 잔사를 클로로포름으로 결정화하여, 약간 갈색 결정성 분말의, 2-브로모-4-(2-히드록시에틸)페놀 9.37g을 얻는다. 융점:83∼85℃
다시 모액을 진공 농축하여, 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=10:1→5:1) 로 분리하여, 무색 결정성 분말의, 2-브로모-4-(2-히드록시에틸)페놀 2.72g을 얻는다. 융점:85∼86℃
(2) 상기 (1) 에서 얻은 2-브로모-4-(2-히드록시에틸)페놀 11.79g의 N,N-디메틸아세트아미드 155㎖ 용액에, 28% 나트륨메톡시드/메탄올 9.43g 및 메리필드 수지 (클로로메틸화된 스티렌-디비닐벤젠 공중합체) 15.28g을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 18시간 교반한다. 냉각후, 수지를 여과하여 채취하고, 세정한 후, 건조시켜 2-브로모-4-(2-히드록시에틸)페녹시메틸 수지 21.50g을 얻는다.
(3) 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-6-클로로-메틸티오피리미딘 10.50g 및 티오닐클로리드 25㎖의 혼합물을 75℃에서 20분간 교반한다. 반응후, 티오닐클로리드 등을 증류제거하고, 다시 염화메틸렌으로 공비하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-클로로포르밀-6-클로로-2-메틸티오피리미딘을 얻는다.
(4) 상기 (2) 에서 얻어진 2-브로모-4-(2-히드록시에틸)페녹시메틸 수지 8.84g 및 페닐-디메틸아민 6.23㎖의 염화메틸렌 70㎖ 용액에, 상기 (3) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-클로로포르밀-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 전량의 염화메틸렌 40㎖ 용액을, 실온에서 첨가하고, 21시간 교반한다. 여과한 후, 수지를 세정하고, 건조시켜 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 13.60g을 얻는다.
실시예 327∼335
(1) 실시예 326(4) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-클로로-2-메틸티오피리미딘과 대응 원료 화합물을, 실시예 321(3) 과 동일한 조작, 즉 화합물이 결합되어 있는 수지를 디메틸포름아미드에 현탁하고, 3당량의 트리에틸아민 및 3당량의 R-H (하기 표 16 에 기재된 아민류) 를 첨가하여 실온에서 16시간 진탕한다. 수지를 여과분리하여, 디메틸포름아미드, 함수 디메틸포름아미드 (50%), 물, 메탄올, 테트라히드로푸란, 이소프로필에테르로 각각 여러번씩 세정한 후, 감압 건조시켜 하기의 표 16 에기재된 화합물을 얻는다.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 각 수지 화합물을, 실시예 321(4) 와 동일하게, 즉 반응하는 수지를 염화메틸렌에 현탁하여 팽윤시킨 후, 메타클로로과벤조산 (1∼2.5당량) 의 염화메틸렌 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 진탕한다. 수지를 여과 분리하여, 염화메틸렌, 디메틸아세트아미드, 메탄올, 이소프로필에테르로 각각 여러번 세정한 후, 감압 건조시켜 하기 표 17 에 기재된 화합물을 얻는다.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 수지 화합물을, 실시예 321(5) 와 동일하게, 즉 반응하는 수지를 디메틸아세트아미드에 현탁한 후, 4당량의 트리에틸아민 및 4당량의 L-프롤리놀을 첨가하여 75℃에서 9시간 가열교반한다. 실온까지 냉각한 후, 수지를 여과 분리하여, 디메틸아세트아미드 및 메탄올로 각각 여러번 세정하여 하기 표 18 에 기재된 화합물을 얻는다.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 화합물을 실시예 321(6) 과 동일하게, 즉 반응하는 수지를 테트라히드로푸란에 현탁하고, 10당량의 나트륨메톡시드/메탄올 용액을 첨가하고, 65℃에서 2.5시간 교반한다. 냉각후, 각각의 반응액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 중조수로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 각각 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 각각 감압 농축한 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피 및 분취 박층 실리카겔 등을 사용하여 정제하여, 하기 표 19 에 기재된 화합물, 실시예 332-4, 실시예 334-4 및 실시예 335-4 의 화합물을 얻는다.
실시예 332-4
실시예 334-4
APCI-MS(m/z):474(M+H)+
실시예 335-4
APCI-MS(m/z):448(M+H)+
실시예 336∼346
상기 실시예 326(4) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-클로로-2-메틸티오피리미딘과 대응 원료 화합물 (R1H) 를, 상기 실시예 327∼335(1)∼(4) 와 동일하게 처리하여, 하기표 20 에 기재된 화합물, 실시예 340 및 실시예 341 의 화합물을 얻는다.
실시예 340
실시예 341
APCI-MS(m/z):482(M+H)+
실시예 342
(1) 실시예 326(4) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 1.20g의 테트라히드로푸란 8㎖ 용액에, 28% 나트륨메톡시드/메탄올 229㎎의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액을, 실온에서 천천히 첨가하여 2시간 교반한다. 여과한 후, 수지를 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드로 세정하고, 여과액 및 세정액을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 세정하고, 건조시킨 후, 진공 농축하여, 무색 캬라멜 형상의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 293㎎을 얻는다. 융점:124∼126℃
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-메톡시카르보닐-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 271㎎, 2.0M 수산화나트륨 수용액 3.53㎖, 물 2㎖ 및 디메틸술폭시드 6㎖의 혼합물을, 65℃에서 14시간 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 중성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 세정, 건조시킨 후, 진공 농축하여, 얻어진 분말을 이소프로필에테르로 분쇄하여 무색 결정성 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 210㎎을 얻는다. 융점:167∼170℃
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 183㎎, 2-아미노메틸피리미딘 70㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 67㎎ 및 디메틸포름아미드 4㎖의 혼합물에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 114㎎을, 빙욕 상에서 첨가하여, 실온에서 14시간 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 세정하고, 건조시킨 후, 감압농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=20:1→10:1) 로 분리하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 208㎎을 얻는다. 융점:171∼172℃
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘을 실시예 321(4) 와 동일하게 처리하여, 무색 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-메틸술피닐피리미딘을 얻는다.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-메틸술피닐피리미딘과 L-프롤리놀을, 실시예 321(5) 와 동일하게 처리하여, 무색 결정성 분말의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 88㎎을 얻는다. 융점:153∼154℃
실시예 343
(1) 실시예 320(1) 에서 얻어진 4,6-디클로로-5-카르복시-2-메틸티오피리미딘과 실시예 326(1) 에서 얻어진 2-브로모-4-(2-히드록시에틸)페놀을, 실시예326(3) 및 (4) 와 동일하게 처리하여, 5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘을 얻는다.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘과 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 254㎎ (0.892m㏖/g) 을 디메틸포름아미드 1㎖에 현탁하여 트리에틸아민 23㎎을 첨가하고, 3,4-디메톡시페네틸아민 41㎎의 디메틸포름아미드 1㎖ 용액을 첨가한 후 실온에서 23시간 진탕한다. 반응된 수지 화합물을 여과 분리하여, 디메틸포름아미드, 함수디메틸포름아미드, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 이소프로필에테르로 각각 여러번 세정하고, 감압 건조시켜 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 279㎎을 얻는다.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-클로로-2-메틸티오피리미딘 237㎎을 디메틸포름아미드 2.5㎖에 현탁하고, 트리에틸아민 81㎕ 및 4-히드록시피페리딘 59㎎을 첨가하여, 실온에서 14시간 진탕한다. 반응된 수지 화합물을 여과 분리하여, 디메틸포름아미드, 함수디메틸포름아미드, 메탄올, 디클로로메탄으로 각각 여러번 세정하고 건조시켜, 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘을 얻는다.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘을, 디클로로메탄 2.5㎖에 현탁하고, 팽윤시킨 후 메타클로로과벤조산 119㎎을 첨가하여, 실온에서 9시간 진탕한다. 반응된 수지 화합물을 여과 분리하여, 디클로로메탄, 디메틸아세트아미드, 메탄올로 각각 여러번 세정한 후 건조시켜 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸술피닐피리미딘을 얻는다.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸티오피리미딘을 디메틸아세트아미드 2.5㎖에 현탁하고, 트리에틸아민 108㎕ 및 L-프롤리놀 76㎕을 첨가하고, 75℃에서 9시간 진탕한다. 반응된 수지 화합물을 여과 분리하여, 디메틸아세트아미드 및 테트라히드로푸란으로 각가 여러번 세정한 후 건조시켜, 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘을 얻는다.
(6) 상기 (5) 에서 얻어진, 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘을, 테트라히드로푸란 2㎖에 현탁하고 28% 나트륨메톡시드-메탄올용액 370㎎을 첨가한 후, 55℃에서 2.5시간 가열진탕한다. 수지 화합물을 여과 분리하고, 다시 테트라히드로푸란으로 세정하여 얻은 여과액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하여, 포화중조수로 약알칼리성으로 한 후 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 합하여, 포화식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출액;클로로포름:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸) 로 분리 정제하여, 무색 포상물로서 , 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)-5-메톡시카르보닐-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 20㎎을 얻는다.
APCI-MS(m/z):516(M+H)+
실시예 344
(1) 디메틸N-시아노디티오이미노카르보나트 3.21g, L-프롤리놀 2.31g 및 클로로포름 22㎖의 혼합물을, 실온에서 1일 교반한다. 반응종료후, 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:3→아세트산에틸) 로 분리하여, 융점 44∼48℃의 화합물 1.65g을 얻는다.
(2) 1-메르캅토아세트산에틸에스테르의 1.06㎖ 및 트리에틸아민 9㎖의 혼합물에, 상기 (1) 에서 얻은 화합물 1.46g을, 실온에서 첨가하여, 1일 교반한다. 반응후, 트리에틸아민을 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:4) 로 분리하여, 무색 점성 유상물의 4-아미노-5-에톡시카르보닐-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)티아졸 197㎎을 얻는다.
IR(Neat)㎝-1:3441,3324,1656,1613,1545,1509
APCI-MS(m/z):272(M+H)+
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 4-아미노-5-에톡시카르보닐-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)티아졸 177㎎, 3-클로로-4-메톡시벤즈알데히드 111㎎, 아세트산 78㎎및 1,2-디클로로에탄 8㎖의 혼합물에, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 415㎎을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반한다. 추가로 4-메톡시벤즈알데히드 111㎎ 및 나트륨아세톡시보로하이드라이드 415㎎ 을 첨가하여, 실온에서 3일간 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 유기층을 세정하여 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 역층 컬럼크로마토그래피 및 분취 박층 크로마토그래피로 분리하고, 다시 에테르로 분쇄하여 결정의, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)티아졸 171㎎을 얻는다. 융점:103.5∼104.5℃
실시예 345
(1) 카르보벤족시클로라이드 7.87g의 염화메틸렌 50㎖ 용액을, 세게 교반한 L-프롤리놀 4.9g의 염화메틸렌 50㎖ 용액 및 탄산수소나트륨 11.6g의 물 50㎖ 용액의 혼액에 0℃에서 적하하고, 다시 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물로부터 유기층을 분리하고 세정하여 건조시킨 후 진공 농축하여, N-카르보벤족시-L-프롤리놀 10.25g 을 얻는다.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 N-카르보벤족시-L-프롤리놀 5.26g, 디이소프로필아민 45㎖ 및 디메틸포름아미드 22㎖의 혼합물에, 메톡시메틸클로리드 4.1g을, 0℃에서 적하하고, 실온에서 약 3일간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 10% 염산으로 중성으로 하고, 세정하여 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=2:1) 로 분리하여, N-카르보벤족시-2-메톡시메톡시메틸피롤리딘 3.944g을 얻는다.
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 N-카르보벤족시-2-메톡시메톡시메틸피롤리딘 3.9g의 메탄올 80㎖ 용액에, 팔라듐-탄소 1g을, 아르곤분위기하에서 첨가한다. 혼합물에 수소가스를 불어넣어, 실온에서 3시간 교반한다. 반응후, 촉매를 여과 제거하여, 여과액을 진공 농축하여 2-메톡시메톡시메틸피롤리딘 2.02g을 얻는다.
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 2-메톡시메톡시메틸피롤리딘 2g, 시아노이소티오시아네이트디메틸아세탈 2.24g 및 클로로포름 20㎖의 혼합물을, 실온에서 24시간 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 로 분리하여, N-시아노-2-메톡시메톡시메틸피롤리딘티오카르보이미드산메틸에스테르 2.746g을 얻는다.
(5) 1-메르캅토아세트산 1g과 트리플루오로아세트산 5㎖의 혼합물에, 트리페닐메탄올 2.8g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응후, 트리플루오로아세트산을 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름) 로 분리하고, 헥산으로 분쇄하여, 1-(트리페닐메틸티오)아세트산 1.233g을 얻는다. 융점:155∼158℃
(6) 상기 (5) 에서 얻어진 1-(트리페닐메틸티오)아세트산 1.218g, 2-아미노메틸피리미딘 517㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 540㎎, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 768㎎ 및 디메틸포름아미드 15㎖의 혼합물을, 실온에서 하루동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 에테르로 분쇄하여, N-(2-피리미딜메틸)-1-(트리페닐메틸티오)아세트산아미드 1.416g을 얻는다. 융점:171∼173℃
(7) 상기 (6) 에서 얻어진 N-(2-피리미딜메틸)-1-(트리페닐메틸티오)아세트산아미드 990㎎, 트리플루오로아세트산 5㎖ 및 염화메틸렌 5㎖의 혼합물에, 트리에틸실란 1.35g을, 0℃에서 적하하고, 5분간 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하여, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=80:1→25:1) 로 분리하여, N-(2-피리미딜메틸)-1-메르캅토아세트산아미드 451㎎을 얻는다.
(8) 상기 (4) 에서 얻어진 화합물 515㎎, 상기 (7) 에서 얻어진 N-(2-피리미딜메틸)-1-메르캅토아세트산아미드 427㎎ 및 트리에틸아민 6㎖의 혼합물을 실온에서 20시간 교반한다. 반응 혼합물을 다시 60∼70℃에서 5시간 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하여, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=80:1) 로 분리하여, 4-아미노-5-[N-(2-피리미딜메틸)아미드]-2-(2-메톡시메톡시메틸-1-피롤리디닐)티아졸 457㎎을 얻는다.
(9) 상기 (8) 에서 얻어진 4-아미노-5-[N-(2-피리미딜메틸)아미드]-2-(2-메톡시메톡시메틸-1-피롤리디닐)티아졸 345㎎, 3-클로로-4-메톡시벤즈알데히드 401㎎, 아세트산 141㎎ 및 1,2-디클로로에탄 14㎖의 혼합물에, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 798㎎을 첨가하고, 실온에서 하루동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 역층 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)아미드]-2-(2-메톡시메톡시메틸-1-피롤리디닐)티아졸 334㎎을 얻는다.
(10) 상기 (9) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)아미드]-2-(2-메톡시메톡시메틸-1-피롤리디닐)티아졸 334㎎ 및 메탄올 4㎖ 의 혼합물에, 진한 염산 2㎖를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:메탄올=50:1) 로 분리하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)아미드]-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)티아졸 213㎎을 얻는다.
IR(Neat)㎝-1:3316,2929,2871,1603,1563,1543,1503
FAB-MS(m/z):489(M+H)+
실시예 346
(1) 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-(N-메틸-2-히드록시에틸아미노)-2-메틸술피닐피리미딘과 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진을, 실시예 468∼476(3) 과 동일하게 처리하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-(N-메틸-2-히드록시에틸아미노)-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘을 얻는다.
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-(4-수지메톡시-3-브로모페닐)에톡시카르보닐]-6-(N-메틸-2-히드록시에틸아미노)-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘을, 실시예 327∼335(4) 와 동일하게 처리하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-9-메틸-8,9-디히드로-7H-피리미드[4,5-e][1,4]옥사제핀-5-온을 얻는다.
APCI-MS(m/z):470(M+H)+
실시예 347
(1) 실시예 326(2) 에서 얻어진 2-브로모-4-(2-히드록시에틸)페녹시메틸 수지 (1.27m㏖/g) 30.00g을 무수염화메틸렌 250㎖에 현탁하고 트리에틸아민 13.28g을 첨가하여 교반하는 중에, 빙냉으로 아르곤분위기하에서 아크릴로일 6.19㎖를 15분 동안에 걸쳐 적하하여 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 교반한 후, 반응된 수지 화합물을 여과 분리하여, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 함수디메틸포름아미드, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 이소프로필에테르로 각각 여러 번 세정하고 감압 건조시켜, 2-브로모-4-(2-아크릴로일옥시에틸)페녹시메틸 수지 35.78g 을 얻는다.
(2) (1) 에서 얻어진 2-브로모-4-(2-아크릴로일옥시에틸)페녹시메틸 수지 35.09g을, 테트라히드로푸란 200㎖, 디메틸술폭시드 80㎖ 및 에탄올 40㎖의 혼액에 현탁하고, 트리에틸아민 10.37㎖ 및 4-메톡시-3-클로로벤질아민염산염 15.49g을 첨가하여, 60℃에서 22시간 교반한다. 반응된 수지 화합물을 여과 분리하여, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 함수디메틸포름아미드, 메탄올 및 이소프로필에테르로 각각 여러 번 세정하고 감압 건조시켜, 2-브로모-4-(2-(3-(4-메톡시-3-클로로벤질아미노)프로피오닐옥시)에틸)페녹시메틸 수지 38.93g을 얻는다.
(3) 실시예 320(1) 에서 얻어진 4,6-디클로로-5-카르복시-2-메틸티오피리미딘 5.00g, N,N-디메틸아세트아미드 50㎖, 테트라히드로푸란 20㎖ 및 수소화나트륨 (60%) 1.673g의 혼합물을, 빙욕 상에서 20분간 교반한다. 메탄올 5㎖를 빙욕 상에서 30분 동안에 걸쳐 적하하고, 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 감압 농축한다. 얻어진 고체를 빙냉시킨 헥산으로 분쇄하여, 약간 갈색 결정성 분말의, 4-클로로-5-카르복시-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 4.61g을 얻는다. 융점:179∼181℃
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 4-클로로-5-카르복시-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 2.00g 및 티오닐클로리드 5㎖의 혼합물을, 40℃에서 15분간 교반한다. 티오닐클로리드 등을 증류제거하고, 염화메틸렌으로 공비하여, 4-클로로-5-클로로포르밀-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘을 얻는다.
(5) 상기 (4) 에서 얻어진 4-클로로-5-클로로포르밀-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 전량 및 염화메틸렌 10㎖의 혼합물에, 2-아미노메틸피리미딘 930㎎, 트리에틸아민 2.38㎖ 및 염화메틸렌 10㎖의 혼합물을, 빙욕 상에서 5분 동안에 걸쳐 적하하고 20분간 교반한다. 다시 이 혼합물을 실온에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 세정하고 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용매;클로로포름:아세트산에틸=1:1) 로 분리하고, 다시 염화메틸렌-아세트산에틸-이소프로필에테르 혼액으로 재결정하여, 무색 결정성 분말의 4-클로로-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 1.56g을 얻는다. 융점:176∼177℃
(6) 상기 (2) 에서 얻어진 2-브로모-4-(2-(3-(4-메톡시-3-클로로벤질아미노)프로피오닐옥시)에틸)페녹시메틸 수지 400㎎을 N,N-디메틸아세트아미드 3.5㎖에 현탁하고, 트리에틸아민 107㎕ 및 상기 (5) 에서 얻어진 4-클로로-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘 249㎎을 첨가한 후, 70℃에서 17시간 교반한다. 반응된 수지 화합물을 여과하여 채취하고, N,N-디메틸포름아미드, 함수N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 염화메틸렌으로 각각 여러 번 세정한 후, 감압 농축하여, 4-[N-(4-메톡시-3-클로로벤질)-N-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페네틸옥시카르보닐)에틸]아미노]-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-메틸티오피리미딘을 얻는다.
(7) 상기 (6) 에서 얻어진 수지 화합물을 염화메틸렌 2.5㎖에 현탁하고, m-클로로과벤조산 104㎎의 염화메틸렌 1㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반한다. 반응된 수지 화합물을 여과하여 채취하고, 함수N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 염화메틸렌 및 N,N-디메틸아세트아미드로 각각 여러 번 세정하여, 4-[N-(4-메톡시-3-클로로벤질)-N-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페네틸옥시카르보닐)에틸]아미노]-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-메틸술피닐피리미딘을 얻는다.
(8) 상기 (7) 에서 얻어진 수지 화합물을 N,N-디메틸아세트아미드 2.5㎖에 현탁하고, 트리에틸아민 160㎕ 및 L-프롤리놀 116㎎을 첨가한 후 75℃에서 14시간가열교반한다. 반응된 수지 화합물을 여과하고 채취하여, N,N-디메틸포름아미드, 함수N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 tert-부탄올-테트라히드로푸란 (1:9) 혼액으로 각각 여러 번 세정하여, 4-[N-(4-메톡시-3-클로로벤질)-N-[2-(4-수지 메톡시-3-브로모페네틸옥시카르보닐)에틸]아미노]-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘을 얻는다.
(9) 상기 (8) 에서 얻어진 수지 화합물을 tert-부탄올-테트라히드로푸란 (1:9) 혼액에 현탁하고, 빙냉하 tert-부톡시칼륨 214㎎을 첨가하여 20분간 교반한다. 10% 시트르산 수용액 2㎖를 첨가하고, 수지를 여과하고 분리하여 테트라히드로푸란으로 세정하여 얻은 여과액에, 포화중조수를 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 합하여, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개용매;클로로포름:아세트산에틸:메탄올=20:20:1) 로 분리 정제하여, 에탄올-이소프로필에테르로 결정화하여 무색 결정성 분말로서 4-(4-메톡시-3-클로로벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]-6-메톡시-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 28㎎을 얻는다. 융점:153∼154℃
실시예 348∼354
(1) 실시예 347(3) 및 (4) 와 동일하게 하여, 다음의 화합물을 얻는다.
(2) 실시예 347(6) 과 동일하게 하여 상기 (1) 에서 얻은 각각의 화합물로부터 다음의 화합물을 얻는다.
실시예 355∼394
실시예 347(6)∼(8) 과 동일하게 하여 실시예 347(5) 및 상기 (2) 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여 다음의 표 23 ∼ 표 30 에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 395∼432
실시예 347(9) 와 동일하게 하여 실시예 347(5) 및 상기 실시예 355∼394에서 얻은 화합물로부터 수지를 제거하여 표 31∼표 39에 기재된 화합물을 얻는다.
실시예 433∼482
상기 어느 하나와 동일하게 하여, 다음의 표 15 에 기재된 화합물을 얻는다.
참고예
(1) SL-오토크레이브에 2-시아노피리미딘 80g의 에탄올 400㎖ 용액을 첨가하고, 이어서 10% Pd-C 48g의 에탄올 현탁액과 15% 암모니아/에탄올 (암모니아 224g, 1.6리터) 을 첨가한다. 수소압 3기압에서 3회 치환한 후, 수소압 7기압에서 5시간 반응시킨 후, 활성탄 40g 프레코트하에 여과하여, 에탄올로 세정한다. 여과액으로부터 용매를 상압 증류제거한 후, 잔사에 에탄올을 첨가하고, 이어서 말레산 97.2g을 조금씩 첨가한다. 말레산을 투입한 후 1시간 교반하고, 다시 아세트산에틸 800㎖를 약 20분 동안에 걸쳐 적하한다. 30℃까지 서서히 냉각하고, 다시 빙냉하에서 30분간 교반한다. 석출되는 결정을 여과하여 채취하고, 에탄올-아세트산에틸 (1:2) 의 혼합용액 160㎖ 로 세정하여, 2-아미노메틸피리미딘ㆍ말레산염 114.6g (수율 67%) 을 얻는다.
(2) 2리터-4개의 목을 구비한 플라스크에 2-아미노메틸피리미딘ㆍ말레산염 70g과 에탄올 280㎖를 첨가하여 현탁한다. 미리 조제한 염화수소-에탄올 용액 69.6g을 10분 동안에 걸쳐 적하하고, 70℃에서 2시간 교반한다. 반응종료후, 60℃에서 아세트산에틸 560㎖를 적하하고, 이어서 30℃까지 서서히 냉각한다. 다시 빙냉하에서 30분간 교반하여 결정을 여과하여 채취하고, 냉각한 에탄올-아세트산에틸 (1;2) 의 혼합용액 140㎖로 세정하고 건조시켜, 2-아미노메틸피리미딘ㆍ염산염 43.1g을 분말상 결정으로 얻는다. 융점:207∼210℃ (분해)
본 발명의 목적 화합물 (I) 및 그 약리적으로 허용될 수 있는 염은, 우수한 선택적 PDE V 저해작용을 가지므로, cGMP계 시그널 전달의 기능장해에 기인하는 각종 질환 (예컨대 만성 및 급성심부전, 협심증, 음경발기부전, 고혈압증, 폐고혈압증, 당뇨병성 신부전마비, 심근경색, 여성성기능부전, 전립선비대, 천식, 설사, 변비, 아카라시아 (achalasia) 등의 예방ㆍ치료약으로 유용한 의약 화합물이다.
또 본 발명의 목적 화합물 (I) 및 그 약리적으로 허용될 수 있는 염은 부작용을 거의 나타내지 않고, 선택적으로 소기의 효과를 얻음과 동시에 저독성이고, 의약으로서 높은 안전성을 나타내는 우수한 특성을 갖는다.

Claims (23)

  1. 일반식 (Ⅰ) :
    (식 중, X 는 식:=CH- 또는 =N-,
    Y 는 식: -NH-. -NR4-, -S-, -O-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N-, -CH=CH-,또는,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기,
    R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기,
    R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기,
    R4, R5, R6또는 R7은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기를 나타내고,
    또 R4, R5, R6또는 R7은 R3과 서로 결합하여, 식 :
    으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있고, 단,
    X 가 식 : =N- 이고, Y 가 식 : -CH=N- 또는 -N=CH- 이고, R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 메틸기로 모노치환된 아미노기이고, 그리고 R3이 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기로 모노치환된 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 모노치환된 아미노기 또는 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기로 모노치환된 아미노기인 경우는,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기를 나타냄)
    로 표시되는 환상 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, X 는 식: =N- 이고,
    Y가 식: -NH-. -NR4-, -S-, -O-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N-, -CH=CH-,또는,
    이고,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
    R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
    R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    R4, R5, R6또는 R7은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    또 R4, R5, R6또는 R7은 R3과 서로 결합하여, 식 :
    으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있고, 단,
    X 가 식 : =N- 이고,
    Y 가 식 : -CH=N- 또는 -N=CH- 이고,
    R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 메틸기로 모노치환된 아미노기이고,
    R3이 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기로 모노치환된 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 모노치환된 아미노기 또는 치환될 수도 있는 시클로 알킬기로 모노치환된 아미노기인 경우는,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X 는 식:=CH- 또는 =N- 을 나타내고,
    Y 는 식:-NH-, -NR4-, -S- 또는 -O- 를 나타내고,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
    R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
    R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    R4는 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    또 R4는 R3과 서로 결합하여, 식 :
    으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 는 식: =N- 이고,
    Y 는 식:-N=N-, -CH=CH-,또는이고,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
    R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
    R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    R5, R6또는 R7은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    또 R5, R6또는 R7은 R3과 서로 결합하여, 식 :
    으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X 는 식: =N- 이고,
    Y 는 식:-CH=N- 또는 -N=CH- 이고,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
    R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
    R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    단,
    R2가 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 메틸기로 모노치환된 아미노기이고,
    R3이 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기로 모노치환된 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 모노치환된 아미노기 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬기로 모노치환된 아미노기인 경우는,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X 는 식: =CH- 를 나타내고,
    Y 가 식:-CH=N-, -N=CH-, -N=N-,
    이고,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도 있는 수산기 또는 시아노기이고,
    R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
    R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    R5, R6또는 R7은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    또 R5, R6또는 R7은, R3과 서로 결합하여, 식 :
    으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, X 는 식: =C- 이고,
    Y 는 식:-CH=CH- 이고,
    R1은 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 아미노기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기로 치환될 수도있는 수산기 또는 시아노기이고,
    R2는 치환될 수도 있는 아릴기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 함질소 방향족 복소환식기 치환 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 복소환식기로 치환된 저급 알킬아미노기 또는 치환될 수도 있는 아릴기 치환 아미노기이고,
    R3은 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기, 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 치환 수산기 또는 치환될 수도 있는 아미노기인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이,
    (1) 시클로 저급 알킬기, 수산기, 보호될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기, 수산기 치환 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시페닐기, 수산기 치환 저급 알킬페닐기, 푸릴기, 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 수산기 치환 저급 알킬피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기 및 모르폴리닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기,
    (2) 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 피리딜기, 저급 알킬아미노기, 시아노기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기 및 수산기 치환 저급 알킬기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
    (3) 인다닐아미노기,
    (4) 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기 치환 저급 알킬기, 옥소기, 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기, 저급 알킬아미노기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기, 포르밀기, 메실기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알카노일기 및 카르바모일기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
    (5) 피리딜기로 치환될 수도 있는 수산기 또는
    (6) 시아노기,
    R2가,
    (1) 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 포르밀아미노기, 수산기, 저급알콕시피리딜기, 저급 알킬아미노기, 니트로기, 할로겐원자 치환 저급 알킬기, 저급 알킬렌디옥시기, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기 및 저급 알킬술피닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기,
    (2) 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기,
    (3) 피리딜기로 치환된 저급 알콕시기,
    (4) 인돌릴기, 피리미디닐기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 저급 알킬피리미디닐기, 디히드로벤조옥사졸릴기 또는 디히드로벤조이미다졸릴기로 치환된 저급 알킬아미노기,
    (5) 인다닐아미노기,
    R3이,
    (1) 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 1∼2개의 저급 알킬렌디옥시기로 치환될 수도 있는 아릴기,
    (2) 저급 알킬기, 수산기, 아미노기, 클로로술피닐옥시기 및 피페리딜옥시술피닐옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
    (3) 모르폴리닐기 및 저급 알콕시 포스포릴기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기,
    (4) 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알킬아미노기, 피라디닐기, 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, 피리미디닐기 치환 옥시기, 피리딜기 치환 옥시기, 피리미디닐기 치환 저급 알콕시기, 모르폴리닐기, 저급 알킬모르폴리닐기, N-저급 알킬-N-피리미디닐아미노기, 저급 알킬디옥소라닐기, 저급 알콕시 저급 알콕시기, 피리딜카르보닐아미노기, 수산기 및 저급 알킬피페리딜기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환된 저급 알콕시기,
    (5) 수산기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기,
    (6) 피리미디닐기, 저급 알킬기 및 시아노기 치환 저급 알킬기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 피페리딜기 치환 수산기 또는
    (7)
    (ⅰ) 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기,
    (ⅱ) 시아노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노기, 피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기, 모르폴리닐기, 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 저급 알킬모르폴리닐기, 시아노 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 피페리딜기, 옥소기 치환 피페라지닐기, 저급 알킬피페라지닐기, 저급 알킬술포닐피페라지닐기, 피롤리지닐기, 저급 알킬피롤리디닐기, 저급 알킬 피페라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 저급 알콕시피리딜아미노기 및 피리미디닐아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기,
    (ⅲ) 수산기 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기,
    (ⅳ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기,
    (ⅴ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피라졸릴기,
    (ⅵ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 이속사졸릴기,
    (ⅶ) 모르폴리닐기,
    (ⅷ) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬기, 시아노 저급 알킬기, 수산기 치환 저급 알카노일기, 포르밀기, 저급 알콕시 저급 알카노일기 및저급 알킬아미노 저급 알카노일기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 피페리딜기,
    (ⅸ) 보호될 수도 있는 수산기, 저급 알콕시기 및 피리미디닐기 치환 옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기 및
    (ⅹ) 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 피리미디닐아미노기,
    에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 아미노기,
    R4, R5, R6또는 R7이,
    (1) 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기,
    (2) 수산기, 저급 알킬기 또는 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
    (3) 저급 알콕시기,
    (4) 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기, 수산기 치환 시클로 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기,
    (5) R3과 서로 결합하여, 식 :
    으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서, X 는 식: =N-,
    Y 는 식: -S-,
    R1은 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피롤리디닐기,
    R2는 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
    R3은 저급 알콕시기 또는 피리미디닐기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기인 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서, X 는 식: =N- 이고,
    Y 는 식: -N=N-, -CH=CH-,
    이고,
    R1은 (1) 저급 알킬아미노기 또는 피리딜기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기, (2) 수산기 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 아미노기, (3) 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 수산기 치환 저급 알킬기, 옥소기, 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기 또는 저급 알킬아미노기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기 또는 (4) 피리딜기로 치환될수도 있는 수산기,
    R2는 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기이고,
    R3은 (1) 페닐기로 치환된 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 또는 (2) (ⅰ) 저급 알콕시기, 피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기, 모르폴리닐기 및 저급 알킬피라지닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기, (ⅱ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기 또는 (ⅲ) 수산기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기이고,
    R5, R6또는 R7은,
    (1) 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기,
    (2) 수산기, 저급 알킬기 또는 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
    (3) 저급 알콕시기,
    (4) 함질소 복소환식기 치환 저급 알킬기, 수산기 치환 시클로 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기,
    (5) R3과 서로 결합하여, 식 :
    으로 표시되는 락톤환을 형성할 수도 있는 화합물.
  11. 제 5 항에 있어서, X 는 식: =N-,
    Y 는 식: -CH=N-, 또는 -N=CH-,
    R1은,
    (1) 시클로 저급 알킬기, 수산기, 보호될 수도 있는 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기, 수산기 치환 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시페닐기, 수산기 치환 저급 알킬페닐기, 푸릴기, 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 수산기 치환 저급 알킬피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시피리미디닐기 및 모르폴리닐기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기,
    (2) 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 피리딜기, 저급 알킬아미노기, 시아노기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기 및 수산기 치환 저급 알킬기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
    (3) 인다닐아미노기,
    (4) 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기 치환 저급 알킬기, 옥소기, 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기, 저급 알킬아미노기로 치환될 수도 있는 피리미디닐기, 포르밀기, 메실기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알카노일기 및 카르바모일기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
    (5) 시아노기 또는
    (6) 피리딜기로 치환될 수도 있는 수산기,
    R2는,
    (1) 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 포르밀아미노기, 수산기, 저급 알콕시피리딜기, 저급 알킬아미노기, 니트로기, 할로겐원자 치환 저급 알킬기, 저급 알킬렌디옥시기, 시아노기, 보호될 수도 있는 수산기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기 및 저급 알킬술피닐기에서 선택되는 동일하거나 다른1∼4개의 기로 치환될 수도 있는아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기,
    (2) 인돌릴기, 피리미디닐기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 저급 알킬피리미디닐기, 디히드로벤조옥사졸릴기 또는 디히드로벤조이미다졸릴기로 치환된 저급 알킬아미노기,
    (3) 인다닐아미노기,
    (4) 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기로 치환된 저급 알콕시기,
    (5) 피리딜기로 치환된 저급 알콕시기,
    R3은,
    (1) 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 1∼2개의 저급 알킬렌디옥시기로 치환될 수도 있는 아릴기,
    (2) 저급 알킬기, 수산기, 아미노기, 클로로술피닐옥시기 및 피페리딜옥시술피닐옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 함질소 복소환식기,
    (3) 모르폴리닐기 및 저급 알콕시포스포릴기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기,
    (4) 피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알킬아미노기, 피라지닐기, 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기 피리미디닐기 치환 옥시기, 피리딜기 치환 옥시기, 피리미디닐기 치환 저급 알콕시기, 모르폴리닐기, 저급 알킬 모르폴리닐기, N-저급 알킬-N-피리미디닐아미노기, 저급 알킬옥소라닐기, 저급 알콕시 저급 알콕시기, 피리딜카르보닐아미노기, 수산기 및 저급 알킬피페리딜기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환된 저급 알콕시기,
    (5) 수산기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알콕시기,
    (6) 피리미디닐기, 저급 알킬기 및 시아노기 치환 저급 알킬기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 피페리딜기 치환 수산기 또는
    (7)
    (i) 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시기,
    (ⅱ) 시아노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페닐기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노기, 피리딜기, 저급 알킬피리딜기, 저급 알콕시피리딜기, 피리미디닐기, 저급 알콕시 피리미디닐기, 모르폴리닐기, 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 저급 알킬모르폴리닐기, 시아노 저급 알킬모르폴리닐기, 수산기 치환 피페리딜기, 옥소기 치환 피페라지닐기, 저급 알킬피페라지닐기, 저급 알킬술포닐피페라지닐기, 피롤리디닐기, 저급 알킬피롤리디닐기, 저급 알킬피라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 저급 알콕시피리딜아미노기 및 피리미디닐아미노기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기,
    (ⅲ) 수산기 또는 저급 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기,
    (ⅳ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피리딜기,
    (ⅴ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피라졸릴기,
    (ⅵ) 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 이속사졸릴기,
    (ⅶ) 모르폴리닐기,
    (ⅷ) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급알킬기, 시아노 저급 알킬기, 수산기 치환 저급 알카노일기, 포르밀기, 저급 알콕시 저급 알카노일기 및 저급 알킬아미노 저급 알카노일기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼4개의 기로 치환될 수도 있는 피페리딜기 및,
    (ⅸ) 보호될 수도 있는 수산기, 저급 알콕시기 및 피리미디닐기 치환 옥시기에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼3개의 기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기,
    (ⅹ) 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐기로 치환될 수도 있는 피리미디닐아미노기,
    에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 아미노기인 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서, X 는 식: =CH- 를 나타내고,
    Y 는 식: -CH=N-, -N=CH-, -N=N-,이고,
    R1은 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피롤리디닐기,
    R2는 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
    R3은 (1) 저급 알콕시기, (2) 피리미디닐기 또는 모르폴리닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기 또는 (3) 수산기로 치환될 수도 있는 시클로 저급 알킬기, 로 치환될 수도 있는 아미노기인 화합물.
  13. 제 7 항에 있어서, X 는 식: =C- 이고,
    Y 는 식: -CH=CH- 이고,
    R1은 피리딜기 치환 저급 알콕시기 또는 수산기 치환 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 피롤리디닐기,
    R2가 저급 알콕시기 및 할로겐원자에서 선택되는 동일하거나 다른 1∼2개의 기로 치환될 수도 있는 페닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노기,
    R3은 (1) 저급 알콕시기 또는 (2) 피리미디닐기 또는 모르폴리닐기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6또는 R7상의 아릴기가 단환, 이환 또는 삼환식의 6∼14원의 아릴기 (일부가 포화되어 있을 수도 있음), R1, R3, R4, R5, R6또는 R7상의 함질소 복소환식기가 단환 또는 이환식의 5∼14원의 함질소 복소환식기인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6또는 R7상의 단환, 이환 또는 삼환식의 6∼14원 아릴기 (일부가 포화되어 있을 수도 있음) 가 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 또는 인다닐기인 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, R1, R3, R4, R5, R6또는 R7상의 단환 또는 이환식의5∼14원의 함질소 복소환식기가, 피리딜기, 피리미디닐기, 인다졸릴기, 피페리딜기, 피라졸릴기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 피롤리디닐기, 디히드로이소인돌릴기, 테트라히드로이미다조[1,2-a]피라질기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딜기, 나프틸리딜기, 피라조[3,4-d]피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 옥사졸로[4,5-c]피리딜기, 옥타히드로피리도[3,4-d]피리미디닐기, 티아졸로[4,5-d]피리딜기, 이미다조[4,5-d]피리딜기, 퍼히드로디아제피닐기, 퍼히드로피페라지노[3,4-c]피페라지닐기, 테트라히드로이소옥사졸로[4,5-c]피리딜기, 헥사히드로피라졸로[4,3-c]피리딜기, 디히드로피리딜기, 테트라히드로옥사졸로[5,4-c]피리딜기, 헥사히드로피리도[3,4-d]피리미디닐기, 옥타히드로피리도[4,3-d]피리미디닐기, 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜기, 이미다조[4,5-b]피리딜기, 호모피페라지닐기, 퍼히드로피라지노[1,2-a]피라지닐기, 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐기, 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딜기, 테트라히드로나프틸리딜기인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 음경발기부전 환자에게 투여하는 음경발기부전의 치료방법.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 폐고혈압증 환자에게 투여하는 폐고혈압증의 치료방법.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 당뇨병성 신부전마비 환자에게 투여하는 당뇨병성 신부전마비의 치료방법.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의, 음경발기부전 환자의 치료에 대한 사용.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의, 폐고혈압증 환자의 치료에 대한 사용.
  23. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의, 당뇨병성 신부전마비 환자의 치료에 대한 사용.
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