JPH08269060A - ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品 - Google Patents

ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品

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JPH08269060A
JPH08269060A JP8057033A JP5703396A JPH08269060A JP H08269060 A JPH08269060 A JP H08269060A JP 8057033 A JP8057033 A JP 8057033A JP 5703396 A JP5703396 A JP 5703396A JP H08269060 A JPH08269060 A JP H08269060A
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cyc
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hydrogen atom
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Jiyai Rii Sun
スン・ジャイ・リー
Yoshitaka Konishi
由高 小西
Tarasu Mashiina Oresuto
オレスト・タラス・マシーナ
Norimoto Kondou
規元 近藤
Teimu Yuu Deinuei
ディンウェイ・ティム・ユー
Rojiyaasu Fuaiason Manton
マントン・ロジャース・ファイアソン
Masabumi Sugitani
正文 杉谷
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 式（Ｉ）で示されるヘテロ環化合物、そ
の酸付加塩、塩及び水和物（式中、式（II）の環は式
(III)から選ばれるヘテロ環；ｎは０〜２；Ｙは単結合
又はアルキレン基；Ｚは単結合，アルキレン又はビニレ
ン基；Ｅは窒素，酸素，又は硫黄原子を含有するヘテロ
環，炭素環又は−ＯＲ4 基；Ｃｙｃは窒素原子含有ヘテ
ロ環又は炭素環；Ｒ1 は水素原子又はアルキル基；Ｒ2
は水素原子，アルキル，アルコキシ又はハロゲン原子；
Ｒ3 は水素原子，アルキル，アルコキシ，カルボキシ，
アルコキシカルボニル等） 【効果】 式（Ｉ）で示される化合物、その酸付加塩、
塩及び水和物はｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤及
びＴＸＡ2 合成酵素阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なヘテロ環化合
物に関する。更に詳しくは、（i）サイクリックグアノ
シン−３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラーゼ阻
害作用に加えてトロンボキサンＡ2合成酵素阻害活性を
有する一般式（Ｉ）
【化１１】
【０００２】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示されるヘテロ環化合物およびその薬学的
に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩およ
び水和物、（ii）それらの製造方法、および（iii）そ
れらを含有するサイクリックグアノシン−３′，５′−
モノリン酸ホスホジエステラーゼ阻害剤、並びにトロン
ボキサンＡ2合成酵素阻害剤に関する。
【０００３】
【発明の背景】サイクリックグアノシン−３′，５′−
モノリン酸（以下、ｃＧＭＰと略記する。）は、1963年
にディー・エフ・アッシュマンによってラットの尿中か
ら発見された。今では、ｃＧＭＰは人間も含めた多くの
動物の体組織中に広く分布することが知られている。ｃ
ＧＭＰはグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からグアニレー
トサイクラーゼの作用により生合成される。ｃＧＭＰは
多様な生理活性を有することが実験的に確認されてい
る。例えば、ｃＧＭＰは心筋や平滑筋の弛緩を引きおこ
す。さらに神経シナプスの形成にも関与しており、細胞
の分化の引き金として働き、またリンパ球の分化を誘導
する。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（以
下、ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略記する。）によって、５′−
ＧＭＰに代謝される。従って、ｃＧＭＰ−ＰＤＥを阻害
することにより、ｃＧＭＰの代謝の亢進により引き起こ
される疾患、例えば、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心
症、動脈硬化、心臓浮腫、肺高血圧症、腎不全、腎浮
腫、肝浮腫、ぜん息、気管支炎、痴呆、免疫不全等の予
防および／または治療に有用であると考えられる。
【０００４】一方、トロンボキサンＡ2（以下、ＴＸＡ2
と略記する。）は、1975年血小板中にアラキドン酸カス
ケードの構成因子としてエム・ハンベルグにより発見さ
れた。細胞膜から遊離されたアラキドン酸はプロスタグ
ランジンＧ2、プロスタグランジンＨ2を経てＴＸＡ2へ
と生合成され、さらにすみやかに非活性体であるＴＸＢ
2に代謝される。ＴＸＡ2は血小板凝集作用、平滑筋、特
に血管や気管支を収縮させる。ＴＸＡ2合成酵素は、血
小板中のシクロソールから分離精製された。従って、Ｔ
ＸＡ2合成酵素を阻害することによって、ＴＸＡ2の生合
成が抑制され、そのため、炎症、高血圧、血栓症、動脈
硬化、脳卒中、ぜん息、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等の
予防および／または治療に有用であると考えられる。
【０００５】一般的に、ほとんどの疾患は複数の機構の
相互作用によって起こると考えられている。それゆえ、
疾患の治療には、複数の機構のうちの１つだけを阻害す
るだけでは適切とは言えない。疾患が引き起こされる複
数の原因を１つの薬剤で同時に阻害することは有用であ
ると考えられる。とりわけ、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用
とＴＸＡ2阻害作用をともに有することは、血小板凝集
によって引き起こされる疾患（例えば、狭心症、心不全
等）、肺高血圧症、各種腎疾患の予防および／または治
療に有用である。
【０００６】
【先行技術】現在、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としていく
つかの化合物が知られている。例えば、以下の式
（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）で示される化合物が挙げら
れる。
【化１２】
【０００７】さらに、上記の化合物から派生した多くの
化合物が提案され、特許出願も行なわれている。例え
ば、式（Ａ）の化合物の誘導体として、その１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール骨格を、他のヘテロ環で置き換え
た化合物（米国特許第 5,047,404 号）、同じくトリア
ゾールをベンゼン環に置き換えた化合物（ヨーロッパ特
許公開第 371,731 号）、同じくトリアゾールを除いて
しまったもの、すなわちピリミジン骨格のみの化合物
（ヨーロッパ特許公開第 395,328 号）等である。
【０００８】これら上記の化合物はピリミジン骨格の４
位にオキソ基を常に有している。同じ位置にアミノ基を
有する化合物が米国特許第 4,060,615 号に記載されて
いる。この明細書には、下記の式（Ｄ）で表わされる４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジニルキナ
ゾリン誘導体およびその酸付加塩が開示されている。
【０００９】
【化１３】 （式中、ＲDはアミノまたはヒドラジノを表わし、Ｒ1D
はＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８メチルシクロアル
キルまたはＣ４〜８シクロアルケニルを表わす。）
【００１０】最近、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性を持つキ
ナゾリン誘導体が公開された（ＷＯ93/07124 号参
照）。この明細書において、以下のような式のキナゾリ
ン誘導体およびそれらの薬学的に許容できる塩が開示さ
れている。
【００１１】
【化１４】
【００１２】［式中、ＡE環はベンゼン、ピリジンまた
はシクロヘキサン環を表わし；ＢE環はピリジン、ピリ
ミジンまたはイミダゾール環を表わし；Ｒ1E、Ｒ2E、Ｒ
3EおよびＲ4Eは、例えば同一または相異なる水素原子、
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハイドロキシアルキ
ル基、ニトロ基、シアノ基、アシルアミノ基、保護され
ていてもよいカルボキシル基、−Ｓ（Ｏ）ｎE−Ｒ
7E（ｎEは０または１〜２の整数を表わし、Ｒ7Eは低級
アルキル基を表わす。）、−ＮＲ45EＲ46E（Ｒ45E、Ｒ
46Eは、例えば同一または相異なる水素原子あるいは低
級アルキル基を表わす。）を表わし；Ｒ5Eは、例えば置
換されていてもよいヘテロアリール基（例えば、ピリジ
ニル基、イミダゾリジニル基、キナゾリジニル基）を表
わし；Ｒ6Eは、例えば式（１）で示される基
【００１３】
【化１５】 （基中、Ｒ17Eは、例えば水素原子、低級アルキル基、
アルコキシアルキル基、ハイドロキシアルキル基を表わ
し、ＹEは、例えば−（ＣＨ2）ｑE−（ｑEは０〜８を表
わす。）を表わし、Ｒ18Eは、例えば水素原子、ハイド
ロキシ基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換さ
れていてもよいシクロアルキル基を表わす。）、式
（２）で示される基
【００１４】
【化１６】 （基中、Ｒ19Eは、例えば水素原子、低級アルキル基を
表わし、Ｒ20E、Ｒ21E、Ｒ22Eは、例えば同一または相
異なる水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
ル基、アルコキシ基を表わし、ｒEは０〜８を表わ
す。）を表わす。］
【００１５】さらに最近、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性を
持つ含窒素縮合複素環化合物が公開された（ＷＯ 93/22
855 号参照）。この明細書において、以下のような式の
含窒素縮合複素環化合物およびそれらの薬学的に許容で
きる塩が開示されている。
【００１６】
【化１７】 ［式中、ＡF環はベンゼン、ピリジンまたはシクロヘキ
サン環を表わし；ＢF環はピリジン、イミダゾールまた
はピリミジン環を表わし；Ｒ1Fは−ＮＲ4FＲ5F（Ｒ4Fお
よびＲ5Fは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル
アシル基または保護されていてもよいカルボキシル基、
またはＲ4F、Ｒ5Fおよびそれらが結合している窒素原子
が一緒になって置換されていてもよい環を表わす。）、
１または２つの窒素原子を持つヘテロアリール基または
置換されていてもよいヘテロアリール基を表わし；Ｒ2F
は水素原子、式（３）で示される基
【００１７】
【化１８】 （基中、Ｒ8Fは保護されていてもよいカルボキシル基お
よびテトラゾール基を表わす。）またはハロゲン原子を
表わし；Ｒ3Fは水素原子、式（４）で示される基
【００１８】
【化１９】 （基中、Ｒ6FおよびＲ7Fは、それぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子または低級アルキル基またはＲ6FとＲ
7Fが一緒になってメチレンジオキシ基またはエチレンジ
オキシ基を表わす。）を表わす。］ また、ＴＸＡ2合成阻害剤もいくつか知られている。例
えば、以下の式（Ｇ）および（Ｈ）で示される化合物が
挙げられる。
【００１９】
【化２０】 基本骨格としてイミダゾールやピリジンを有する多くの
誘導体が提案されている。
【００２０】最近、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性、加えて
ＴＸＡ2合成酵素阻害作用を有するキナゾリン誘導体が
公開された（ＥＰ 579496 号参照）。この明細書におい
て、以下の式（Ｊ）で示されるキナゾリン誘導体および
それらの薬学的に許容できる酸付加物塩およびそれらの
薬学的に許容できる塩およびそれらの水和物が開示され
ている。
【００２１】
【化２１】 ［式中、Ｒ1Jは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わし；ＹJは単結合またはＣ１〜６アルキレン基を表わ
し；ＡJは（i）−ＣｙＡJ−（Ｒ2J）lJ、（ii）−Ｏ−
Ｒ0Jまたは−Ｓ（Ｏ）pJ−Ｒ0J、または（iii）−ＮＲ
16JＲ17Jを表わし；（(i)〜(iii)の式中、Ｒ0Jは水素原
子、Ｃ１〜４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキ
ル基または−ＣｙＡJ−（Ｒ2J）lJを表わし；Ｒ16Jおよ
びＲ17Jは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル
基を表わし；ｐＪは０〜２を表わし；
【００２２】ＣｙＡJは、（１）３〜７員単環の飽和ま
たは不飽和の炭素環、（２）窒素原子１個を含有する４
〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環、（３）
窒素原子１個および酸素原子１個を含有する４〜７員単
環の不飽和または部分飽和のヘテロ環、（４）窒素原子
１個および酸素原子２個を含有する４〜７員単環の不飽
和または部分飽和のヘテロ環、（５）窒素原子２個およ
び酸素原子１個を含有する４〜７員単環の不飽和または
部分飽和のヘテロ環、（６）イオウ原子１個または２個
を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテ
ロ環、または（７）酸素原子１個または２個を含有する
４〜７員単環の不飽和、部分飽和または飽和のヘテロ環
を表わし；
【００２３】Ｒ2Jは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４
アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）−Ｃ
ＯＯＲ5J（Ｒ5Jは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を
表わす。）、（５）−ＮＲ6JＲ7J（Ｒ6JおよびＲ7Jは独
立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、（６）−ＳＯ2ＮＲ6JＲ7J（Ｒ6JおよびＲ7Jは
前記と同じ意味を表わす。）、（７）ハロゲン原子、
（８）トリフルオロメチル基、（９）ニトロ基、または
（１０）トリフルオロメトキシ基を表わし；ｌＪは１ま
たは２を表わす。）。
【００２４】ＺJは、単結合、メチレン基、エチレン
基、ビニレン基またはエチニレン基を表わし；ＣｙＢJ
は、（１）窒素原子１個を含有する４〜７員単環の不飽
和または部分飽和のヘテロ環、（２）窒素原子２個を含
有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ
環、（３）窒素原子３個を含有する４〜７員単環の不飽
和または部分飽和のヘテロ環、（４）酸素原子１個また
は２個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和
のヘテロ環、または（５）イオウ原子１個または２個を
含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ
環を表わし；Ｒ3Jは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ
１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基を表わし；
【００２５】Ｒ4Jは（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４ア
ルキル基、（３）Ｃ１−４アルコキシ基、（４）−ＣＯ
ＯＲ8J（Ｒ8Jは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わす。）、（５）−ＮＲ9JＲ10J（Ｒ9Jは水素原子、Ｃ
１〜４アルキル基またはフェニル−Ｃ１〜４アルキル基
を表わし、Ｒ10Jは水素原子またはＣ１〜４アルキル基
を表わす。）、（６）−ＮＨＣＯＲ11J（Ｒ11JはＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、（７）−ＮＨＳＯ2Ｒ
11J（Ｒ11Jは前記と同じ意味を表わす。）、（８）−Ｓ
Ｏ2ＮＲ9JＲ10J（Ｒ9JおよびＲ10Jは前記と同じ意味を
表わす。）、（９）−ＯＣＯＲ11J（Ｒ11Jは前記と同じ
意味を表わす。）、
【００２６】（１０）ハロゲン原子、（１１）トリフル
オロメチル基、（１２）ヒドロキシ基、（１３）ニトロ
基、（１４）シアノ基、（１５）−ＳＯ2Ｎ＝ＣＨＮＲ
12JＲ13J（Ｒ12Jは水素原子またはＣ１〜４アルキル基
を表わし、Ｒ13JはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（１６）−ＣＯＮＲ14JＲ15J（Ｒ14Jは水素原子、Ｃ１
〜４アルキル基またはフェニル−Ｃ１〜４アルキル基を
表わし、Ｒ15JはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（１７）Ｃ１〜４アルキルチオ基、（１８）Ｃ１〜４ア
ルキルスルフィニル基、（１９）Ｃ１〜４アルキルスル
ホニル基、（２０）エチニル基、（２１）ヒドロキシメ
チル基、（２３）トリ（Ｃ１〜４アルキル）シリルエチ
ニル基、および（２４）アセチル基を表わし；ｍＪおよ
びｎＪは独立して１または２を表わす。
【００２７】ただし、（１）ＹJが単結合のときは、−
ＣｙＡJ−（Ｒ2J）lJはシクロペンチル基またはトリフ
ルオロフェニル基を表わさず、（２）Ｚがビニレン基ま
たはエチニレン基のときは、ＣｙＢJはＺJに対して窒素
原子を介して結合せず、（３）ＣｙＡJがＣｙＡJ−
（７）（酸素原子１個または２個を含有する４〜７員単
環の不飽和、部分飽和または飽和のヘテロ環）であると
きには、ＣｙＢJはピリジン環またはチオフェン環では
なく、（５）Ａが（ii）−Ｏ−Ｒ0Jまたは−Ｓ（Ｏ）pJ
−Ｒ0J、または（iii）−ＮＲ16JＲ17Jであるときには
ＹJは単結合ではない。）］
【００２８】また、植物保護剤または抗ウイルス菌、抗
バクテリア、抗昆虫作用を有するチエノピリミジン誘導
体が公開された（ＵＳＰ-4146716 号参照）。この明細
書において、以下の式（Ｋ）で示されるチエノピリミジ
ン誘導体が開示されている。
【００２９】
【化２２】 ［式中、Ｒ1KおよびＲ3Kは水素原子、アミノ基、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、アラルキル基、アリル基、アシル基または−ＮＲ1K
Ｒ3Kはヘテロ環を表わし；
【００３０】Ｒ2Kは水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、
ＳＨ基、ＣＮ基、アミノ基、−ＮＨＮＨ2基、アルキル
基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シク
ロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルカンス
ルホニル基またはアルカンスルフィニル基が置換したア
ルキルチオ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基
またはヘテロ環基を表わし；
【００３１】Ｒ5KおよびＲ6Kは水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、ハロスルホニル基、ＣＮ基、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
アラルキル基、アリール基、アシル基、アルキルアミノ
基、アロイル基、アミノ基、アシロキシ基、アミドスル
ホニル基、アルカンスルホニル基が置換したアルキルチ
オ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、または
Ｒ5KとＲ6Kは一緒に環を表わす。］
【００３２】さらに、血糖降下作用を有するチオピラン
ピリミジン誘導体が公開された（Chem. Pharm. Bull.,
34, 4150 (1986) 参照）。上記の引用は、参考のために
挙げたものである。
【００３３】
【本発明の目的】ｃＧＭＰ−ＰＤＥを阻害し、加えてＴ
ＸＡ2合成酵素を阻害する化合物を見出すべく本発明者
らは研究を重ね、その結果、本発明化合物を見出し、本
発明を完成した。
【００３４】
【従来技術との比較】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物は、上記した一般式（Ｅ）、（Ｆ）および（Ｊ）で
示される化合物とは異なる新規化合物である。詳しく説
明すると、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、式
【００３５】
【化２３】 で示される環が以下の構造式から任意に選ばれる窒素含
有ヘテロ環を表わす。
【化２４】
【００３６】一方、一般式（Ｅ）で示される先行技術化
合物の基本骨格は、式
【化２５】 で示され、その環は以下の意味、すなわちＡE環は、ベ
ンゼン、ピリジンまたはシクロヘキサン環を表わし、Ｂ
E環は、ピリジン、ピリミジンまたはイミダゾール環を
表わす。
【００３７】また、一般式（Ｆ）で示される先行技術化
合物の基本骨格は、式
【化２６】 で示され、その環は以下の意味、すなわちＡF環は、ベ
ンゼン、ピリジンまたはシクロヘキサン環を表わし、Ｂ
F環は、ピリジン、ピリミジンまたはイミダゾール環を
表わす。
【００３８】さらに、一般式（Ｊ）で示される先行技術
化合物の基本骨格は単にキナゾリンのみである。すなわ
ち、先行技術化合物の環構造と本発明化合物の環との違
いは、環の員数および／または環中のヘテロ原子の数ま
たは種類がそれぞれ異なっている。このことより、本発
明化合物は全く知られていない新規な化合物である。
【００３９】さらに、本発明化合物はｃＧＭＰ−ＰＤＥ
を阻害し、加えてＴＸＡ2合成酵素を阻害作用を有する
ものであり、これらの作用は上記した先行技術化合物
（Ｅ）および（Ｆ）について記載されている医薬用途に
は示されていない。すなわち、本発明化合物はｃＧＭＰ
の代謝の亢進またはＴＸＡ2抑制のみにより引き起こさ
れる疾患または両方の因子によって引き起こされる疾患
の予防および／または治療に有用である。
【００４０】
【本発明の開示】本発明は、 i）一般式（Ｉ）
【化２７】 ［式中、
【００４１】
【化２８】 から任意に選ばれる窒素含有ヘテロ環を表わし；ｎは
０、または１または２の整数を表わし；Ｙは単結合また
はＣ１〜６アルキレン基を表わし；Ｚは単結合、Ｃ１〜
２アルキレン基またはビニレン基を表わし；
【００４２】Ｅは（i）ヘテロ原子として１または２個
の窒素原子、１または２個の酸素原子、１個の硫黄原子
を含有する４〜１５員単環または二環の不飽和、部分飽
和または完全飽和のヘテロ環、（ii）４〜１５員単環ま
たは二環の不飽和または部分飽和の炭素環、または（ii
i）−ＯＲ4基（基中、Ｒ4は水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ル基または水酸基が１個置換したＣ１〜４アルキル基）
を表わし；
【００４３】Ｃｙｃはヘテロ原子として１または２個の
窒素原子を含有する５〜７員単環の不飽和、部分飽和ま
たは完全飽和のヘテロ環または５〜７員単環の不飽和ま
たは部分飽和の炭素環を表わし；
【００４４】Ｒ1は水素原子またはＣ１〜４アルキル基
を表わし；Ｒ2は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１
〜４アルコキシ基またはハロゲン原子を表わし；Ｒ3は
水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基
または−ＣＯＯＲ5基（基中、Ｒ5は水素原子またはＣ１
〜４アルキル基を表わす。）を表わす。
【００４５】ただし、（１）Ｚがビニレンのときは、Ｃ
ｙｃ環はＺに対してＣｙｃ環中の窒素原子を介して結合
せず、（２）Ｅが−ＯＲ4基であるときはＹは単結合で
はない。）］で示されるヘテロ環化合物またはその薬学
的に許容される酸付加塩または塩または水和物、 ii）それらの製造方法、および iii）それらを有効成分として含有するｃＧＭＰ−ＰＤ
Ｅ阻害剤、並びにＴＸＡ2合成酵素阻害剤に関する。
【００４６】本発明においては、当業者が容易に思いつ
くような異性体はこれをすべて包含する。例えば、アル
キル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のも
のおよび分枝鎖のものが含まれる。したがって、不斉炭
素のような立体配置が異なることによって生じるすべて
の異性体は本発明に含まれる。
【００４７】一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｅ基中
のＲ4およびＲ5によって表わされるＣ１〜４アルキル基
とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれ
らの異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ2およびＲ3に
よって表わされるＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの
異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ2によって表わさ
れるハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素である。
【００４８】一般式（Ｉ）中、Ｙによって表わされるＣ
１〜６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レン基およびこれらの異性体基である。一般式（Ｉ）
中、Ｚによって表わされるＣ１〜２アルキレン基とは、
メチレンおよびエチレン基である。一般式（Ｉ）中、Ｅ
基中のＲ4によって表わされる水酸基が１個置換したＣ
１〜４アルキル基とは、水酸基１個によって置換されて
いるメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体基である。
【００４９】一般式（Ｉ）中、Ｃｙｃによって表わされ
るヘテロ原子として１または２個の窒素原子を含有する
５〜７員単環の不飽和、部分飽和または完全飽和のヘテ
ロ環としてはピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダ
ゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、
ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピ
リダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンおよびア
ゼピン環等が挙げられる。
【００５０】一般式（Ｉ）中、Ｃｙｃによって表わされ
る５〜７員単環の不飽和または部分飽和の炭素環として
はシクロペンタジエン、シクロペンテン、ベンゼン、シ
クロヘキサジエン、シクロヘキセン、シクロヘプタトリ
エン、シクロヘプタジエンおよびシクロヘプテン環等が
挙げられる。
【００５１】一般式（Ｉ）中、Ｅによって表わされるヘ
テロ原子として１または２個の窒素原子、１または２個
の酸素原子、１個の硫黄原子を含有する４〜１５員単環
または二環の不飽和、部分飽和または完全飽和のヘテロ
環とはフラン、ピラン、ジオキソール、ジオキシン、ベ
ンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベン
ゾジオキシン、チオフェン、チオイン（チオピラン）、
ベンゾチオフェン、ベンゾチオイン（ベンゾチオピラ
ン）、チアゾール、イソチアゾール、チアジン、ベンゾ
チアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジンお
よびこれらが部分的または完全に飽和している環等であ
る。
【００５２】一般式（Ｉ）中、Ｅによって表わされる４
〜１５員単環または二環の不飽和または部分飽和の炭素
環とはシクロペンタジエン、ベンゼン、シクロヘプタト
リエン、インデン、ナフタレンおよびこれらが部分的ま
たは完全に飽和している環等が挙げられる。
【００５３】［酸付加塩］一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換され
る。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル
クロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられ
る。
【００５４】［塩］一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、所望により公知の方法で相当する塩に変換され
る。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な
塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）
の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム
等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機ア
ミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、
メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミ
ン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ
る。
【００５５】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、好ましい化合物としては、一般式Ｉ（１）
【化２９】 （式中、Ｙ、Ｅおよびｎはそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００５６】一般式Ｉ（２）
【化３０】 （式中、Ｙ、Ｅおよびｎはそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００５７】一般式Ｉ（３）
【化３１】 （式中、Ｙ、Ｅおよびｎはそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００５８】一般式Ｉ（４）
【化３２】 （式中、Ｙ、Ｅおよびｎはそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００５９】一般式Ｉ（５）
【化３３】 （式中、Ｙ、Ｅおよびｎはそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００６０】一般式Ｉ（６）
【化３４】 （式中、Ｙ、Ｅおよびｎはそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００６１】一般式Ｉ（７）
【化３５】 （式中、Ｙ、Ｅおよびｎはそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００６２】一般式Ｉ（８）
【化３６】 （式中、Ｙ、Ｅおよびｎはそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００６３】一般式Ｉ（９）
【化３７】 （式中、ＹおよびＥはそれぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
【００６４】一般式Ｉ（１０）
【化３８】 （式中、ＹおよびＥはそれぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
【００６５】一般式Ｉ（１１）
【化３９】 （式中、ＹおよびＥはそれぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
【００６６】一般式Ｉ（１２）
【化４０】 （式中、ＹおよびＥはそれぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
【００６７】一般式Ｉ（１３）
【化４１】 （式中、ＹおよびＥはそれぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、または
【００６８】一般式Ｉ（１４）
【化４２】 （式中、ＹおよびＥはそれぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるヘテロ環化合物およびその薬学的に許
容される酸付加塩および塩および水和物が挙げられる。
【００６９】一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい
具体例として、以下の表１〜１４に記載した化合物およ
びその薬学的に許容される酸付加塩および塩および水和
物および実施例記載の化合物等が挙げられる。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】
【表５】
【００７５】
【表６】
【００７６】
【表７】
【００７７】
【表８】
【００７８】
【表９】
【００７９】
【表１０】
【００８０】
【表１１】
【００８１】
【表１２】
【００８２】
【表１３】
【００８３】
【表１４】
【００８４】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物のうち、一般式（Ｉ−１）
【化４３】 （式中、
【化４４】 から選ばれる基を表わし、Ｒ3-1はＣＯＯＨ基を表わさ
ず、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物は以下の（ａ）〜（ｃ）の方法によって製造する
ことができる。
【００８５】（ａ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明
化合物のうち、Ｚが前記と同じ意味を表わし、かつＺが
Ｃｙｃによって表わされる環中の炭素原子と直接結合し
た化合物、すなわち一般式（Ｉ−ａ）
【００８６】
【化４５】 （式中、Ｚaは前記で定義したＺと同じ意味を表わし、
Ｃｙｃaは前記で定義したＣｙｃと同じ意味を表わす。
ただし、ＺaがＣｙｃaによって表わされる環中の炭素原
子と直接結合しているものとし、他の記号は前記と同じ
意味を表わす。）で示される本発明化合物は、一般式
（II−ａ）
【００８７】
【化４６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（III）
【００８８】
【化４７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を反応させることにより製造することが
できる。
【００８９】この反応は、例えば低級アルカノール（エ
タノール等）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等または
それらの混合物のような適当な有機溶媒中で、必要なら
ば塩基（トリエチルアミン等）の存在下、室温〜還流温
度で数時間から数日間反応させることにより行なわれ
る。
【００９０】（ｂ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明
化合物のうち、Ｚが単結合またはメチレン基を表わし、
かつＺがＣｙｃによって表わされるヘテロ環中の窒素原
子と直接結合した化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｂ）
【００９１】
【化４８】 （式中、Ｚbは単結合またはメチレン基を表わし、Ｃｙ
ｃbは前記で定義したＣｙｃと同じ意味を表わす。ただ
し、ＺbがＣｙｃbによって表わされるヘテロ環中の窒素
原子と直接結合しているものとし、他の記号は前記と同
じ意味を表わす。）で示される本発明化合物は、一般式
（II−ｂ）
【００９２】
【化４９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（IV）
【００９３】
【化５０】Ｈ−Ｃｙｃb-Ｒ3-1 （IV） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示されるヘテロ環アミンを反応させることにより製造す
ることができる。
【００９４】この反応は、例えば適当な有機溶媒（例え
ば、フェノール、イソプロピルアルコール等）中で、数
時間、還流温度で反応させることにより行なわれる。 （ｃ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物のう
ち、Ｚがエチレン基を表わし、かつＺがＣｙｃによって
表わされるヘテロ環中の窒素原子と直接結合した化合
物、すなわち一般式（Ｉ−ｃ）
【００９５】
【化５１】 （式中、Ｃｙｃcは前記で定義したＣｙｃと同じ意味を
表わす。ただし、エチレン基がＣｙｃcによって表わさ
れるヘテロ環中の窒素原子と直接結合しているものと
し、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
本発明化合物は、一般式（II−ｃ）
【００９６】
【化５２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と前記一般式（III）で示されるアミン
とを反応させることにより製造することができる。この
反応は、前記した方法により行なわれる。
【００９７】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−２）
【化５３】 （式中、
【化５４】 から選ばれる基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、例えば前記した方法に
よって合成したスルフィド基を持つ相当する化合物、す
なわち一般式（Ｉ−ｄ）
【００９８】
【化５５】 （式中、
【００９９】
【化５６】 から選ばれる基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を酸化することによって製
造することができる。この反応は、例えば適当な有機溶
媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、ヘキサン、ｔ−ブチルアルコール等）中で、１当量
の酸化剤（例えば、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウ
ム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸（例え
ば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸等）等）の存在下、
数分間、−４０℃〜０℃の温度で反応させることにより
行なわれる。
【０１００】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−３）
【化５７】 （式中、
【０１０１】
【化５８】 から選ばれる基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、例えば前記した方法に
よって合成した一般式（Ｉ−ｄ）で示されるスルフィド
基を持つ相当する化合物または前記した方法によって合
成した一般式（Ｉ−２）で示されるスルフィニル基を持
つ相当する化合物を酸化することによって製造すること
ができる。
【０１０２】この反応は、例えば適当な有機溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサ
ン、ｔ−ブチルアルコール等）中で、過剰の酸化剤（例
えば、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン
酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素カリウ
ム、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸等）
等）の存在下、数時間、０〜４０℃の温度で反応させる
ことにより行なわれる。
【０１０３】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−４）
【化５９】 （式中、
【０１０４】
【化６０】 から選ばれる基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は一般式（II−ｅ）
【０１０５】
【化６１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と前記一般式（III）で示されるアミン
とを反応させることにより製造することができる。この
反応は、前記した方法により行なわれる。
【０１０６】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−５）
【化６２】 （式中、Ｒ3-5はＣＯＯＨ基を表わし、他の記号は前記
と同じ意味を表わす。）で示される化合物は一般式（Ｉ
−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）または（Ｉ−４）中の
エステル基をもつ化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｆ）
【０１０７】
【化６３】 （式中、Ｒ3fはＣＯＯＲ5f基（基中、Ｒ5fはＣ１〜４ア
ルキル基を表わす。）を表わし、その他の記号は前記と
同じ意味を表わす。）で示される化合物を加水分解反応
に付すことにより製造することができる。エステル結合
の加水分解反応は公知であり、例えばアルカリまたは酸
性条件下で行なわれる。アルカリ条件による加水分解反
応は、例えば適当な有機溶媒（例えば、メタノール等）
中、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物ま
たは炭酸塩を用いて、０から４０℃の温度で反応させる
ことにより行なわれる。酸条件による加水分解反応は、
例えば適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、メタノール、ジオキサン、酢酸エチル、アニ
ソール等）またはそれらの混合溶液中、有機酸（例え
ば、トリフルオロ酢酸等）または無機酸（例えば、塩
酸、硫酸等）またはそれらの混合物の存在下、０から９
０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
【０１０８】一般式（II−ａ）、（II−ｂ）、（II−
ｃ）および（II−ｅ）で示される化合物は、公知の方法
により製造することができる。例えば、反応工程式１〜
４または実施例記載の方法の適用または応用することに
よって製造することができる。
【０１０９】
【化６４】
【０１１０】
【化６５】
【０１１１】
【化６６】
【０１１２】
【化６７】
【０１１３】反応工程式中の各反応は、公知の方法によ
り行なわれる。本明細書の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。本発明化合物の製造方法において用いた
試薬および出発原料は、公知の方法または公知の方法に
より容易に製造することができる。
【０１１４】
【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
れらの酸付加塩、それらの塩またはそれらの水和物は、
動物、特にヒトにおいてｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性また
はＴＸＡ2生成阻害活性を有するため、ｃＧＭＰの代謝
亢進による疾患、例えば、高血圧、心不全、心筋梗塞、
狭心症、動脈硬化、心臓浮腫、腎不全、腎炎浮腫、肝臓
浮腫、ぜん息、気管支炎、痴呆、免疫不全、およびＴＸ
Ａ2生成亢進による疾患、例えば、炎症、血栓症、脳卒
中、ぜん息、狭心症、脳梗塞等の予防および／または治
療に有用である。とりわけ、心不全、狭心症、肺高血圧
症、各種腎疾患、心不全に伴う貧尿の予防および／また
は治療に有用である。
【０１１５】本発明化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害およ
びＴＸＡ2生合成阻害活性は以下に示す実験により確認
された。
【０１１６】（１）ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性 実験方法 ＰＤＥＩＣはラグニヤ（Lugnier）らの方法（Biochem.
Pharmacol, 35, 1743,1986）に従い、ヒト血小板により
調製した。１０倍容量の緩衝液Ａ（２０ｍＭトリス塩
酸，ｐＨ 7.5 、２ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭジチ
オトレイトール、５ｍＭＮａ2 ＥＤＴＡ、１００ｎＭ
ロイペプチン、１００ｎＭペプスタチンＡ、１００ｎＭ
フェニルメチルスルホニルフロライド）に懸濁した血小
板をブリンクマン・ポリトロン（Brinkman polytron）
でホモジナイズした後、遠心分離（×100,000 ｇ，６０
分）およびガーゼによるろ過によりその上清を得た。得
られた上清をＤＷＡＥ−トリスアクリルＭ（DWAE-Trisa
cryl M）カラムに添加し、緩衝液Ｂ（２０ｍＭトリス塩
酸，ｐＨ 7.5 、２ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭジチ
オトレイトール、１００ｎＭロイペプチン、１００ｎＭ
ペプスタチンＡ、１００ｎＭフェニルメチルスルホニル
フロライド）で洗浄後、塩化ナトリウムの濃度勾配（0.
05〜0.40 Ｍ）により溶出し、ＰＤＥＩＣ画分を得た。
【０１１７】このようにして得られたＰＤＥＩＣを用
い、トンプソン（Thompson）らの方法（Adv. Cyclic Nu
cleotide Res.,10, 69, 1979）に従い活性を測定した。
反応は５ｍＭ塩化マグネシウムおよび１ｍＭジチオトレ
イトールを含んだ２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ 8.0
）中で行ない、基質として0.2 ｍＭ 3Ｈ−ｃＧＭＰを
用いた。被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解して
添加した。被験化合物のＩＣ50値（５０％阻害濃度）
は、濃度反応曲線により求めた。結果を表１５に示す。
【０１１８】
【表１５】
【０１１９】（２）ＴＸＡ2生合成阻害活性 実験方法 一晩絶食したＳＤ系雄性ラットを用い、エーテル麻酔
下、腹部大動脈よりヘパリン採血を行なった。ヘパリン
加全血（１０Ｕ／ml）５００μｌに被験化合物５μｌを
加え、３７℃で５分間放置した後、ＣａイオノフォアＡ
23187（６ｍＭ）を 2.5 μｌ添加し、反応を開始した。
Ａ23187 添加１５分後に遠心分離（12000rpm，２分）に
より反応を終了させ、得られたプラズマ中のＴＸＢ2含
量を、以下のようにＥＩＡシステム（Cayman Chemical
Co.,Inc.）を用いて測定した。プラズマ試料１００μｌ
に0.5 ｍＭグリシン−塩酸緩衝液（ｐＨ 3.2 ）を１ｍ
ｌ加え、よく混和した後、遠心分離（1700rpm，１０
分）し上清を得た。得られた上清をＳＥＰ−ＰＡＫ Ｃ
18カートリッジ（cartridge）（Waters Assoc.）に添加
し、１０ｍｌの蒸留水、１０ｍｌの１５％エタノール、
１０ｍｌの石油エーテルで順に洗浄した後、酢酸エチル
３ｍｌで溶出した。溶出画分に窒素ガスを吹き付け、濃
縮乾固した後ＥＩＡバッファで溶解し、ＥＩＡシステム
の説明書に従ってＴＸＢ2量を測定した。この抽出手順
でのＴＸＢ2の回収率は約９０％であった。被験化合物
の阻害活性を求めた結果を表１６に示す。
【０１２０】
【表１６】
【０１２１】
【毒性】本発明化合物の毒性は、非常に低いものであ
り、医薬として使用するために十分安全であると判断で
きる。
【０１２２】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、その非毒性の塩または酸付加塩を上記の目的で用い
るには、通常、全身的または局所的に、経口または非経
口の形で投与される。投与量は、年令、体重、症状、治
療効果、投与方法、処理時間等により異なる。通常、成
人一人あたり、一回につき、１ｍｇから1,000 ｍｇの範
囲で、一日一回から数回経口投与されるか、または成人
一人あたり、一回につき１ｍｇから１００ｍｇの範囲
で、一日一回から数回非経口投与されるか、または、一
日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与され
る。
【０１２３】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤に
はハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０１２４】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従
って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カ
ルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化
剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい
し、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラチン
のような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１２５】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤
（精製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成
物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。
【０１２６】経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば
塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸
を含有してもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米
国特許第2868691 号および同第3095355 号明細書に詳し
く記載されている。
【０１２７】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶
性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノ
ール、ポリソルベート８０等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す
ろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。
これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾
燥品の使用前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。非経口投与のためのその他
の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を
含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、
坐剤、およびペッサリー等が含まれる。
【０１２８】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお、参考例および実施例中、ｍｐは融
点（melting point）を表わす。
【０１２９】参考例１
【化６８】
【０１３０】２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−
カルボキサミド（4.7ｇ）のテトラヒドロフラン（２０
０ｍｌ）溶液に滴下ロートからホスゲン（２５ｍｌ，1.
93Ｍトルエン溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時
間撹拌した。反応混合物を全量約１０ｍｌになるまで濃
縮した。冷却した後、析出物をろ過によって集め、減圧
乾燥し、次の物性値を有する標題化合物（5.3ｇ）を得
た。 ｍｐ：２９１〜２９２℃； ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）：δ 2.34(s,1H), 6.67(s,1
H), 11.03(br,1H), 11.85(br,1H)。
【０１３１】参考例２
【化６９】
【０１３２】参考例１で製造した化合物（1.82ｇ）のオ
キシ塩化リン（７ｍｌ）の暖めた懸濁液にＮ，Ｎ−ジメ
チルアニリン（1.21ｇ）を加えた。反応混合物を 1.5
時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジク
ロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、氷水（１００ｍｌ）
へ注ぎ込んだ。混合物をジクロロメタンで抽出した（５
０ｍｌ×４）。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（２ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 2.68(m,3H), 7.22(m,1
H)。
【０１３３】参考例３
【化７０】
【０１３４】参考例２で製造した化合物（1.1ｇ）のエ
タノール（４ｍｌ）溶液にベンジルアミン（0.54ｇ）を
加えた。反応混合物を一晩還流した。１日後にトリエチ
ルアミン（0.25ｇ）加え、２日後に上記の混合物に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。混合物を
１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタ
ンで抽出（２０ｍｌ×３）し、炭酸カリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮し、残渣をエーテルでこすり、析出
物をろ過し、次の物性値を有する標題化合物（0.56ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 4.84(d,2H), 5.81(br,1
H), 6.85(m,1H), 7.35-7.42(m,5H)。
【０１３５】参考例４
【化７１】
【０１３６】ベンジルアミンの代わりに２−メトキシエ
チルアミンを用いて、参考例３と同様の操作をして、次
の物性値を有する標題化合物を得た。 ｍｐ：１１２〜１１３℃； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 2.57(s,3H), 3.43(s,3
H), 3.62(t,2H), 3.80(t,2H), 6.08(brs,1H), 6.82(s,1
H)； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3410, 2938, 1578, 1548, 1352,
1249, 979, 893, 740cm-1。
【０１３７】参考例５
【化７２】
【０１３８】ベンジルアミンの代わりに２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エチルアミンを用いて、参考例３と同
様の操作をして、次の物性値を有する標題化合物を得
た。 ｍｐ：１０１〜１０３℃； ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）：δ 2.55(d,3H), 3.50(s,4
H), 3.64(s,4H), 4.61(brs,1H), 7.01(brs,1H), 7.19
(d,1H)； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3435, 2925, 1582, 1458, 1353,
1132, 1023, 852, 763cm-1。
【０１３９】参考例６
【化７３】
【０１４０】参考例２で製造した化合物の代わりに２，
４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ
［３，２−ｄ］ピリミジン（S. Ohno, et. al., Chem.
Pharm.Bull., 34, 4150 (1986) 参照）を用いて、参考
例３と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ジクロロメタン：メタノール＝９
９：１）。
【０１４１】参考例７
【化７４】
【０１４２】参考例２で製造した化合物の代わりに２，
４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ
［３，２−ｄ］ピリミジンを用いて、参考例５と同様の
操作をして、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ジクロロメタン：メタノール＝１
９：１）。
【０１４３】参考例８
【化７５】
【０１４４】参考例２で製造した化合物の代わりに２，
４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ
［３，２−ｄ］ピリミジン（Chem. Pharm. Bull., 34,
4150 (1986) と同様の方法によって合成した化合物）を
用いて、参考例３と同様の操作をして、次の物性値を有
する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 7.45-7.28(5H,m), 5.00-
4.85(1H,br), 4.69(2H,d), 3.35(2H,s), 3.03(2H,t),
2.86(2H,t)。
【０１４５】参考例９
【化７６】
【０１４６】参考例２で製造した化合物の代わりに２，
４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ
［３，２−ｄ］ピリミジンを用いて、参考例５と同様の
操作をして、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 5.45-5.25(1H,br), 3.82
-3.58(8H,m), 3.39(2H,s), 3.02(2H,t), 2.87(2H,t),
2.10-1.85(1H,br)。
【０１４７】参考例１０
【化７７】
【０１４８】ベンジルアミンの代わりに１，３−ベンゾ
ジオキサン−５−メチルアミンを用いて、参考例８と同
様の操作をして、次の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 6.85-6.75(3H,m), 5.96
(2H,s), 4-95-4.80(1H,br), 4.58(2H,d), 3.34(2H,s),
3.02(2H,t), 2.86(2H,t)。
【０１４９】参考例１１
【化７８】
【０１５０】ベンジルアミンの代わりに３−（アミノメ
チル）ピリジンを用いて、参考例８と同様の操作をし
て、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１５１】参考例１２
【化７９】
【０１５２】ベンジルアミンの代わりに４−（アミノメ
チル）ピリジンを用いて、参考例８と同様の操作をし
て、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１５３】参考例１３
【化８０】
【０１５４】９０％エチルベンゾイルアセテート（２２
ｇ）と３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（8.4
ｇ）と氷酢酸（１００ｍｌ）の混合物を１８時間還流し
た。混合物を約４０ｍｌになるまで濃縮し、４００ｍｌ
の水で希釈した。析出物をろ過して集めた。この物質を
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過した。ろ液を酢酸
によって酸性にし、析出物をろ過によって集め、減圧乾
燥し、次の物性値を有する標題化合物（2.3ｇ）を得
た。 ｍｐ：２８６〜２８８℃； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 6.37(s,1H), 7.52-7.63
(m,3H), 7.86-7.97(m,2H), 8.41(s,1H)。
【０１５５】参考例１４
【化８１】
【０１５６】参考例１で製造した化合物の代わりに参考
例１３で製造した化合物を用いて、参考例２と同様の操
作をして、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ｍｐ：１６３〜１７０℃； ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)：δ 7.57(m,3H), 7.70(s,1H),
8.20(m,2H), 8.57(s,1H)。
【０１５７】参考例１５
【化８２】
【０１５８】３−アミノ−１，２，４−トリアゾールの
代わりに１−アミノ−１，２，４−トリアゾールを用い
て、参考例１３→参考例１４と同様の操作をして、次の
物性値を有する標題化合物を得た。 ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)：δ 7.56(m,3H), 7.67(s,1H),
7.97(m,2H), 9.19(s,1H)。
【０１５９】実施例１
【化８３】
【０１６０】参考例３で製造した化合物（0.49ｇ）、イ
ミダゾール（0.35ｇ）とフェノール（２ｇ）の混合物を
一晩還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄（１０ｍｌ×３）し、炭酸カリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をエーテルでこすり、次の
物性値を有する標題化合物（0.2ｇ）を得た。 ｍｐ：１８５〜１８９℃； ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)：δ 2.55(s,3H), 4.83(d,2H),
5.95(br,1H), 6.77(s,1H), 7.11(s,1H), 7.26-7.40(m,
5H), 7.86(s,1H), 8.55(s,1H)。
【０１６１】実施例２
【化８４】
【０１６２】実施例１で製造した化合物（0.16ｇ）のメ
タノール（１ｍｌ）懸濁液に飽和塩酸メタノール（0.5
ｍｌ）溶液を加え、赤色溶液を形成した。１５分間室温
で撹拌した後、過剰のメタノールを留去し、混合物にエ
ーテルを加えてこすった。析出物をろ過し、減圧乾燥
し、次の物性値を有する標題化合物（0.17ｇ）を得た。 ｍｐ：２２８〜２３３℃； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 2.69(s,3H), 4.91(d,2
H), 7.25-7.40(m,4H), 7.49-7.53(m,2H), 7.82(s,1H),
8.06(br,1H), 8.30(s,1H), 9.86(s,1H)。
【０１６３】実施例２（１）〜２（７） 参考例４、５、６、７、８、９および１０で製造した化
合物と相当するアミン、必要な場合には、塩酸の代わり
に相当するメタンスルホン酸を用いて実施例１→実施例
２と同様の操作をして、次の物性値を有する以下の化合
物を得た。
【０１６４】実施例２（１）
【化８５】
【０１６５】フリー体 ｍｐ：１４６〜１５１℃； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 2.57(s,3H), 3.32(s,3
H), 3.62(m,2H), 3.79(m,2H), 7.05(br,1H), 7.09(s,1
H), 7.13(s,1H), 7.91(s,1H), 8.54(s,1H)； ＩＲ（KBr）：ν 3330, 2925, 1587, 1482, 1423, 135
3, 1312, 1099, 1099,1049, 739, 653 cm-1。
【０１６６】２ＨＣｌ塩 ｍｐ：１８３〜１８８℃； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 2.61(s,3H), 3.32(s,3
H), 3.62(t,2H), 3.85(q,2H), 7.29(s,1H), 7.33(brt,1
H), 7.83(s,1H), 8.37(s,1H), 9.89(s,1H)； ＩＲ（KBr）：ν 3345, 3160, 2800-2500, 1597, 151
9, 1403, 1357, 1129,1050, 832, 768 cm-1。
【０１６７】実施例２（２）
【化８６】
【０１６８】フリー体 ｍｐ：１３８〜１４０℃； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 2.58(s,3H), 3.52(s, 4
H), 3.71(d,2H), 3.78(br,2H), 4.62(br,1H), 7.03(br,
1H), 7.09(s,1H), 7.14(s,1H), 7.92(s,1H), 8.55(s,1
H)； ＩＲ（KBr）：ν 3410, 3245, 2920, 1585, 1554, 147
5, 1428, 1343, 1312,1126, 1069, 832 cm-1。
【０１６９】２ＨＣｌ塩 ｍｐ：１６０〜１６３℃； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 2.62(s,3H), 3.52(s, 4
H), 3.71(t,2H), 3.85(t,2H), 7.30(s,2H), 7.82(s,1
H), 8..38(s,1H), 9.87(s,1H)； ＩＲ（KBr）：ν 3435, 3155, 2920, 1601, 1523, 140
2, 1129, 1065 cm-1。
【０１７０】実施例２（３）
【化８７】
【０１７１】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ジクロロメタン：メタノール＝１
９：１）； ｍｐ：１６５〜１６７℃； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 2.12(m,2H), 2.76(m,2
H), 3.12(m,2H), 4.65(d,2H), 7.01(s,1H), 7.20(t,1
H), 7.30(t,2H), 7.39(d,2H), 7.59(m,1H), 7.72(s,1
H), 8.33(s,1H)。
【０１７２】２ＨＣｌ塩 ｍｐ：２０７〜２１７℃； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 2.03-2.21(m,2H), 2.81
(t,2H), 3.17(t,2H), 4.75(d,2H), 7.18-7.41(m,5H),
7.77(s,1H), 7.85(m,1H), 8.17(s,1H), 9.73(s,1H)； ＩＲ（KBr）：ν 3468, 3274, 1610, 1516, 1428, 140
7, 1380, 1053 cm-1。
【０１７３】実施例２（４）
【化８８】
【０１７４】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ジクロロメタン：メタノール＝１
９：１）； ｍａｓｓ（ＥＩ）：321(Ｍ+)。２ＨＣｌ塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ジクロロメタン：メタノール＝１
９：１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 9.83(1H,s), 8.25(1H,
s), 7.82(1H,s), 7.15(1H,t), 3.70(2H,m), 3.61(2H,
t), 3.50-3.40(4H,m), 3.20-3,10(2H,m), 2.80(2H,t),
2.20-2.05(2H,m)； ＩＲ（KBr）：ν 3309, 3104, 3013, 2921, 2392, 188
4, 1646, 1594, 1577,1540, 1511, 1389, 1343, 1113,
1061, 1035, 991, 845, 716, 621 cm-1。
【０１７５】実施例２（５）
【化８９】
【０１７６】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(1H,s), 7.95(1H,
t), 7.74(1H,s), 7.44-7.15(5H,m), 7.01(1H,s), 4.66
(2H,d), 3.56(2H,s), 2.90(4Hs)。
【０１７７】ＣＨ3ＳＯ3Ｈ塩 ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 9.75(1H,s), 8.33-8.15
(2H,m), 7.79(1H,s), 7.48-7.18(5H,m), 4.75(2H,d),
3.60(2H,s), 2.94(4H,s), 2.34(3H,s)； ＩＲ（KBr）：ν 3274, 3140, 1617, 1572, 1543, 152
4, 1442, 1413, 1391,1353, 1212, 1158, 1060, 1046,
895, 836, 772, 704, 625, 555, 527 cm-1。
【０１７８】実施例２（６）
【化９０】
【０１７９】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（クロロホルム：メタノール＝８：
１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(1H,s), 7.81(1Hs),
7.43-7.25(1H,br), 7.05(1H,s), 4.68-4.50(1H,m), 3.
75-3.28(10H,m), 2.90(4H,s)。
【０１８０】ＨＣｌ塩 ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 9.78(1H,s), 8.26(1H,
s), 7.80(1H,s), 7.77-7.63(1H,br), 3.78-3.43(10H,
m), 3.08-2.78(4H,m)； ＩＲ（KBr）：ν 3401, 2931, 1613, 1523, 1445, 139
1, 1350, 1118, 1059,881, 772, 623 cm-1。
【０１８１】実施例２（７）
【化９１】
【０１８２】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル）。ＣＨ3ＳＯ3Ｈ塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル）。 ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 9.76(1H,s), 8.26(1H,
s), 8.23-8.10(1H,m), 7.80(1H,s),7.01(1H,d), 6.93(1
H,dd), 6.83(1H,d), 5.95(2H,s), 4.64(2H,d), 3.58(2
H,s), 2.94(4H,s), 2.37(3H,s)； ＩＲ（KBr）：ν 3436, 3144, 1616, 1572, 1543, 152
4, 1491, 1445,1415,1393, 1243, 1210, 1159, 1047, 9
33, 899, 811, 774, 624, 556 cm-1。
【０１８３】実施例３
【化９２】
【０１８４】参考例１０で製造した化合物（0.333
ｇ）、イソニペコン酸エチルエステル（0.95ｍｌ）とイ
ソプロピルアルコール（６ｍｌ）の混合物を１時間還流
した。室温まで冷却した後、反応混合物をクロロホルム
で希釈し、水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：酢酸
エチル＝４：１→２：１）によって精製し、次の物性値
を有する標題化合物（0.357ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（クロロホルム：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１８５】実施例４
【化９３】
【０１８６】実施例３で製造した化合物（0.375ｇ）の
エタノール（６ｍｌ）溶液に０℃で１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（0.85ｍｌ）を加えた。混合物を８０℃で 1.5
時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液を加えて
中性にし、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ろ過
した。溶媒を留去し、次の物性値を有する標題化合物
（0.259ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタノール＝６：
１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 7.18(1H,t), 6.90(1H,
s), 6.82-6.75(2H,m), 5.94(2H,s), 4.50-4.31(4H,m),
3.42(2H,s), 2.95-2.55(6H,m), 2.42(1H,brt) 1.82-1.6
5(2H,m), 1.46-1.20(2H,m)； ＩＲ(KBr)：ν 3411, 2923, 1655, 1625, 1562, 1489,
1444, 1420,1369, 1239, 1037, 928, 772 cm-1。
【０１８７】実施例４（１）および４（２） 参考例１０で製造した化合物の代わりに相当する参考例
１１および１２で製造した化合物を用いて実施例３→実
施例４と同様の操作をして、次の物性値を有する以下の
化合物を得た。
【０１８８】実施例４（１）
【化９４】
【０１８９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（クロロホルム：メタ
ノール＝４：１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(1H,d), 8.40(1H,d
d), 7.71(1H,d), 7.30(1H,dd), 7.26(1H,brt), 4.51(2
H,d), 4.37(2H,brd), 3.43(2H,s), 2.90-2.60(6H,m),
2.35(1H,m), 1.80-1.60(2H,m), 1.42-1.20(2H,m)； ＩＲ(KBr)：ν 3399, 2922, 1655, 1626, 1562, 1492,
1420, 1356, 1237, 1032, 714 cm-1。
【０１９０】実施例４（２）
【化９５】
【０１９１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（クロロホルム：メタ
ノール＝４：１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.44(2H,d), 7.28(2H,
d), 7.28(1H,brt), 4.50(2H,d), 4.25(2H,d), 3.47(2H,
s), 2.85-2.64(6H,m), 2.30(1H,m), 1.70-1.58(2H,m),
1.35-1.15(2H,m)； ＩＲ(KBr)：ν 3368, 2922, 1654, 1626, 1562, 1491,
1420, 1360, 1235, 1033, 953, 782, 756 cm-1。
【０１９２】実施例５
【化９６】
【０１９３】実施例２（３）で製造した化合物（0.245
ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気
下、−１０℃で３−クロロ−過安息香酸（0.196ｇ）の
ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を加えた。混合物を同温
度で１０分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、反応を止め、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメ
タン：メタノール＝４９：１）によって精製し、、次の
物性値を有する標題化合物（0.163ｇ）を得た。
【０１９４】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ジクロロメタン：メタノール＝１
９：１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(1H,t), 8.40(1H,
s), 7.78(1H,s), 7.42-7.18(5H,m), 7.02(1H,s), 4.70
(2H,d), 3.20(1H,m), 3.10-2.80(3H,m), 2.40(1H,m),
2.08(1H,m)。
【０１９５】ＣＨ3ＳＯ3Ｈ塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ジクロロメタン：メタノール＝１
９：１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 9.73(1H,s), 9.07(1H,
t), 8.23(1H,s), 7.77(1H,s), 7.46-7.20(5H,m), 4.85
(1H,dd), 4.75(1H,dd), 3.38-3.20(1H,m), 3.12-2.95(1
H,m), 2.88-2.80(2H,m), 2.50-2.30(1H,m), 2.35(3H,
s), 2.20-2.00(1H,m)； ＩＲ(KBr)：ν 3401, 1603, 1515, 1445, 1407, 1349.
1194, 1059, 1032, 884, 785, 705, 623, 563, 537 cm
-1。
【０１９６】実施例５（１）および５（２） 実施例２（３）で製造した化合物の代わりに相当する実
施例２（５）および２（６）で製造した化合物を用いて
実施例５と同様の操作をして、次の物性値を有する以下
の化合物を得た。
【０１９７】実施例５（１）
【化９７】
【０１９８】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝７：
１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.39(1H,s), 8.07(1H,
t), 7.77(1H,s), 7.44-715(5H,m), 7.03(1H,s), 4.66(2
H,d), 3.80(2H,s), 3.29-2.80(4H,m)。
【０１９９】ＣＨ3ＳＯ3Ｈ塩 ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 9.82(1H,s), 8.37(1H,
t), 8.27(1H,s), 7.8(1H,s), 7.48-7.18(5H,m), 4.76(2
H,d), 3.84(2H,s), 3.35-2.85(4H,s), 2.35(H,s)； ＩＲ（KBr）：ν 3435, 3257, 3167, 1612, 1573, 154
2, 1522, 1441,111, 1392, 1350, 1197, 1060, 1043, 8
93, 829, 785, 774, 751, 705, 623, 56, 537,506 c
m-1。
【０２００】実施例５（２）
【化９８】
【０２０１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタ
ノール＝８：１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(1H,s), 7.83(1H,
s), 7.58-7.8(1H,br), 7.06(1H,s), 4.70-4.53(1H,br),
3.90-2.80(14H,m)； ＩＲ（KBr）：ν 3401, 2930, 1603, 1536, 1479, 145
0, 1342,1201, 1120,1057, 1026, 834, 752, 656, 613
cm-1。
【０２０２】実施例６
【化９９】
【０２０３】実施例２（３）で製造した化合物（0.152
ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気
下、０℃で７０％３−クロロ−過安息香酸（0.238ｇ）
のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物
を同度で２時間、室温で３時間撹拌した。混合物に飽和
塩化アンモニウム水溶液をえて反応を止め、ジクロロメ
タンで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウ水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１９：
１）によって精製し、次の物性値を有する標題化合物
（0.168ｇ）を得た。
【０２０４】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（ジクロロメタン：メタノール＝１
９：１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(1H,s), 8.10(1H,
t), 7.78(1H,s), 7.40-7.20(5H,m), 7.05(1H,s), 4.78
(2H,d), 3.60(2H,m), 2.90(2H,m), 2.30(2H,m)。
【０２０５】ＣＨ3ＳＯ3Ｈ塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ジクロロメタン：メタノール＝１
９：１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 9.68(1H,s), 8.28(1H,
t), 8.20(1H,s), 7.75(1H,s), 7.45-7.20(5H,m), 4.86
(2H,d), 3.71-3.65(2H,m), 3.02-2.92(2H,m), 2.40-2.2
2(2H,m), 2.36(3H,s)； ＩＲ(KBr)：ν 3436, 1611, 1524, 1450, 1412, 1274,
1210, 1051, 761, 704 cm-1。
【０２０６】実施例６（１）および６（２） 実施例２（３）で製造した化合物の代わりに相当する実
施例２（５）および２（６）で製造した化合物を用いて
実施例６と同様の操作をして、次の物性値を有する以下
の化合物を得た。
【０２０７】実施例６（１）
【化１００】
【０２０８】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（クロロホルム：メタノール＝７：
１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(1H,s), 8.15-8.03
(1H,m), 7.77(1H,s), 7.45-7.15(5H,m), 7.04(1H,s) 4.
66(2H,d), 3.54(2H,t), 3.20(2H,t)。
【０２０９】ＣＨ3ＳＯ3Ｈ塩 ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(1H,s), 8.43-8.23
(2H,m), 7.81(1H,s), 7.48-7.18(5H,m), 4.76(2H,d),
4.27(2H,s), 3.59(2H,t), 3.26(2H,t), 2.35(3H,s)； ＩＲ(KBr)：ν 3436, 3259, 3141, 1614, 1543, 1524,
1450, 1397, 1353, 1324, 1289, 1209, 1131, 1114, 1
060, 902, 776, 702, 626, 555, 445 cm-1。
【０２１０】実施例６（２）
【化１０１】
【０２１１】フリー体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝８：
１）； ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(1H,s), 7.83(1H,
s), 7.55-7.43(1H,m), 7.07(1H,s), 4.63-4.55(1H,m),
4.15(2H,s), 3.70-3.13(12H,m)。
【０２１２】ＣＨ3ＳＯ3Ｈ塩 ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)：δ 9.79(1H,s), 8.30-8.25
(1H,m), 7.85-7.73(2H,m), 4.21(2H,s), 3.25(2H,t),
3.78-3.43(10H,m), 2.33(3H,s)； ＩＲ(KBr)：ν 3410, 3275, 3144, 2969, 1615, 1523,
1449, 1392, 1349, 1323, 1287, 1209, 1193, 1118, 1
053, 866, 786, 619, 563, 444 cm-1。
【０２１３】実施例７
【化１０２】
【０２１４】参考例１４で製造した化合物（0.48ｇ）と
ベンジルアミン（0.42ｇ）とエタノール（３０ｍｌ）の
混合物を１８時間還流した後濃縮した。濃縮物を炭酸カ
リウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有
機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
濃縮物をエーテルでこすり、析出物を集め、次の物性値
を有する標題化合物（0.5ｇ）を得た。 ｍｐ：１５１℃； ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)：δ 4.72(d,2H), 6.59(s,1H),
7.30-7.52(m,8H), 8.02-8.12(m,2H), 8.35(s,1H)。
【０２１５】実施例７（１）および７（２） ベンジルアミンの代わりに相当するアミンを用いて実施
例７と同様の操作をして、次の物性値を有する以下の化
合物を得た。
【０２１６】実施例７（１）
【化１０３】
【０２１７】ｍｐ：２１７〜２２０℃； ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)：δ 6.97(s,1H), 7.32-7.60(m,
8H), 7.90(s,1H), 8.12-8.15(m,2H), 8.44(s,1H)。
【０２１８】実施例７（２）
【化１０４】
【０２１９】ｍｐ：１６３〜１６５℃； ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)：δ 3.10(t,2H), 3.77(t,2H),
6.26(t,1H), 6.52(s,1H), 7.23-7.43(m,5H), 7.49(m,3
H), 8.10(m,2H), 8.32(s,1H)。
【０２２０】実施例８
【化１０５】
【０２２１】参考例１４で製造した化合物の代わりに参
考例１５で製造した化合物を用いて実施例７と同様の操
作をして、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ｍｐ：２７６〜２７８℃； ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)：δ 4.75(d,2H), 6.32(s,1H),
7.25-7.57(m,8H), 7.82(m,2H), 8.99(s,1H)。
【０２２２】
【製剤例】以下の各成分を常法により混合した後、打錠
して、それぞれ５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０
０錠を得た。 ・４−ベンジルアミノ−２−（１−イミダゾリル）−５−メチルチエノ［２， ３−ｄ］ピリミジン （実施例２の化合物）………………………………5.0ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）……………………………0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）…………………………………0.1ｇ ・微結晶セルロース…………………………………………………………4.7ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＦ ＡＣＦ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ｚ １１１ １１１ //(Ｃ０７Ｄ 495/04 239:26 333:10） (Ｃ０７Ｄ 495/04 239:26 335:02） (72)発明者 オレスト・タラス・マシーナ アメリカ合衆国 15239ピッツバーグ，ロ ガンス・フェリー・ロード，3792−Ｂ (72)発明者 近藤 規元 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小野 薬品工業株式会社水無瀬研究所内 (72)発明者 ディンウェイ・ティム・ユー アメリカ合衆国 18042ペンシルヴァニア, イーストン，フロスト・ホロゥ・ロード 210 (72)発明者 マントン・ロジャース・ファイアソン アメリカ合衆国 48708ミシガン，ベイ・ シティ，ノース・リンカーン・アヴェニュ ー411 (72)発明者 杉谷 正文 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小野 薬品工業株式会社水無瀬研究所内

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 【化２】 から任意に選ばれる窒素含有ヘテロ環を表わし；ｎは
    ０、または１または２の整数を表わし；Ｙは単結合また
    はＣ１〜６アルキレン基を表わし；Ｚは単結合、Ｃ１〜
    ２アルキレン基またはビニレン基を表わし；Ｅは（i）
    ヘテロ原子として１または２個の窒素原子、１または２
    個の酸素原子、または１個の硫黄原子を含有する４〜１
    ５員単環または二環の不飽和、部分飽和または完全飽和
    のヘテロ環、（ii）４〜１５員単環または二環の不飽和
    または部分飽和の炭素環、または（iii）−ＯＲ4基（基
    中、Ｒ4は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基または水酸基
    が１個置換したＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わ
    し；Ｃｙｃはヘテロ原子として１または２個の窒素原子
    を含有する５〜７員単環の不飽和、部分飽和または完全
    飽和のヘテロ環または５〜７員単環の不飽和または部分
    飽和の炭素環を表わし；Ｒ1は水素原子またはＣ１〜４
    アルキル基を表わし；Ｒ2は水素原子、Ｃ１〜４アルキ
    ル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子を表わ
    し；Ｒ3は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ア
    ルコキシ基または−ＣＯＯＲ5基（基中、Ｒ5は水素原子
    またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わす。ただ
    し、（１）Ｚがビニレンのときは、Ｃｙｃ環はＺに対し
    てＣｙｃ環中の窒素原子を介して結合せず、（２）Ｅが
    −ＯＲ4基であるときはＹは単結合ではない。）］で示
    されるヘテロ環化合物またはその薬学的に許容される酸
    付加塩または塩または水和物。
  2. 【請求項２】 【化３】 から任意に選ばれる窒素含有ヘテロ環である請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 【化４】 である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 【化５】 から任意に選ばれる窒素含有ヘテロ環である請求項１に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｃｙｃがヘテロ原子として１または２個
    の窒素原子を含有する７員単環の不飽和、部分飽和また
    は完全飽和のヘテロ環である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｃｙｃがヘテロ原子として１または２個
    の窒素原子を含有する６員単環の不飽和、部分飽和また
    は完全飽和のヘテロ環である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｃｙｃがヘテロ原子として１または２個
    の窒素原子を含有する５員単環の不飽和、部分飽和また
    は完全飽和のヘテロ環である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｃｙｃが５〜７員単環の不飽和または部
    分飽和の炭素環である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｅが−ＯＲ4基である請求項１に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｅがヘテロ原子として１または２個の
    窒素原子、１または２個の酸素原子、または１個の硫黄
    原子を含有する４〜１５員単環または二環の不飽和、部
    分飽和または完全飽和のヘテロ環である請求項１に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｅが４〜１５員単環または二環の不飽
    和または部分飽和の炭素環である請求項１に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 化合物が一般式 【化６】 で示され、 （１）Ｙがメチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が水素原子、ｎが０
    である化合物； （２）Ｙがメチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が水素原子、ｎが１
    である化合物； （３）Ｙがメチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が水素原子、ｎが２
    である化合物；または （４）Ｙがエチレン基、Ｅが２−ヒドロキシエトキシ
    基、Ｚが単結合、Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が
    水素原子、ｎが０である化合物またはそれらの薬学的に
    許容される酸付加塩または塩または水和物である請求項
    ２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 化合物が一般式 【化７】 で示され、 （１）Ｙがメチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が水素原子、ｎが０
    である化合物； （２）Ｙがメチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が水素原子、ｎが１
    である化合物； （３）Ｙがメチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が水素原子、ｎが２
    である化合物；または （４）Ｙがエチレン基、Ｅが２−ヒドロキシエトキシ
    基、Ｚが単結合、Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が
    水素原子、ｎが０である化合物； （５）Ｙがエチレン基、Ｅが２−ヒドロキシエトキシ
    基、Ｚが単結合、Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が
    水素原子、ｎが１である化合物； （６）Ｙがエチレン基、Ｅが２−ヒドロキシエトキシ
    基、Ｚが単結合、Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が
    水素原子、ｎが２である化合物； （７）Ｙがメチレン基、Ｅが１，３−ベンゾジオキサン
    −５−イル基、Ｚが単結合、Ｃｙｃが１−イミダゾリル
    基、Ｒ3が水素原子、ｎが０である化合物； （８）Ｙがメチレン基、Ｅが１，３−ベンゾジオキサン
    −５−イル基、Ｚが単結合、Ｃｙｃ−Ｒ3が４−エトキ
    シカルボニルピペラジニル基、ｎが０である化合物； （９）Ｙがメチレン基、Ｅが１，３−ベンゾジオキサン
    −５−イル基、Ｚが単結合、Ｃｙｃ−Ｒ3が４−カルボ
    キシピペラジニル基、ｎが０である化合物； （１０）Ｙがメチレン基、Ｅが３−ピリジニル基、Ｚが
    単結合、Ｃｙｃ−Ｒ3が４−カルボキシピペラジニル
    基、ｎが０である化合物；または （１１）Ｙがメチレン基、Ｅが４−ピリジニル基、Ｚが
    単結合、Ｃｙｃ−Ｒ3が４−カルボキシピペラジニル
    基、ｎが０である化合物またはその薬学的に許容される
    酸付加塩または塩または水和物である請求項２記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 化合物が一般式 【化８】 で示され、 （１）Ｙがメチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が水素原子である化
    合物； （２）Ｙがエチレン基、Ｅがメトキシ基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が水素原子である化
    合物；または （３）Ｙがエチレン基、Ｅが２−ヒドロキシエトキシ
    基、Ｚが単結合、Ｃｙｃが１−イミダゾリル基、Ｒ3が
    水素原子である化合物またはその薬学的に許容される酸
    付加塩または塩または水和物である請求項３記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 化合物が一般式 【化９】 で示され、 （１）Ｙがメチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃがフェニル基、Ｒ3が水素原子である化合物； （２）Ｙが単結合、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、Ｃｙ
    ｃがフェニル基、Ｒ3が水素原子である化合物；または （３）Ｙがエチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚが単結合、
    Ｃｙｃがフェニル基、Ｒ3が水素原子である化合物また
    はその薬学的に許容される酸付加塩または塩または水和
    物である請求項４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 化合物が一般式 【化１０】 で示され、（１）Ｙがメチレン基、Ｅがフェニル基、Ｚ
    が単結合、Ｃｙｃがフェニル基、Ｒ3が水素原子である
    化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩または塩
    または水和物である請求項４記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるヘテロ環化合物、またはその薬学的に許容される酸
    付加塩または塩または水和物を有効成分として含有する
    サイクリックグアノシン−３′，５′−モノリン酸ホス
    ホジエステラーゼ阻害剤および／またはトロンボキサン
    Ａ2合成酵素阻害剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるヘテロ環化合物、またはその薬学的に許容される酸
    付加塩または塩または水和物を有効成分として含有する
    高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、心臓浮
    腫、腎不全、腎炎浮腫、肝臓浮腫、ぜん息、気管支炎、
    痴呆、免疫不全、炎症、血栓症、脳卒中、ぜん息、狭心
    症、脳梗塞の予防および／または治療剤。
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