KR20030076706A

KR20030076706A - 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체

Info

Publication number: KR20030076706A
Application number: KR10-2003-7011135A
Authority: KR
Inventors: 야마다고이찌로; 히꼬따마사따까; 고가유이찌; 기까와고헤이; 오모리겐지
Original assignee: 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2001-02-26
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2003-09-26
Also published as: CN1503797A; US20050101615A1; JP2002322179A; CA2438294A1; WO2002068419A1; US7078522B2; EP1364950A1; EP1364950A4; CA2438294C; AU2002233706B2; MXPA03007623A; JP4166991B2; NZ527741A; KR100540623B1; AU2002233706C1

Abstract

우수한 PDE V 저해작용을 갖고, 음경발기부전 등의 예방ㆍ치료약으로서 유용한, 일반식 (Ⅰ) :

(식 중, R¹은 치환될 수 있는 함질소 복소환식기 등 ; R²는 H, 저급 알킬기 ; R³은 H, 치환될 수 있는 저급 알킬기 등 ; R⁴는 H, 저급 알킬기, COOH 등 ; R⁵는 H, 치환될 수 있는 아릴기 등 ; X, Y 는 일방이 CH, 타방이 N, 또는 양방이 N)

으로 표시되는 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염.

Description

피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체 {PYRIDOPYRIMIDINE OR NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE}

일반적으로 세포내 세컨드 메신저인 cGMP 는, 생체내의 조직에 넓게 분포되는 포스포디에스테라아제에 의해 분해되어 불활성화되는데, 이 PDE 활성을 저해하면, 세포내의 cGMP 의 농도가 상승되고, 그 결과, 각종 약리작용, 예를 들어 혈관평활근 이완작용, 기관지 평활근 이완작용, 혈소판 응집억제작용 등이 발현되는 것으로 알려져 있다.

또 이와 같은 cGMP 특이적 PDE 저해작용 (즉 PDE V 저해작용) 을 갖는 화합물은, cGMP계 시그널 전달의 기능장해에 기인하는 각종 질환, 예를 들어 고혈압증, 협심증, 심근경색, 만성 및 급성심부전, 폐고혈압증 (WO96/05176 등), 전립선비대 (오스트레일리아 특허 공개 9955977) 등의 치료에 유용한 것이 알려져 있고, 또한 여성 성기능부전 [Vemulapalli 등, 라이프 사이언시즈, 제 67 권, 제 23-29면(2000년) (Life Sciences)], 당뇨병성 위부전마비 [Watkins 등, 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션, 제 106 권, 제 373-384 면 (2000년) (J. Clin. Invest.)]. 아카라시아 [Bortolotti 등, 가스트로엔테롤로지, 제 118 권, 제 253-257면 (2000년) (Gastroenterology)], 설사 [Mule 등, 브리티시 저널 오브 퍼머콜로지, 제 127 권, 제 514-520 면 (1999년) (Br. J. Pharmacol.)], 변비 [Bakre 등, 저널 오브 셀룰라 바이오케미스트리, 제 77 권, 제 159-167 면 (2000년) (J. Cell. Biochem.)], 천식 [Turner 등, 브리티시 저널 오브 퍼머콜로지, 제 111권, 제 1198-1204 면 (1994년) (Br. J. Pharmacol.)] 의 치료에 사용할 수 있는 가능성도 보고되어 있다.

또한, PDE V 저해작용을 갖는 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4.3-d]피리미딘-5-일)페닐술포닐]-4-메틸피페라진 [일반명 ; 실데나필 (Sildenafil)] 이 음경발기부전 등의 치료에 유용한 것도 보고되어 있다 [Boolell 등, 더 저널 오브 우롤로지 서플리먼트, 제 155 권, 제 5 호, 제 495A 면 739 (1996년) (The Journal of Urology, Supplement), Terrett 등, 바이오오르가닉 앤드 메디시날 케미스트리 레터즈, 제 6 권, 제 15 호, 제 1819 면 (1996년) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 및 Ballard 등, 브리티시 저널 오브 퍼머콜로지 프로시딩 서플리먼트, 제 118 권, 153 면 (1996년) (British Journal of Pharmacology, Proceeding Supplement)].

그러나 실데나필에는, 두통, 안면홍조, 소화관장해, 비염, 색각이상 및 발기지속증 등의 부작용이 있는 것도 보고되어 있다 [Irwin 등, 더 뉴 잉그래드 저널 오브 메디신, 제 338 권, 제 20 호, 제 1397-1404호 (1998년) (The New England Journal of Medicine), Morales 등, 인터내셔널 저널 오브 임포텐스 리서치, 제 10권, 제 2 호, 제 69-73 면 (1998년) (International Journal of Impotence Research) 및 Goldenberg, 클리니컬 세라퓨틱스, 제 20 권, 제 6 호, 제 1033-1048 면 (1998년) (Clinical Therapeutics)].

또 개의 실험에서 실데나필은 망막조직의 광응답의 영향에 관해 PDE VI 저해작용과 상관되어 있는 것이 보고되어 있고, [Morales 등, 인터내셔널 저널 오브 임포텐스 리서치, 제 10 권, 제 2 호, 제 69-73 면 (1998년) (International Journal of Impotence Research)], 한편 망막의 PDE VI 가 시각기능에서 중요한 역할을 하고 있는 것도 보고되어 있다 [Morales 등, 인터내셔널 저널 오브 임포텐스 리서치, 제 10 권, 제 2 호, 제 69-73 면 (1998년) (International Journal of Impotence Research) 및 Estrade 등, 유럽피언 저널 오브 퍼머콜로지, 제 352 권, 제 157-163 면 (1998년) (European Journal of Pharmacology)].

본 발명은 cGMP 특이적 포스포디에스테라아제 (PDE) 저해작용 (PDE V 저해작용) 을 갖고 의약으로서 유용한 신규 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체 및 그 제법에 관한 것이다.

본 발명은 우수한 포스포디에스테라아제V (PDE V) 저해작용을 갖고, 또한 부작용이 적은 음경발기부전의 예방ㆍ치료약으로서 유용한 신규 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체를 제공하는 것이다.

즉, 본 발명은 일반식 (Ⅰ) :

(식 중, R¹은 치환될 수 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수 있는 아미노기 또는 치환될 수 있는 저급 알콕시기를 나타내고 ;

R²는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ;

R³은 수소원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고 ;

R⁴는 수소원자, 저급 알킬기 또는 에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기를 나타내고 ;

R⁵는 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기 및 디저급알킬아미노기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내고 ;

X 및 Y 는 일방이 식 : =CH- 로 표시되는 기이고 타방이 질소원자이거나, 양방이 질소원자를 나타냄)

으로 표시되는 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염 및 그 제법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」의 함질소 복소환식기로서는 5∼10원 단환식 혹은 이환식 함질소 복소환식기, 보다 구체적으로는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기 및 8∼10원의 이환식 함질소 복소환식기를 들 수 있고, 더욱 구체적으로는 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기 등의 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 푸리닐기 등의 8∼10원환의 이환식 함질소 복소환식기를 들 수 있다.

R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」의 치환기로서는, 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기를 들 수 있다.

R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 아미노기」에 있어서의 치환기란, 헤테로아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 및 저급 알콕시기를 들 수 있고, 이 헤테로아릴기는 피리딜기, 피리미디닐기 등의 5∼6원 단환식 함질소 방향족 복소환식기, 이 아릴기는 페닐기, 나프틸기 등의 5∼10원 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.

R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 저급 알콕시기」에 있어서의 치환기로서는, (1) 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴기 또는 (2) 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기를 들 수 있다. 여기에서 아릴기 및 헤테로아릴기는 상기와 동일한 것을 의미한다.

R³으로 표시되는 「치환될 수 있는 저급 알킬기」에 있어서의 치환기로서는, 함질소 복소환식기를 들 수 있고, 더욱 구체적으로는 상기 R¹에 있어서, 함질소 복소환식기의 구체예로서 예시한 기를 들 수 있다.

R³으로 표시되는 「치환될 수 있는 헤테로아릴기」에 있어서의 헤테로아릴기는 상기와 동일한 5∼10원 단환식 또는 이환식 함질소 방향족 복소환식기를 의미하고, 그 치환기로서는 저급 알킬기, 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기를 들 수 있다.

R⁵로 표시되는 「치환될 수 있는 아릴기」의 아릴기로서는, 상기와 동일한 5∼10원 단환 또는 이환식 방향족 탄화수소기를 들 수 있고, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.

R⁵로 표시되는 「치환될 수 있는 헤테로아릴기」의 헤테로아릴기로서는, 상기와 동일한 5∼6원 단환식 함질소 방향족 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는 피리딜기, 피리미딜기 등을 들 수 있다.

R⁵로 표시되는 「치환될 수 있는 아릴기」및 「치환될 수 있는 헤테로아릴기」의 치환기로서는, 예를 들어 수산기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기 등을 들 수 있다.

R⁴로 표시되는 「에스테르화 혹은 아미드화될 수 도 있는 카르복실기」에있어서의 에스테르화된 카르복실기로서는, 저급 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복실기를 들 수 있고, 또 아미드화된 카르복실기로서는, 수산기 혹은 치환될 수 있는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기 또는 치환될 수 있는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기에 의해 아미드화된 카르복실기를 들 수 있다. 아미드화된 카르복실기의 예로서는, 예를 들어 저급 알킬기로 치환될 수 있는 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 이미다졸리디닐기 및 티아졸릴기에서 선택되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 이미다졸리디닐기 및 티아졸릴기에서 선택되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기에 의해 아미드화된 카르복실기를 들 수 있다.

「치환될 수 있는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기」에 있어서의 치환기로서는 저급 알킬기를 들 수 있다.

본 명세서를 통하여 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기를 의미한다. 저급 알콕시란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄 알콕시기를 의미한다.저급 알킬렌디옥시기는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시 등의 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분기쇄 알킬렌디옥시기를 의미한다. 또는 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 의미한다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 바람직한 화합물로서는 일반식 (1) 에 있어서, R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」에 있어서의 치환기가 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기이고, 「치환될 수 있는 아미노기」에 있어서의 치환기가 헤테로아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기이고, 「치환될 수 있는 저급 알콕시기」에 있어서의 치환기가, (1) 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴기 또는 (2) 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기이고, R³으로 표시되는 「치환될 수 있는 저급 알킬기」에 있어서의 치환기가 함질소 복소환식기이고, 「치환될 수 있는 헤테로아릴기」에 있어서의 치환기가 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기이고, R⁵로 표시되는 「치환될 수 있는 아릴기」및 「치환될 수 있는 헤테로아릴기」에 있어서의 치환기가, 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기이고, X 및 Y 가 모두 질소원자인 화합물을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 다른 바람직한 화합물로서는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서, R⁵로 표시되는 「치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기 혹은 디저급알킬아미노기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기」에 있어서의 치환될 수 있는 아릴기가 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기 및 할로겐원자에서 선택되는 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기이고, 치환될 수 있는 헤테로아릴기가, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자에 의해 치환될 수 있는 피리딜기 또는 피리미딜기인 화합물을 들 수 있다.

다른 바람직한 태양에서는, R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」에 있어서의 함질소 복소환식기가, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기 및 트리아지닐기에서 선택되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기 또는 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 및 푸리닐기에서 선택되는 8∼10원의 이환식 함질소 복소환식기이고, R⁴로 표시되는 「에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기」에 있어서의, 아미드화된 카르복실기가, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 이미다졸리디닐기 및 티아졸릴기에서 선택되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기,이미다졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 이미다졸리디닐기 및 티아졸릴기에서 선택되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기에 의해 아미드화된 카르복실기인 화합물을 들 수 있다.

더욱 바람직하게는 R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」에 있어서의 함질소 복소환식기가, 식 :

으로 표시되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기 또는 식 :

으로 표시되는 8∼10원의 이환식 함질소 복소환식기이고,

R⁴로 표시되는 「에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기」가 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기, 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 아미노기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 식 :

으로 표시되는 기에서 선택되는 기에 의해 아미드화된 카르복실기인 화합물을 들 수 있다.

더욱 구체적으로는 R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」가 식 :

이고,

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기, 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 아미노기 또는 식 :

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 보다 바람직한 화합물로서는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서, R¹이 식 :

에서 선택되는 기이고,

R²가 수소원자이고,

R³이 수소원자이고,

R⁴가 수산기 혹은 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기 또는 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 아미노기에서 선택되는 기에 의해 아미드화된 카르복실기이고,

R⁵가 저급 알콕시기 및/또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 페닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물을 들 수 있다.

특히 바람직한 화합물로서는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서, R¹이 식 :

에서 선택되는 기이고,

R²가 수소원자이고,

R³이 수소원자이고,

R⁴가 식 :

R⁵가 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자에 의해 치환될 수 있는 페닐기인 화합물을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 약효상 바람직한 화합물로서는, 하기의 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염을 들 수 있다.

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘,

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-[N-{4-(1,3,5-트리메틸)피라졸릴}카르바모일]-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘,

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘,

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘,

또는 그 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, 약리상 보다 바람직한 화합물로서는, (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-[N-{4-(1,3,5-트리메틸)피라졸릴}카르바모일]-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염이다.

본 발명은 또 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 합성중간체로서 유용한 하기 식 (VIII) :

(식 중, R⁷은 할로겐원자 또는 식 :

-SR⁹

로 표시되는 기를 나타내고,

R⁹는 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고,

R²는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,

R³은 수소원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,

R⁴는 수소원자, 저급 알킬기 또는 에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기를 나타내고,

R⁵는 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기 및 디저급알킬아미노기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내고,

X 및 Y 는 일방이 식 : =CH- 로 표시되는 기이고 타방이 질소원자이거나 양방이 질소원자를 나타냄)

으로 표시되는 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체 또는 그 염, 그리고 식 :

으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염 그리고 화합물 (VIII) 또는 그 염은, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및/또는 R⁷이 부제원자를 갖는 경우, 당해 부제원자에 의거하는 광학이성질체로서 존재할 수 있으나, 본 발명은 이들 광학이성질체 및 그 혼합물의 어느 것이나 포함하는 것이다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 유리 형태이거나, 또 약리적으로 허용될 수 있는 염의 형태이어도 의약용도로 사용할 수 있다. 화합물 (Ⅰ) 의 약리적으로 허용될 수 있는 염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염 또는 브롬화수소산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염과 같은 유기산염 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염은, 그 분자내 염이나 부가물, 이들 용매화물 혹은 수화물 등을 모두 포함하는 것이다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염은, 경구적으로도 비경구적으로도 투여할 수 있고, 또 정제, 과립제, 세립제, 환제, 캡슐제, 산제, 주사제, 흡입제, 버칼(buccal)제제, 설하(舌下)제제, 시럽제, 드라이시럽제, 젤리제, 좌제, 연고제, 에릭실제, 리니멘트제, 로션제, 드링크제, 점비제, 경피제제, 구강내 속붕괴제제 등의 관용 의약제제로서 사용할 수 있다. 이들 의약제제는, 의약상 허용되는 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 증량제 등의 첨가제와 함께, 통상적인 방법에 의해 제제화함으로써 조제된다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 투여량은, 투여방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라 다르기도 하나, 주사제로 하면, 통상 1일당 약 0.001∼100㎎/㎏, 특히 약 0.1∼10㎎/㎏ 정도, 경구제로 하면, 통상 1일당 약 0.1∼200㎎/㎏, 특히 약 0.1∼80㎎/㎏ 정도로 하는 것이 바람직하다.

또한 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용될 수 있는 염은, 우수한 선택적 PDE V 저해작용을 가지므로, 상기 서술한 발기부전 외에, cGMP계 시그널 전달의 기능장해에 기인하는 각종 질환 (예를 들어 폐고혈압증, 당뇨병성 위부전마비, 고혈압증, 협심증, 심근경색, 만성 및 급성심부전, 여성 성기능부전, 전립선비대, 천식, 설사, 변비, 아카라시아 등) 의 예방ㆍ치료에도 적용할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에 의하면, 화합물 (Ⅰ) 은, 하기 [A법]∼[G법] 에 의해 제조할 수 있다.

[A 법]

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, R⁴가 수소원자 또는 저급 알킬기인 화합물, 즉 일반식 (Ⅰ-1) :

(식 중, R⁴¹은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물은, 일반식 (II) :

(식 중, X¹은 할로겐원자를 나타내고, R⁶은 치환될 수 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수 있는 아미노기, 치환될 수 있는 저급 알콕시기, 할로겐원자 또는 식 : -SR⁹(R⁹는 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고), R⁸은 카르복실기의 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물에 식 (1) :

R⁵- NH₂(1)

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식 (Ⅲ) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조하고,

얻어진 화합물 (Ⅲ) 을 환원하여, 일반식 (Ⅳ) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조하고, 다시 산화시켜 일반식 (Ⅴ) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조하고,

이어서, 필요에 따라, 일반식 (2) :

R³¹- H (2)

(식 중, R³¹은 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타냄)

으로 표시되는 화합물의 금속염을 작용시켜, 일반식 (Ⅵ) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물로 하고,

이 화합물 (Ⅵ) 에 다시 일반식 (3) :

(식 중, R⁵¹은 저급 알킬기, R⁸¹은 카르복실기의 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 작용시켜, 일반식 (Ⅶ) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물로 한 후, 폐환시켜,

얻어진 화합물이 일반식 (VIII-1) :

(식 중, R⁷은 할로겐원자 또는 식 :

-SR⁹

로 표시되는 기를 나타내고, R⁹는 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)

인 경우에는, 또한

(a) R⁷이 할로겐원자인 경우는, 일반식 (4) :

R¹-H(4)

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 작용시켜,

(b) 또 R⁷이 기 -SR⁹, 즉, 일반식 (VIII-2) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물인 경우는, 얻어진 화합물을 산화시켜, 일반식 (Ⅸ) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물로 하고, 다시 화합물 (4) 을 작용시킴으로써, 제조할 수 있다.

[B 법]

또 화합물 (Ⅰ-1) 은, 화합물 (II) 에 암모니아를 반응시켜 일반식 (Ⅲ') :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조하고, 얻어진 화합물을 환원하여, 일반식 (Ⅳ') :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조하고,

이 화합물 (Ⅳ') 을 다시 산화시켜, 일반식 (Ⅴ') :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조하고, 필요에 따라 이 화합물 (Ⅴ') 에 화합물 (2) 을 작용시키고, 이어서 얻어진 화합물에 화합물 (3) 을 작용시켜, 일반식 (VII') :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물로 한 후, 폐환시켜, 일반식 (VIII-3) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조하고, 얻어진 화합물에 일반식 (5) :

R⁵-X²(5)

(식 중, X²는 할로겐원자를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 작용시켜, R⁶이 할로겐원자인 경우는, 화합물 (4) 을 작용시킴으로써, 또 R⁶이 기 -SR⁹인 경우는, 또한 얻어진 화합물을 산화시켜 화합물 (Ⅸ) 로 도입하여, 이것에 화합물 (4) 를 작용시킴으로써 제조할 수 있다.

[C 법]

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, R⁴가 에스테르화 또는 아미드화될 수도 있는 카르복실기인 일반식 (Ⅰ-2) :

(식 중, R⁴²는 에스테르화 또는 아미드화될 수도 있는 카르복실기를 나타내고, 다른 기호는 동일한 의미임)

은 화합물 (Ⅵ) 에 말론산 디저급 알킬 또는 말론산을 작용시킨 후, 폐환시켜 적절히 상법에 의해 가수분해하고, 다시 에스테르화 또는 아미드화함으로써 일반식 (VIII-4) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조하고, R⁶이 할로겐원자인 경우는, 화합물 (4) 을 작용시킴으로써, 또 R⁶이 기 -SR⁹인 경우는, 얻어지는 화합물을 산화시킨 후, 화합물 (4) 를 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 또 얻어진 화합물 (Ⅰ-2) 에 있어서의 R⁴²는 적절히 상법에 의해 가수분해하고, 다시 에스테르화 또는 아미드화해도 된다.

[D 법]

또 화합물 (Ⅰ) 중, R⁴가 치환될 수 있는 에틸기인 화합물은, 화합물 (Ⅴ) 에, 식 (6) :

으로 표시되는 화합물을 작용시킨 후, 산화시켜 식 (Ⅹ) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어서 식 (7) :

R³³-H(7)

(식 중, R³³은 R³의 에틸기 상의 치환기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 작용시켜, 식 (XI) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 제조한 후, 이어서 식 (8) :

L-CHR⁴COOR⁸²(8)

(식 중, L 은 탈리기를 나타내고, R⁸²는 카르복실기의 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.

[E 법]

R³이 수소원자인 일반식 (VII) 또는 일반식 (VII') 로 표시되는 화합물에, 화합물 (2) 의 금속화합물을 작용시켜 폐환한 후 산화시킴으로써, R³을 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기로 변환할 수 있고, 일반식 (Ⅰ-1) 에 있어서, R³이 저급 알킬기인 화합물을 제조할 수 있다.

[F 법]

일반식 (Ⅰ-1) 에 있어서, R²및/또는 R³이 수소원자인 경우에는, 화합물 (2) 의 금속화합물을 작용시킨 후 산화시킴으로써, R²및/또는 R³을 수소원자 이외의 기로 변환할 수 있다.

[G 법]

또 일반식 (Ⅰ-1) 은, 상기 A 법과 동일하게 하여 화합물 (VI) 를 제조하고, 얻어진 화합물이 일반식 (VI-1) :

(식 중, R⁷¹은 할로겐원자 또는 식 :

-SR⁹

으로 표시되는 기를 나타내고, R⁹는 상기와 동일한 의미이고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미임)

인 경우에는, 또한

(a) R⁷¹이 할로겐원자인 경우는, 상기 화합물 (4) 을 작용시켜,

(b) 또 R⁷¹이 기 : -SR⁹, 즉 일반식 (VI-2) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물인 경우는, 얻어진 화합물을 산화시켜, 일반식 (XII) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물로 하고, 또한 화합물 (4) 를 작용시켜, 일반식 (XIII) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물로 한 후, 상기 화합물 (3) 을 작용시켜, 일반식 (XIV) :

(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미임)

으로 표시되는 화합물로 한 후 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 [A 법]∼[G 법] 은 이하와 같이 하여 실시할 수 있다.

[A 법]

화합물 (II) 과 화합물 (1) 의 반응은, 탈산제의 존재하 또는 비존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 탈산제로서는 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디메톡시에탄, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 -10℃∼사용하는 용매의 비등점, 특히 0℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.

화합물 (Ⅲ) 을 환원하여 화합물 (Ⅳ) 로 도입하는 반응은, 환원제의 존재하, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 환원제로서는 수소화알루미늄리튬과 같은 수소화알루미늄알칼리금속, 수소화붕소리튬과 같은 수소화붕소알칼리금속 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 -78℃∼사용하는 용매의 비등점, 특히 -10℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.

화합물 (IV) 를 산화시켜 화합물 (V) 로 도입하는 반응은, 산화제의 존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 산화제로서는 알코올을 대응하는 카르보닐 화합물로 유도할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없으나, 예를 들어 이산화망간, 과망간산바륨, 과망간산칼륨, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 피리디늄클로로클로메이트, 피리디늄디클로메이트 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 톨루엔, 에틸아세테이트, 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 적절히 사용할 수 있다. 본 반응은 0℃∼100℃, 특히 실온∼70℃에서 바람직하게 진행된다.

화합물 (V) 에 화합물 (2) 의 금속염을 반응시켜 화합물 (VI) 로 도입하는 반응은, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 화합물 (2) 의 금속염으로서는, 리튬염 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 적절히 사용할 수 있다. 본 반응은 -78℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.

화합물 (VI) 에 화합물 (3) 을 반응시켜 화합물 (VII) 로 도입하는 반응은, 염기의 존재하 적당한 용매 중에서 실시된다. 염기로서는 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트튬에톡시드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 칼륨아미드, 리튬아미드, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 용매로서는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 톨루엔 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 본 반응은 -78℃∼사용하는 용매의 비등점, 특히 -10℃∼60℃ 에서 바람직하게 실시된다.

화합물 (VII) 의 폐환반응은, 염기촉매의 존재하 적당한 용매 중에서 실시된다. 염기촉매로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 본 반응은 0℃∼사용하는 용매의 비등점, 특히 실온∼100℃ 에서 바람직하게 실시된다.

화합물 (VIII-2) 을 산화시켜 화합물 (IX) 로 도입하는 반응은, 산화제의 존재하 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 산화제로서는 m-클로로퍼벤조산, 과아세트산 등의 과산류, 이산화망간, 과요오드산나트륨, 과산화수소, 사산화이질소, 할로겐, 히드로페르옥시드, 아세트산요오드벤젠, 하이포아염소산t-부틸, 염화술푸릴, 퍼옥시모노황산칼륨 등의 무기산화제를 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 염화메틸렌, 디클로로메탄, 아세트산 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 -78℃∼50℃, 특히 -10℃∼10℃ 에서 바람직하게 진행된다.

화합물 (VIII-1) 또는 화합물 (IX) 에 화합물 (4) 를 반응시켜 화합물 (Ⅰ-1) 을 얻는 반응은, 탈산제의 존재하 또는 비존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 탈산제로서는 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 화합물 (4) 의 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 어느 것이나 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 0℃∼150℃, 특히 실온∼60℃ 에서 바람직하게 진행된다.

[B 법]

화합물 (II) 에 암모니아를 반응시켜, 화합물 (III') 을 제조하는 방법은, 상기 A 법에 있어서의 화합물 (II) 와 화합물 (1) 의 반응과 동일하게 하여 실행된다.

화합물 (III') 을 환원하여 화합물 (IV') 을 얻는 반응은, 상기 A 법에 있어서의 화합물 (III) 을 환원하여 화합물 (IV) 을 얻는 반응과 동일하게 실행할 수 있다.

화합물 (IV') 을 산화하여 화합물 (V') 을 얻는 반응은, 상기 화합물 (IV) 을 산화하여 화합물 (V) 을 얻는 반응과 동일하게 실행할 수 있다.

화합물 (V') 에 화합물 (2) 를 반응시키는 공정 및 또한 화합물 (3) 을 반응시켜 화합물 (VII') 을 얻는 공정도, 상기 A 법에 있어서의 화합물 (V) 와 화합물 (2) 의 반응 및 화합물 (VI) 와 화합물 (3) 의 반응과 동일하게 하여 실행할 수 있다. 또 화합물 (VII') 을 폐환시켜 화합물 (VIII-3) 으로 도입하는 반응도 상기 화합물 (VII) 을 폐환하여 화합물 (VIII-1) 로 도입하는 반응과 동일하게 하여 실행할 수 있다.

화합물 (VIII-3) 에 화합물 (5) 를 반응시키는 공정은, 탈산제의 존재하 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 탈산제로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등을 들 수 있다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 본 반응은 -10℃∼사용하는 용매의 비등점, 특히 실온∼60℃에서 바람직하게 진행된다.

상기 반응생성물 중, R⁶이 -SR⁹인 경우의 산화처리는, 상기 A법에 있어서의 화합물 (VIII-2) 을 산화시켜 화합물 (IX) 을 얻는 방법과 동일하게 하여 실행할 수 있고, 또한 상기 화합물 (VIII-3) 과 화합물 (5) 의 생성물 또는 그 산화처리한 생성물 (IX) 에 화합물 (4) 을 반응시켜 화합물 (Ⅰ-1) 을 얻는 공정은, 상기 A 법에 있어서의 화합물 (VIII-1) 또는 화합물 (IX) 에 화합물 (4) 를 반응시켜 화합물 (Ⅰ-1) 을 얻는 반응과 동일하게 하여 실행된다.

[C 법]

화합물 (VI) 에 말론산 디저급 알킬에스테르 또는 말론산을 작용시키는 반응은, 염기의 존재하 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 촉매량의 산의 첨가에 의해 더욱 반응은 촉진된다. 염기로서는 피페리딘, 피리딘, 디에틸아민, 트리에틸아민 등의 유기염기 혹은 나트륨메톡시드와 같은 무기염기, 첨가하는 촉매량의 산으로서는 염산, 아세트산, 벤조산, 사염화티탄 등을 들 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라히드로푸란, 사염화탄소 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 본 반응은 -50℃∼200℃, 특히 0℃∼사용하는 용매의 비등점에서 바람직하게 진행된다. 계속해서 폐환시켜 화합물 (VIII-4) 로 도입하는 반응은, 그대로 50℃∼사용하는 용매의 비등점에서 바람직하게 진행된다.

상기 생성물의 산화는 상기 A 법에 있어서의 화합물 (VIII-2) 을 산화시켜화합물 (IX) 로 도입하는 반응과 동일하게 하여 실행되고, 또 상기 화합물 (VI) 과 말론산 등과의 반응생성물 또는 그 산화생성물에 화합물 (4) 를 반응시켜 화합물 (Ⅰ-2) 를 얻는 방법은, 상기 A 법에 있어서의 화합물 (VIII-1) 또는 화합물 (IX) 에 화합물 (4) 를 반응시켜 화합물 (Ⅰ-1) 을 얻는 방법과 동일하게 하여 실행된다.

[D 법]

화합물 (V) 과 화합물 (6) 의 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 -78℃∼60℃, 특히 -78℃∼실온에서 바람직하게 진행된다. 이어서 그 생성물을 산화시켜 화합물 (X) 로 도입하는 반응은, 산화제의 존재하, 용매 중에서 실시할 수 있다. 산화제로서는 알코올을 대응하는 카르보닐 화합물로 유도할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없으나, 예를 들어 이산화망간, 과망간산바륨, 과망간산칼륨, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 피리디늄클로로클로메이트, 피리디늄디클로메이트 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 톨루엔, 에틸아세테이트, 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 적절히 사용할 수 있다. 본 반응은 0℃∼100℃, 특히 실온∼70℃에서 바람직하게 진행된다.

화합물 (X) 과 화합물 (7) 의 반응은, 염기의 존재하 혹은 비존재하, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 염기로서는 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴리노, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 등을 모두 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 0∼150℃, 특히 실온∼60℃ 에서 바람직하게 진행된다.

화합물 (XI) 과 화합물 (8) 의 반응은, 염기의 존재하 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 또 화합물 (8) 의 탈리기로서는 트리알킬실릴기, 트리알킬 혹은 트리아릴포스포닐기를 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수산화리튬, 트리에틸아민, 칼륨헥사메틸실라지드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드 등을 들 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠, 디메톡시에탄, 테트라히드로에틸렌디아민 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 본 반응은 -100℃∼사용하는 용매의 비등점, 특히 -78℃∼30℃ 에서 바람직하게 진행된다.

[E 법]

R³이 수소원자인 화합물 (VII) 또는 (VII') 에, 화합물 (2) 의 금속화합물을 작용시켜 폐환하는 반응은, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 화합물 (2) 의 금속화합물로서는 예를 들어 화합물 (2) 의 금속염과 시안화구리로 조제된 화합물을 들 수 있다. 용매로서는 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 에탄올 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 적절히 사용할 수 있다.본 반응은 -100℃∼50℃, 바람직하게는 -80℃∼실온에서 바람직하게 진행된다.

얻어지는 화합물의 산화반응은, 산화제의 존재하, 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 산화제로서는 이산화망간, 2,2-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논, 클로라닐, 이산화세렌, 산소(공기) 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, p-시논, 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 디옥산, 테트라히드로푸란, 니트로벤젠, 피리딘, 아세트산 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 본 반응은 -20℃∼사용하는 용매의 비등점, 바람직하게는 실온∼100℃ 에서 바람직하게 진행된다.

[F 법]

화합물 (Ⅰ-1) (식 중, R²및/또는 R³이 수소원자인 화합물) 에, 화합물 (2) 의 금속화합물을 작용시키는 반응, 및 얻어지는 화합물의 산화반응은, 상기 E법에 있어서의 화합물 (2) 의 금속화합물을 작용시키는 반응, 및 얻어지는 화합물의 산화반응과 동일하게 하여 실행할 수 있다.

[G 법]

화합물 (VI-1) 에 화합물 (4) 를 작용시키는 공정은, 상기 A 법에 있어서의, 화합물 (VIII-1) 에 화합물 (4) 를 작용시키는 공정과 동일하게 하여 실행할 수 있다.

화합물 (VI-2) 를 산화하는 공정은, 상기 A 법에 있어서의, 상기 화합물(VIII-2) 을 산화하는 공정과 동일하게 하여 실행할 수 있다.

화합물 (XII) 에 화합물 (4) 를 작용시키는 공정은, 상기 A 법에 있어서의, 화합물 (IX) 에 화합물 (4) 를 작용시키는 공정과 동일하게 하여 실행할 수 있다.

화합물 (XIII) 에 화합물 (3) 을 작용시키는 공정은, 상기 A 법에 있어서의, 화합물 (VI) 에 화합물 (3) 을 작용시키는 공정과 동일하게 하여 실행할 수 있다.

화합물 (XIV) 을 폐환시키는 공정은, 화합물 (VII) 을 폐환시키는 공정과 동일하게 하여 실행할 수 있다.

이렇게 하여 얻어지는 화합물 (Ⅰ) 은, 필요에 따라 그 약리적으로 허용될 수 있는 염으로 할 수 있다.

또한 출발화합물 (Ⅱ) 중, R²가 수소원자이고, R⁶이 기 -SR⁹인 화합물은, 예를 들어 저널 오브 아메리칸 케미컬 소사이어티, 350 면, 65 권, 1943년에 기재되어 있는 방법에 준하여 제조할 수 있다. 또 R⁶이 치환될 수 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수 있는 아미노기 또는 치환될 수 있는 저급 알콕시기인 일반식 (II) 의 화합물은, R⁶이 할로겐원자인 화합물 (II) 과 화합물 (4) 를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한 R²가 저급 알킬기인 화합물 (II) 는, 저스터스 리비히 안나렌 데어 케미 (Justus Leibigs Annalen der Chemie), (1973), (5-6), 1025-1035, 또는 de2064096에 기재되어 있는 방법에 준하여 제조할 수 있다.

상기 예시된 각 방법으로 합성되는 본 발명 화합물 (Ⅰ) 의 구체예 (실시예)를 하기에 나타내는데, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) 2-메틸티오-4-클로로-5-에톡시카르보닐피리미딘 25.33g 의 N,N-디메틸포름아미드 85㎖ 용액에, 빙냉하 3-클로로-4-메톡시벤질아민 19.62g 의 N,N-디메틸포름아미드 15㎖의 용액 및 트리에틸아민 16.7㎖ 를 첨가한다. 실온에서 20분간 교반한 후, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 940㎎을 첨가하고 15분 교반한 후, 다시 상기 아민 940㎎을 첨가하여 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수-시트르산 혼합물에 부어, 에틸아세테이트로 추출하고, 10% 시트르산 수용액, 물, 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔사를 n-헥산으로 세정하고, 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아민)-5-에톡시카르보닐피리미딘 38.34g을 얻는다. 융점 : 86℃.

(2) 수소화리튬알루미늄 4.15g 의 테트라히드로푸란 150㎖ 현탁액에 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 38.32g의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액을 빙냉하에서 5∼10℃ 에서 1시간에 걸쳐 첨가한다. 첨가 완료후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 물 4.15㎖ 를 빙냉하에서 첨가하고, 이어서 3N 수산화나트륨 수용액 4.15㎖ 를 첨가한다. 물 4.15㎖ 를 3회 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 황산마그네슘으로 처리한 후 석출된 고체를 여과 분리하고, 고체를 테트라히드로푸란으로 세정한다. 여과액과 세정액을 합한 후 감압하 농축하여, 에틸아세테이트-이소프로필에테르로 분쇄한다. 얻어진 결정을 여과 채취하고, 이소프로필에테르로 충분히 세정하여 담황색 결정성 분말의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-히드록시메틸피리미딘을 얻는다.

제 1 회 생성 ; 수량 : 25.10g, 융점 : 162-163℃

제 2 회 생성 ; 수량 : 2.32g, 융점 : 159-160℃

또한 석출고체를 이소프로필에테르로 다시 세정하고, 여과액을 감압하 농축하여 무색결정물을 얻는다. 얻어진 고체를 이소프로필에테르에 현탁하여 여과하고, 이어서 침전물을 이소프로필에테르와 헥산으로 충분히 세정하여, 4.26g 의 무색 결정 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-히드록시메틸피리미딘을 얻는다. 융점 : 161-162℃

(3) 상기 (2) 에서 얻어지는 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-히드록시메틸피리미딘 25.10g 의 클로로포름 150㎖ 현탁액에 이산화망간 분말 37.6g 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1일 심하게 교반한다. 또한 이산화망간 분말 12.6g (원료화합물의 0.5배량) 으로 처리하고, 3일 교반한다. 불용물을 신속하게 셀라이트 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트-이소프로필에테르에 현탁한다. 침전물을 여과하여, 이소프로필에테르와 헥산으로 순차적으로 세정하여 무색결정형상의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 22.43g을 얻는다. 융점 : 124-125℃

(4) 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 2.057g의 클로로포름 20㎖ 용액을 m-클로로퍼벤조산 (80%) 1.468g 으로 0℃에서 30분간 처리한다. 그 반응 혼합물에 L-프롤리놀 0.901g, 이어서 트리에틸아민 1.33㎖ 를 첨가하고, 0℃ 에서 1시간 반응시킨다. 그 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 에틸아세테이트로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 침전물을 실리카 플러그로 여과하여 제거한다. 여과액을 가압하 농축하여, 무색 비결정(amorphous) 형상의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 1.9990g 을 얻는다. MS(m/z):377(MH⁺).

(5) 디에틸포스포노아세트산메틸에스테르 (0.084g) 의 무수테트라히드로푸란 (2.0㎖) 용액을 수소화나트륨 (60% 유상 현탁물, 9.9㎎) 으로 0℃ 하에서 30분간 처리한다. 수소가스가 신속하게 발생되어 투명한 용액을 얻는다. 이 용액에 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘(알데히드체, 0.100g) 을 테트라히드로푸란 중에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액과 에틸아세테이트를 첨가하고, 에틸아세테이트층을 분리하여, 물 및 포화 식염수로 세정한다. 예비 TLC (용매; 헥산:에틸아세테이트=1:1) 로 정제하고, 에틸아세테이트와 디이소프로필에테르로 분쇄하여 담황색 고체의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(메톡시카르보닐비닐)피리미딘 (15.3㎎) 을 얻는다. 융점 : 163-164℃. IR(nujol):3380, 1707, 1597, 1556, 1500, 1463, 1193, 1174㎝^-1. MS(m/z):433(MH⁺, 베이스 피이크), 401.

(6) 상기 (5) 에서 얻은 화합물 (45.0㎎), 1N 수산화나트륨 수용액 (0.31㎖) 및 메탄올 (2㎖) 의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 5시간 환류한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 디에틸에테르로 세정한다. 수층을 시트르산으로 산성으로 하고, 염화나트륨 (고체형상) 을 수층에 첨가하고, 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 진공농축한다. 얻어지는 잔사를 예비 TLC (용매; 클로로포름:메탄올=5:1) 로 정제하고, 농축하여, 디이소프로필에테르와 에틸아세테이트로 분쇄하여, 무색 고체의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (8.8㎎) 을 얻는다. 융점 : 142-143℃, MS(m/z):401(MH⁺, 베이스 피이크).

실시예 2

2-(2-피리딜메톡시)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) 수소화나트륨 (60% 유상 현탁물, 0.556g) 의 무수테트라히드로푸란 (60㎖) 현탁액을 디메틸포스포노아세트산메틸에스테르 (2.25㎖) 로 0℃ 하에서 처리한다. 침전한 무색염에 테트라히드로푸란 (20㎖) 을 첨가하고, 0℃ 에서 30분간 교반한다. 상기 실시예 1 의 (2) 에서 얻어진 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 (3.000g) 을 한 번에 첨가하고, 테트라히드로푸란 (10㎖) 을 첨가하여 침전된 염을 용해시킨다. 알데히드 화합물의 첨가에 의해 무색반응 혼합물은 황색으로 변화한다. 에틸아세테이트와 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (용매; 헥산:에틸아세테이트=3:1, 이어서 클로로포름 단독) 로 정제하여 담황색 고체의 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(메톡시카르보닐비닐)피리미딘 (2.827g) 을 얻는다. 융점 : 144∼144.5℃.

(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물 (2.827g) 을 수소화나트륨 (35㎎) 을 함유하는 메탄올 (50㎖) 로 1.5 시간 환류하에서 처리한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과 채취하여, 얻어진 결정물을 메탄올, 이어서 디이소프로필에테르로 세정하여, 무색의 미세 분말형상의 2-메틸티오-8-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (2.490g) 을 얻는다. 융점 : 189∼190℃. MS (m/z) : 530 (MH⁺, 베이스 피이크), IR(nujol): 1735, 1694, 1583, 1553, 1503, 1439, 1260, 1143, 1028㎝^-1.

(3) 상기 (2) 에서 얻은 화합물 (0.500g), m-클로로퍼벤조산 (0.311g) 및 클로로포름 (7㎖) 의 혼합물을 실온하 5분간 반응시킨다. 용매를 감압 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트로 용해시킨다. 침전물을 세정하고, 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 진공농축한다. 잔사를 에틸아세테이트로 분쇄하여, 갈색 고체의 2-메틸술포닐-8-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (0.520g) 을 얻는다. 융점 : 212-214℃. IR(nujol):1673, 1557, 1504, 1455, 1362, 1292, 1257, 1142, 1071, 800㎝^-1. MS(m/z):364(MH⁺, 베이스 피이크), 332(MH⁺-32).

(4) 2-피리딘메탄올 (54㎎) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 용액을 수소화나트륨 (19.8㎎) 으로 실온하 1시간 처리한다. 얻어지는 나트륨염 현탁액에 상기 (3) 에서 얻은 화합물 (150㎎) 을 한번에 첨가한다. 혼합물을 실온하 2 시간 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액과 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하여, 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물을 얻고, 이것을 에틸아세테이트:디이소프로필에테르로 재결정하여 원하는 2-(2-피리딜메톡시)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (78.8㎎) 을 얻는다. 융점 : 130∼131℃. IR(nujol):1665, 1584, 1505, 1265, 1040, 803㎝^-1. MS(m/z):409(MH⁺, 베이스 피이크).

실시예 3

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-8-N-메틸-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) 2-메틸티오-4-클로로-5-에톡시카르보닐피리미딘 (10.0g) 의 테트라히드로푸란 (150㎖) 용액에 28% 암모니아수 (30㎖) 를 첨가하여 유탁액을 얻는다. 이것에 에탄올 (약 20㎖) 을 첨가하여 투명한 용액으로 하고, 이것을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 (2회) 과 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 진공농축하여 무색 고체를 얻는다. 이것을 에틸아세테이트 (고온, 약 100㎖) 로 재결정하여 무색 프리즘 결정의 2-메틸티오-5-에톡시카르보닐-4-아미노피리미딘 (7.00g) 을 얻는다. 융점 : 131∼132℃. MS(m/z):214(MH⁺).IR(nujol):3412, 3269, 3133, 1693, 1630, 1567, 1367, 1311, 1206, 1096㎝^-1.

(2) 수소화리튬알루미늄 (664㎎) 의 테트라히드로푸란 (35㎖) 현탁액에 상기 (1) 에서 얻은 화합물 (3.55g) 의 테트라히드로푸란 (35㎖) 용액을 빙욕 상에서 30분에 걸쳐 적가한다. 반응액 전체를 다시 30분간 교반한다. 반응액 중에 물 (0.66㎖), 이어서 3N 수산화나트륨 수용액 (0.66㎖) 을 첨가하고, 겔과 같은 회색 현탁액을 얻는다. 잠깐 교반한 후, 물 (3×0.66㎖=2㎖) 로 다시 처리하고, 2시간 교반한다. 혼합물을 황산마그네슘 베드로 여과하고, 침전물을 테트라히드로푸란으로 충분히 세정하여, 모은 여과액을 진공농축하여 무색 고체를 얻는다. 이 고체를 에틸아세테이트-디이소프로필에테르의 혼합 용매에 현탁하고, 발생된 결정을 여과 분리하고, 디이소프로필에테르와 헥산으로 충분히 세정하여, 무색 결정성 분말의 2-메틸티오-5-히드록시메틸-4-아미노피리미딘 (2.56g) 을 얻는다. 웅점 : 129℃. MS(m/z):172(MH⁺), 154(-H₂O). IR(nujol):3438, 3289, 3134, 1637, 1547, 1524, 1480, 1466, 1356, 1267㎝^-1.

(3) 상기 (2) 에서 얻은 화합물 (2.52g) 의 클로로포름 (70㎖) 현탁액에 출발물질의 3배량의 이산화망간 분말 (7.56g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 심하게 교반한다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공농축하여 무색 고체를 얻는다. 이것은 유기용매에 매우 난용성이다. 얻어진 고체를 클로로포름과 메탄올의 혼합액으로 재결정하고, 클로로포름-디이소프로필에테르-헥산의 혼합 용매로 분쇄하고, 디이소프로필에테르와 헥산으로 세정하여, 무색 분말형상의 2-메틸티오-5-포르밀-4-아미노피리미딘 (1.75g) 을 얻는다. 융점 : 186∼187℃. MS(m/z):170(MH⁺). IR(nujol):3406, 3289, 3177, 1667, 1631, 1616, 1585, 1529, 1387, 1180, 781㎝^-1.

(4) 수소화나트륨 (60% 유상 현탁물, 130㎎) 의 무수테트라히드로푸란 (15㎖) 현탁액에 트리메틸포스포노 아세트산 (526㎕) 을 빙욕 상에서 첨가한다. 첨가중 불용성염이 석출된다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한다. 상기 (3) 에서 얻은 화합물 (500㎎) 의 분말을 현탁액중에 빙욕 상에서 한번 첨가한다. 빙욕을 제거하고, 불균일한 혼합물을 심하게 교반하고 몇분 후에는 투명한 용액을 얻는다. 에틸아세테이트와 물을 실온에서 첨가하고, 유기층을 분리하여, 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 이어서 진공농축하여 무색 고체를 얻는다. 이것을 에틸아세테이트와 디이소프로필에테르 혼합액에 현탁하고, 여과하고, 이어서 디이소프로필에테르와 헥산으로 세정하여 약간 황색의 결정성 분말의 2-메틸티오-5-(메톡시카르보닐비닐)-4-아미노피리미딘 (619㎎) 을 얻는다. 융점 : 192∼196℃. MS(m/z):226(MH⁺). IR(nujol):3446, 3302, 1706, 1644, 1624, 1573, 1381, 1329, 1167㎝^-1.

(5) 상기 (4) 에서 얻은 화합물 (610㎎) 의 메탄올 (12㎖) 현탁액에 수소화나트륨 (60%, 130㎎) 을 첨가하고 1시간 환류하였다. 반응액에 2N 염산수용액을 첨가하여 중화하고, 혼합물을 물로 희석하여, 침전된 고체를 모아, 물, 에테르 및 헥산으로 세정하여, 2-메틸티오-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (481㎎) 을 분말형상으로 얻는다. 융점 : 270∼271℃. MS(m/z):194(MH⁺). IR(nujol):1672, 1608, 1597, 1525, 1460, 1383, 1167㎝^-1.

(6) 상기 (5) 에서 얻은 화합물 (103㎎) 의 무수 디메틸포름아미드 (3㎖) 현탁액에 요오드메틸 (37㎕) 을 빙욕 상에서 마이크로실린지로 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 분말 (81㎎) 을 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30분간 교반하고, 이어서 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물과 식염수로 순차적으로 세정, 황산나트륨으로 건조, 진공농축하여 무색 고체를 얻는다. 얻어진 비정제 생성물을 에틸아세테이트와 디이소프로필에테르 혼합용매로 현탁하고, 고체를 여과하여 모아, 디이소프로필에테르와 헥산 혼합액으로 세정하여, 무색 분말형상의 2-메틸티오-8-N-메틸-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (82㎎) 을 얻는다. 융점 :192∼193℃. MS(m/z):208(MH⁺). IR(nujol):1677, 1569, 1459, 1369, 1173㎝^-1.

(7) 상기 (6) 에서 얻은 화합물 (70㎎) 의 클로로포름 (1.5㎖) 용액에 m-클로로퍼벤조산 (70%, 92㎎) 을 빙욕 상에서 한 번에 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반한다. L-프롤리놀 (38㎎) 과 트리에틸아민 (103㎎) 의 클로로포름 (0.5㎖)혼합액을 반응 혼합물과 반응시키고, 실온에서 3 시간 교반한다. 물을 첨가하고, 다시 탄산칼륨을 첨가하고, 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하고, 진공농축하여 황색 유상물과 백색 고체의 혼합물 (비정제, 106㎎) 을 얻는다. 잔사를 에틸아세테이트와 디이소프로필에테르 혼합액에 현탁하고, 약간 황색의 고체를 여과 분리하여, 디이소프로필에테르와 헥산 혼합액으로 충분히 세정하여, (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-8-N-메틸-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (65㎎) 을 얻는다. 융점 : 143∼144℃. MS(m/z):261(MH⁺). IR(nujol):3336, 3275, 1647, 1611, 1574, 1517, 1463, 1413, 1341, 1049㎝^-1.

실시예 4

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-(메톡시카르보닐)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) 2-메틸티오-5-포르밀-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (0.7000g), 말론산디메틸 (7㎖), 피페리딘 (214㎕) 및 아세트산 (248㎕) 의 혼합물을 실온에서 1주간 교반하고, 이어서 120℃ 에서 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸아세테이트로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과액을 진공농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르와 에틸아세테이트로 분쇄하여, 황색 분말형상의 2-메틸티오-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-(메톡시카르보닐)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (0.6819g) 을 얻는다. 융점 : 191∼193℃. IR(nujol):1749, 1698, 1672, 1613, 1578, 1529, 1503, 1413, 1364, 1331, 1289, 1259, 1179, 800㎝^-1. MS(m/z):406(MH⁺, 베이스 피이크).

(2) 상기 (1) 에서 얻은 화합물 (0.846g) 의 클로로포름 (8㎖) 용액을 교반하 m-클로로퍼벤조산 (70%, 0.513g) 으로 실온에서 30분간 처리한다. 혼합물에 트리에틸아민 (0.435㎖) 과 L-프롤리놀 (0.232g) 을 첨가하여 3일밤 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 실리카겔 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:에틸아세테이트=6:1 →에틸아세테이트 단독) 로 정제하여 황색 분말을 얻고, 이것을 에틸아세테이트와 디이소프로필에테르의 혼합액으로 분쇄하여 황색 분말형상의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-메톡시카르보닐-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (21.5㎎) 을 얻는다. 융점 : 175∼176℃.

실시예 5

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) 2-메틸티오-5-포르밀-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (0.2000g), 2-포스포노프로피온산트리에틸에스테르 (0.441g), 수소화나트륨 (60% 유상 현탁물, 74.1㎎) 및 무수테트라히드로푸란 (5㎖) 의 혼합물을 실온하 1시간 교반한다. 용매를 진공제거하고, 잔사를 다시 정제하지 않고 다음 공정에 사용한다.

상기에서 얻어진 잔사의 클로로포름 (5㎖) 용액을 m-클로로퍼벤조산 (70%, 168㎎) 으로 실온에서 15분간 처리한다. 혼합물에 L-프롤리놀 (69㎎) 과 트리에틸아민 (172㎕) 과 트리에틸아민 (172㎕) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 실리카겔 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:에틸아세테이트=1:1) 로 정제하여, 무색 유상의 2-메틸술피닐-5-(2-에톡시카르보닐-1-프로페닐)-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘 (약 0.20g) 을 얻는다.

이 2-메틸술피닐-5-(2-에톡시카르보닐-1-프로페닐)-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘 (0.20g), L-프롤리놀 (69㎎), 트리에틸아민 (172㎕) 및 클로로포름 (5㎖) 을 6시간 환류한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(2-에톡시카르보닐-1-프로페닐)-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (약 200㎎) 을 얻는다.

(2) 상기 (1) 에서 얻은 화합물 (약 200㎎), 수소화나트륨 (60% 유상 현탁물, 17.4㎎) 및 메탄올 (2㎖) 의 혼합물을 6시간 환류한다. 실리카겔 크로마토그래피로 미반응의 출발물질을 회수한다. 클로로포름에 용해시켜 회수한 출발물질을 실리카겔과 혼합하고, 휘발물질을 진공제거한다. 잔사를 24시간 방치한다. 생성물을 클로로포름:메탄올 (10:1) 혼합액에 세정하여 회수한다.

회수한 출발물질을 실리카겔 (메르크사 제조 ; 60g) 이외에는 상기와 동일하게 처리한다.

예비 TLC (클로로포름:메탄올=20:1) 로 분리하고, 다시 예비 TLC 를 2회 반복하여 락탐 화합물의 풍부한 획분을 얻고, 이 획분으로부터 무색 고체 (부분적으로 결정화) (30.7㎎) 의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘을 얻는다. IR(film):3383, 1653, 1589, 1520, 1502, 1458, 1446, 1257, 10635, 799, 751㎝^-1. MS(m/z):415(MH⁺, 베이스 피이크).

실시예 6

(S)-2-(2-히드록시-1-피롤리디닐)-4-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) 요오드화구리 (133㎎) 의 디에틸에테르 (1.4㎖) 현탁액에 1.1M 메틸리튬디에틸에테르 용액 (1.27㎖) 을 -15℃∼-20℃에서 10분에 걸쳐 적가한다. 이 때 반응액의 색은 황색으로 변하여 황색의 현탁액을 얻고, 이것은 메틸리튬의 첨가에 수반하여 무색 투명 용액으로 변화한다. 얻어진 용액을 15분간 교반하고, 테트라히드로푸란 (2㎖) 을 첨가하고, 2-메틸티오-7-옥소-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-히드로피리도[2,3-d]피리미딘 (50.0㎎) 의 테트라히드로푸란 (4㎖) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 -20℃ 부터 천천히 실온까지 4시간에 걸쳐 승온한다.

반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 에틸아세테이트를 첨가한다. 발생된 침전물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸아세테이트로 세정한다. 여과액과 세정액을 모아 포화 식염수로 세정한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:에틸아세테이트=3:1) 로 정제하여, 분쇄하여 명황색 분말형상의 2-메틸티오-4-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-3,4,7,8-테트라히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (26.0㎎) 을 얻는다. 융점 : 184∼186℃. IR(nujol):3172, 1635, 1572, 1466, 1295, 1253, 1162, 1066, 809㎝^-1.MS(m/z):364(MH⁺, 베이스 피이크).

(2) 상기 (1) 에서 얻어지는 화합물 (70.0㎎), 이산화망간 (0.35g) 및 클로로포름 (5㎖) 의 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 이어서 이산화망간 (0.35g) 을 추가하고, 다시 하룻밤 교반한다. 불용물을 여과하여 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체의 2-메틸티오-4-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (31.9㎎) 을 얻는다.

(3) 상기 (2) 에서 얻은 화합물 (31.9㎎) 의 클로로포름 (3㎖) 용액에 m-클로로퍼벤조산 (19.0㎎) 을 첨가하고, 실온에서 15분간 반응시키고, 그 반응 혼합액에 L-프롤리놀 (8.6㎎), 트리에틸아민 (21.4㎕) 을 첨가하여 실온에서 3일간 반응시킨다. 이 반응액을 헥산:에틸아세테이트 (1:1) 로 균형 잡힌 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여, 헥산:에틸아세테이트 (2;1) 로 용출하여 무색 유상물을 얻고, 이것을 이소프로필에테르-에틸아세테이트 혼합액으로 결정화하여 무색 결정성 분말의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (28.7㎎) 을 얻는다. 융점 : 152∼153℃. IR(nujol):3355, 1653, 1640, 1600, 1571, 1527, 1503, 1343, 1262, 1047, 826, 799㎝^-1. MS(m/z):415(MH⁺, 베이스 피이크).

실시예 7

(S)-2-(2-히드록시-1-피롤리디닐)-5-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d] 피리미딘의 합성

(1) 트리메틸포스포노아세트산 (940㎕) 을 수소화나트륨 (60%, 232㎎) 의 테트라히드로푸란 (45㎖) 현탁액에 0℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 1시간 교반한다 (이 사이에 무색 염이 침전됨). 혼합액에 2-메틸티오-5-포르밀-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (1.50g) 을 한번에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1시간 교반한다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 50g, 용매; 클로로포름:에틸아세테이트=3;1) 로 정제하여 무색 결정의 2-메틸티오-5-(메톡시카르보닐비닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (1.74g) 을 얻는다. 융점 : 141∼142.5℃. MS(FAB):380(MH⁺). IR(nujol):1714, 1629㎝^-1.

(2) 메틸리튬의 1.1M 디에틸에테르 용액 (5.98㎖) 을 시안화구리 (294㎎) 의 디에틸에테르 (2㎖) 의 현탁액에 -78℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 교반한다 (담황색 용액으로 변화함). 이어서 상기 (1) 에서 얻어지는 화합물 (250㎎) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 용액을 반응 혼합물에 -78℃ 에서 적가한다. 혼합물을 0℃ 까지 가온하고, 0℃ 에서 다시 1시간 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액과 암모니아수 (1:1) 혼합액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다.

황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 25g, 용매; 헥산:에틸아세테이트=2;1) 로 정제하여 담갈색 결정의 2-메틸티오-5-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (107㎎) 을 얻는다. 융점 : 118∼120.5℃. MS(APCI):396(MH⁺+CH₃OH).

(3) 상기 (2) 에서 얻어지는 화합물 (85㎎), m-클로로퍼벤조산 (63㎎) 및 클로로포름 (3㎖) 의 혼합물을 0℃ 에서 1시간 교반한다. L-프롤리놀 (28㎎) 및 트리에틸아민 (48㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 다시 L-프롤리놀 (24㎎) 을 첨가하고, 실온에서 다시 1.5 시간, 이어서 60℃ 에서 9 시간 교반한다. 프롤리놀 (72㎎) 을 다시 추가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1.5일간 교반한다.

반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공건조하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 20g, 용매; 에틸아세테이트) 로 정제하여 무색 비결정의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (73㎎) 을 얻는다.MS(APCI):417(MH⁺). IR(nujol):1693, 1601, 1551, 1503㎝^-1.

(4) 상기 (3) 에서 얻어지는 화합물을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논으로 디옥산 중, 실온에서 3일간, 이어서 60℃ 에서 10시간 처리하여, (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d」피리미딘을 얻는다. 융점:150∼153℃.

실시예 8

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-2-메틸-6-메톡시카르보닐-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d」피리미딘의 합성

(1) 2-메틸티오-6-메톡시카르보닐-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d] 피리미딘 (860㎎), m-클로로퍼벤조산 (575㎎) 및 클로로포름 (16㎖) 의 혼합물을 0℃ 에서 1시간 교반한다. L-프롤리놀 (236㎎) 과 트리에틸아민 (430㎎) 을 첨가하고, 0℃ 에서 다시 1시간 교반한다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공농축하여, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 50g, 용매; 헥산:에틸아세테이트=1:2 →에틸아세테이트) 로 정제하여 무색 결정의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-메톡시카르보닐-5-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (667㎎) 을 얻는다. 융점 : 174.5℃∼176℃. MS(FAB):459(MH⁺). IR(nujol):1695, 1614,1510㎝^-1.

(2) 메틸리튬의 1.1M 디에틸에테르 용액 (2.73㎖) 을 시안화구리 (134㎎) 의 디에틸에테르 (1㎖) 현탁액에 -78℃ 에서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1시간 교반한다. 이어서 상기 (1) 에서 얻어지는 화합물 (115㎎) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 서서히 0℃ 까지 가온하여, 0℃ 에서 1시간 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액과 암모니아수의 혼합액 (1:1) 과 클로로포름을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한다.

유기층을 분리하고, 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공건조하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (NH₂형 20g, 용매; 헥산:에틸아세테이트=2:1) 로 정제하여 무색 비결정의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-메틸-6-메톡시카르보닐-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (84㎎) 을 얻는다. MS(APCI):475(MH⁺). IR(nujol):1741, 1693, 1603㎝^-1.

(3) 상기 (2) 에서 얻어지는 화합물 (10㎎), 2,2-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (5㎎) 및 디옥산 (2㎖) 의 혼합물을 실온에서 8시간 교반한다. 2,2-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (1㎎) 을 추가한 후, 혼합물을 다시 15시간 실온에서 교반한다. 2,2-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (6㎎) 을 다시 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1일간 교반하고, 다시 60℃ 에서 1일간 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (NH형, 20g, 용매; 에틸아세테이트) 로 정제하여 무색 고체의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-메틸-6-메톡시카르보닐-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (3㎎) 을 얻는다. MS(APCI):473(MH⁺). IR(nujol):1733, 1653㎝^-1.

실시예 9

(S)-1-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프틸리딘의 합성

(1) 수소화리튬알루미늄 (8㎎) 을 3-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로피리딘 (38㎎) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 용액에 0℃ 에서 소량씩 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30분간 교반한다. 아세톤, 이어서 물을 혼합물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공농축하고, 잔사를 예비 TLC (용매; 에틸아세테이트) 로 정제하여 무색 결정의 3-히드록시메틸-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로피리딘 (31㎎) 을 얻는다.

(2) 상기 (1) 에서 얻어지는 화합물 (25㎎), 이산화망간 (50㎎) 및 클로로포름 (5㎖) 의 혼합물을 실온에서 8시간 교반한다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공농축하여 무색 결정의 3-포르밀-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로피리딘 (26㎎) 을 얻는다. 융점:146.5∼148℃. MS(APCI):311(MH⁺). IR(nujol):1677, 1597, 1566, 1505㎝^-1.

(3) 수소화나트륨 (60%, 67㎎) 을 트리메틸포스포노아세트산 (30㎎) 의 테트라히드로푸란 (1.5㎖) 용액에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 얻어진 현탁액에 상기 (2) 에서 얻어진 화합물 (92㎎) 을 0℃ 에서 소량씩 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2시간 교반한다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공농축하여 잔사를 냉디에틸에테르로 분쇄하여, 무색 결정의 3-(메톡시카르보닐비닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로피리딘 (38㎎) 을 얻는다. 융점:170∼171℃. MS(APCI):367(MH⁺). IR(nujol):1702, 1628, 1593㎝^-1.

(4) 상기 (3) 에서 얻어지는 화합물 (80㎎) 을 수소화나트륨 (60%, 44㎎) 의 메탄올 (5㎖) 용액에 실온에서 현탁하고, 혼합액을 30분간 환류한다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 채취하고, 냉메탄올로 세정하여 1-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7-클로로-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프틸리딘 (61㎎) 을 얻는다.융점:208∼209.5℃. MS(m/z):335(MH⁺). IR(neat):1665, 1573㎝^-1.

(5) 상기 (4) 에서 얻어지는 화합물 (60㎎), L-프롤리놀 (90㎎) 및 N-메틸피롤리돈 (3㎖) 의 혼합물을 150℃ 에서 19시간 교반한다. 냉각시킨 후, 에틸아세테이트와 물을 첨가하고, 유기층을 물 (3회) 과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여과액을 진공농축하여, 잔사를 예비 TLC (용매; 에틸아세테이트) 로 정제하여 담황색 결정의 (S)-1-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프틸리딘 (37㎎) 을 얻는다. 융점:148∼151℃.

(6) 다른 방법으로서, 상기 (2) 에서 얻어지는 3-포르밀-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로피리딘 (48㎎), L-프롤리놀 (78㎎) 및 NMP (2㎖) 의 혼합물을 100℃ 에서 1일간 교반한다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고, 유기층을 물 (3회) 과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과 분리하고, 여과액을 진공농축하고, 잔사를 예비 TLC (용매;클로로포름;메탄올=10:1) 로 정제하여 담황색 비결정의 3-포르밀-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-(S)-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리딘 (34㎎) 을 얻는다. MS(APCI):376(MH⁺). IR(neat):1641, 1608, 1565, 1503㎝^-1.

얻어지는 상기 화합물을 상기 공정 (3) 및 (4) 와 동일한 처리를 하여 표기 목적화합물이 얻어진다.

실시예 10

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-1,8-나프틸리딘의 합성

(1) 2-클로로-5-카르복시-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘 (1.21g), 염화옥사릴 (0.39㎖), 디메틸포름아미드 (1 방울) 및 염화메틸렌 (30㎖) 의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반한다. 에탄올 (10㎖) 을 혼합액에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 40g, 용매;클로로포름:헥산=1:1) 로 정제하여, 2-클로로-5-에톡시카르보닐-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘 (547㎎) 을 얻는다. 융점:112.5∼114℃.

(2) 수소화리튬알루미늄 (49㎎) 을 상기 (1) 에서 얻어지는 화합물 (231㎎) 의 테트라히드로푸란 (23㎖) 의 혼합액에 0℃ 에서 소량씩 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2시간 교반한다. 물 (0.05㎖) 과 10% 수산화나트륨 수용액 (0.075㎖) 을 0℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 불용물을 황산나트륨으로 통과시켜 여과 분리하고, 여과액을 진공농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 20g, 용매;헥산:에틸아세테이트=3:1) 로 정제하여 무색 유상물의 2-클로로-5-히드록시메틸-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘 (229㎎) 을 얻는다. MS(m/z):313(MH⁺). IR(nujol):1607, 1573, 1504㎝^-1.

(3) 상기 (2) 에서 얻어지는 화합물 (196㎎), 이산화망간 (400㎎) 및 클로로포름 (20㎖) 의 혼합물을 실온에서 1일간 교반한다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공농축하여 암황색 결정의 2-클로로-5-포르밀-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘 (180㎎) 을 얻는다. 융점:134.5∼138.5℃. MS(APCI):311(MH⁺). IR(nujol):1663, 1589, 1578, 1501㎝^-1.

(4) 수소화나트륨 (60%, 16㎎) 과 2-포스포노프로피온산트리메틸에스테르 (73㎎) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 의 혼합물을 0℃ 에서 30분간 교반한다. 상기 (3) 에서 얻어지는 화합물 (100㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1시간 교반한다. 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과 분리하고, 여과액을 진공농축하여, 점조한 황색 유상물을 얻는다. 이 유상물을 수소화나트륨 (64㎎) 의 메탄올 (7㎖) 의 혼합물에 0℃ 에서 용해시키고, 혼합물을 45분간 환류한다. 용매를 진공제거하고, 잔사를 예비 TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) 로 정제하여, 무색 결정의 2-클로로-8-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-7,8-디히드로-7-옥소-1,8-나프틸리딘 (76㎎) 을 얻는다. 융점:151∼154.5℃. MS(APCI):331(MH⁺).

(5) 상기 (4) 에서 얻어지는 화합물 (69㎎), L-프롤리놀 (104㎎) 및 NMP (3㎖) 의 혼합물을 120℃ 에서 17시간 교반한다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고, 유기층을 물 (3회) 과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과 분리하고, 여과액을 진공농축하여, 잔사를 예비 TLC (1장, 용매;에틸아세테이트) 로 정제하여 담황색 고체의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-7,8-디히드로-7-옥소-1,8-나프틸리딘 (25㎎) 을 얻는다. 융점 : 131∼134℃. MS(APCI):400(MH⁺). IR(nujol):1645, 1605, 1578㎝^-1.

실시예 11

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(1-메틸-2-이미다졸릴)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) 2-메틸티오-5-히드록시메틸-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (9.8g), 이산화망간 (19.6g) 및 클로로포름 (98㎖) 의 혼합물을 실온에서 20시간 교반한다. 이산화망간을 여과 제거하고, 여과액을 진공농축한다. 잔사를 디이소프로필에테르로 분쇄하여 무색 결정의 2-메틸티오-5-포르밀-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (9.09g) 을 얻는다. 융점:121.5∼124℃.MS(APCI):324(MH⁺). IR(nujol):1674, 1588, 1577, 1508㎝^-1.

(2) n-부틸리튬의 1.6M 헥산용액 (1.73㎖) 을 1-메틸이미다졸 (243㎎) 의 테트라히드로푸란 (6㎖) 용액에 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 2시간 교반한다. 상기 (1) 에서 얻어지는 화합물 (300㎎) 의 테트라히드로푸란 (6㎖) 용액을 078℃ 에서 혼합물에 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30분간 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온한다.

혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과 분리한 후, 여과액을 진공농축하여, 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하여 무색 결정의 2-메틸티오-5-(1-메틸-2-이미다졸릴히드록시메틸)-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노))피리미딘 (348㎎) 을 얻는다. 융점:179∼180.5℃. MS(APCI):406(MH⁺). IR(nujol):1593, 1578㎝^-1.

(3) 상기 (2) 에서 얻어지는 화합물 (340㎎), 이산화망간 (680㎎) 및 클로로포름 (15㎖) 의 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 진공농축하여 담황색 결정의 2-메틸티오-5-(1-메틸-2-이미다졸릴카르보닐-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (338㎎) 을 얻는다. 융점:156∼158℃. MS(APCI):404(MH⁺). IR(nujol):1605, 1571㎝^-1.

(4) 수소화나트륨 (60%, 19㎎) 을 트리메틸포스포노아세트산 (85㎎) 의 톨루엔 (3㎖) 용액에 실온에서 소량씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 상기 (3) 에서 얻어지는 화합물 (150㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간, 다시 100℃ 에서 7시간 교반한다. 트리메틸포스포노아세트산 (85㎎), 수소화나트륨 (60%, 19㎎) 의 톨루엔 (3㎖) 혼합물을 추가하고, 100℃ 에서 다시 13 시간 교반한다.

반응 혼합물에 에틸아세테이트와 물을 첨가하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과제거한 후, 여과액을 진공농축하고, 잔사를 예비 TLC (4장, 용매;에틸아세테이트) 로 정제하여 2-메틸티오-5-(1-메틸-2-이미다졸릴)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (27㎎) 을 얻는다. 무색 결정. 융점:218∼220℃.

(5) 상기 (4) 에서 얻어지는 화합물 (38㎎), m-클로로퍼벤조산 (26㎎) 및 클로로포름 (3㎖) 의 혼합물을 0℃ 에서 1시간 교반한다. 프롤리놀 (45㎎)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 이 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가한다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과분리하고, 여과액을 진공농축한다. 잔사를 예비 TLC (용매;에틸아세테이트:메탄올=4;1) 로 정제하여 무색 분말의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(1-메틸-2-이미다졸릴)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (41㎎) 을 얻는다. MS(APCI):481(MH⁺). IR(nujol):1655, 1582, 1533㎝^-1.

실시예 12

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(2-피리딜)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) n-부틸리튬의 1.6M 헥산용액 (3.54㎖) 을 디에틸에테르 (10㎖) 에 -78℃ 에서 첨가한다. 2-브로모피리딘 (0.556㎖) 을 -78℃ 에서 혼합물에 7분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -78℃ 에서 20분간 교반한다.

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-포르밀-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (314㎎) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 용액을 -78℃ 에서 혼합물에 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 다시 30분간 교반한다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하여, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨으로 여과분리하고, 여과액을 진공농축하여, 갈색 비결정의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(2-피리딜히드록시메틸)-6-(3-클로로-4-메톡시벤질)피리미딘을 얻고, 이것을 이산화망간 (0.90g) 및 클로로포름 (15㎖) 과 실온에서 15시간 교반한다. 이산화망간을 여과 분리하고, 여과액을 진공농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 용매;에틸아세테이트:클로로포름=1:1→에틸아세테이트 단독) 및 예비 TLC (용매;에틸아세테이트) 로 정제하여 담황색 비결정의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(2-피리딜카르보닐)-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (216㎎) 을 얻는다. MS(APCI):454(MH⁺). IR(neat):1591, 1566, 1524㎝^-1.

(2) 수소화나트륨 (60%, 36㎎) 과 트리메틸포스포노아세트산 (70㎎) 의 톨루엔 (10㎖) 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 상기 (1) 에서 얻어지는 화합물 (116㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 6시간 교반한다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고, 유기층을 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과 분리한 후, 여과액을 진공농축하고, 잔사를 예비 TLC (용매;에틸아세테이트×2) 로 정제하여, (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(2-피리딜)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (21㎎) 을 얻는다. 융점:183.5∼186.5℃. MS(APCI):478(MH⁺). IR(neat):1644, 1572, 1533㎝^-1.

실시예 13

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(1-메틸-2-이미다졸릴)-6-메톡시카르보닐-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) 사염화티타늄 (331㎎) 의 클로로포름 (993㎎) 용액을 아르곤 분위기하에서 얼음-식염 냉각하의 테트라히드로푸란 용액에 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한다. 말론산디메틸 (69㎎) 을 첨가하고, 2-메틸티오-5-(1-메틸-2-이미다졸릴카르보닐)-6-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (14㎎) 을 첨가한다. 피리딘 (220㎎) 의 테트라히드로푸란 (1㎖) 용액을 얼음-식염 냉각 혼합액에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한다. 테트라히드로푸란 (3㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 에틸아세테이트와 탄산수소나트륨을 0℃ 에서 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거한다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과 분리 한 후, 여과액을 진공농축하고, 잔사를 메탄올로 분쇄하여 황색 고체의 2-메틸티오-5-(1-메틸-2-이미다졸릴)-6-메톡시카르보닐-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (109㎎) 을 얻는다. MS(APCI):486(MH⁺).

(2) 상기 (1) 에서 얻어지는 화합물 (103㎎) 과 m-클로로퍼벤조산 (63㎎) 의클로로포름 (3㎖) 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 프롤리놀 (107㎎) 과 트리에틸아민 (108㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하여 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과 분리하고, 여과액을 진공 건조시켜, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 15g, 용매;에틸아세테이트→에틸아세테이트:메탄올=5;1) 와 예비 TLC (용매;에틸아세테이트:메탄올=10:1) 로 정제하여 담황색 고체의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(1-메틸-2-이미다졸릴)-6-메톡시카르보닐-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (120㎎) 을 얻는다. 융점:142∼145℃. MS(APCI):539(MH⁺). IR(nujol):1734, 1657, 1597, 1588, 1549, 1503㎝^-1.

실시예 14

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘의 합성

(1) 여러 조각의 요오드를 마그네슘 (11.0g) 의 테트라히드로푸란 (350㎖) 현탁액에 첨가하고, 적색이 퇴색될 때까지 혼합물을 교반한다. 10분의 1 용량의 비닐브로미드 (25㎖) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액을 첨가한다. 반응이 개시될 때까지 가열하고, 혼합물을 서서히 환류한다. 비닐브로미드의 테트라히드로푸란 용액을, 완만한 환류가 계속되는 비율로 적가한다. 첨가 완료 후, 혼합물을 다시 30분간 환류한다. 불용물을 경사분리(decantation) 하여 제거하고 비닐마그네슘브로미드의 1N 테트라히드로푸란 용액을 얻는다.

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-포르밀-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (4.1g) 의 테트라히드로푸란 (30㎖) 용액을 비닐마그네슘브로미드의 테트라히드로푸란 용액 (43.5㎖) 에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1시간 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 아세트산비닐로 추출하고, 물과 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다.

황산나트륨을 여과분리하고, 여과액을 진공건조시켜, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 100g, 에틸아세테이트→에틸아세테이트:메탄올=20:1, 또한 실리카겔 50g, 클로로포름:메탄올=50;1) 로 정제하여, 무색 비결정의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(1-히드록시메틸-2-프로펜-1-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (2.70g) 을 얻는다. MS(APCI):405(MH⁺). IR(neat):1606, 1575㎝^-1.

(2) 상기 (1) 에서 얻어지는 화합물 (2.70g), 이산화망간 (8.1g) 및 클로로포름 (120㎖) 의 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 불용물을 여과 분리하고 여과액을 진공농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 90g, 클로로포름:에틸아세테이트=2;1) 로 정제하여, 냉디에틸에테르로 분쇄하여 담황색 결정의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-비닐카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (1.92g) 을 얻는다. 융점:118∼121.5℃. MS(m/z):403(MH⁺). IR(nujol):1639, 1603, 1521㎝^-1.

(3) 상기 (2) 에서 얻어지는 화합물 (300㎎), 모르폴린 (324㎎) 및 에탄올 (10㎖) 의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 과 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과 분리하고, 여과액을 진공농축하여 무색 비결정의 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-(2-(4-모르폴리닐)에틸카르보닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리미딘 (358㎎) 을 얻는다. MS(APCI):490(MH⁺). IR(neat):1625, 1593, 1525㎝^-1.

(4) n-부틸리튬의 1.6M 헥산용액 (1.76㎖) 을 디시클로헥실아민 (510㎎) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 혼합물에 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 교반한다. 트리메틸실릴아세트산메틸 (462㎕) 을 첨가하고, 반응액 전체를 -78℃ 에서 10분간 교반한다. 상기 (3) 에서 얻어지는 화합물 (138㎎) 의 테트라히드로푸란 용액을 혼합물에 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 5분간, 이어서 실온에서 15시간 교반한다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하여, 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다.

황산나트륨을 여과분리하고, 여과액을 진공 건조하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (NH형 25g, 용매;에틸아세테이트), 이어서 예비 TLC (아세트산알루미늄, 용매:에틸아세테이트×3) 로 정제하여 무색 비결정의 ((S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 (11㎎) 을 얻는다. MS(APCI):514(MH⁺). IR(neat):1583㎝^-1.

실시예 15∼42

대응하는 출발물질을 상기 어느 하나의 방법을 이용하여 하기 표 1 에 기재된 화합물을 얻는다.

참고예 1

(1) 3-에톡시카르보닐-4-히드록시-6-옥소피리딘 7.80g 및 포스포릴클로리드 48㎖ 의 혼합물을 100℃ 에서 8시간 교반한다. 과잉의 포스포릴클로리드를 감압 제거하고, 잔사를 빙수중에 붓는다. 혼합물을 탄산나트륨으로 염기성으로 하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물과 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다. 여과하여 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 100g, 용매;헥산:에틸아세테이트=10;1) 로 정제하여, 무색 결정의 2,4-디클로로-5-에톡시카르보닐피리딘 8.50g 을 얻는다. 융점:32∼32.5℃. MS(m/z):220(MH⁺).

(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물 1.02g, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.02gm 트리에틸아민 823㎎ 및 아세토니트릴 20㎖ 의 혼합물을 실온에서 1.5일간 교반하고, 3시간 환류한다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 에틸아세테이트-탄산수소나트륨 수용액의 혼합용매로 희석하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 25g, 용매;헥산;에틸아세테이트=4:1) 로 정제하여, 냉디에틸에테르로 분쇄하여, 무색 결정의 3-에톡시카르보닐-6-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)피리딘 1.17g 을 얻는다. 융점:115.5∼117.5℃. MS(m/z):355(MH⁺).

참고예 2

(1) n-부틸리튬 23.2㎖ 를, 디이소프로필아민 3.76g 의 테트라히드로푸란 25㎖ 혼합물에 -78℃ 에서 적가한다. 혼합물을 0℃ 에서 10분간 교반한다. 이어서 2,6-디클로로피리딘 5.0g 의 테트라히드로푸란 25㎖ 용액을 -78℃ 에서 20분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -78℃ 에서 3시간 교반하고, 분말 드라이아이스 내에 부어, 얻어진 혼합물을 하룻밤 실온에서 정치한다.

용매를 증류제거한 후, 잔사를 에틸아세테이트-10% 수산화나트륨 수용액의 혼합용매에 용해시키고, 수층을 분리하여, 진한 염산으로 산성으로 하고, 무색 침전물을 여과 채취하여, 냉수로 세정하여, 2,6-디클로로니코틴산 4.50g 을 얻는다. 융점:148∼150℃. MS(ESI):190(M-H)^-.

(2) 상기 (1) 에서 얻은 화합물 500㎎, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 638㎎, 탄산칼륨 817㎎, 브롬화구리 313㎎ 및 1-메틸-2-피롤리디논 10㎖ 의 혼합물을 120℃ 에서 2.5 시간 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트와 1N 염산수용액을 혼합물에 첨가한다. 유기층을 분리하고, 물 (2회) 과 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한다. 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 30g, 용매;클로로포름→클로로포름:메탄올=70:1) 로 정제하여, 무색 결정의 2-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로니코틴산 471㎎ 을 얻는다. 융점:184∼185.5℃. MS(m/z):325(M-H)^-.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 그 약리적으로 허용될 수 있는 염은, 우수한 PDE V 저해작용을 갖고, 음경발기부전 등의 예방ㆍ치료제로서 유용한 의약화합물이다.

Claims

일반식 (Ⅰ) :

(식 중, R¹은 치환될 수 있는 함질소 복소환식기, 치환될 수 있는 아미노기 또는 치환될 수 있는 저급 알콕시기를 나타내고 ;

R²는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ;

R³은 수소원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고 ;

R⁴는 수소원자, 저급 알킬기 또는 에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기를 나타내고 ;

R⁵는 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기 및 디저급알킬아미노기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내고 ;

X 및 Y 는 일방이 식 : =CH- 로 표시되는 기이고 타방이 질소원자이거나, 양방이 질소원자를 나타냄)

으로 표시되는 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체 또는 그 약리적으로 허용될수 있는 염.
제 1 항에 있어서, R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」에 있어서의 치환기가 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기이고, 「치환될 수 있는 아미노기」에 있어서의 치환기가 헤테로아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기이고, 「치환될 수 있는 저급 알콕시기」에 있어서의 치환기가 (1) 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴기 또는 (2) 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기이고,

R³으로 표시되는 「치환될 수 있는 저급 알킬기」에 있어서의 치환기가 함질소 복소환식기이고,「치환될 수 있는 헤테로아릴기」에 있어서의 치환기가 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기이고,

R⁵로 표시되는 「치환될 수 있는 아릴기」및 「치환될 수 있는 헤테로아릴기」에 있어서의 치환기가 수산기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기에서 선택되는 기이고,

X 및 Y 가 모두 질소원자인 화합물.
제 2 항에 있어서, R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」에 있어서의 함질소 복소환식기가 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기 또는 8∼10원의 이환식 함질소 복소환식기이고,

R⁴로 표시되는 「에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기」에 있어서의 에스테르화된 카르복실기가, 저급 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복실기이고, 아미드화된 카르복실기가, 수산기 혹은 치환될 수 있는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기 또는 치환될 수 있는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기에 의해 아미드화된 카르복실기이고,

R⁵로 표시되는 「치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기 혹은 디저급알킬아미노기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기」에 있어서의 아릴기가 페닐기이고, 헤테로아릴기가 피리딜기 또는 피리미딜기인 화합물.
제 3 항에 있어서, R⁵로 표시되는 「치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기 혹은 디저급알킬아미노기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기」에 있어서의 치환될 수 있는 아릴기가 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기 및 할로겐원자에서 선택되는 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기이고, 치환될 수 있는 헤테로아릴기가, 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자에 의해 치환될 수 있는 피리딜기 또는 피리미딜기인 화합물.
제 4 항에 있어서, R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」에 있어서의 함질소 복소환식기가, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기 및 트리아지닐기에서 선택되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기 또는 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 및 푸리닐기에서 선택되는 8∼10원의 이환식 함질소 복소환식기이고,

R⁴로 표시되는 「에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기」에 있어서의, 아미드화된 카르복실기가, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 이미다졸리디닐기 및 티아졸릴기에서 선택되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤리닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 이미다졸리디닐기 및 티아졸릴기에서 선택되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기에 의해 아미드화된 카르복실기인 화합물.
제 5 항에 있어서, R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」에 있어서의 함질소 복소환식기가, 식 :

으로 표시되는 5∼6원의 단환식 함질소 복소환식기 또는 식 :

으로 표시되는 8∼10원의 이환식 함질소 복소환식기이고,

R⁴로 표시되는 「에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기」가 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기, 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 아미노기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는,식 :

으로 표시되는 기에서 선택되는 기에 의해 아미드화된 카르복실기인 화합물.
제 6 항에 있어서, R¹으로 표시되는 「치환될 수 있는 함질소 복소환식기」가 식 :

이고,

R⁴로 표시되는 「에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기」가 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기, 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 아미노기 또는 식 :

으로 표시되는 기에서 선택되는 기에 의해 아미드화된 카르복실기인 화합물.
제 7 항에 있어서, R¹이 식 :

에서 선택되는 기이고,

R²가 수소원자이고,

R³이 수소원자이고,

R⁴가 수산기 혹은 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 치환 아미노기 또는 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 아미노기에서 선택되는 기에 의해 아미드화된 카르복실기이고,

R⁵가 저급 알콕시기 및/또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 페닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
제 8 항에 있어서, R¹이 식 :

에서 선택되는 기이고,

R²가 수소원자이고,

R³이 수소원자이고,

R⁴가 식 :

으로 표시되는 기로 치환될 수 있는 아미노기에서 선택되는 기에 의해 아미드화된 카르복실기이고,

R⁵가 저급 알콕시기 및/또는 할로겐원자에 의해 치환될 수 있는 페닐기인 화합물.
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘,

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-[N-{4-(1,3,5-트리메틸)피라졸릴}카르바모일]-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘,

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘,

(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-5-메틸-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘, 또는 이들의 약리학적으로 허용될 수 있는 염.
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-[N-{4-(1,3,5-트리메틸)피라졸릴}카르바모일]-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-7,8-디히드로-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염.
일반식 (VIII) :

(식 중, R⁷은 할로겐원자 또는 식 :

-SR⁹

로 표시되는 기를 나타내고,

R⁹는 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고,

R²는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,

R³은 수소원자, 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,

R⁴는 수소원자, 저급 알킬기 또는 에스테르화 혹은 아미드화될 수도 있는 카르복실기를 나타내고,

R⁵는 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기 및 디저급알킬아미노기에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내고,

X 및 Y 는 일방이 식 : =CH- 로 표시되는 기이고 타방이 질소원자이거나 양방이 질소원자를 나타냄)

으로 표시되는 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체 또는 그 염.
식 :

으로 표시되는 화합물 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 의약조성물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 음경발기부전의 환자에게 투여하는, 음경발기부전의 치료방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 폐고혈압증의 환자에게 투여하는, 폐고혈압증의 치료방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 당뇨병성 신부전마비의 환자에게 투여하는, 당뇨병성 신부전마비의 치료방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의, 음경발기부전의 환자에 대한 용도.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의, 페고혈압증의 환자에 대한 용도.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의, 당뇨병성 신부전마비의 환자에 대한 용도.