JPH08507084A

JPH08507084A - 二環式テトラヒドロピラゾロピリジン

Info

Publication number: JPH08507084A
Application number: JP7503938A
Authority: JP
Inventors: デユプランテイアー，アレン・ヤコブ
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-06-16
Publication date: 1996-07-30
Anticipated expiration: 2014-08-30
Also published as: HUT74170A; JP2944048B2; IL110175A0; BR9406946A; FI943208A; NO305029B1; KR100228949B1; CA2166721C; KR960703852A; WO1995001980A1; CN1048015C; AU6805794A; TW316904B; MX9405132A; CA2166721A1; NO960056L; NZ266525A; ZA944844B; FI943208A0; CZ3696A3

Abstract

(57)【要約】式Ｉ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは定義した通りである。］の化合物。式Ｉの化合物および医薬的に許容されうるその塩は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害に有用であり、また、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、エイズ、敗血症性ショック、ならびにＴＮＦの産生に関与する他の疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】二環式テトラヒドロピラゾロピリジン発明の背景本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型または腫瘍壊死因子（以後、ＴＮＦ）の産生の選択的阻害剤であり、それ自体が喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、エイズ、敗血症性ショック、ならびにＴＮＦの産生が関与する他の疾患の治療に有用である、一連の二環式テトラヒドロピラゾロピリジン類に関する。本発明はまた、哺乳類、特にヒトの上記疾患の治療における該化合物の使用方法およびその使用に有用な医薬組成物に関する。環式ＡＭＰが細胞間における第二の媒介体である（E．W．Sutherland and T． W．Rall，Pharmacol．Rev.，1960，12，265）とされて以来、ホスホジエステラーゼの阻害がある範囲の病気の進行の調節、従って治療的介入の標的になっている。さらに最近、全く別の種類のＰＤＥが確認され（J．A．Beavo and D．H．Reifsnyder，TiPS，1990，11，150）、その選択的阻害が薬剤療法効果を改善する（C．D．Nicholson，R．A．Challiss and M．Shahid，TiPS，1991 ，12，19）。特に、ＰＤＥIV型の阻害は、炎症性媒介物の放出を阻害し（M．W． Vergheseら，J．Mol．Cell Cardiol.，1989，12（Suppl．II），S 61）、気道平滑筋を弛緩（T．J．Torphy，Directions for New Anti-Asthma Drugs，S．R．O' DonnellおよびC．G．A．Persson編，1988，37，Birkhauser-Verlag）させることができる。すなわち、ＰＤＥIV型は阻害するが、ＰＤＥの他の型に対する活性は小さい化合物があれば、心臓血管作用または抗血小板物質作用を招来することなく炎症性媒介物の放出を阻害し、気道平滑筋を弛緩させるであろう。ＴＮＦは、多くの感染性疾患および自己免疫疾患に関与することが確認されている（W．Friers，FEBS Letters，1991，285，199）。さらに、ＴＮＦは、敗血症および敗血症性ショックに見られる炎症性反応の主要媒介物であることが示されている（C．E．Spoonerら，Clinical Immunology and Immunopathology，1992 ，62，S11）。発明の要旨本発明は、下記式Ｉ：［式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ¹〜Ｃ⁷）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ³）アルケニル、（Ｃ³〜Ｃ⁵）シクロアルキルまたはメチレン（Ｃ³〜Ｃ⁵）シクロアルキル（各アルキルまたはアルケニル基は、所望により、２個までの（Ｃ¹〜Ｃ²）アルキルもしくはトリフルオロメチル基または３個までのハロゲンで置換されていてもよい。）であり；Ｘは、酸素または２個の水素原子であり；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルコキシ、（Ｃ²〜Ｃ⁷）アルケニル、または酸素、硫黄、ＳＯ₂もしくはＮＲ⁵（Ｒ⁵は水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴ ）アルキルである。）を含む（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）ヘテロ環式基、または式II：［式中、ａは１〜５の整数であり；ｂおよびｃは０または１であり；Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ⁵）アルケニル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵ ）アルコキシ、（Ｃ³〜Ｃ⁶）シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＯ₂またはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）であり；Ｚは、酸素、硫黄、ＳＯ₂またはＮＲ⁸（Ｒ⁸は水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）であり；Ｙは、所望により２個までの（Ｃ¹〜Ｃ⁷）アルキルもしくは（Ｃ³ 〜Ｃ⁷）シクロアルキル基で置換された（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキレンもしくは（Ｃ² 〜Ｃ⁶）アルケニル、または下記式：［式中、ｐは１〜３の整数であり；Ｗはオキソまたはヒドロキシであり、Ｒ⁹は（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキルである。］の基である。］の基（各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキルまたはヘテロ環式基は、所望により、１〜１４個、好ましくは１〜５個の（Ｃ¹〜Ｃ²）アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されていてもよい。）であるが、ただし、Ｒ¹がエチルであり、Ｒ²が４−メチルフェニルである場合は、Ｒ³は水素、メチル、フェニル、４−フルオロフェニルおよび２−ピリジルのではなく、Ｒ²が４ −メチルフェニルであり、Ｒ³が４−フルオロフェニルである場合は、Ｒ¹はフェニル、メチルおよびｎ−プロピルではなく、Ｒ¹がエチルであり、Ｒ²がフェニルである場合は、Ｒ³は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニルおよび４−メチルフェニルではなく、Ｒ¹がエチルであり、Ｒ²が４−メトキシフェニルである場合は、Ｒ³は４−フルオロフェニルではない。］の化合物および医薬的に許容されうるその塩に関する。ある態様では、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ¹が（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキルであり、Ｒ²およびＲ³が、各々独立して、（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル、ＳＯ₂を含む（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）ヘテロ環式基、または式III：［式中、ａは１〜５の整数であり、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシまたはハロゲンである。］の基である化合物に関する。本発明の別の態様では、式Ｉにおいて、Ｒ¹がエチルたまはイソプロピルであり、Ｒ²がフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ³がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−スルホラニル、４−フルオロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである化合物に関する。本発明はさらに、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容されうるその塩および医薬的に許容されうる担体を含む、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する薬剤組成物に関する。本発明はさらに、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容されうるその塩を患者に投与することを含む、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する方法に関する。本発明はさらに、抗炎症剤として有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容されうるその塩を哺乳類に投与することを含む、該哺乳類の炎症を治療する方法に関する。本発明はさらに、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容されうるその塩を医薬的に許容されうる担体とともに含む、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、エイズ、敗血症性ショック、ならびにＴＮＦの産生が関与する他の疾患を治療するための医薬組成物に関する。本発明はさらに、有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容されうるその塩を患者に投与することを含む、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、エイズ、敗血症性ショック、ならびにＴＮＦの産生が関与する他の疾患から成る群から選択される症状の治療または予防法に関する。本発明の好ましい特定の化合物は以下の通りである。３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル− ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−フェニル−７−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４− ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）− ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−（３−メチルフェニル）−７−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）− ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ −１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロヘキシル−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−イソプロピル−１−シクロペンチル−６−（３−メトキシフェニル）−７− オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロブチル−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（３−スルホラニル）−６−（３−メチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（３−スルホラニル）−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロブチル−６−（３−メチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（３−スルホラニル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４ −ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロブチル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７ −オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロブチル−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン発明の詳細な説明本明細書で使用する「ハロゲン」は、特に断らない限り、クロロ、フルオロおよびブロモを含む。本明細書で使用するアルキル、アルコキシおよびアルケニル基は、特に断らない限り、直鎖であるか、あるいは、３個以上の炭素を含む場合は、直鎖、分岐鎖、環式または環式および直鎖もしくは分岐鎖部分の組み合わせであってもよい。本発明に従って治療することができる「炎症性疾患」は、それらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性気道疾患、気管支炎および関節炎を含む。本明細書で使用するＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、特に断らない限り、式Ｉに関して上記で定義した通りである。下記反応図式により本発明化合物の製造を例示するが、これに限定されるものではない。反応図式１の反応１において、式IVの２−ピロリジノン化合物は、銅粉末および炭酸カリウムの存在下でハロゲン化アリールと適切に反応させると、対応するＮ−（アリール）−２−ピロリドン化合物Ｖ（アリールは式IIの基である。）に変換される。適切なハロゲン化アリールとしては、１−ヨード−もしくは１−ブロモ化した、４−メトキシベンゼン、３−メトキシベンゼン、２−メトキシベンゼン、３−メチルベンゼン、４−メチルベンゼン、２−メチルベンゼン、３−トリフルオロメチルベンゼン、２−トリフルオロメチルベンゼン、３，４−ジメトキシベンゼンまたは３−シクロペントキシ−４−メトキシベンゼンが挙げられる。反応温度は、一般に、約１１０℃〜約１７０℃の範囲、好ましくは約１５０℃ であり、不活性反応条件下、約１４時間〜約２２時間、好ましくは約１８時間反応を行う。反応図式１の反応２では、Ｒ¹ハロゲン化物を、無水非プロトン性溶媒におけるマグネシウムの懸濁物に添加する。反応混合物を全マグネシウムが消費されるまで加熱還流した後、約−１５℃〜約１５℃、好ましくは約０℃の温度に冷却する。次いで、式ＶのＮ−（アリール）−２−ピロリドン化合物を添加し、反応混合物を約１．５時間〜約２．５時間、好ましくは約２時間、攪拌しながら室温に温める。適するハロゲン化アルキルとしては、ブロモメタン、ブロモエタンまたはブロモプロパンが挙げられる。好ましい無水非プロトン性溶媒は無水エーテルである。反応完了後、所望の中間体は、常法、例えば、最初に有機物を一緒にして水およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過・減圧濃縮して容易に回収可能な析出物を白色固体として得ることにより単離することができる。上記析出物は、非極性非プロトン性溶媒および塩基の混合物に析出物を分散させることにより式VIの対応する１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物に変換される。激しく攪拌して塩化エチルオキサリルを添加し、反応混合物を約１．５時間〜約４．５時間、好ましくは約３．０時間加熱還流する。好ましい非極性非プロトン性溶媒はベンゼンであり、好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。溶媒を除去し、得られた残渣をナトリウムアルコキシドの、エタノール溶液で処理する。約１時間〜約３時間、好ましくは約１．５時間加熱還流した後、混合物を減圧濃縮し、塩酸により酸性にしてｐＨ＝３とする。反応図式１の反応３では、式VIの化合物と３−メチル−１− ｐ−トリルトリアゼンとの反応混合物を非プロトン性溶媒中で加熱還流することにより、式VIの化合物を対応する３−メトキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物VIIに変換する。好ましい非プロトン性溶媒は１，２−ジクロロエタンである。反応時間は約３０分から約１２０分、好ましくは約４５分である。反応図式２の反応１では、式VIIIの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物（Ｒ⁵は水素またはメチルである。）を式Ｒ³ＨＮＮＨ₂のヒドラジンと反応させることにより、対応する４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ −ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン化合物IXに変換する。式VIIIの化合物の両方の誘導体（３−ヒドロキシおよび３−メトキシ）は、以下の３種類の反応において出発物質として使用することができる。第１の反応条件下では、式VIIIの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物を無水極性プロトン性溶媒中でヒドラジン塩酸塩およびナトリウムアルコキシドと反応させることにより、式VIIIの化合物が式IXの対応する化合物に変換される。好ましいナトリウムアルコキシドはナトリウムメトキシドであり、好ましい無水極性プロトン性溶媒は無水エタノールである。反応混合物は、約９〜約１５時間、好ましくは約１２時間の間、加熱還流させる。別の反応条件では、式VIIIの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物を無水極性プロトン性溶媒中、好ましくはエタノール中でヒドラジノ安息香酸と反応させることにより、式VIIIの化合物が式IXの対応する化合物に変換される。反応混合物は、約１６〜約２４時間、好ましくは約２０時間の間、加熱還流させる。生成した式IXの化合物は、極性プロトン性溶媒中、好ましくはメタノール中、約１５分〜約４５分、好ましくは３０分、ナトリウムメトキシドとさらに反応させることにより、対応する１−（４−ベンズアミド）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン化合物にすることができる。極性プロトン性溶媒を減圧除去し、固体残渣を非極性非プロトン性溶媒、好ましくはベンゼンに懸濁した後、非極性溶媒を減圧除去する。得られる乾燥固体を冷エーテルに懸濁し、塩化オキサリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理して、約３０分〜約９０分、好ましくは６０分間、攪拌する。次いで、溶媒を除去し、粗残渣を脱水テトラヒドロフランに溶解する。得られる溶液を約−１０℃〜約１０℃、好ましくは０℃ の温度で、攪拌水酸化アンモニウムに滴下する。第三の反応条件では、式VIIIの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物を極性プロトン性溶媒中、好ましくはメタノール中でヒドラジン塩酸塩と反応させることにより、式VIIIの化合物が式IXの対応する化合物に変換される。反応混合物は、全ての溶媒が除去されるまで穏やかな窒素流下で約７０℃〜約１１０℃ 、好ましくは約９０℃の温度に加熱する。次いで、混合物をそのまま、約３０分〜約９０分、好ましくは６０分間、約１２０℃〜約１８０℃、好ましくは約１５０℃の温度に加熱する。生成した式IXの化合物は、式IXの化合物の極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル溶液を、約−１５℃〜約１５℃、好ましくは約０℃の温度で、約２０分〜約５０分、好ましくは約３５分間、亜硝酸アンモニウムセリウム（IV）水溶液と反応させることにより、対応する６−Ｒ²−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン化合物（Ｒ²は式II の基以外である。）に変換することができる。反応完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次いで、有機物を一緒にして飽和重炭酸ナトリウム、次いで亜硫酸ナトリウムで洗浄する。極性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で生成した化合物を水素化ナトリウムで処理して加熱還流し、約３０分〜約６０分、好ましくは４５分間攪拌する。反応混合物を約２０℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度に冷却し、式：Ｒ²ハロゲン化物（Ｒ²は、式Ｉに関して定義した式IIの基以外の基である。）のハロゲン化アルキルを添加する。反応混合物を攪拌し、約１２時間〜約２０時間、好ましくは１６時間加熱還流する。反応図式２の反応２では、２−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ −ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン化合物IXを非極性非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル中で還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムと反応させることにより、化合物IXが対応する式Ｘの化合物に変換される。反応物は、約１２時間〜約２０時間、好ましくは１６時間攪拌する。次いで、水および塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物を約１．５時間〜約２．５時間、好ましくは２時間攪拌して濾過する。濾液を濃縮すると、白色固体が得られる。本発明化合物または医薬的に許容されうるその塩がホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ₄）を阻害して、炎症性疾患の治療に対し有効である能力を、下記のｉｎｖｉｔｒｏアッセイにより示す。生物学的アッセイ（ヒトの肺のＰＤＥ _IV）３０〜４０ｇのヒトの肺組織を５０ｍｌのトリス／フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）／ショ糖緩衝液（ｐＨ７．４）に入れ、Tekmar Tissumizer （Tekmar Co.，7143 Kemper Road，Cincinnati，Ohio 45249）を使用して３０秒間、最高速度でホモジェネートする。ホモジェネートを４℃、４８，０００×ｇで７０分間、遠心する。上清を０．２２μｍのフィルターで２回濾過し、ｐＨ７．４のトリス／ＰＭＳＦ緩衝液で予め平衡にしたMono-ＱＦＰＬＣカラム（Pha rmacia LKB Biotechnology，800 Centennial Avenue，Piscataway，New Jersey 08854）にかける。流速１ｍｌ／分でサンプルをカラムに通した後、２ｍｌ／分の流速で洗浄および溶離を行う。サンプルの溶離は、ｐＨ７．４のトリス／ＰＭＳＦ緩衝液において段階的に増加するＮａＣｌ勾配を使用して行う。８ｍｌの分画を採取する。〔³Ｈ〕ｃＡＭＰ加水分解およびその加水分解を阻害する公知ＰＤＥ_IV阻害剤（例えばロリプラム）の能力との対比によって測定される、当該分画の特異的ＰＤＥ_IV活性を測定する。適切な分画をプールし、エチレングリコールで希釈し（２ｍｌのエチレングリコール／５ｍｌの酵素試料）、使用するまで−２０℃で保存する。化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、水で１：２５に希釈する（４００μＭの化合物、４％のＤＭＳＯ）。さらに４％のＤＭＳＯで逐次希釈を行い、所望の濃度を達成する。アッセイチューブにおける最終のＤＭＳＯ濃度は１％である。下記成分をこの順に１２×７５ｍｍのガラス管に添加したものを２組作る（全ての濃度は、アッセイチューブの最終濃度である。）。ｉ）２５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（１％；コントロールおよびブランク用） ii）２５μｌのトリス緩衝液（ｐＨ７．５） iii）〔³Ｈ〕ｃＡＭＰ（１μＭ） iv）２５μｌのＰＤＥ_IV酵素（ブランク用；酵素は、沸騰水中で５分間、予備インキュベートする。）反応チューブを振とうさせ、水浴（３７℃）に２０分間置き、そのチューブを沸騰水浴に４分間入れることにより反応を停止させる。洗浄緩衝液（０．５ｍｌ；０．１Ｍの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）／０．１ＭのＮａＣｌ；ｐＨ８．５）を氷浴上の各チューブに加える。各チューブの中身を、予め洗浄緩衝液で平衡にしたAffi-Gel 601カラム（Biorad Laboratories，P．O．Box 1229，85A Marcus Drive，Melville，Neｗ York 11747）（boronate親和性ゲル、１ｍｌベッド容積）にかける。〔³Ｈ〕ｃＡＭＰを２×６ｍｌの洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、〔³Ｈ〕５’ＡＭＰを４ｍｌの０．２５Ｍ酢酸で溶離する。振とうさせた後、１ｍｌの溶離液を適切な小びんに入った３ｍｌのシンチレーション流体に添加し、振とうさせて〔³Ｈ〕を計数する。ＩＣ₅₀は、〔³Ｈ〕ｃＡＭＰの〔³Ｈ〕５’ＡＭＰへの特異的加水分解を５０％阻害する化合物の濃度として定義する。（ＴＮＦ）本発明化合物または医薬的に許容されうるその塩がＴＮＦの産生を阻害する能力、従ってＴＮＦの産生に関与する疾患の治療に対して有効性を示す能力を、下記のｉｎｖｉｔｒｏアッセイによって示す。ボランティアからヒトの末梢血（１００ｍｌ）をエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に集める。単核細胞をFicoll／Hypaqueによって単離し、不完全ＨＢＳＳで３回洗浄する。細胞を予め温めたＲＰＭＩ（５％ＦＣＳ、グルタミン、ｐｅｎ／ｓｔｅｐおよびナイスタチンを含む）に１×１０⁶細胞／ｍｌの最終濃度で再懸濁する。単核細胞を２４ウェルプレートに１×１０⁶細胞／１．０ｍｌとしてプレーティングする。細胞を３７℃（５％二酸化炭素）でインキュベートし、プレートに２時間接着させた後、静かに洗浄することにより非接着細胞を除去する。次いで、テスト化合物（１０μｌ）を各３〜４倍濃度で細胞に添加し、１時間インキュベートする。ＬＰＳ（１０μｌ）を適切なウェルに添加する。プレートを３７℃で一夜（１８時間）インキュベートする。インキュベーションが終わると、ＴＮＦをサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Quantikineキット）により分析した。各化合物に対するＩＣ₅₀の測定を、直線回帰分析に基づいて行う。本発明化合物の医薬的に許容されうる酸付加塩としては、それらに限定されないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸およびコハク酸により生成する酸付加塩が挙げられる。式ＩにおいてＲ⁴がＣＯＲ⁶であり、Ｒ⁶が水素である本発明化合物の医薬的に許容されうるカチオン性の塩としては、それらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミンおよびジエタノールアミンの塩が挙げられる。炎症性疾患の治療または予防においてヒトに投与する場合、式Ｉの化合物および医薬的に許容されうるその塩（以下、本発明の活性化合物という。）の経口投与による用量は、一般に、成人の平均的患者（７０ｋｇ）に対して一日に０．１〜１００ｍｇの範囲である。すなわち、典型的な成人の患者に対して、個々の錠剤またはカプセルは、適切な医薬的に許容されうるベヒクルまたは担体中に０．１〜５０ｍｇの活性化合物を含む。静脈内投与の場合の用量は、典型的には、一回の投与ごとに必要に応じ０．１〜１０ｍｇの範囲である。鼻腔内または吸入投与の場合は、一般的に０．１〜１％（ｗ／ｖ）溶液として調製する。実際には、医師が、個々の患者に最も適する実際の用量を決定するが、特定の患者の年齢、体重および反応に応じて変わる。上記の用量は平均的ケースの例であり、もちろん、それより高用量または低用量範囲が有利であるケースも個々に存在可能であり、そのような用量全てが本発明の範囲内である。ＴＮＦの阻害のためにヒトに投与する場合は、経口、非経口および局所投与などの通常の種々の投与法を使用することができる。一般には、活性化合物を、治療を受ける患者の体重１ｋｇにつき一日に約０．１〜２５ｍｇ、好ましくは約０．３〜５ｍｇの用量で経口投与または非経口投与する。しかし、治療を受ける患者の状態に応じて、用量の若干の変更は必ず生じるであろう。ともかく、投与に対する責任者が個々の患者の適切な用量を決定することになる。ヒトに使用する場合、本発明の活性化合物は単独で投与することができるが、一般には、使用する投与法および標準的調剤プラクティスに関して選択される医薬希釈剤または担体と混合して投与される。例えば、澱粉もしくは乳糖などの賦形剤を含む錠剤、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセルもしくはｏｖａｌｅｓ、または香料もしくは着色剤を含むエリキシルもしくは懸濁物の形状で経口投与することができる。非経口的に注入することもでき、例えば静脈内、筋肉内または皮下注入することができる。非経口投与の場合は、他の物質、例えば溶液を等張性にするのに十分な塩たまはグルコースを含む滅菌水溶液の形状で使用するのが最良である。すなわち、本発明のさらに別の発明では、式Ｉの化合物および医薬的に許容されうるその塩を医薬的に許容されうる希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。本発明を下記実施例により説明するが、本発明はその詳細に限定されない。実施例１３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン３５ｍｌの無水エタノール（Ｍｇから蒸留）における３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−４−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（１．０ｇ，４．１ミリモル）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（０．８ｇ，４．６ミリモル）およびナトリウムメトキシド（０．１１ｇ，２ミリモル）の混合物を加熱還流した。１２時間後、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した後、粗残渣をクロマトグラフィー（４×２０ｃｍのシリカカラム；溶離液として１：１のエーテル／ヘキサンを使用）にかけると、３４５ｍｇの標記化合物が赤色の油状物として得られ、これは室温で放置すると結晶化した。所望の１−（４−メトキシフェニル）位置異性体は２−（４−メトキシフェニル）副生物より極性が小さい。融点：４３〜４５℃；ＩＲ（クロロホルム）ラクタムＣ＝Ｏ，１６６５ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２〜７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂として）：Ｃ，７２．６０；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．０９；実測値：Ｃ，７２．４８；Ｈ，６．０８；Ｎ，１１．６６；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ⁺）３４７実施例２〜１５適切なヒドラジン塩酸塩を、実施例１の方法と同様にして必要な４−アルカノイル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンと反応させると、下記化合物が得られる。実施例１６３−エチル−１−（４−フェニルカルボン酸）−６−フェニル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−４−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（１．０ｇ，４．０８ミリモル）、４−ヒドラジノ安息香酸（０．６８ｇ，４．４９ミリモル）および３０ｍｌの無水エタノールの混合物を加熱還流した。２０時間後、混合物を減圧下でロータリーエバポレーターにより濃縮した後、固体残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）およびｐＨ４の緩衝液（２００ｍｌ）の混合物に懸濁した。有機層を分離し（後に２−（４−フェニルカルボン酸）副生物のほとんどが残る）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、減圧濃縮した。メタノールから再結晶すると、０．６４ｇの標記化合物が橙色の固体として得られる。融点：２６１〜２６３℃；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ⁶）δ：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０〜７．４１（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ⁺ ）３６２実施例１７１−（４−ベンズアミド）−３−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−７− オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジンナトリウムメトキシドのメタノール攪拌溶液（６．６ｍｇのＮａから調製）に、３−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルカルボン酸）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（９６ｍｇ，０．２５ミリモル）を添加する。３０分後、メタノールを減圧除去し、固体残渣をベンゼンに懸濁し、ベンゼンを減圧除去した。得られた乾燥固体を冷エーテル（氷浴）に懸濁し、塩化オキサリル（３１μｌ，０．３５ミリモル）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。１時間攪拌した後、揮発物を減圧除去し、粗残渣を脱水テトラヒドロフランに溶解した。得られた溶液を、０℃で、激しく攪拌した水酸化アンモニウムに滴下した。２時間かけて室温に温めた後、黄色固体が沈澱し始めるまで反応混合物を減圧濃縮した。このとき、混合物を水で約１００ｍｌに希釈して濾過し、析出物を水で洗浄すると、８１ｍｇの標記化合物が得られた。分解温度：２４３〜２４５℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃として）：Ｃ，６７．６８；Ｈ，５．６８；Ｎ，１４．３５；実測値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，５．３１；Ｎ，１３．５５；ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃として）〔Ｍ⁺〕：３９１．１７７０；実測値：３９１．１７８１出発物質の３−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルカルボン酸）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジンは、実施例１６の方法に従って、適切な試薬を使用して合成した。実施例１８１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン３−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．４９ｇ，１．７ミリモル）、３，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．４０ｇ，１．８７ミリモル）およびナトリウムメトキシド（４６ｍｇ，０．８５ミリモル）の無水エタノールにおける混合物を攪拌し、これを加熱還流した。１６時間後、混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲルカラム；１：４の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用）にかけると、白色固体が得られた。エーテルから再結晶すると、０．４６ｇの白色針状晶が得られた。融点：９７〜９９℃；¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８〜６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．４９（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ〔Ｍ＋〕：４１６実施例１９〜４２適切なヒドラジン塩酸塩を、実施例１８の方法と同様にして、必要な４−アルカノイル−３−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンと反応させると、下記化合物が得られる。実施例４３１−シクロヘキシル−３−エチル−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン３−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−プロピオニル−１，２，５，６−ピリジン（０．８０ｇ，２．８ミリモル）およびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（０．５４ｇ，３．６ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を穏やかな窒素流下で９０℃に温めて、溶媒を全部除去した。次いで、その混合物を窒素下で１時間、約１５０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をエーテルに溶解し、１Ｎ塩酸、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用）にかけると、０．４７ｇの標記化合物が黄色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．２０〜１．５２（ｍ，６Ｈ，１．２３にｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈを含む），１．６４〜１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０〜２．０６（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｔｔ，Ｊ＝４．３および１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．９３（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ；計算値（Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として）〔Ｍ⁺〕：３５２．２１０３；実測値：３５３．２０９４実施例４４〜５７適切なヒドラジン塩酸塩を、実施例４３の方法と同様にして、必要な４−アルカノイル−３−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンと反応させると、下記化合物が得られる。実施例５８３−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン３−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル） −７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（０．３ｇ，０．８２ミリモル）のエーテル５０ｍｌにおける攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３３ｍｇ，０．８６ミリモル）を添加した。１６時間攪拌した後、水（０．５ｍｌ）、次いで３Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を添加した。２時間攪拌した後、白色沈澱をセライトにより濾過し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用）にかけると、０．１２ｇの標記化合物が淡黄色ペーストとして得られた。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），６．８４〜６．９９（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ〔Ｍ⁺〕：３５２実施例５９〜６３適切な７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｃ〕ピリジンを、実施例５８の方法と同様にして、水素化リチウムアルミニウムと反応させると、下記化合物が得られる。実施例６４１−シクロペンチル−３−エチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン１−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（２．５８ｇ，７．６０ミリモル）のアセトニトリル（９０ｍｌ）溶液を０℃で攪拌し、これを亜硝酸セリウムアンモニウム（１２．５ｇ，２２．８ミリモル）の水（１１０ｍｌ）における溶液で処理する。３５分間攪拌した後、混合物を水（５５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出する。有機物を一緒にして、５０％飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍｌ）、次いで水性洗液が淡黄色になるまで１０％亜硫酸ナトリウムで洗浄する。次いで、有機層を飽和重炭酸塩およびブラインでさらに洗浄し、脱色炭で処理する。３０分攪拌した後、混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、セライトにより濾過して、減圧濃縮する。褐色残渣をエーテルから再結晶すると、．８１４ｇの黄褐色固体が得られる。融点：１４３〜１４５℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３４；¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２〜２．１３（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．７および６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．６１（５重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）実施例６５１−シクロペンチル−３−エチル−６−シクロプロピルメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン１−シクロペンチル−３−エチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（０．２１ｇ，０．９２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を６０％水素化ナトリウム／鉱物油（４０ｍｇ，１．０１ミリモル）で処理する。４５分にわたって還流攪拌した後、反応混合物を２５ ℃に冷却し、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．３１ｇ，２．２９ミリモル）を添加する。混合物を還流温度で１６時間攪拌した後、２５℃に冷却して減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけると、０．１９ｇの標記化合物が無色油状物として得られる。ＭＳｍ／ｚ〔Ｍ⁺〕：２８８；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．２６〜０．３１（ｍ，２Ｈ），０．５０〜０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８５〜１．０６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２〜２．０８（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（５重線，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）製造例１４−イソブチリル−３−メトキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，２，５，６ −テトラヒドロピリジン新しく蒸留したジイソプロピルアミン（０．１６ｍｌ，２．２１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）における攪拌溶液を０℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．８５ｍｌ，２．１１ミリモル）で処理した。１５分後、混合物を−７８℃に冷却し、予め冷却した４−プロピオニル−３−メトキシ −１−フェニル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．５２ｇ，２．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液をカニューレにより滴下した。約２０分後、ヨウ化メチル（０．２０ｍｌ，３．０ミリモル）を明るい赤橙色の溶液に添加し、混合物を２．５時間かけて室温にした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲルカラム；１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけると、０．１２ｇの標記化合物が黄色油状物として得られ、０．１ｇの出発物質が回収された。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５（ｄ，６Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．４７（７重線，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．２１〜７．４５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ〔Ｍ⁺〕２７４製造例２〜３適切な３−メトキシ−２−オキソ−４−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを、製造例１の方法と同様にして、ジイソプロピルアミンリチウムおよびヨウ化メチルと反応させると、式VII下記化合物が得られる。製造例４３−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−４−プロピオニル− １，２，５，６−テトラヒドロピリジン３−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−４−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（５．９ｇ，２３ミリモル）および３−メチル−１−ｐ−トリルトリアジン（５．１ｇ，３４ミリモル）の１，２− ジクロロエタン溶液を４５分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水に注入して６Ｎの塩酸で酸性にした。水層を塩化メチレンで３回抽出し、有機層を一緒にして１Ｎ塩酸、次いで水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧濃縮した。定量的に得られた褐色油状物を薄層クロマトグラフィーおよび¹ＨＮＭＲにより分析すると不純物がなく、精製することなく使用した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ〔Ｍ⁺〕２７３製造例５〜１４適切な３−ヒドロキシ−１−アリール−２−オキソ−４−アルカノイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを、製造例４の方法と同様にして、３−メチル−１−ｐ−トリルトリアジンと反応させると、式VIの下記化合物が得られる。製造例１５３−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−４−プロピオニル −１，２，５，６−テトラヒドロピリジンマグネシウム屑（１．９ｇ，７９ミリモル）の無水エーテル（３０ｍｌ）における攪拌懸濁物にブロモエタン（５．９ｍｌ，７９ミリモル）を滴下した。約１ｍｌを添加した後、穏和な還流を開始した。全部のマグネシウムが消費された後、反応混合物を０℃に冷却して、Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−ピロリドン（８．７ｇ，５０ミリモル）を一度に添加した。室温に温めて２時間攪拌した後、反応混合物を氷に注入して、酢酸エチルで抽出した。有機物を一緒にして水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過、減圧濃縮すると、８．８ｇの白色固体が得られた。上記固体を４０ｍｌのベンゼンおよび８６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムの混合物に分散させ、機械的に激しく攪拌しながら塩化エチルオキサリル（７．２ｍｌ，６４ミリモル）を添加した。還流温度で１．５時間攪拌した後、層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を一緒にして水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、濾過、減圧濃縮すると、琥珀色の油状物が得られた。ＧＣＭＳ〔Ｍ⁺〕３０５上記中間体を２０ｍｌの無水エタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ナトリウム（１．０ｇ）を１０ｍｌの無水メタノールに注意して添加することにより調製）で処理した。還流温度で１．５時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮し、１００ｍｌの水を添加した。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、曇った黄色沈澱を濾過して水で洗浄した。７５ｍｌのイソプロピルエーテルから再結晶すると、６．８ｇの淡黄色結晶が得られる。融点：１１５〜１１６゜；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７４〜２．８２（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８〜７．１４（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ〔Ｍ⁺〕２５９製造例１６〜２９適切な２−ピロリジノンを、製造例１５の方法と同様にして、必要な臭化アルキルマグネシウムと反応させた後、塩化エチルオキサリルおよび塩基で処理すると、式VIの下記化合物が得られる。製造例３０Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−ピロリドン２−ピロリドン（１５．０ｇ，１７６ミリモル）、２−ヨードアニソール（７．６ｍｌ，５９ミリモル）、銅粉末（７．５ｇ，１１７ミリモル）および炭酸カリウム（８．１ｇ，５９ミリモル）の混合物を窒素下、１５０℃で攪拌する。１８時間後、反応混合物を６×１５ｃｍのシリカゲルパッドにより濾過し、１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、淡黄色油状物が得られた。未反応試薬を真空蒸留（０．６ｍｍ，８０〜１００℃）により除去すると、後に９．２ｇの標記化合物が蜂蜜様の油状物として残る。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ：２．２０（５重線，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９３〜７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ〔Ｍ⁺〕１９１製造例３１〜３９適切なヨードまたはブロモベンゼンを、製造例３０の方法と同様にして、２− ピロリジノンと反応させると、式Ｖの下記化合物が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉ：［式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ³）アルケニル、（Ｃ³〜Ｃ⁵）シクロアルキルまたはメチレン（Ｃ³〜Ｃ⁵）シクロアルキル（各アルキルまたはアルケニル基は、所望により、２個までの（Ｃ¹〜Ｃ²）アルキルもしくはトリフルオロメチル基または３個までのハロゲンで置換されていてもよい。）であり；Ｘは、酸素または２個の水素原子であり；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルコキシ、（Ｃ²〜Ｃ⁷）アルケニル、または酸素、硫黄、ＳＯ₂もしくはＮＲ⁵（Ｒ⁵は水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴ ）アルキルである。）を含む（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）ヘテロ環式基、または式II：［式中、ａは１〜５の整数であり；ｂおよびｃは０または１であり；Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ⁵）アルケニル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵ ）アルコキシ、（Ｃ³〜Ｃ⁶）シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＯ₂またはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）であり；Ｚは、酸素、硫黄、ＳＯ₂またはＮＲ⁸（Ｒ⁸は水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）であり；Ｙは、所望により２個までの（Ｃ¹〜Ｃ⁷）アルキルもしくは（Ｃ³ 〜Ｃ⁷）シクロアルキル基で置換された（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキレンもしくは（Ｃ² 〜Ｃ⁶）アルケニル、または下記式：［式中、ｐは１〜３の整数であり；Ｗはオキソまたはヒドロキシであり、Ｒ⁹は（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキルである。］の基である。］の基（各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキルまたはヘテロ環式基は、所望により、１〜１４個、好ましくは１〜５個の（Ｃ¹〜Ｃ²）アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されていてもよい。）であるが、ただし、Ｒ¹がエチルであり、Ｒ²が４−メチルフェニルである場合は、Ｒ³は水素、メチル、フェニル、４−フルオロフェニルおよび２−ピリジルではなく、Ｒ²が４− メチルフェニルであり、Ｒ³が４−フルオロフェニルである場合は、Ｒ¹は、フェニル、メチルおよびｎ−プロピルではなく、Ｒ¹がエチルであり、Ｒ²がフェニルである場合は、Ｒ³は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニルおよび４−メチルフェニルではなく、Ｒ¹がエチルであり、Ｒ²が４−メトキシフェニルである場合は、Ｒ³は４−フルオロフェニルではない。］の化合物および医薬的に許容されうるその塩。２．Ｒ¹が（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキルであり、Ｒ²およびＲ³が、各々独立して、（Ｃ³ 〜Ｃ⁷）シクロアルキル、ＳＯ₂を含む（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）ヘテロ環式基、または式III ：［式中、ａは１〜５の整数であり、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシまたはハロゲンである。］の基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹がエチルまたはイソプロピルであり、Ｒ²がフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ³がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−スルホラニル、４−フルオロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−フェニル−７−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４ −ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４− ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）− ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−（３−メチルフェニル）−７−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）− ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロヘキシル−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−イソプロピル−１−シクロペンチル−６−（３−メトキシフェニル）−７− オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロブチル−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロペンチル−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（３−スルホラニル）−６−（３−メチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（３−スルホラニル）−６−（３−メトキシフェニル）−７− オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロブチル−６−（３−メチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−（３−スルホラニル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４ −ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロブチル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７ −オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジン；３−エチル−１−シクロブチル−６−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｃ〕ピリジンから成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。５．医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されうる担体を含む、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する医薬組成物。６．医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されうる担体を含む、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、エイズ、敗血症性ショック、ならびにＴＮＦの産生に関与する他の疾患を治療するための医薬組成物。