JP4121215B2 - スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、生理活性物質スルフォスチン及びスルフォスチン類縁体並びにそれらの製造方法に関する。本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害作用を有し、例えば免疫調節剤、ホルモン調節剤、抗HIV薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬などとして使用される生理活性物質として期待される。
【0002】
【従来の技術】
従来、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害作用を有する生理活性物質としては、ジプロチンA及びB(J.Antibiotics,37,422−425(1984))等が知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、ジプロチンA及びBの酵素に対する阻害作用は十分に高いものとは言えず、さらに高い阻害作用を有する生理活性物質が求められている。
【0004】
本発明者らは先に、かかる生理活性物質としてスルフォスチンを見出し、その製造方法として、ストレプトミセス(Streptomyces)属に属し、生理活性物質スルフォスチンを生産する能力を有する微生物を培地で培養し、培養物中に生理活性物質スルフォスチンを生成蓄積せしめ、これを採取するという方法を開発した(平成9年第317221号特許出願)。しかし、スルフォスチンは酵素に対する阻害作用は強いものの、微生物の培養物から採取する方法により生産していたのでは生産性が必ずしも高いとは言えず、大量生産には適していない。
【0005】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、生理活性物質スルフォスチンの化学構造を十分に解明し、これを合成化学的手段で製造できることを見い出した。また、同様な合成化学的手段で、天然には存在しないスルフォスチンの立体異性体及び類縁体を製造することができ、これらもスルフォスチンと同様に強い酵素阻害活性を示すことを見い出した。本発明は、上記知見に基づいて完成されたものである。
【0006】
本発明は、一般式(IV′)
【化7】
(式中nは0〜3の整数を示す、ただしnが2でかつC* の立体配置がSでP* の立体配置がRの場合を除く)
で表わされることを特徴とするスルフォスチン類縁体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【0007】
また、本発明は、一般式(II)
【化8】
(式中、nは0〜3の整数を示し、Zはアミノ基の保護基を示す)
で表わされる化合物を三酸化硫黄又はその錯体と反応させ、必要に応じてカチオンを交換して、一般式(III)
【化9】
(式中、n及びZは前記の通りであり、Mは1価のカチオンを示す)
で表わされる化合物を得、次いで保護基を除去することからなることを特徴とする一般式(IV)
【化10】
(式中、nは前記した通りである)
で表わされるスルフォスチン又はスルフォスチン類縁体の製造方法に関する。
【0008】
さらに本発明は、一般式(I)
【化11】
(式中、nは0〜3の整数を示し、Zはアミノ基の保護基を示す)
で表わされる化合物に塩基を作用させ、次いでオキシ塩化リン又はPOX3 (Xはハロゲン又はイミダゾールを示す)及びアンモニアを順次反応させることからなることを特徴とする一般式(II)
【化12】
(式中nおよびZは前記の通り)
で表わされる化合物の製造方法に関する。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、各種スペクトログラフィーによりスルフォスチンの化学構造が、下記式(V)の構造を有することを解明した。また、加水分解実験により、L−オルニチンが得られたことによりアミノ基の付け根の立体配置はSであることも解明した。
【化13】
【0010】
この知見に基づき以下に述べる方法でスルフォスチンを合成した。
【0011】
L−オルニチンをエステル化後閉環し、Lーオルニチンラクタムとし、これを常法によりアミノ基を保護して一般式(VI)の化合物とした。
【化14】
【0012】
式中Zは通常用いられるアミノ基の保護基であり、例えばベンジルオキシカルボニル基(ベンジル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシロキシ基、ニトロ基、ハロゲンなどで置換されていてもよい)、t−ブトキシカルボニル基などのカルバメート型の保護基、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどのアミド型の保護基、フタロイルなどのイミド型の保護基であり、好ましくは、カルバメート型の保護基であり、より好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
【0013】
次いで、一般式(VI)の化合物を非水溶媒中、塩基で処理し、続いてPOX3 (Xはハロゲン、イミダゾリル等の脱離基、好ましくは塩素)と反応させ、さらにアンモニアと反応させて一般式(VII)の化合物を得る。
【化15】
【0014】
式中Zは一般式(VI)の場合と同じであるアミノ基の保護基である。溶媒は非プロトン性の溶媒であり、一般式(VI)の化合物を溶解するものなら何でもよいが、好ましくはTHFなどエーテル系の溶媒である。塩基としてはブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなど、ラクタムの水素を金属で置換できるものなら何でもよいが、好ましくはブチルリチウムである。反応は、−80℃から100℃の温度で、好ましくは−80℃〜0℃の温度で行う。
【0015】
次に、一般式(VII)の化合物を非水溶媒中、三酸化硫黄又はその錯体、例えばピリジン錯体、DMF錯体、トリメチルアミン錯体と、0〜100℃、好ましくは0〜10℃の温度で反応させ、必要に応じてカチオンを交換して一般式(VIII)の化合物とする。
【化16】
【0016】
式中Zは一般式(VI)の場合と同じであるアミノ基の保護基であり、M+ はLi+ ,Na+ ,K+ ,R3 NH+ ,R2 NH2 + ,RNH3 +,ピリジニウムなど1価のカチオンである。Rはフェニル、ナフチル等のアリール基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。溶媒は1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、DMF、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)、N-メチルピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒であり、好ましくはジメチルホルムアミド(DMF)である。一般式(VIII)の化合物は、リン原子に新たに不斉が生じるので保護アミノ基の根元の不斉炭素との関係で2種のジアステレオ異性体の混合物となる。これらの異性体は、上記反応液に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの水溶液を加えて中和しナトリウム塩とするか、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの水溶液を加えて中和しカリウム塩として、クロマトグラフィーにより分離する。クロマトグラフィーには、セファデックスLH20、陰イオン交換樹脂、ポリスチレン系吸着樹脂(ダイアイオンHP20、アンバーライトXAD2など)、逆相シリカゲル(ODSシリカゲル、オクチルシリカゲルなど)が用いられる。
【0017】
いずれの場合もクロマトグラフィー分画を高速液体クロマトグラフィーで分離を確認しつつ分画を行う。分離の確認は、例えばODSシリカゲルカラムを用い、溶離液として緩衝液又は酸水溶液とメタノール又はアセトニトリルの混合液を用いて紫外部吸収をモニターして行うことができる。
【0018】
例えば、Zがベンジルオキシカルボニルである一般式(VIII)の化合物のナトリウム塩はダイアイオンHP20を充填剤として用いたクロマトグラフィーにおいては、水からメタノールに向かう直線濃度勾配法で溶出すると、メタノール濃度20−60%の間で一般式(VIII)の化合物のナトリウム塩の両異性体を不完全ではあるが分離することができた。
【0019】
一般式(VIII)の化合物の両立体異性体からそれぞれアミノ基の保護基Zを通常の方法で除去し式(V)の化合物を製造した。保護基の除去方法はそれぞれ保護基により異なるが、いずれも公知の方法である。例えばベンジルオキシカルボニル基は接触還元により、t-ブトキシカルボニル基は酸により、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基は接触還元又は酸により、フタロイル基はヒドラジン分解により除去することができる。
【化17】
【0020】
このようにして製造された式(V)の化合物の立体異性体のうち、ベンジルオキシカルボニル基をもつ一般式(VIII)の化合物のダイアイオンHP20を用いたクロマトグラフィーで後から溶出されたものを接触還元でベンジルオキシカルボニル基を除去して得られた物質は、クロマトグラフィーでの挙動、物理化学的性質、後に述べる酵素阻害活性が前記の微生物の培養液から得られたスルフォスチンと完全に一致した。これにより本発明のスルフォスチンの合成化学的製造法は達成された。
【0021】
上記スルフォスチンの合成と同様にして、D−オルニチンからスルフォスチンの立体異性体2種も合成した。
【0022】
4員環化合物である一般式(IV)においてnが0である化合物については、公知の4−(カルボベンゾキシアミノ−2−アゼチジノン)をそのまま用いて合成することができる。
【0023】
さらに、2−アミノカプロラクタム、N−保護グルタミンメチルエステルをホフマン分解して得られるL−2,4−ジアミノ酪酸のメチルエステルから同様にして一般式(IX),(X),(XI)及び(XII)の化合物を合成した。
【化18】
(式中nは0,1又は3であり、Zは一般式(VI)と同じアミノ基の保護基である)
【化19】
(式中nは0,1又は3であり、Zは一般式(VI)と同じアミノ基の保護基である)
【化20】
(式中nは0,1又は3であり、Zは一般式(VI)と同じアミノ基の保護基であり、M+ は一般式(VIII)と同じ1価のカチオンである。)
【化21】
(式中nは0,1又は3である)
一般式(XI)の化合物はスルフォスチンの場合と同様にジアステレオ異性体の混合物であったので、クロマトグラフィーによりそれぞれの異性体を分離した。分離した一般式(XI)の化合物をそれぞれ脱保護をすることにより一般式(XII)の化合物の立体異性体を製造した。
【0024】
【実施例】
以下に、実施例及び試験例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、以下で室温とは10〜30℃を示す。
【0025】
実施例1
3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ピペリドン(化合物1)
氷冷下、メタノール(1.2L)に塩化チオニル(69.2mL,0.9487mol)を加え、20分間攪拌した。次いで、L−オルニチン塩酸塩(80.00g,0.4744mol)を4回に分けて加え、同温で3時間、室温で19時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、エーテル−ヘキサンで結晶化し、次いでエーテルで洗浄を行い、L−オルニチンメチルエステル2塩酸塩の無色結晶を得た。
得られた無色結晶を水(1L)に溶解し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム(119.56g,1.4232mol)を数回に分けて加え、室温で15時間攪拌した。
次に反応液にTHF(0.5L)及び炭酸水素ナトリウム(59.78g,0.7116mol)を加えた後、氷冷下で塩化ベンジルオキシカルボニル(81.3mL,0.5695mol)を加え、室温で18時間攪拌した。
【0026】
二層になっている反応液を分離し、水層を塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。先に分離した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加えて結晶化した後、エーテルで洗浄を行い、粗結晶(105.60g)を得た。この結晶化母液及びエーテル洗浄液を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=10:1〜2:1)で精製を行い、粗結晶(2.20g)を得た。粗結晶を合わせて再結晶(クロロホルム−エーテル)を行い、目的物(106.34g)を得た。
【0027】
1H−NMR(CDCl3 )
δ:7.28〜7.38(5H,m),6.36(1H,br s),5.79(1H,br s),5.11(2H,s),4.06〜4.12(1H,m),3.27〜3.33(2H,m),2.46〜2.53(1H,m),1.82〜1.95(2H,m),1.61(1H,tdd,J=11.7,12.7,5.4Hz).
MS(FAB,POS)
m/Z:249[M+H]+ ,271[M+Na]+ .
【0028】
実施例2
3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−ジアミノホスフィニル−2−ピペリドン(化合物2)
窒素気流下、上記化合物1(40.00g,0.1611mol)を無水THF(450mL)に溶解し、外温−78℃で冷却後、n−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.54M,99mL,0.1525mol)をゆっくりと加え、45分間攪拌した。次に同温で塩化ホスホリル(15.0mL,0.1609mol)の無水THF(20mL)溶液を加えて1.5時間、室温で1時間攪拌した。再び外温−78℃で冷却後、液体アンモニア(15mL,0.6791mol)を加えて5分間攪拌した。
反応液に飽和食塩水(約500mL)を加え、二層になった反応液を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。分離した有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム−エーテルで結晶化を行い、目的物(19.63g)を得た。
【0029】
1H−NMR(DMSO−D6 )
δ:7.28〜7.41(6H,m),5.00(2H,s),4.19(2H,br s),4.14(2H,br s),4.06〜4.12(1H,m),3.55〜3.61(1H,m),3.43〜3.48(1H,m),1.98〜2.03(1H,m),1.73〜1.78(2H,m),1.58〜1.66(1H,m).
MS(FAB,POS)
m/Z:327[M+H]+ .
【0030】
実施例3
3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((S * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン (S)−フェネチルアミン塩(化 合物3)及び3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((R * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン (S)−フェネチルアミン塩(化合物4)
上記化合物2(5.00g,15.32mmol)をDMF(40mL)に懸濁した溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(サルファートリオキシドピリジンコンプレックス)(3.17g,19.92mmol)を加え、外温6〜8℃で18時間攪拌した。
反応液に水(250mL)及び炭酸水素ナトリウム(3.22g,38.33mmol)を加え、水層をクロロホルムで洗浄後、ダイアイオンHP−20SSカラムを用いて水-メタノールの濃度勾配溶出を行い、先に溶出する異性体(仮に3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((S*)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン ナトリウム塩とする)(1.04g)と、後から溶出する異性体(仮に3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((R*)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン ナトリウム塩とする)(0.80g)を得た。次いでこのジアステレオマーのそれぞれに(S)−フェネチルアミン塩酸塩(0.60g)を加えて、再度ダイアイオンHP−20SSカラムで精製を行い、目的の化合物3(0.81g)及び化合物4(0.88g)を得た。
【0031】
化合物3
1H−NMR(CD3 OD)
δ:7.26〜7.47(10H,m),5.06(2H,s),4.46(1H,q,J=6.8Hz),4.20〜4.24(1H,m),3.73〜3.80(1H,m),3.57〜3.62(1H,m),2.16〜2.23(1H,m),1.85〜1.96(2H,m),1.71〜1.81(1H,m),1.62(3H,d,J=6.8Hz).
【0032】
化合物4
1H−NMR(CD3 OD)
δ:7.26〜7.45(10H,m),5.09(2H,s),4.47(1H,q,J=6.8Hz),4.20(1H,dd,J=6.3,11.2Hz),3.82〜3.89(1H,m),3.54〜3.61(1H,m),2.04〜2.19(2H,m),1.72〜1.85(2H,m),1.62(3H,d,J=6.8Hz).
【0033】
実施例4
3(S)−アミノ−1−((S * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン(化合物5)
上記化合物3(814.5mg,1.5440mmol)をメタノール(18mL)及び水(2mL)に溶解した溶液に、パラジウム黒(80mg)を加え、水素気流下、室温で17時間攪拌した。
反応液に水(10mL)を加えた後、触媒を濾去し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンHP−20SSで精製した後、再結晶(水−エタノール)を行い、目的物(270.0mg)を得た。
【0034】
1H−NMR(D2 O)
δ:4.15(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),3.62〜3.77(2H,m),2.43(1H,td,J=12.2,5.4Hz),1.98〜2.12(2H,m),1.93(1H,tdd,J=12.2,9.5,6.7Hz).
13C−NMR(D2 O)
δ:172.3,51.3,45.7,24.6,20.9
31P−NMR(D2 O)
δ:6.31
MS(FAB,POS)
m/Z:193[M−SO3 +H]+ ,273[M+H]+ .
MS(FAB,NEG)
m/Z:271[M−H]- .
[α]D 22 +43.8°(水,c=0.5)
【0035】
実施例5
3(S)−アミノ−1−((R * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン(化合物6)
上記化合物4(3379.8mg)をメタノール(30mL)及び水(30mL)に溶解した溶液に、パラジウム黒(365mg)を加え、パール低圧接触還元装置で水素圧力43psiで、室温で1時間攪拌した。
反応液から触媒を濾去し、陽イオン交換樹脂IRC50(H型)50mlを充填したカラムに通し、ニンヒドリン反応陽性の通過液と水洗液を集め溶媒を減圧濃縮した。残渣を水−エタノールから再結晶し、目的物(1625.6mg)を得た。本物質は物理化学的性質、酵素阻害活性が天然のスルフォスチンと一致した。
【0036】
1H−NMR(D2 O)
δ:4.18(1H,dd,J=6.8,12.0Hz),3.82(1H,tdd,J=5.1,7.3,13.0Hz),3.70(1H,tdd,J=5.1,6.7,13.0Hz),2.39〜2.44(1H,m),2.10〜2.28(1H,m),1.89〜2.03(2H,m).
13C−NMR(D2 O)
δ:172.4,51.3,45.4,24.2,20.5
31P−NMR(D2 O)
δ:6.01
MS(FAB,POS)
m/Z:193[M−SO3 +H]+ ,273[M+H]+ .
MS(FAB,NEG)
m/Z:271[M−H]- .
[α]D 28 −21.5°(水,c=0.5)
【0037】
実施例6
3(R)−アミノ−1−((R * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン(化合物7)及び3(R)−アミノ−1−((S * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン(化合物8)
D−オルニチン塩酸塩を原料に用い、途中、(R)−フェネチルアミン塩にして実施例1〜実施例4と同様の方法で合成を行った。
【0038】
化合物7
1H−NMR(D2 O)
δ:4.13(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),3.67〜3.72(2H,m),2.42(1H,td,J=12.2,5.3Hz),1.96〜2.11(2H,m),1.90(1H,tdd,J=12.2,9.3,6.4Hz).
MS(FAB,POS)
m/Z:193[M−SO3 +H]+ ,273[M+H]+ .
[α]D 22 −43.6°(水,c=0.5)
【0039】
化合物8
1H−NMR(D2 O)
δ:4.13(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),3.78(1H,tdd,J=5.3,7.4,13.0Hz),3.64(1H,tdd,J=4.9,7.4,13.0Hz),2.34〜2.43(1H,m),2.05〜2.16(1H,m),1.84〜2.00(2H,m).
MS(FAB,POS)
m/Z:193[M−SO3 +H]+ ,273[M+H]+ .
[α]D 23 +21.5°(水,c=0.5)
【0040】
実施例7
3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−カプロラクタム(化合物9)3(S)−アミノ−2−カプロラクタム(5.00g,39.01mmol)をTHF(20mL)及び水(40mL)に溶解した溶液に、氷冷下で炭酸水素ナトリウム(4.92g,58.56mol)、塩化ベンジルオキシカルボニル(5.57mL,39.01mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、水を加え、析出している結晶を濾取した。結晶をエーテルで洗浄後、クロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、再結晶(クロロホルム−エーテル)を行い、目的物(5.23g)を得た。
【0041】
1H−NMR(CDCl3 )
δ:7.26〜7.36(5H,m),6.14〜6.24(2H,m),5.10(2H,d,J=2.8Hz),4.34(1H,ddd,J=1.6,6.8,13.6Hz),3.19〜3.31(2H,m),2.09〜2.15(1H,m),1.98〜2.05(1H,m),1.73〜1.87(2H,m),1.48〜1.58(1H,m),1.33〜1.44(1H,m).
【0042】
実施例8
3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−ジアミノホスフィニル−2−カプロラクタム(化合物10)
窒素気流下、上記化合物9(4.00g,15.25mmol)を無水THF(120mL)に溶解した溶液に、外温−78℃でn―ブチルリチウムヘキサン溶液(1.55M,8.9mL,13.80mmol)をゆっくり加え、30分間攪拌した。次いで塩化ホスホリル(2.57g,16.76mmol)の無水THF(10mL)溶液を加えて同温で2時間、室温で30分間攪拌した。反応液を再び外温−78℃で冷却し、液体アンモニア(2mL,90.55mmol)を加えて5分間攪拌した。
反応液に飽和食塩水を加え、水層と有機層に分離し、水層をクロロホルムで抽出した。分離した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=29:1〜14:1)で精製し、得られた結晶をクロロホルム−エーテルで洗浄し、目的物(1.55g)を得た。
【0043】
1H−NMR(DMSO−D6 )
δ:7.25〜7.38(6H,m),5.01(2H,d,J=4.8Hz),4.39〜4.45(1H,m)4.16(2H,br s),4.11(2H,br s),3.20〜3.30(2H,m),1.48〜1.80(5H,m),1.33〜1.43(1H,m).
【0044】
実施例9
3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((R * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−カプロラクタム (S)−フェネチルアミン塩(化合物11)及び3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((S * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−カプロラクタム (S)−フェネチルアミン塩(化合物12)
上記化合物10(800.4mg,2.3519mmol)をDMF(8mL)に懸濁した溶液に、サルファートリオキシドピリジンコンプレックス(561.5mg,2.9291mmol)を加え、外温6〜8℃で15時間攪拌した。
【0045】
反応液に水(50mL)及び炭酸水素ナトリウム(600mg,7.1420mmol)を加え、クロロホルムで洗浄後、ダイアイオンHP−20SSで分離精製を行い、先に溶出する異性体(仮に3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((R*)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−カプロラクタム ナトリウム塩とする)及び後から溶出する異性体(仮に3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((S*)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−カプロラクタム ナトリウム塩とする)を得た。このジアステレオマーのそれぞれについて(S)−フェネチルアミン塩酸塩(50mg)加えて、再度ダイアイオンHP−20SSで精製を行い、目的の物質化合物11(69.8mg)及び化合物12(30.0mg)を得た。
【0046】
化合物11
1H−NMR(CD3 OD)
δ:7.22〜7.42(10H,m),5.02〜5.06(2H,m),4.42(1H,q,J=6.8Hz),4.13〜4.21(1H,m),3.25〜3.35(2H,m),1.85〜1.98(3H,m),1.75〜1.82(1H,m),1.65〜1.70(2H,m),1.58(3H,dd,J=3.4,6.8Hz).
【0047】
化合物12
1H−NMR(CD3 OD)
δ:7.22〜7.42(10H,m),5.03(2H,s),4.41(1H,q,J=6.8Hz),4.14〜4.22(1H,m),3.27〜3.32(2H,m),1.71〜1.96(4H,m),1.54〜1.64(1H,m),1.58(3H,d,J=6.8Hz),1.38〜1.48(1H,m).
【0048】
実施例10
3(S)−アミノ−1−((R * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−カプロラクタム(化合物13)
上記化合物11(69.3mg,0.1280mmol)をメタノール(2mL)及び水(2mL)に溶解した溶液に、パラジウム黒(6.9mg)を加え、水素気流下、室温で3時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、溶媒を減圧濃縮する。残渣をダイアイオンHP−20SSで精製した後、再結晶(水−エタノール)を行い、目的物(22.0mg)を得た。
【0049】
1H−NMR(D2 O)
δ:4.34(1H,dd,J=3.2,10.0Hz),3.99(1H,ddd,J=6.2,11.0,16.0Hz),3.26(1H,td,J=11.0,16.0Hz),1.82〜1.92(3H,m),1.73〜1.79(1H,m),1.60〜1.70(2H,m).
MS(FAB,POS)
m/Z:207[M−SO3 +H]+ ,287[M+H]+ .
【0050】
実施例11
3(S)−アミノ−1−((S * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−カプロラクタム(化合物14)
上記化合物12(30.0mg,0.0554mmol)をメタノール(1mL)及び水(0.5mL)に溶解した溶液に、パラジウム黒(3mg)を加え、水素気流下、室温で3時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンHP−20SSで精製した後、再結晶(水−エタノール)を行い、目的物(12.5mg)を得た。
【0051】
1H−NMR(D2 O)
δ:4.37(1H,d,J=11.2Hz),4.00(1H,ddd,J=5.4,10.5,15.6Hz),3.24(1H,td,J=11.2,15.6Hz),1.60〜1.95(5H,m),1.30〜1.40(1H,m).
MS(FAB,POS)
m/Z:207[M−SO3 +H]+ ,287[M+H]+ .
【0052】
実施例12
L−ベンジルオキシカルボニルグルタミン メチルエステル(化合物15)
L−ベンジルオキシカルボニルグルタミン(8.00g,28.54mmol)をDMF(80mL)に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム(4.80g,57.14mol)及びヨウ化メチル(4.44mL,71.32mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−エーテルで洗浄し、目的物(6.60g)を得た。
【0053】
1H−NMR(CD3 OD)
δ:7.26〜7.37(5H,m),5.09(2H,s),4.21(1H,dd,J=5.2,9.2Hz),3.72(3H,s),2.31(2H,t,J=7.8Hz),2.10〜2.19(1H,m),1.88〜1.97(1H,m).
【0054】
実施例13
3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ピロリドン(化合物16)
ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(10.45g,24.30mmol)をアセトニトリル(50mL)、水(50mL)及びピリジン(3.02mL,37.34mmol)に懸濁した溶液に、上記化合物15(5.50g,18.69mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
【0055】
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をクロロホルム(100mL)に溶解した溶液に,炭酸水素ナトリウム水溶液(5g/100mL)を加え、室温で17時間攪拌した。
反応液を水層とクロロホルム層に分離し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテルで洗浄し、目的物(2.41g)を得た。
【0056】
1H−NMR(CDCl3 )
δ:7.28〜7.38(5H,m),6.49(1H,br s),5.49(1H,br d,J=4.9Hz),5.11(2H,s),4.21〜4.27(1H,m),3.29〜3.38(2H,m),2.65〜2.73(1H,m),1.98(1H,qd,J=9.8,12.2Hz).
【0057】
実施例14
3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−ジアミノホスフィニル−2−ピロリドン(化合物17)
窒素気流下、上記化合物16(3.00g,12.81mmol)を無水THF(210mL)に溶解した溶液に、外温−78℃でn―ブチルリチウムヘキサン溶液(1.54M,7.9mL,12.17mmol)をゆっくり加え、45分間攪拌した。次いで塩化ホスホリル(1.96g,12.78mmol)の無水THF(4mL)溶液を加え、同温で50分間、室温で1時間攪拌した。反応液を再び外温−78℃で冷却し、液体アンモニア(2.5mL,113mmol)を加え、5分間攪拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣に食塩水を加え、水層をヘキサン及びクロロホルムで洗浄した後、ダイアイオンHP−20SSで精製した。得られた結晶をクロロホルム−エーテルで洗浄し、目的物(1.83g)を得た。
【0058】
1H−NMR(CD3 OD)
δ:7.26〜7.37(5H,m),5.01(2H,s),4.35(1H,dd,J=8.4,11.2Hz),3.72(1H,dd,J=8.8,10.0Hz),3.53(1H,td,J=10.0,6.4Hz),2.37〜2.44(1H,m),1.95〜2.06(1H,m).
MS(FAB,POS)
m/Z:313[M+H]+ ,335[M+Na]+ .
【0059】
実施例15
3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((S * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピロリドン (S)−フェネチルアミン塩(化合物18)及び3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((R * )−ア ミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピロリドン (S)−フェネチルアミン塩(化合物19)
上記化合物17(2.00g,6.40mmol)をDMF(30mL)に懸濁した溶液に、サルファートリオキシドピリジンコンプレックス(2.04g,12.82mmol)を加え、外温6〜8℃で4時間攪拌した。
反応液に水(50mL)及び炭酸水素ナトリウム(600mg,7.1420mmol)を加え、クロロホルムで洗浄後、ダイアイオンHP−20SSで分離精製を行い、先に溶出する異性体(仮に3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((S*)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピロリドン ナトリウム塩とする)及び後から溶出する異性体(仮に3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−((R*)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピロリドン ナトリウム塩とする)を得た。このジアステレオマーのそれぞれについて(S)−フェネチルアミン塩酸塩(1.00g)を加えて、ダイアイオンHP−20SS及びセファデックスLH−20で精製を行い、目的の物質化合物18(201.5mg)及び化合物19(125.7mg)を得た。
【0060】
化合物18
1H−NMR(CD3 OD)
7.26〜7.47(10H,m),5.08(2H,s),4.45(1H,q,J=6.8Hz),4.40(1H,dd,J=8.8,12.0Hz),3.66〜3.74(2H,m),2.36〜2.43(1H,m),1.95〜2.06(1H,m),1.62(3H,d,J=6.8Hz).
MS(FAB,POS)
m/Z:313[M−フェネチルアミン−SO3 +H]+ ,434[M−SO3 +H]+ ,635[M+フェネチルアミン+H]+ .
MS(FAB,NEG)
m/Z:391[M−フェネチルアミン−H]- .
【0061】
化合物19
1H−NMR(CDCl3 +CD3 OD)
7.30〜7.43(10H,m),5.09(2H,s),4.48(1H,dd,J=8.3,11.2Hz),4.41(1H,q,J=6.8Hz),3.75〜3.80(1H,m),3.51(1H,td,10.3,3.9Hz),2.39〜2.46(1H,m),1.95〜2.06(1H,m),1.63(3H,d,J=6.8Hz).
MS(FAB,POS)
m/Z:313[M−フェネチルアミン−SO3 +H]+ ,434[M−SO3 +H]+ ,514[M+H]+ ,635[M+フェネチルアミン+H]+ .
MS(FAB,NEG)
m/Z:391[M−フェネチルアミン−H]- .
【0062】
実施例16
3(S)−アミノ−1−((S * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピロリドン(化合物20)
上記化合物18(179.5mg,0.3496mmol)をメタノール(3mL)及び水(3mL)に溶解した溶液に、パラジウム黒(18mg)を加え、水素気流下、室温で1時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンHP−20SSで精製した後、再結晶(水−エタノール)を行い、目的物(73.0mg)を得た。
【0063】
1H−NMR(D2 O)
4.16(1H,dd,J=8.8,12.2Hz),3.71〜3.76(1H,m),3.61(1H,td,10.3,6.3Hz),2.49〜2.56(1H,m),2.06(1H,tdd,J=12.2,9.3,10.8Hz).
MS(FAB,POS)
m/Z:179[M−SO3 +H]+ ,259[M+H]+ .
【0064】
実施例17
3(S)−アミノ−1−((R * )−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピロリドン(化合物21)
上記化合物19(111.7mg,0.2175mmol)をメタノール(3mL)及び水(3mL)に溶解した溶液に、パラジウム黒(11mg)を加え、水素気流下、室温で1時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンHP−20SSで精製した後、再結晶(水−エタノール)を行い、目的物(50.5mg)を得た。
【0065】
1H−NMR(D2 O)
4.16(1H,dd,J=8.8,11.7Hz),3.73〜3.78(1H,m),3.56(1H,td,10.3,6.3Hz),2.47〜2.54(1H,m),2.06(1H,tdd,J=12.2,9.3,10.3Hz).
MS(FAB,POS)
m/Z:179[M−SO3 +H]+ ,259[M+H]+ .
【0066】
試験例1
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害活性の測定
3.2mM グリシル・プロリル・β−ナフチルアミド(バッケム社、スイス)0.025ml、0.1Mトリス−マレイン酸緩衝液(pH7.2)0.1ml、さらに薬剤として表1に示する化合物を加え、最終容量を水で0.2mlに調整した。混合溶液を37℃、10分間加温し、ラット腎臓のホモジネートから硫酸アンモニウム分画により部分精製したジペプチジルペプチダーゼIV溶液0.025mlを加え、37℃で、1時間反応させた。反応後、10%ポリオキシエチレン(20)ソルビターンモノラウレート及び0.2%ファーストガーネットGBC塩(シグマ社、米国)を含む0.5Mクエン酸ナトリウム緩衝液(pH3.78)を0.1ml加えて反応を停止し、525nmにおける吸光度(a)を測定した。同時に、検体を含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を測定し、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害率を計算式:[(b−a)/b]×100により計算した。この方法により測定した本発明化合物のジペプチジルペプチダーゼIV阻害活性値を表1に示す。
【表1】
このようにスルフォスチンの立体異性体及び類縁体はジペプチジルペプチダーゼIVに対して強い阻害作用を示した。
Claims (10)
- 前記Zが、カルバメート型、アミド型又はイミド型の保護基である、請求項2記載の方法。
- 前記Zが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニルである請求項3記載の方法。
- 前記MがLi+ ,Na+ ,K+ ,R1 R2 R3 NH+ ,R1 R2 NH2 +,R1 NH3 +(R1 ,R2 及びR3 は各々独立にフェニル、ナフチル等のアリール基で置換されていてもよいC1 〜C6 低級アルキル基を示す)又はピリジニウムを示す、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 三酸化硫黄又はその錯体との反応が非プロトン性溶媒中、0〜100℃の温度で行われる、請求項2〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Zがカルバメート型、アミド型又はイミド型の保護基である、請求項7記載の方法。
- 前記Zが、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニルである請求項8記載の方法。
- 非プロトン性溶媒中、−80℃〜100℃の温度で反応を行う請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
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