JPH0931092A - ２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法 - Google Patents
２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法Info
- Publication number
- JPH0931092A JPH0931092A JP21091595A JP21091595A JPH0931092A JP H0931092 A JPH0931092 A JP H0931092A JP 21091595 A JP21091595 A JP 21091595A JP 21091595 A JP21091595 A JP 21091595A JP H0931092 A JPH0931092 A JP H0931092A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- atp
- salt
- group
- acyl
- tri
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 本発明はホスホン酸エステル誘導体の存
在下に、ＡＴＰ又はその塩とアシル化剤を反応させるこ
とを特徴とする、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰの
製造法に関する。また、本発明はホスホン酸エステル誘
導体及び塩基の存在下に、ＡＴＰ又はその塩とアシル化
剤を反応させることを特徴とする、２’−３’−ジ−Ｏ
−アシルＡＴＰの製造法に関する。本発明の方法は、高
収率でかつ、汎用性のあるＡＴＰのアシル化方法を提供
するものである。
在下に、ＡＴＰ又はその塩とアシル化剤を反応させるこ
とを特徴とする、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰの
製造法に関する。また、本発明はホスホン酸エステル誘
導体及び塩基の存在下に、ＡＴＰ又はその塩とアシル化
剤を反応させることを特徴とする、２’−３’−ジ−Ｏ
−アシルＡＴＰの製造法に関する。本発明の方法は、高
収率でかつ、汎用性のあるＡＴＰのアシル化方法を提供
するものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２’−３’−ジ−Ｏ−
アシルアデノンシン−５’−トリフォスフェート（以
下、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰと略称する）又
はその塩の新規な製造法に関する。
アシルアデノンシン−５’−トリフォスフェート（以
下、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰと略称する）又
はその塩の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰは、
プリナージックＡＴＰレセプターの拮抗薬等として医薬
の分野で有用である。従来、２’−３’−ジ−Ｏ−アシ
ルＡＴＰの製造法としては、例えば１，１’−カルボニ
ルジイミダゾールを縮合剤として用い、ＡＴＰのナトリ
ウム塩とカルボン酸を水溶液中、室温下で１ないし２日
反応させる方法［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５７
（６）２８３４（１９８２）］、２−フルオロ−１−メ
チルピリジニウムパラトルエンスルホネートを縮合剤と
して用い、ＡＴＰのトリブチルアンモニウム塩とカルボ
ン酸をジクロロメタン、室温下で１ないし２日反応させ
る方法［Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１７，３２５（１９
９３）］などが知られている。しかしながら、これらの
方法はいずれも収率が３０％以下でかつ、２’−又は
３’−モノアシル化合物との混合物として得られたの
で、工業的に適用することができず、収率の良い製造法
の開発が望まれていた。また、これらのアシル化反応は
反応性も低く、多くのアシル化剤に適用できる一般的な
方法として好ましいものではなかった。
プリナージックＡＴＰレセプターの拮抗薬等として医薬
の分野で有用である。従来、２’−３’−ジ−Ｏ−アシ
ルＡＴＰの製造法としては、例えば１，１’−カルボニ
ルジイミダゾールを縮合剤として用い、ＡＴＰのナトリ
ウム塩とカルボン酸を水溶液中、室温下で１ないし２日
反応させる方法［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５７
（６）２８３４（１９８２）］、２−フルオロ−１−メ
チルピリジニウムパラトルエンスルホネートを縮合剤と
して用い、ＡＴＰのトリブチルアンモニウム塩とカルボ
ン酸をジクロロメタン、室温下で１ないし２日反応させ
る方法［Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１７，３２５（１９
９３）］などが知られている。しかしながら、これらの
方法はいずれも収率が３０％以下でかつ、２’−又は
３’−モノアシル化合物との混合物として得られたの
で、工業的に適用することができず、収率の良い製造法
の開発が望まれていた。また、これらのアシル化反応は
反応性も低く、多くのアシル化剤に適用できる一般的な
方法として好ましいものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを高収率で製造
できる工業的に有用な方法を提供すると共に、２’−
３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを製造する汎用の方法を提
供することである。
は、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを高収率で製造
できる工業的に有用な方法を提供すると共に、２’−
３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを製造する汎用の方法を提
供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意検討を行った結果、公知方法に比べて極
めて高収率でかつ、一般性のある２’−３’−ジ−Ｏ−
アシルＡＴＰを製造できる方法を見出し、本発明を完成
した。本発明は、ＡＴＰ又はその塩をアシル化して２’
−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩を製造する方
法において、当該反応を次式、 （Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２ （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよ
いアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基
又はアジド基を示す。）で示されるホスホン酸エステル
誘導体の存在下に行うことを特徴とする２’−３’−ジ
−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩の製造方法に関する。ま
た、本発明は、縮合剤として次式、 （Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２ （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよ
いアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基
又はアジド基を示す。）で示されるホスホン酸エステル
誘導体を用い、ＡＴＰ又はその塩とアシル化剤を反応さ
せて２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを製造する方法
を提供するものである。本発明の方法は、好ましくはさ
らに塩基の存在下に行うことができる。すなわち、本発
明はＡＴＰ又はその塩をアシル化して２’−３’−ジ−
Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩を製造する方法において、
当該反応を次式、 （Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２ （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよ
いアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基
又はアジド基を示す。）で示されるホスホン酸エステル
誘導体及び塩基の存在下に行うことを特徴とする２’−
３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩の製造方法に関
する。
発明者らは鋭意検討を行った結果、公知方法に比べて極
めて高収率でかつ、一般性のある２’−３’−ジ−Ｏ−
アシルＡＴＰを製造できる方法を見出し、本発明を完成
した。本発明は、ＡＴＰ又はその塩をアシル化して２’
−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩を製造する方
法において、当該反応を次式、 （Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２ （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよ
いアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基
又はアジド基を示す。）で示されるホスホン酸エステル
誘導体の存在下に行うことを特徴とする２’−３’−ジ
−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩の製造方法に関する。ま
た、本発明は、縮合剤として次式、 （Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２ （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよ
いアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基
又はアジド基を示す。）で示されるホスホン酸エステル
誘導体を用い、ＡＴＰ又はその塩とアシル化剤を反応さ
せて２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを製造する方法
を提供するものである。本発明の方法は、好ましくはさ
らに塩基の存在下に行うことができる。すなわち、本発
明はＡＴＰ又はその塩をアシル化して２’−３’−ジ−
Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩を製造する方法において、
当該反応を次式、 （Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２ （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよ
いアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基
又はアジド基を示す。）で示されるホスホン酸エステル
誘導体及び塩基の存在下に行うことを特徴とする２’−
３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩の製造方法に関
する。
【０００５】本発明の方法で用いられるアシル化剤とし
ては、飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸、飽和又は不
飽和の環式脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、芳香
脂肪族カルボン酸、複素環式カルボン酸などのカルボン
酸又はそれらの反応性誘導体を用いることができる。ま
た、これらのカルボン酸は本発明の方法の反応を阻害し
ない置換基で置換されたものであってもよい。これらの
カルボン酸としては、例えば（１）分子中にアジド基、
ニトロ基、シアノ基、アセチルアミノ基、Ｏ−シリル基
などの官能基を有するカルボン酸又は通常、容易に酸ク
ロライドに変換できない不安定な官能基を有するカルボ
ン酸、（２）一般的に反応性が劣る長鎖カルボン酸、
（３）立体的に嵩高いカルボン酸、（４）難溶性のカル
ボン酸、（５）従来のエステル化方法、例えば酸無水物
法（ショッテン法）、ＷＳＣ法（含水系縮合剤を用いる
方法）、ＣＤＩ法（非水系縮合剤を用いる方法）、向山
法（縮合剤として２−フロロ−１−メチルピリジウム
ｐ−トルエンスルホン酸を用いる非水系の方法）、ＤＣ
Ｃ法（非水系縮合剤を用いる方法）では反応しないカル
ボン酸、などを挙げることができる。
ては、飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸、飽和又は不
飽和の環式脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、芳香
脂肪族カルボン酸、複素環式カルボン酸などのカルボン
酸又はそれらの反応性誘導体を用いることができる。ま
た、これらのカルボン酸は本発明の方法の反応を阻害し
ない置換基で置換されたものであってもよい。これらの
カルボン酸としては、例えば（１）分子中にアジド基、
ニトロ基、シアノ基、アセチルアミノ基、Ｏ−シリル基
などの官能基を有するカルボン酸又は通常、容易に酸ク
ロライドに変換できない不安定な官能基を有するカルボ
ン酸、（２）一般的に反応性が劣る長鎖カルボン酸、
（３）立体的に嵩高いカルボン酸、（４）難溶性のカル
ボン酸、（５）従来のエステル化方法、例えば酸無水物
法（ショッテン法）、ＷＳＣ法（含水系縮合剤を用いる
方法）、ＣＤＩ法（非水系縮合剤を用いる方法）、向山
法（縮合剤として２−フロロ−１−メチルピリジウム
ｐ−トルエンスルホン酸を用いる非水系の方法）、ＤＣ
Ｃ法（非水系縮合剤を用いる方法）では反応しないカル
ボン酸、などを挙げることができる。
【０００６】本発明の方法で使用される好ましいアシル
化剤としては、置換基を有してもよい炭素数１から３
０、より好ましくは炭素数１から２０のアルカン酸又は
アルケン酸、置換基を有してもよい炭素数７から１５、
より好ましくは炭素数７から１０の芳香族カルボン酸、
置換基を有してもよい炭素数８から１６、より好ましく
は炭素数８から１０のアリールアルカンカルボン酸又は
アリールアルケンカルボン酸、置換記を有してもよい１
個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を異種原子と
して含有する４から７員の複素環式カルボン酸などを挙
げることができる。これらのカルボン酸の置換基として
は、炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５の低
級アルキル基、水酸基、炭素数１から１０、好ましくは
炭素数１から５の低級アルコキシ基、炭素数１から１
０、好ましくは炭素数１から５の低級アルキル基で置換
されていてもよいアミノ基、アジド基などを挙げること
ができる。
化剤としては、置換基を有してもよい炭素数１から３
０、より好ましくは炭素数１から２０のアルカン酸又は
アルケン酸、置換基を有してもよい炭素数７から１５、
より好ましくは炭素数７から１０の芳香族カルボン酸、
置換基を有してもよい炭素数８から１６、より好ましく
は炭素数８から１０のアリールアルカンカルボン酸又は
アリールアルケンカルボン酸、置換記を有してもよい１
個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を異種原子と
して含有する４から７員の複素環式カルボン酸などを挙
げることができる。これらのカルボン酸の置換基として
は、炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５の低
級アルキル基、水酸基、炭素数１から１０、好ましくは
炭素数１から５の低級アルコキシ基、炭素数１から１
０、好ましくは炭素数１から５の低級アルキル基で置換
されていてもよいアミノ基、アジド基などを挙げること
ができる。
【０００７】本発明の方法で使用する次式、 （Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２ （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよ
いアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基
又はアジド基を示す。）で示されるホスホン酸エステル
誘導体の置換基Ｒ１の低級アルキル基としては、炭素数
１から１０、好ましくは炭素数１から５の低級アルキル
基、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基
などが挙げられる。また、置換基Ｒ１の置換基を有して
もよいアリール基若しくはアラルキル基としては、炭素
数６から１２、好ましくは炭素数６から１０のアリール
基又はアラルキル基、具体的にはフェニル基、ナフチル
基、ベンジル基などが挙げられる。これらの置換基とし
ては、反応を阻害しないものであればとくに制限はない
が、炭素数１から５の低級アルキル基などを挙げること
ができる。置換基Ｒ２としては、シアノ基（−ＣＮ）又
はアジド基（−Ｎ３）などが好ましい。本発明のホスホ
ン酸エステル誘導体の具体例としては、例えば、ジメチ
ルホスホロシアニデート［（ＭｅＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｃ
Ｎ］、ジエチルホスホロシアニデート［（ＥｔＯ）２Ｐ
（Ｏ）ＣＮ］、ジイソプロピルホスホロシアニデート
［（ｉ−ＰｒＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］、ジフェニルホスホ
ロシアニデート［（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］、ジフェ
ニルホスホロアジド［（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３］など
が挙げられる。さらに好ましい例としては、ジエチルホ
スホロシアニデート［（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］を挙
げることができる。本発明で使用するホスホン酸エステ
ル誘導体は、公知の方法又はその方法に準じて製造する
ことができる。例えば、ジエチルホスホロシアニデート
は、塩入らの方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９
４，６０３（１９７５）］に従って製造することができ
る。
いアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基
又はアジド基を示す。）で示されるホスホン酸エステル
誘導体の置換基Ｒ１の低級アルキル基としては、炭素数
１から１０、好ましくは炭素数１から５の低級アルキル
基、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基
などが挙げられる。また、置換基Ｒ１の置換基を有して
もよいアリール基若しくはアラルキル基としては、炭素
数６から１２、好ましくは炭素数６から１０のアリール
基又はアラルキル基、具体的にはフェニル基、ナフチル
基、ベンジル基などが挙げられる。これらの置換基とし
ては、反応を阻害しないものであればとくに制限はない
が、炭素数１から５の低級アルキル基などを挙げること
ができる。置換基Ｒ２としては、シアノ基（−ＣＮ）又
はアジド基（−Ｎ３）などが好ましい。本発明のホスホ
ン酸エステル誘導体の具体例としては、例えば、ジメチ
ルホスホロシアニデート［（ＭｅＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｃ
Ｎ］、ジエチルホスホロシアニデート［（ＥｔＯ）２Ｐ
（Ｏ）ＣＮ］、ジイソプロピルホスホロシアニデート
［（ｉ−ＰｒＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］、ジフェニルホスホ
ロシアニデート［（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］、ジフェ
ニルホスホロアジド［（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３］など
が挙げられる。さらに好ましい例としては、ジエチルホ
スホロシアニデート［（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］を挙
げることができる。本発明で使用するホスホン酸エステ
ル誘導体は、公知の方法又はその方法に準じて製造する
ことができる。例えば、ジエチルホスホロシアニデート
は、塩入らの方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９
４，６０３（１９７５）］に従って製造することができ
る。
【０００８】本発明の方法で用いるＡＴＰは、その塩と
して使用することが好ましい。ＡＴＰの塩としては種々
のものを使用することができるが、そのアンモニウム塩
が好ましい。ＡＴＰのアンモニウム塩としては、ＡＴＰ
と一般的なアミン、より好ましくは３級アミンとで通常
の方法で製造できるアンモニウム塩を用いることができ
る。３級アミンとしては、同一又は異なる炭素数１から
１０、より好ましくは炭素数１から６のアルキル基から
なるトリアルキルアミン、５から７員の脂環式基を有す
るアミン、ピリジン、ピコリンなどの置換基を有しても
よい複素環式アミンなどを挙げることができる。より具
体的には、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−
ｔ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、トリ−ｎ
−ヘキシルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルプ
ロピルアミン等の炭素数１〜６のアルキル基からなるト
リ低級アルキルアミン、ピリジンなどが挙げられる。本
発明のＡＴＰのアンモニウム塩は、例えばＡＴＰ、好ま
しくはＡＴＰの有機塩、例えばピリジン塩、と３級アミ
ンとを溶媒中で反応させることによって製造することが
できる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール類、などが用いられる。反応は
０〜５０℃、好ましくは室温付近で、瞬時に進行する。
この方法で得られるアムモニウム塩は通常の方法で精製
できるが、精製せずにそのまま次の反応に用いることが
できる。
して使用することが好ましい。ＡＴＰの塩としては種々
のものを使用することができるが、そのアンモニウム塩
が好ましい。ＡＴＰのアンモニウム塩としては、ＡＴＰ
と一般的なアミン、より好ましくは３級アミンとで通常
の方法で製造できるアンモニウム塩を用いることができ
る。３級アミンとしては、同一又は異なる炭素数１から
１０、より好ましくは炭素数１から６のアルキル基から
なるトリアルキルアミン、５から７員の脂環式基を有す
るアミン、ピリジン、ピコリンなどの置換基を有しても
よい複素環式アミンなどを挙げることができる。より具
体的には、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−
ｔ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、トリ−ｎ
−ヘキシルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルプ
ロピルアミン等の炭素数１〜６のアルキル基からなるト
リ低級アルキルアミン、ピリジンなどが挙げられる。本
発明のＡＴＰのアンモニウム塩は、例えばＡＴＰ、好ま
しくはＡＴＰの有機塩、例えばピリジン塩、と３級アミ
ンとを溶媒中で反応させることによって製造することが
できる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール類、などが用いられる。反応は
０〜５０℃、好ましくは室温付近で、瞬時に進行する。
この方法で得られるアムモニウム塩は通常の方法で精製
できるが、精製せずにそのまま次の反応に用いることが
できる。
【０００９】本発明のＡＴＰ又はその塩とカルボン酸な
どのアシル化剤との反応は、両者とジ低級アルキルホス
ホロシアニデートを無水溶媒中で、より好ましくは塩基
の存在下に反応させると、目的の２’−３’−ジ−Ｏ−
アシルＡＴＰが得られる。溶媒としては例えば、無水の
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、テト
ラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホ
ルムなどを用いることができる。塩基としては例えば、
先に例示したトリ低級アルキルアミンの他、水素化ナト
リウム、ＤＢＵ（１，５−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセン−５）、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ムなどを用いることができる。反応は０〜５０℃、好ま
しくは室温付近で、数時間〜数日で進行する。目的物の
分離・精製は通常の方法、例えば、溶媒抽出法、塩交換
法、クロマトグラフィー法、再結晶法、凍結乾燥法など
を単独又は適宜組み合わせて行うことができる。目的化
合物は塩の形で単離することもできる。本反応を塩基と
して３級アミンの存在下で行った場合は通常、対応する
アミンの塩が得られるが、他の塩を望む場合は、通常の
塩交換法によって新たな塩とすることができる。
どのアシル化剤との反応は、両者とジ低級アルキルホス
ホロシアニデートを無水溶媒中で、より好ましくは塩基
の存在下に反応させると、目的の２’−３’−ジ−Ｏ−
アシルＡＴＰが得られる。溶媒としては例えば、無水の
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、テト
ラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホ
ルムなどを用いることができる。塩基としては例えば、
先に例示したトリ低級アルキルアミンの他、水素化ナト
リウム、ＤＢＵ（１，５−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセン−５）、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ムなどを用いることができる。反応は０〜５０℃、好ま
しくは室温付近で、数時間〜数日で進行する。目的物の
分離・精製は通常の方法、例えば、溶媒抽出法、塩交換
法、クロマトグラフィー法、再結晶法、凍結乾燥法など
を単独又は適宜組み合わせて行うことができる。目的化
合物は塩の形で単離することもできる。本反応を塩基と
して３級アミンの存在下で行った場合は通常、対応する
アミンの塩が得られるが、他の塩を望む場合は、通常の
塩交換法によって新たな塩とすることができる。
【００１０】本発明方法によって製造される２’−３’
−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰの具体例として、以下のものを
挙げることができる。２’−３’−ジ−Ｏ−アセチルー
ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−プロピオニル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ｎ−ブチリル−ＡＴＰ、２’−
３’−ジ−Ｏ−イソブリチル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ
−Ｏ−ｎ−バレリル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−イ
ソバレリル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−カプリロイ
ル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−エナンシル−ＡＴ
Ｐ、２’−３’−ジ−Ｏ−カプリリル−ＡＴＰ、２’−
３’−ジ−Ｏ−ペラルゴニル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ
−Ｏ−パルミトイル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−ス
テアロイル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−オレオイル
−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−ＡＴＰ、２’−
３’−ジ−Ｏ−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−ＡＴ
Ｐ、２’−３’−ジ−Ｏ−（２−アミノベンゾイル）−
ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−（４−アミノベンゾイ
ル）−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ
−サルチロイル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−シンナ
モイル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−ナフトイル−Ａ
ＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−（５−アジドナフトイル）
−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−ニコチノイル−ＡＴ
Ｐ、２’−３’−ジ−Ｏ−イソニコチノイル−ＡＴＰ、
及びこれらの塩。
−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰの具体例として、以下のものを
挙げることができる。２’−３’−ジ−Ｏ−アセチルー
ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−プロピオニル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ｎ−ブチリル−ＡＴＰ、２’−
３’−ジ−Ｏ−イソブリチル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ
−Ｏ−ｎ−バレリル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−イ
ソバレリル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−カプリロイ
ル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−エナンシル−ＡＴ
Ｐ、２’−３’−ジ−Ｏ−カプリリル−ＡＴＰ、２’−
３’−ジ−Ｏ−ペラルゴニル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ
−Ｏ−パルミトイル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−ス
テアロイル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−オレオイル
−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−ＡＴＰ、２’−
３’−ジ−Ｏ−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−ＡＴ
Ｐ、２’−３’−ジ−Ｏ−（２−アミノベンゾイル）−
ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−（４−アミノベンゾイ
ル）−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ
−サルチロイル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−シンナ
モイル−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−ナフトイル−Ａ
ＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−（５−アジドナフトイル）
−ＡＴＰ、２’−３’−ジ−Ｏ−ニコチノイル−ＡＴ
Ｐ、２’−３’−ジ−Ｏ−イソニコチノイル−ＡＴＰ、
及びこれらの塩。
【００１１】
【実施例】次に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１２】実施例１ ２’−３’−ジ−Ｏ−イソニコチノイル−ＡＴＰの製
造： （ａ）ＡＴＰのジナトリウム塩（３水和物）１．０ｇを
水２０ｍｌに溶解し、４℃以下で陽イオン交換樹脂、ダ
ウエックス５０Ｗ×８（２００−４００ｍｅｓｈ．ピリ
ジニウム型：ダウコーニング社製）１０ｍｌに対し、水
１５０ｍｌで溶出した。この溶出液を凍結乾燥して、Ａ
ＴＰのピリジニウム塩の粉末１．０７ｇを得た。 （ｂ）ＡＴＰのピリジニウム塩２０ｍｇ（０．０３ｍｍ
ｏｌ）をメタノール１ｍｌとトリ−（ｎ−ブチル）アミ
ン２２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の混液に溶解した。次
いで、減圧下に溶媒を留去して得られる無色のカラメル
をジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解した。この溶
液にトリ−（ｎ−ブチル）アミン５５ｍｇ（０．３ｍ
ｌ）を加え、続いてイソニコチン酸１１０ｍｇ（０．９
ｍｍｏｌ）及びジエチルホスホロシアニデート１４７ｍ
ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌した。この反
応液にトリエチルアミン９１ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を
徐々に滴下し、室温で７２時間攪拌した。反応終了後、
浴温４０℃以下で溶媒を減圧下に留去し、残渣に水１０
ｍｌを加えて逆抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層を
分取し、４０℃以下で溶媒を減圧下に留去して淡黄色油
物状３２４ｍｇを得た。この油物状をエタノール１ｍｌ
に溶解し、セファデックスＬＨ−２０に付し、エタノー
ルで溶出した。目的物を含む分画より溶媒を減圧下に留
去して、目的物化合物の２・トリ−ｎ−ブチルアミン塩
２７ｍｇ（収率：９０％）を得た。
造： （ａ）ＡＴＰのジナトリウム塩（３水和物）１．０ｇを
水２０ｍｌに溶解し、４℃以下で陽イオン交換樹脂、ダ
ウエックス５０Ｗ×８（２００−４００ｍｅｓｈ．ピリ
ジニウム型：ダウコーニング社製）１０ｍｌに対し、水
１５０ｍｌで溶出した。この溶出液を凍結乾燥して、Ａ
ＴＰのピリジニウム塩の粉末１．０７ｇを得た。 （ｂ）ＡＴＰのピリジニウム塩２０ｍｇ（０．０３ｍｍ
ｏｌ）をメタノール１ｍｌとトリ−（ｎ−ブチル）アミ
ン２２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の混液に溶解した。次
いで、減圧下に溶媒を留去して得られる無色のカラメル
をジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解した。この溶
液にトリ−（ｎ−ブチル）アミン５５ｍｇ（０．３ｍ
ｌ）を加え、続いてイソニコチン酸１１０ｍｇ（０．９
ｍｍｏｌ）及びジエチルホスホロシアニデート１４７ｍ
ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌した。この反
応液にトリエチルアミン９１ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を
徐々に滴下し、室温で７２時間攪拌した。反応終了後、
浴温４０℃以下で溶媒を減圧下に留去し、残渣に水１０
ｍｌを加えて逆抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層を
分取し、４０℃以下で溶媒を減圧下に留去して淡黄色油
物状３２４ｍｇを得た。この油物状をエタノール１ｍｌ
に溶解し、セファデックスＬＨ−２０に付し、エタノー
ルで溶出した。目的物を含む分画より溶媒を減圧下に留
去して、目的物化合物の２・トリ−ｎ−ブチルアミン塩
２７ｍｇ（収率：９０％）を得た。
【００１３】ＩＲ値 ｃｍ−１（ＫＢｒ）：１７４１１ Ｈ−ＮＭＲ値 δ（Ｄ２Ｏ）ｐｐｍ： ４．４２−４．５２（２Ｈ，ｍ，Ｃ５’−Ｈ×２） ５．０−５．１（１Ｈ，ｂｒｓ．Ｃ４’−Ｈ） ６．２−６．３（１Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ） ６．３−６．４（１Ｈ，ｍ，Ｃ２’−Ｈ） ６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｃ１’−Ｈ） ８．２２（１Ｈ，ｍ，Ａｄｅｎ−Ｈ） ８．４２（３Ｈ，ｄ，Ｐｙ−Ｈ） ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｐｙ−Ｈ） ８．７５（１Ｈ，ｓ，Ａｄｅｎ−Ｈ） ８．９ （２Ｈ，ｍ，Ｐｙ−Ｈ） ９．０５（２Ｈ，ｄ，Ｐｙ−Ｈ）
【００１４】実施例２−１４ 各種カルボン酸を用いて、実施例１と同様に処理し、次
の表１〜３に示される化合物を得た。
の表１〜３に示される化合物を得た。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】
【表３】
【００１８】
【発明の効果】本発明は、ＡＴＰ又はその塩から２’−
３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを高収率で製造できる工業
的に有用な方法を提供すると共に、２’−３’−ジ−Ｏ
−アシルＡＴＰを製造する汎用の方法を提供することが
できる。
３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを高収率で製造できる工業
的に有用な方法を提供すると共に、２’−３’−ジ−Ｏ
−アシルＡＴＰを製造する汎用の方法を提供することが
できる。
Claims (6)
- 【請求項１】 ＡＴＰ又はその塩をアシル化して２’−
３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩を製造する方法
において、当該反応を次式、 （Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２ （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよ
いアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基
又はアジド基を示す。）で示されるホスホン酸エステル
誘導体の存在下に行うことを特徴とする２’−３’−ジ
−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩の製造方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載の方法を、さらに塩基の
存在下に行うことを特徴とする２’−３’−ジ−Ｏ−ア
シルＡＴＰ又はその塩の製造方法。 - 【請求項３】 ＡＴＰの塩がアンモニウム塩である請求
項１又は２に記載の製造方法。 - 【請求項４】 ＡＴＰの塩がピリジニウム塩である請求
項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項５】 塩基がトリ低級アルキルアミンである請
求項２から４のいずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項６】 アシル化剤が脂肪族カルボン酸若しくは
芳香族カルボン酸又はこれらの反応性誘導体である請求
項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21091595A JP3822925B2 (ja) | 1995-07-18 | 1995-07-18 | ２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21091595A JP3822925B2 (ja) | 1995-07-18 | 1995-07-18 | ２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0931092A true JPH0931092A (ja) | 1997-02-04 |
| JP3822925B2 JP3822925B2 (ja) | 2006-09-20 |
Family
ID=16597177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21091595A Expired - Fee Related JP3822925B2 (ja) | 1995-07-18 | 1995-07-18 | ２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3822925B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114539338A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-05-27 | 苏州赜文医药科技有限公司 | 一种三磷酸腺苷二钠的三水合物晶体及其制备方法 |
| US11697666B2 (en) | 2021-04-16 | 2023-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
| US11767337B2 (en) | 2020-02-18 | 2023-09-26 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
-
1995
- 1995-07-18 JP JP21091595A patent/JP3822925B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11767337B2 (en) | 2020-02-18 | 2023-09-26 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US11697666B2 (en) | 2021-04-16 | 2023-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
| CN114539338A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-05-27 | 苏州赜文医药科技有限公司 | 一种三磷酸腺苷二钠的三水合物晶体及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3822925B2 (ja) | 2006-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0228612B1 (en) | A derivative of alpha, alpha-trehalose and a process for preparing the same | |
| JP3822925B2 (ja) | ２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法 | |
| JP3502657B2 (ja) | 反対立体配置の廃棄物からのｌ−（−）−カルニチンの改良製造法 | |
| Yokomatsu et al. | Stereoselective reduction of cyclopropylalkaones possessing a difluoromethylenephosphonate group at the ring: Application to stereoselective synthesis of novel cyclopropane nucleotide analogues | |
| JPS5936914B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
| US3079379A (en) | Method for the preparation of adenosine 5'-triphosphate | |
| JPH01249777A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 | |
| JP3298929B2 (ja) | カルボン酸エステル又はカルボン酸チオエステルの新規製造方法 | |
| JP3202234B2 (ja) | ２−フルオルプリン誘導体の新規製法 | |
| JP2000226397A (ja) | リピドａ中間体、その製法、リピドａ及びその誘導体の製法 | |
| EP0355899B1 (en) | Nucleotide derivatives | |
| KR950013571B1 (ko) | (6r, 7r)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법 | |
| KR950013568B1 (ko) | 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸)]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| JPH02250852A (ja) | アリール酢酸モノエステル類およびその製造法 | |
| CA1259987A (en) | Acylated derivatives of cytidine-diphosphate-choline, process for their preparation and their therapeutic use | |
| JPS63188692A (ja) | リン脂質誘導体の製造方法 | |
| JPH01144986A (ja) | アルキルリン酸誘導体の製造法 | |
| Ennis et al. | The Synthesis of Aminopyri Dine-Based Phosphonoacetates as ADP Analogs | |
| JPH04264082A (ja) | 新規なオキセタノシルマレイミド誘導体及びその製造法 | |
| Bender et al. | Design and synthesis of analogs of the peptidylnucleoside antibiotics: the mureidomycins | |
| Yuodka et al. | Oligonucleotides and nucleotidopeptides. XLII. Efficacy of the intramolecular influence of the carboxy groups of amino acids in nucleotidyl-(P→ N)-amino acids (peptides) as a function of their positions | |
| JPH02233692A (ja) | 新規なｎ↑６，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 | |
| JPH05140202A (ja) | 環状オリゴ糖、その製造方法及び合成中間体 | |
| JPH03161488A (ja) | 光学活性シクロペンタン誘導体およびその製造法 | |
| JPS59225200A (ja) | 新規イミダゾ−ルヌクレオチド誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060620 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060620 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Effective date: 20060626 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |