JP3080417B2 - 結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 - Google Patents
結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物Info
- Publication number
- JP3080417B2 JP3080417B2 JP03057973A JP5797391A JP3080417B2 JP 3080417 B2 JP3080417 B2 JP 3080417B2 JP 03057973 A JP03057973 A JP 03057973A JP 5797391 A JP5797391 A JP 5797391A JP 3080417 B2 JP3080417 B2 JP 3080417B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- crystalline form
- methyl
- carbapenem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−（置換メルカプ
ト）−１β−メチル−カルバペネム系抗生剤の合成中間
体として重要な化合物に関し、詳細には次式（Ｉ）；
ト）−１β−メチル−カルバペネム系抗生剤の合成中間
体として重要な化合物に関し、詳細には次式（Ｉ）；
【０００２】
【化２】
【０００３】式中、Ｐｈはフエニル基を表わし、ＰＮＢ
はパラニトロベンジル基を表わす、で示される結晶形態
の（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレートに関する。
はパラニトロベンジル基を表わす、で示される結晶形態
の（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレートに関する。
【０００４】
【従来の技術と問題点】チユナマイシンの発見以来、数
多くのカルバペネム系化合物の合成研究が行なわれ、そ
のなかからイミペネムが臨床上使用されるに至って来て
いる。
多くのカルバペネム系化合物の合成研究が行なわれ、そ
のなかからイミペネムが臨床上使用されるに至って来て
いる。
【０００５】しかしながらイミペネムは優れた抗菌活性
を有するものの、腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ
−Ｉ）に体する抵抗性が低く、生体内で容易に分解され
不活性化が生じてしまうため、ＤＨＰ阻害剤の一種であ
るシラスタチンと併用した配合処方として使用されてい
る。
を有するものの、腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ
−Ｉ）に体する抵抗性が低く、生体内で容易に分解され
不活性化が生じてしまうため、ＤＨＰ阻害剤の一種であ
るシラスタチンと併用した配合処方として使用されてい
る。
【０００６】しかしながら臨床的に使用される実用的な
抗菌剤としては、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮
されるのが好ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体
内の他の組織において好ましいからざる副作用を発揮す
るおそれがあることも考えられるので、配合処方は極力
回避した方がよいことはいうまでもない。そのため抗菌
活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペ
ネム化合物の開発が強く要望されている。
抗菌剤としては、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮
されるのが好ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体
内の他の組織において好ましいからざる副作用を発揮す
るおそれがあることも考えられるので、配合処方は極力
回避した方がよいことはいうまでもない。そのため抗菌
活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペ
ネム化合物の開発が強く要望されている。
【０００７】最近に至り上述の目的を達成すべく、ＤＨ
Ｐ−Ｉに対する抵抗性を改良し、かつ化合物自体の化学
的・物理的安定性を高めたものとして１β−メチルカル
バペネム系化合物の開発研究が精力的に行なわれてい
る。本発明者らもこれまでに種々の１β−メチルカルバ
ペネム系化合物の提供を行なって来ており、そのなかか
ら開発コード：ｌ−６２７と称する次式；
Ｐ−Ｉに対する抵抗性を改良し、かつ化合物自体の化学
的・物理的安定性を高めたものとして１β−メチルカル
バペネム系化合物の開発研究が精力的に行なわれてい
る。本発明者らもこれまでに種々の１β−メチルカルバ
ペネム系化合物の提供を行なって来ており、そのなかか
ら開発コード：ｌ−６２７と称する次式；
【０００８】
【化３】
【０００９】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］
［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレートを見い出している。こ
の上記式で示されるＬ−６２７は優れた抗菌ならびに殺
菌効果が認められるとともに、生体内でのＤＨＰ−Ｉに
対する抵抗性も高く、また中枢系に対する副作用も認め
られないことより、極めて安全かつ有効なカルバペネム
系抗生剤としての開発が期待されている化合物である。
［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］
［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレートを見い出している。こ
の上記式で示されるＬ−６２７は優れた抗菌ならびに殺
菌効果が認められるとともに、生体内でのＤＨＰ−Ｉに
対する抵抗性も高く、また中枢系に対する副作用も認め
られないことより、極めて安全かつ有効なカルバペネム
系抗生剤としての開発が期待されている化合物である。
【００１０】一方、住友グループにより開発コード：Ｓ
Ｕ−７３３８と称される次式；
Ｕ−７３３８と称される次式；
【００１１】
【化４】
【００１２】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニルピロ
リジン−３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−メチルカルバペネム−３−カルボン酸も提
供されており、１β−メチルカルバペネム系抗生剤の開
発が積極的に行なわれて来ている。
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニルピロ
リジン−３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−メチルカルバペネム−３−カルボン酸も提
供されており、１β−メチルカルバペネム系抗生剤の開
発が積極的に行なわれて来ている。
【００１３】ところでこれら１β−メチルカルバペネム
化合物の製造は、いずれも下記化学式に示す方法により
行なわれている。
化合物の製造は、いずれも下記化学式に示す方法により
行なわれている。
【００１４】
【化５】
【００１５】すなわち、式（II）で示されるｐ−ニトロ
ベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−カルボ
キシレートを適当な溶媒中、ジイソプロピルアミン等の
塩基の存在下にジフエニルリン酸ハライド（クロライド
またはブロマイド）と反応させ、式（Ｉ）で示されるリ
ン酸エステル化合物へ導いたのち、この式（Ｉ）で示さ
れる化合物とそれぞれ対応するメルカプト化合物とを反
応させ、目的とする１β−メチルカルバペネム化合物へ
誘導しているものである。
ベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−カルボ
キシレートを適当な溶媒中、ジイソプロピルアミン等の
塩基の存在下にジフエニルリン酸ハライド（クロライド
またはブロマイド）と反応させ、式（Ｉ）で示されるリ
ン酸エステル化合物へ導いたのち、この式（Ｉ）で示さ
れる化合物とそれぞれ対応するメルカプト化合物とを反
応させ、目的とする１β−メチルカルバペネム化合物へ
誘導しているものである。
【００１６】したがつて、前記式（Ｉ）で示される化合
物は１β−メチルカルバペネム化合物の合成における重
要な中間化合物となるものであるが、これまでの報告で
はいずれも粉末で単離するか、あるいは反応溶液のまま
次工程のメルカプト試薬の導入が行なわれており、結晶
形態のもので入手できていない。特に工業的な規模での
製造を考えた場合には、各工程で生成する化合物の純度
が高く、取扱い易い結晶状で単離、精製されるのが好ま
しいにもかかわらず、式（Ｉ）で示される化合物の結晶
化はこれまで全く試みられていないのが現状であつた。
物は１β−メチルカルバペネム化合物の合成における重
要な中間化合物となるものであるが、これまでの報告で
はいずれも粉末で単離するか、あるいは反応溶液のまま
次工程のメルカプト試薬の導入が行なわれており、結晶
形態のもので入手できていない。特に工業的な規模での
製造を考えた場合には、各工程で生成する化合物の純度
が高く、取扱い易い結晶状で単離、精製されるのが好ま
しいにもかかわらず、式（Ｉ）で示される化合物の結晶
化はこれまで全く試みられていないのが現状であつた。
【００１７】
【問題点を解決するための手段】本発明は上記実情に鑑
みなされたものであつて、２−（置換メルカプト）−１
β−メチルカルバペネム化合物の製造中間体として重要
な結晶形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
みなされたものであつて、２−（置換メルカプト）−１
β−メチルカルバペネム化合物の製造中間体として重要
な結晶形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】すなわち本発明は、次式（Ｉ）：
【００１９】
【化６】
【００２０】式中、Ｐｈはフエニル基を表わし、ＰＮＢ
はパラニトロベンジル基を表わす、で示される結晶形態
の（１Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレート提供するものである。
はパラニトロベンジル基を表わす、で示される結晶形態
の（１Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレート提供するものである。
【００２１】本発明で提供される式（Ｉ）で示される結
晶形態の化合物は、偏光顕微鏡による観察および粉末Ｘ
線回折分析によつて結晶形態であることを確認すること
ができる。特に粉末Ｘ線回折図形において、面間隔
（ｄ）１２.９９、８.７９、８.４３、８.０４、６.６
９、５.９６、５.７７、５.３４、４.９６、４.４２、
４.２８、４.２０、４.０９、３.９３、３.５７、３.４
９、３.３９、２.９９および２.８８Åに特徴的ピーク
を有することによつて同定され、そのピークパターンは
下表の如きものである。
晶形態の化合物は、偏光顕微鏡による観察および粉末Ｘ
線回折分析によつて結晶形態であることを確認すること
ができる。特に粉末Ｘ線回折図形において、面間隔
（ｄ）１２.９９、８.７９、８.４３、８.０４、６.６
９、５.９６、５.７７、５.３４、４.９６、４.４２、
４.２８、４.２０、４.０９、３.９３、３.５７、３.４
９、３.３９、２.９９および２.８８Åに特徴的ピーク
を有することによつて同定され、そのピークパターンは
下表の如きものである。
【００２２】
【表１】
【００２３】 本発明で提供される式（Ｉ）の化合物はすでに公知の
化合物であり、それ自体公知の方法によつて製造するこ
とができる。例えば、前記式（II）で示されるｐ−ニト
ロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−カル
ボキシレートを、例えば、メチレンクロリド、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、適
宜ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下に、ジフエ
ニルリン酸クロライド、ブロマイド等のジフエニルリン
酸ハライドと反応させることにより製造することができ
る。反応は、−２０〜４０℃の温度で約３０分〜約２４
時間処理することにより行なわれ、反応終了後、反応液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
などにより精製し、粉末として得ている。
化合物であり、それ自体公知の方法によつて製造するこ
とができる。例えば、前記式（II）で示されるｐ−ニト
ロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−カル
ボキシレートを、例えば、メチレンクロリド、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、適
宜ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下に、ジフエ
ニルリン酸クロライド、ブロマイド等のジフエニルリン
酸ハライドと反応させることにより製造することができ
る。反応は、−２０〜４０℃の温度で約３０分〜約２４
時間処理することにより行なわれ、反応終了後、反応液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
などにより精製し、粉末として得ている。
【００２４】本発明は上記の如く製造方法で得られた式
（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のものを提供するも
のであるが、例えばその結晶化は具体的には以下の方法
が採用される。すなわち、得られた無晶形粉末を酢酸エ
チルに加温溶解し、室温冷却することにより融点１３６
〜１３７℃の無色針状晶として単離される。
（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のものを提供するも
のであるが、例えばその結晶化は具体的には以下の方法
が採用される。すなわち、得られた無晶形粉末を酢酸エ
チルに加温溶解し、室温冷却することにより融点１３６
〜１３７℃の無色針状晶として単離される。
【００２５】なお、前記反応で使用される式（II）が示
されるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−カル
バペネム−３−カルボキシレートは、次式（III）：
されるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−カル
バペネム−３−カルボキシレートは、次式（III）：
【００２６】
【化７】
【００２７】で示される化合物を自体公知の閉環反応に
よつて製造することができるが、この場合において、式
（III）の化合物の閉環反応後同一反応容器内でジフエ
ニルリン酸クロライドを互に反応させ、目的とする式
（Ｉ）の化合物へ誘導することも可能である。かかる製
造方法にあつても、式（Ｉ）の化合物を結晶形態として
単離することができることはいうまでもない（後記実施
例参照）。
よつて製造することができるが、この場合において、式
（III）の化合物の閉環反応後同一反応容器内でジフエ
ニルリン酸クロライドを互に反応させ、目的とする式
（Ｉ）の化合物へ誘導することも可能である。かかる製
造方法にあつても、式（Ｉ）の化合物を結晶形態として
単離することができることはいうまでもない（後記実施
例参照）。
【００２８】以上の如くして製造される本発明の結晶形
態の式（Ｉ）で示される（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニ
トロベンジル−２−（ジフエニルホスホリルオキシ）−
６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレートは、後記する実施例か
らも明らかな如く、偏光顕微鏡による観察および粉末Ｘ
線回折分析によつて結晶形態であることが示され、その
固体安定性は無晶形物に比較しはるかに優れている。し
たがつて、１β−メチルカルバペネム化合物の工業的製
造工程においてその有用性は高いものといえる。
態の式（Ｉ）で示される（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニ
トロベンジル−２−（ジフエニルホスホリルオキシ）−
６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレートは、後記する実施例か
らも明らかな如く、偏光顕微鏡による観察および粉末Ｘ
線回折分析によつて結晶形態であることが示され、その
固体安定性は無晶形物に比較しはるかに優れている。し
たがつて、１β−メチルカルバペネム化合物の工業的製
造工程においてその有用性は高いものといえる。
【００２９】特に、これまで式（Ｉ）の化合物が粉末で
しか単離されず、その安定性も低い点を考えると、この
化合物（Ｉ）自体を結晶形態でバルク原料として商取り
引きすることが可能となり、１β−メチルカルバペネム
化合物の合成研究に多大な光明を与えるものといえる。
しか単離されず、その安定性も低い点を考えると、この
化合物（Ｉ）自体を結晶形態でバルク原料として商取り
引きすることが可能となり、１β−メチルカルバペネム
化合物の合成研究に多大な光明を与えるものといえる。
【００３０】以下本発明を実施例により更に説明する。
【００３１】
【実施例１】
【００３２】
【化８】
【００３３】（Ａ） 化合物（II）３５０mgを無水アセ
トニトリル２mlに溶解し、これにジフエニルリン酸クロ
ライド０.２２mlおよびジイソプロピルエチルアミン０.
１９mlをＮ2ガス気流下に−１０℃にて添加した。次い
で同温度にて０.５時間撹拌したのち溶媒を留去し、残
渣をジクロルメタン１０mlに溶解し、０.３Ｎ−塩酸水
溶液、５％炭酸水素化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：クロ
ロホルム＝３：４）にて精製し、化合物（Ｉ）を白色固
体として４５９mg（８０％）得た。
トニトリル２mlに溶解し、これにジフエニルリン酸クロ
ライド０.２２mlおよびジイソプロピルエチルアミン０.
１９mlをＮ2ガス気流下に−１０℃にて添加した。次い
で同温度にて０.５時間撹拌したのち溶媒を留去し、残
渣をジクロルメタン１０mlに溶解し、０.３Ｎ−塩酸水
溶液、５％炭酸水素化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：クロ
ロホルム＝３：４）にて精製し、化合物（Ｉ）を白色固
体として４５９mg（８０％）得た。
【００３４】（Ｂ） 化合物（Ｉ）の結晶化 上記（Ａ）で得られた白色固体を酢酸エチルに加温溶解
し、室温冷却することにより結晶化が進行する。析出し
た結晶を濾取し、室温で１５時間乾燥し、融点１３６〜
１３７℃の無色針状晶として化合物（Ｉ）を得た。
し、室温冷却することにより結晶化が進行する。析出し
た結晶を濾取し、室温で１５時間乾燥し、融点１３６〜
１３７℃の無色針状晶として化合物（Ｉ）を得た。
【００３５】得られた結晶形態の式（Ｉ）の化合物は、
偏光顕微鏡の観察で結晶であることが認められ、また粉
末Ｘ線回折図で前記する特徴ピークを有する結晶体であ
ることが確認された。
偏光顕微鏡の観察で結晶であることが認められ、また粉
末Ｘ線回折図で前記する特徴ピークを有する結晶体であ
ることが確認された。
【００３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.２２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、１.３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３
Ｈｚ）、１.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ）、３.３
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.０，６.６Ｈｚ）、３.４９
（１Ｈ，ｍ）、４.２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.０ １
０.３Ｈｚ）、４.２１−４.２９（１Ｈ，ｍ）、５.２２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ）、５.３６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３.７Ｈｚ）、５.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.７
Ｈｚ）、７.１５−７.３９（１０Ｈ，ｍ）、７.５４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８.７Ｈｚ）； 元素分析値：Ｃ29Ｈ27Ｎ2Ｏ10Ｐ 計算値：Ｃ，５８.５９；Ｈ、４.５８；Ｎ、４.７１ 実験値：Ｃ、５８.００；Ｈ、４.５３；Ｎ、４.６５
ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、１.３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３
Ｈｚ）、１.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ）、３.３
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.０，６.６Ｈｚ）、３.４９
（１Ｈ，ｍ）、４.２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.０ １
０.３Ｈｚ）、４.２１−４.２９（１Ｈ，ｍ）、５.２２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ）、５.３６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３.７Ｈｚ）、５.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.７
Ｈｚ）、７.１５−７.３９（１０Ｈ，ｍ）、７.５４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８.７Ｈｚ）； 元素分析値：Ｃ29Ｈ27Ｎ2Ｏ10Ｐ 計算値：Ｃ，５８.５９；Ｈ、４.５８；Ｎ、４.７１ 実験値：Ｃ、５８.００；Ｈ、４.５３；Ｎ、４.６５
【００３７】
【実施例２】
【００３８】
【化９】
【００３９】化合物（III）３０ｇを無水ジクロルメタ
ン６７５mlに溶解し、３５℃にてロジウムオクタネート
１８ｇのジクロムメタン７５ml溶液を加え、次いで４０
〜４５℃にて３.５時間撹拌した。冷却後溶媒を減圧留
去し、残留物（この段階で式（II）の化合物が生成）を
無水アセトニトリル３００mlに溶解し、氷冷下ジフエニ
ルリン酸クロライド２１.７ｇ、次いでジイソプロピル
エチルアミン０.１２５ｇの無水アセトニトリル１５０m
l溶液を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、残留物をジクロルメタン３００mlに
溶解し、０.３Ｎ−塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を１００ml程度まで濃縮し、ヘキサンを添加す
ることにより結晶を晶出させ、結晶形態の式（Ｉ）の化
合物３６ｇを得た。
ン６７５mlに溶解し、３５℃にてロジウムオクタネート
１８ｇのジクロムメタン７５ml溶液を加え、次いで４０
〜４５℃にて３.５時間撹拌した。冷却後溶媒を減圧留
去し、残留物（この段階で式（II）の化合物が生成）を
無水アセトニトリル３００mlに溶解し、氷冷下ジフエニ
ルリン酸クロライド２１.７ｇ、次いでジイソプロピル
エチルアミン０.１２５ｇの無水アセトニトリル１５０m
l溶液を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、残留物をジクロルメタン３００mlに
溶解し、０.３Ｎ−塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を１００ml程度まで濃縮し、ヘキサンを添加す
ることにより結晶を晶出させ、結晶形態の式（Ｉ）の化
合物３６ｇを得た。
【００４０】なお、本品は実施例１で得た式（Ｉ）の結
晶形態の化合物とそのＮＭＲスペクトルが完全に一致
し、また偏光顕微鏡の観察から結晶であることが確認さ
れた。
晶形態の化合物とそのＮＭＲスペクトルが完全に一致
し、また偏光顕微鏡の観察から結晶であることが確認さ
れた。
【００４１】
【実施例３】 結晶状態の化合物（Ｉ）の固体安定性試
験 実施例１および２で得た結晶形態の化合物（Ｉ）を約２
０mg採取し、ガラスビンに入れ４０℃の恒温室にて２０
日間放置した。その結果、外観のいろ、形状とも変化は
なく、初日の活性を１００％としてＨＰＬＣにて残存活
性を測定した。結果は以下のとおりであり、本発明の結
晶形態の式（Ｉ）の化合物の安定性は極めて良好である
ことが判明した。
験 実施例１および２で得た結晶形態の化合物（Ｉ）を約２
０mg採取し、ガラスビンに入れ４０℃の恒温室にて２０
日間放置した。その結果、外観のいろ、形状とも変化は
なく、初日の活性を１００％としてＨＰＬＣにて残存活
性を測定した。結果は以下のとおりであり、本発明の結
晶形態の式（Ｉ）の化合物の安定性は極めて良好である
ことが判明した。
【００４２】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−63681（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−284176（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−25779（ＪＰ，Ａ) ”ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，”Ｖｏ ｌ．21，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ 29−40 （1984) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/6561 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｐｈはフェニル基を表わし、ＰＮＢはパラニト
ロベンジル基を表わす、）で示され、粉末Ｘ線回折図形
において、面間隔（ｄ）１２．９９，８．７９，８．４
３，８．０４，６．６９，５．９６，５．７７，５．３
４，４．９６，４．４２，４．２８，４．２０，４．０
９，３．９３，３．５７，３．４９，３．３９，２．９
９および２．８８Åに特徴的ピークを有する（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホ
スホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレー
トの結晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03057973A JP3080417B2 (ja) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03057973A JP3080417B2 (ja) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04330085A JPH04330085A (ja) | 1992-11-18 |
| JP3080417B2 true JP3080417B2 (ja) | 2000-08-28 |
Family
ID=13070954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03057973A Expired - Lifetime JP3080417B2 (ja) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3080417B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100934785B1 (ko) * | 2007-12-03 | 2009-12-31 | (주)대웅제약 | (1Ｒ,5Ｒ,6Ｓ)-ｐ-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트의신규한 결정형 및 그의 제조방법 |
| US8093378B2 (en) | 2006-04-28 | 2012-01-10 | Kaneka Corporation | Crystallization method for intermediates of carbapenem antibiotics |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| KR102626050B1 (ko) * | 2022-06-16 | 2024-01-18 | 주식회사 지우 | 목 베게 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2346150T3 (es) | 2005-11-02 | 2010-10-11 | Nippon Soda Co., Ltd. | Compuesto de carbapenem. |
-
1991
- 1991-02-28 JP JP03057973A patent/JP3080417B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，"Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ ２９−４０（１９８４） |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8093378B2 (en) | 2006-04-28 | 2012-01-10 | Kaneka Corporation | Crystallization method for intermediates of carbapenem antibiotics |
| KR100934785B1 (ko) * | 2007-12-03 | 2009-12-31 | (주)대웅제약 | (1Ｒ,5Ｒ,6Ｓ)-ｐ-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트의신규한 결정형 및 그의 제조방법 |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| KR102626050B1 (ko) * | 2022-06-16 | 2024-01-18 | 주식회사 지우 | 목 베게 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04330085A (ja) | 1992-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE53737B1 (en) | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| JP4100908B2 (ja) | 塩基性抗生物質・無機酸塩の製造法およびシュウ酸塩中間体 | |
| JP3080417B2 (ja) | 結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 | |
| KR100258225B1 (ko) | 항균성 카르바페넴 유도체,그의 제법 및 그의 치료적 용도 | |
| JP4274739B2 (ja) | アセチルチオピロリジン誘導体の製法 | |
| KR101774812B1 (ko) | 테비페넴 피복실의 제조방법 | |
| SE460790B (sv) | Nya karbapenemderivat samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| AU703119B2 (en) | Thiol compounds | |
| JP3317604B2 (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| HU194892B (en) | Process for producing new peneme derivatives | |
| JP4481829B2 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
| KR101059339B1 (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법 | |
| JPH03178980A (ja) | ３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法 | |
| JP2531489B2 (ja) | １−β−メチル−２−チオ―ル系カルバペネム誘導体およびその製造方法 | |
| JP3467265B2 (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| FI79317B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva karbapenemderivat. | |
| JPS5913757A (ja) | ３−メルカプトピロリジン誘導体及びその製法 | |
| JP3724854B2 (ja) | １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 | |
| JP2643753B2 (ja) | ２−オキシカルバペネム誘導体の製法 | |
| JP4804475B2 (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JP3209675B2 (ja) | チオール化合物 | |
| FR2587704A1 (fr) | Antibiotiques a base de carbapenem | |
| JPS6363681A (ja) | （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体 | |
| JP3543016B2 (ja) | β−ラクタム系化合物の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110623 Year of fee payment: 11 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110623 Year of fee payment: 11 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110623 Year of fee payment: 11 |