WO2000069868A1 - Analogues de la sulphostine et procede de preparation de la sulphostine et de ses analogues - Google Patents

Analogues de la sulphostine et procede de preparation de la sulphostine et de ses analogues Download PDF

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Yasuhiko Muraoka
Masatoshi Abe
Tetsuo Akiyama
Shigeko Harada
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Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai
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Definitions

  • the present invention relates to analogs of physiologically active substances, analogs thereof, and methods for producing them.
  • the compound of the present invention has a dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity, and is used, for example, as a physiologic agent used as an immunomodulator, a hormone modulator, an anti-HIV drug, an anti-allergic drug, an anti-inflammatory drug, an anti-rheumatic drug, or the like. Expected as an active substance.
  • dipeptidyl peptidase IV present on the surface of T cells is involved in T cell activation (Immunol. To day, 15, 180–184 (1994)). Plays an important role in the immune system. Also, dipeptidyl peptidase IV is involved in the degradation of growth hormone-releasing hormone in serum (J. Clin. Invest., 83, 1533-1540 (1899)). Hitherto, as a physiologically active substance having a dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity, diprotin ⁇ and ⁇ (J. Antibiotics, 37, 422-425 (1 984)) and the like are known.
  • the present inventors have previously found sulfostine as such a physiologically active substance, and as a method for producing the same, cultured in a medium a microorganism belonging to the genus Streptomyces and having the ability to produce the physiologically active substance sulfostin. Then, a method was developed in which a physiologically active substance, sulfostine, was produced and accumulated in the culture, and collected therefrom (patent application No. 1997-17221).
  • sulfostin has a strong inhibitory effect on the enzyme, its productivity is not necessarily high if it is produced by a method of collecting it from microbial cultures, and it is not suitable for mass production.
  • the present inventors have sufficiently elucidated the chemical structure of the physiologically active substance sulfostin, and found that it can be produced by synthetic chemical means.
  • sulfostine stereoisomers and analogs which do not exist in nature can be produced by the same synthetic chemical means, and these also exhibit strong enzyme inhibitory activity like sulfostine.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I V ′)
  • n is an integer of 0 3 except for the case where n is 2, the configuration of C is S and the configuration of P ⁇ is R)
  • n represents an integer of 03, and Z represents a protecting group for an amino group
  • n and Z are as described above, and M represents a monovalent cation.
  • t invention further relates to a method of manufacturing analogs of the general formula (I)
  • n represents an integer of 0 to 3
  • Z represents a protecting group for an amino group
  • the present inventors have elucidated by various spectrographs that the chemical structure of sulfostin has a structure represented by the following formula (V). Also, because of the hydrolysis experiment, L-orditin was obtained, so the configuration of the base of the amino group was S. Revealed.
  • L-Orditin was esterified and ring-closed to give L-orditin lactam, which was protected with an amino group by a conventional method to give a compound of the general formula (VI).
  • z is a commonly used protecting group for an amino group, for example, a benzyloxycarbonyl group (a benzyl group may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an acyloxy group, a nitro group, a halogen, etc.), t-butoxycarbonyl group and other protecting groups, such as formyl, acetyl, trifluoroacetyl and the like; amide-type protecting groups such as phthaloyl; and preferably carbamate-type protecting groups. And more preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • the compound is reacted with POX 3 (X is a leaving group such as halogen or imidazole, preferably chlorine), and further reacted with ammonia to obtain a compound of the general formula (VII).
  • X is a leaving group such as halogen or imidazole, preferably chlorine
  • Z is the same amino group-protecting group as in the general formula (VI).
  • the solvent is a non-protonic solvent and may be any solvent that dissolves the compound of the general formula (VI), but is preferably an ether solvent such as THF.
  • the base any base such as butyllithium, sodium hydride, lithium hydride, potassium hydride, sodium bistrimethylsilylamide, and lithium bistrimethylsilylamide can be used as long as it can replace the hydrogen of the lactam with a metal. is there.
  • the reaction is carried out at a temperature between 80 ° C and 100 ° C, preferably at a temperature between 180 ° C and 0 ° C-
  • the compound of the general formula (VII) is mixed with sulfur trioxide or a complex thereof, for example, a pyridine complex, a DMF complex, a trimethylamine complex in a non-aqueous solvent at 0 to 100 ° C, preferably at 0 to 10 ° C.
  • sulfur trioxide or a complex thereof for example, a pyridine complex, a DMF complex, a trimethylamine complex in a non-aqueous solvent at 0 to 100 ° C, preferably at 0 to 10 ° C.
  • the cation is exchanged as necessary to obtain the compound of the general formula (VIII).
  • a protecting group for an amino group are the same as in the Z wherein formula (VI), ⁇ ⁇ is L i Ding, N a +, K +, R 3 NH ", R 2 NH 2 +, RNH 3 +, Pirijiniumu a monovalent cation such as.
  • R represents phenyl, a lower alkyl which may be substituted with Ariru group naphthyl.
  • the solvent is 1, 2 Jikuroroetan, black hole Holm, methylene chloride, as tetrahydrofuran, Aprotic solvents such as dioxane, DMF, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide (HMPA), N-methylpyrrolidone and acetonitrile, preferably dimethylformamide (DMF)
  • the compound of the general formula (VIII) is a mixture of two diastereoisomers in relation to the asymmetric carbon at the base of the protected amino group due to a new asymmetry at the phosphorus atom. Is added to the above reaction solution Neutralization by adding an aqueous solution of sodium, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • fractionate the chromatographic fraction while confirming the separation by high performance liquid chromatography The separation can be confirmed by monitoring the ultraviolet absorption using, for example, an ODS silica gel column, or using a mixed solution of a buffer or acid aqueous solution and methanol or acetonitrile as an eluent.
  • the protecting group Z of the amino group was removed from both stereoisomers of the compound of the general formula (VIII) by a conventional method to produce the compound of the formula (V).
  • the method for removing the protecting group varies depending on the protecting group, and each is a known method.
  • the benzyloxycarbonyl group must be removed by catalytic reduction, the t-butoxycarbonyl group by acid, the p-methoxybenzyloxycarbonyl group by catalytic reduction or acid, and the phthaloyl group by hydrazinolysis. Can be.
  • the compound of the general formula (VIII) having a benzyloxycarbonyl group was later eluted by chromatography using Diaion HP20.
  • the substance obtained by removing the benzyloxycarbonyl group by catalytic reduction of the product is characterized by the chromatographic behavior, physicochemical properties, and enzyme inhibitory activity described below. Perfect match with Ostin. Thereby, the synthetic chemical production method of sulfostine of the present invention was achieved.
  • n 0 in the general formula (IV), which is a 4-membered ring compound, can be synthesized using a known 4- (carbobenzozoxyamino-1-azetidinone) as it is.
  • L-2,4-diaminobutyric acid methyl ester obtained by Hofmann degradation of 2-aminocaprolactam and N-protected glutamine methyl ester can be similarly converted into general formulas (IX), (X), (XI) and Compound (XII) was synthesized.
  • n 0, 1 or 3
  • Z is the same amino group protecting group as in the general formula (VI)
  • M + is the same monovalent cation as in the general formula (VIII).
  • room temperature means 10 to 30 ° C.
  • Example 1
  • the obtained colorless crystals are dissolved in water (1 L), and sodium hydrogen carbonate (11.56 g, 1.4232mo1) is added in several portions under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours.
  • sodium hydrogen carbonate 11.56 g, 1.4232mo1
  • a saturated saline solution was added to the reaction solution, and the mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer, and the aqueous layer was extracted with a black hole form.
  • the organic layer was combined with the separated organic layer, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the catalyst in the reaction solution is removed by filtration, and the solvent is concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by Diaion HP-2OSS and recrystallized (water-ethanol) to obtain the desired product (22.0 mg).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, added with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • reaction solution was separated into an aqueous layer and a black form layer, and the aqueous layer was extracted with black form.
  • the chloroform layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was washed with ether to obtain the desired product (2.41 g).
  • the catalyst in the reaction solution was removed by filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by Diaion HP-20S S, and recrystallized (water-ethanol) to obtain the desired product (73.0 mg).
  • the sulfostine analog of the present invention can be used as an immunomodulator, a hormone modulator, an anti-HIV drug, an anti-allergic drug, an anti-inflammatory drug, an anti-rheumatic drug and the like. Further, according to the production method of the present invention, sulfostine and its analogs can be produced by synthetic chemical means.

Description

明 スルフォスチン類縁体、 並びに. >類縁体の製造方法 技術分野
本発明は、 生理活性物質」 '類縁体並びにそれ らの製造方法に関する。 本発明の化合物は、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害 作用を有し、 例えば免疫調節剤、 ホルモン調節剤、 抗 H I V薬、 抗アレルギー薬、 抗炎症薬、 抗リゥマチ薬などとして使用される生理活性物質として期待される。
糸
背景技術 田
T細胞の表面に存在するジぺプチジルぺプチダーゼ I Vは T細胞の活性化に関 与することが知られており （I mmun o l . To d a y, 1 5， 180— 18 4 (1 994) ) 、 免疫系において重要な役割を果たしている。 また、 ジぺプチ ジルぺプチダーゼ I Vは血清中の成長ホルモン放出ホルモンの分解に関与してい る （J. C l i n. I n v e s t. , 83， 1 533— 1 540 (1 989) ) 。 従来、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害作用を有する生理活性物質としては、 ジプロチン Α及び Β ( J . An t i b i o t i c s, 37， 422-425 (1 984) ) 等が知られている。
し力 し、 ジブロチン A及び Bの酵素に対する阻害作用は十分に高いものとは言 えず、 さらに高い阻害作用を有する生理活性物質が求められている。
本発明者らは先に、 かかる生理活性物質としてスルフォスチンを見出し、 その 製造方法として、 ストレプトミセス （S t r e p t omy c e s) 属に属し、 生 理活性物質スルフォスチンを生産する能力を有する微生物を培地で培養し、 培養 物中に生理活性物質スルフォスチンを生成蓄積せしめ、 これを採取するという方 法を開発した （平成 9年第 3 1 7221号特許出願） 。 しかし、 スルフォスチン は酵素に対する阻害作用は強いものの、 微生物の培養物から採取する方法により 生産していたのでは生産性が必ずしも高いとは言えず、 大量生産には適していな レ、。
発明の開示 そこで、 本発明者らは、 生理活性物質スルフォスチンの化学構造を十分に解明 し、 これを合成化学的手段で製造できることを見い出した。 また、 同様の合成化 学的手段で、 天然には存在しないスルフォスチンの立体異性体及び類縁体を製造 することができ、 これらもスルフォスチンと同様に強い酵素阻害活性を示すこと を見い出した。 本発明は、 上記知見に基づいて完成されたものである。
本発明は、 一般式 （I V' )
Figure imgf000004_0001
(式中 nは 0 3の整数を示す、 ただし nが 2でかつ C の立体配置が Sで P ^ の立体配置が Rの場合を除く）
で表わされることを特徴とするスルフォスチン類縁体又はその薬学的に許容され る塩に関する。
また、 本発明は、 一般式 （I I )
Figure imgf000004_0002
(式中、 nは 0 3の整数を示し、 Zはァミノ基の保護基を示す）
で表わされる化合物を三酸化硫黄又はその錯体と反応させ、 必要に応じてカチォ ンを交換して、 一般式 （I I I )
Figure imgf000004_0003
(式中、 n及び Zは前記の通りであり、 Mは 1価のカチオンを示す）
で表わされる化合物を得、 次いで保護基を除去することからなることを特徴とす る一般式 （ I V) (IV)
Figure imgf000005_0001
(式中、 nは前記した通りである）
で表わさ； 類縁体の製造方法に関する t さらに本発明は 一般式 （I )
Figure imgf000005_0002
(式中、 nは 0〜3の整数を示し、 Zはァミノ基の保護基を示す）
で表わされる化合物に塩基を作用させ、 次いでォキシ塩化リン又は P O X 3 (X はハロゲン又はィミダゾールを示す） 及びアンモニアを順次反応させることから なることを特徴とする一般式 （I I )
Figure imgf000005_0003
(式中 nおよび Zは前記の通り）
で表わされる化合物の製造方法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 各種スぺク トログラフィ一によりスルフォスチンの化学構造が、 下記式 （V) の構造を有することを解明した。 また、 加水分解実験により、 L— オル二チンが得られたことによりァミノ基の付け根の立体配置は Sであることも 角？明した。
Figure imgf000005_0004
この知見に基づき以下に述べる方法でスルフォスチンを合成した。
L一オル二チンをエステル化後閉環し、 L—オル二チンラクタムとし、 これを 常法によりアミノ基を保護して一般式 （V I) の化合物とした。
Figure imgf000006_0001
式中 zは通常用いられるァミノ基の保護基であり、 例えばべンジルォキシカル ボニル基 （ベンジル基は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァシロキシ基、 二 トロ基、 ハロゲンなどで置換されていてもよい） 、 t—ブトキシカルボニル基な どの力ルバメート型の保護基、 ホルミル、 ァセチル、 トリフルォロアセチルなど のアミ ド型の保護基、 フタロイルなどのイミ ド型の保護基であり、 好ましくは、 カルバメ一ト型の保護基であり、 より好ましくはべンジルォキシカルボニル基で める。
次いで、 一般式 （V I) の化合物を非水溶媒中、 塩基で処理し、 続いて
POX3 (Xはハロゲン、 イミダゾール等の脱離基、 好ましくは塩素） と反応さ せ、 さらにアンモニアと反応させて一般式 （V I I) の化合物を得る。
Figure imgf000006_0002
式中 Zは一般式 （V I) の場合と同じであるアミノ基の保護基である。 溶媒は 非プロ トン性の溶媒であり、 一般式 （V I ) の化合物を溶解するものなら何でも よいが、 好ましくは THFなどエーテル系の溶媒である。 塩基としてはブチルリ チウム、 水素化ナトリウム、 水素化リチウム、 水素化カリウム、 ナトリウムビス トリメチルシリルアミ ド、 リチウムビストリメチルシリルアミ ドなど、 ラクタム の水素を金属で置換できるものなら何でもよいが、 好ましくはブチルリチウムで ある。 反応は、 一 80°Cから 100°Cの温度で、 好ましくは一 80°C〜0°Cの温 度で行う - 次に、 一般式 （V I I) の化合物を非水溶媒中、 三酸化硫黄又はその錯体、 例 えばピリジン錯体、 DMF錯体、 トリメチルアミン錯体と、 0〜1 00°C、 好ま しくは 0〜10°Cの温度で反応させ、 必要に応じてカチオンを交換して一般式 (V I I I) の化合物とする。
Figure imgf000007_0001
式中 Zは一般式 （V I) の場合と同じであるアミノ基の保護基であり、 Μτは L i丁， N a +, K + , R3NH", R2NH2 +， RNH3 +, ピリジニゥムなど 1価のカチオンである。 Rはフエニル、 ナフチル等のァリール基で置換されてい てもよい低級アルキルを示す。 溶媒は 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 DMF、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホルアミ ド （HMPA) 、 N-メチルピロリ ドン、 ァセト 二トリル等の非プロトン性溶媒であり、 好ましくはジメチルホルムァミ ド （DM F) である。 一般式 （V I I I) の化合物は、 リン原子に新たに不斉が生じるの で保護ァミノ基の根元の不斉炭素との関係で 2種のジァステレオ異性体の混合物 となる。 これらの異性体は、 上記反応液に水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥムなどの水溶液を加えて中和しナトリゥム塩とする力 、 水酸化 カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウムなどの水溶液を加えて中和し力リウ ム塩として、 クロマトグラフィーにより分離する。 クロマトグラフィーには、 セ フアデックス LH20、 陰イオン交換樹脂、 ポリスチレン系吸着樹脂 （ダイアイ オン HP 20、 アンバーライ ト XAD2など） 、 逆相シリカゲル （ODSシリカ ゲル、 ォクチルシリカゲルなど） が用いられる。
いずれの場合もクロマトグラフィー分画を高速液体クロマトグラフィーで分離 を確認しつつ分画を行う。 分離の確認は、 例えば ODSシリカゲルカラムを用レ、、 溶離液として緩衝液又は酸水溶液とメタノ一ル又はァセトニトリルの混合液を用 いて紫外部吸収をモニタ一して行うことができる。
例えば、 Zがべンジルォキシカルボニルである一般式 （V I I I ) の化合物の ナトリゥム塩はダイアイオン HP 20を充填剤として用いたクロマトグラフィー においては、 水からメタノールに向かう直線濃度勾配法で溶出すると、 メタノ一 ル濃度 20— 60。/。の間で一般式 （V I I I ) の化合物のナトリゥム塩の両異性 体を不完全ではあるが分離することができた。
一般式 （V I I I ) の化合物の両立体異性体からそれぞれァミノ基の保護基 Z を通常の方法で除去し式 （V) の化合物を製造した。 保護基の除去方法はそれぞ れ保護基により異なるが、 いずれも公知の方法である。 例えばベンジルォキシカ ルボニル基は接触還元により、 t-ブトキシカルボ二ル基は酸により、 p-メ トキ シベンジルォキシカルボ二ル基は接触還元又は酸により、 フタロイル基はヒ ドラ ジン分解により除去することができる。
(V)
Figure imgf000008_0001
このようにして製造された式 （V) の化合物の立体異性体のうち、 ベンジルォ キシカルボ二ル基をもつ一般式 （V I I I) の化合物のダイアイオン HP 20を 用いたクロマトグラフィーで後から溶出されたものを接触還元でべンジルォキシ カルボ二ル基を除去して得られた物質は、 クロマトグラフィーでの挙動、 物理化 学的性質、 後に述べる酵素阻害活性が前記の微生物の培養液から得られたスルフ ォスチンと完全に一致した。 これにより本発明のスルフォスチンの合成化学的製 造法は達成された。
上記スルフォスチンの合成と同様にして、 D—オル二チンからスルフォスチン の立体異性体 2種も合成した。
4員環化合物である一般式 （I V) において nが 0である化合物については、 公知の 4— (カルボべンゾキシァミノ一 2—ァゼチジノン） をそのまま用いて合 成することができる。
さらに、 2—アミノカプロラクタム、 N—保護グルタミンメチルエステルをホ フマン分解して得られる L— 2， 4ージァミノ酪酸のメチルエステルから同様に して一般式 （I X) , (X) , (X I) 及び （X I I ) の化合物を合成した。
Figure imgf000009_0001
(式中 nは 0， 1又は 3であり、 Zは一般式 （V I ) と同じアミノ基の保護基で ある）
Figure imgf000009_0002
(式中 nは 0， 1又は 3であり、 Zは一般式 （V I) と同じアミノ基の保護基で ある）
Figure imgf000009_0003
(式中 nは 0， 1又は 3であり、 Zは一般式 （V I) と同じアミノ基の保護基で あり、 M+は一般式 （V I I I) と同じ 1価のカチオンである。 ）
Figure imgf000009_0004
(式中 nは 0， 1又は 3である）
一般式 （X I) の化合物はスルフォスチンの場合と同様にジァステレオ異性体 の混合物であったので、 クロマトグラフィーによりそれぞれの異性体を分離した。 分離した一般式 （X I) の化合物をそれぞれ脱保護をすることにより一般式 （X I I ) の化合物の立体異性体を製造した。
以下に、 実施例及び試験例を示して本発明を具体的に説明するが、 本発明はこ れらに限定されるものではない。 また、 以下で室温とは 10〜30°Cを示す。 実施例 1
3 (S) —ベンジルォキシカルボニルアミノー 2—ピペリ ドン （化合物 1)
氷冷下、 メタノール （1. 2 L) に塩化チォニル （69. 2mL, 0. 948 7mo 1 ) を加え、 20分間攪拌した。 次いで、 L—オル二チン塩酸塩 （80. 00 g, 0. 4744mo l ) を 4回に分けて加え、 同温で 3時間、 室温で 1 9 時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、 エーテル一へキサンで結晶化し、 次いでエーテルで 洗浄を行い、 L一オル二チンメチルエステル 2塩酸塩の無色結晶を得た。
得られた無色結晶を水 （1 L) に溶解し、 氷冷下、 炭酸水素ナトリウム （1 1 9. 56 g, 1. 4232mo 1 ) を数回に分けて加え、 室温で 1 5時間攪拌し た。
次に反応液に THF (0. 5 L) 及び炭酸水素ナトリウム （59. 78 g, 0. 71 16mo 1 ) を加えた後、 氷冷下で塩化べンジルォキシカルボニル （81. 3mL, 0. 5695mo l ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。
二層になっている反応液を分離し、 水層を塩酸で中和した後、 クロ口ホルムで 抽出した。 先に分離した有機層と合わせ、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣にェ一テルを加えて結晶化した後、 エーテル で洗浄を行い、 粗結晶 （105. 60 g) を得た。 この結晶化母液及びエーテル 洗浄液を合わせ、 シリカゲルク口マトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル = 10 : ：！〜 2： 1) で精製を行い、 粗結晶 （2. 20 g) を得た。 粗結晶を合わ せて再結晶 （クロ口ホルム一エーテル） を行い、 目的物 （1 06. 34 g) を得 た。
1 H-NMR (CDC 1 3)
δ : 7. 28〜 7. 38 (5H， m) ， 6. 36 (1H， b r s) ， 5. 79 (1 H， b r s) , 5. 1 1 (2H， s) ， 4. 06〜 4. 1 2 (1 H， m) , 3. 27〜3. 33 (2 H, m) ， 2. 46〜2. 53 ( 1 H， m) ， 1. 82 〜1. 95 (2H, m) , 1. 61 (l H, t d d， J = 1 1. 7, 1 2. 7， 5. 4 H z ) .
MS (FAB, POS) m/Z : 249 [M + H] +， 271 [M+Na] +.
実施例 2
3 (S) —ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1—ジァミノホスフィニル一 2— ピペリ ドン （化合物 2)
窒素気流下、 上記化合物 1 (40. 00 g， 0. 1 61 1 mo 1 ) を無水 TH F (45 OmL) に溶解し、 外温一 78°Cで冷却後、 n—プチルリチウムへキサ ン溶液 （1. 54 M， 99mL， 0. 1 525mo 1 ) をゆつく りとカロえ、 45 分間攪拌した。 次に同温で塩化ホスホリル （1 5. OmL, 0. 1609 mo 1 ) の無水 T H F (2 OmL) 溶液を加えて 1. 5時間、 室温で 1時間攪拌 した。 再び外温一 78°Cで冷却後、 液体アンモニア （1 5mL， 0. 6791 mo 1 ) を加えて 5分間攪拌した。
反応液に飽和食塩水 （約 50 OmL) を加え、 二層になった反応液を分離し、 水層をクロ口ホルムで抽出した。 分離した有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をクロロホルム一ェ一テルで 結晶化を行い、 目的物 （1 9. 63 g) を得た。
1 H-NMR (DMS 0-D6)
6 ： 7. 28〜 7. 41 (6 Η, m) , 5. 00 (2H, s) ， 4. 1 9 ( 2 H, b r s) ， 4. 14 (2 H, b i s) ， 4. 06〜4. 1 2 ( 1 H, m) , 3 55— 3. 61 (1 H, m) ， 3 43〜 3. 48 ( 1 H, m) , 1. 98〜 2 03 (lH， m) ， 1. 73〜1 78 (2 H, m) , 1. 58〜： 1. 66 (1 H, m) ·
MS (FAB, POS)
m/Z : 327 [M + H] +.
実施例 3
3 (S) —ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1— ( (S*) —ァミノ （スル ホアミノ） ホスフィニル） 一2—ピぺリ ドン （S) —フエネチルァミン塩 （ィ匕 合物 3) 及び 3 (S) —ベンジルォキシカルボニルアミノー 1一 （ （R*) —ァ ミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一2—ピペリ ドン （S) —フエネチルァ ミン塩 （化合物 4) 上記化合物 2 (5. 00 g， 1 5. 32mmo 1 ) を DMF (4 OmL) に懸 濁した溶液に、 三酸化硫黄一ピリジン錯体 （サルファートリオキシドピリジンコ ンプレックス） （3. 1 7 g, 1 9. 92mmo 1 ) を加え、 外温 6〜8。Cで 1 8時間攪拌した。
反応液に水 （25 OmL) 及び炭酸水素ナトリウム （3. 22 g， 38. 33 mmo 1 ) を加え、 水層をクロ口ホルムで洗浄後、 ダイアイオン HP— 20 S S カラムを用いて水-メタノールの濃度勾配溶出を行い、 先に溶出する異性体 （仮 に 3 (S) 一べンジルォキシカルボニルァミノ一 1— ( (S*) —ァミノ （スル ホアミノ） ホスフィニル） 一 2—ピぺリ ドン ナトリ ウム塩とする） （1. 04 g) と、 後から溶出する異性体 （仮に 3 (S) 一べンジルォキシカルボニルアミ ノ一 1 _ ( (R*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一 2—ピぺリ ドン ナトリウム塩とする） （0. 80 g) を得た。 次いでこのジァステレオマーのそ れぞれに （S) —フユネチルァミン塩酸塩 (0. 60 g) を加えて、 再度ダイァ イオン HP— 20 S Sカラムで精製を行い、 目的の化合物 3 (0. 81 g) 及び 化合物 4 (0. 88 g) を得た。
化合物 3
XH-NMR (CD3OD)
δ ： 7. 26〜 7. 47 (10 Η, m) , 5. 06 (2H, s) ， 4. 46 (1 H, q， J = 6. 8 H z ) ， 4. 20〜4. 24 ( 1 H, m) ， 3. 73〜3. 80 (1 H, m) ， 3. 57〜3. 62 ( 1 H， m) ， 2. 1 6〜2. 23 (1
H, m) , 1. 85〜： I. 96 ( 2 H, m) , 1. 71〜； 1. 81 (l H， m) ，
I. 62 (3 H, d, J = 6. 8 H z) .
化合物 4
1 H-NMR (CD3OD)
δ ： 7. 26〜 7. 45 (10 H， m) , 5. 09 (2H， s) ， 4. 47 (1 H， q , J = 6. 8 H z ) , 4. 20 ( 1 H, d d， J = 6. 3， 1 1. 2 H z) ， 3. 82〜 3. 89 (1 H, m) ， 3. 54〜 3. 61 ( 1 H, m) ， 2. 04〜 2. 1 9 (2 H, m) , 1. 72〜1. 85 (2 H, m) , 1. 62 (3 H, d， J = 6. 8 H z ) . 実施例 4
3 (S) —アミノー 1— ( (S*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一 2—ピペリ ドン （化合物 5)
上記化合物 3 (814. 5mg, 1. 5440 mm o 1 ) をメタノール （ 1 8 mL) 及び水 （2mL) に溶解した溶液に、 パラジウム黒 （80mg) を加え、 水素気流下、 室温で 1 7時間攪拌した。
反応液に水 （10mL) を加えた後、 触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した。 残 渣をダイアイオン HP— 20 S Sで精製した後、 再結晶 （水一エタノール） を行 レヽ、 目的物 （270. 0 mg) を得た。
^-NMR (D20)
δ ： 4. 1 5 ( 1 H, d d, J = 6. 8， 1 1. 7Hz) , 3. 62〜3. 77 (2H， m) ， 2. 43 ( 1 H， t d， J = 1 2. 2, 5. 4H z) , 1. 98 〜2. 1 2 (2H, m) , 1. 93 (1H， t d d , J = 1 2. 2, 9. 5, 6. 7H z) .
1 3 C-NMR (D20)
δ ： 1 72. 3, 51. 3 45. 7， 24. 6, 20. 9
3 1 P-NMR (D20)
6 ： 6. 31
MS (FAB, POS)
m/Z : 1 93 [M— S03+H] +, 273 [M+H] +.
MS (FAB, NEG)
m/Z : 271 [M-H] ―.
[a] D 22 + 43. 8° (水， c = 0. 5)
実施例 5
3 (S) —ァミノ一 1— ( (R*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィエル） ― 2—ピペリ ドン （化合物 6)
上記化合物 4 (3379. 8mg) をメタノ一ル （ 30 m L) 及び水 ( 30 mL) に溶解した溶液に、 パラジウム黒 （365mg) を加え、 パール低圧接触 還元装置で水素圧力 43 p s iで、 室温で 1時間攪拌した。 反応液から触媒を濾去し、 陽イオン交換樹脂 I RC 50 (H型） 5 Om 1を充 填したカラムに通し、 ニンヒ ドリン反応陽性の通過液と水洗液を集め溶媒を減圧 濃縮した。 残渣を水一エタノールから再結晶し、 目的物 （1 6 2 5. 6mg) を 得た。 本物質は物理化学的性質、 酵素阻害活性が天然のスルフォスチンと一致し た。
1 H-NMR (D20)
6 ： 4. 1 8 ( 1 H, d d， J = 6. 8， 1 2. OHz) , 3. 8 2 (l Η, t d d， J = 5. 1， 7. 3， 1 3. OH z) , 3. 70 ( 1 H， t d d, J = 5. 1， 6. 7, 1 3. OH z) ， 2. 3 9〜2. 44 ( 1 H, m) ， 2. 1 0〜2. 28 (1 H， m) , 1. 8 9〜2 03 (2 H, m) .
1 3 C-NMR (D20)
δ ： 1 72. 4， 5 1. 3 4 5. 4， 24. 2， 20. 5
3 1 P-NMR (D20)
δ ： 6. 0 1
MS (FAB, POS)
m/Z : 1 93 [M-S O 3+H] + , 2 73 [M + H] +.
MS (FAB, NEG)
m/Z : 2 7 1 [M-H] ―.
28
[a] D 2 5° (水， c = 0. 5)
実施例 6
3 (R) —ァミノ一 1一 （ （R*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィエル） 一 2—ピペリ ドン （化合物 7) 及び 3 (R) —アミノー 1一 （ （S*) —ァミノ (スルホアミノ） ホスフィエル） 一 2—ピペリ ドン （化合物 8)
D—オル二チン塩酸塩を原料に用い、 途中、 （R) —フエネチルァミン塩にし て実施例 1〜実施例 4と同様の方法で合成を行った。
化合物 7
XH-NMR (D20)
δ ： 4. 1 3 (1 H, d d， J = 6. 8， 1 1. 7 H z ) 3. 6 7〜3. 72 (2H, m) , 2. 4 2 (1 H， t d， } = 1 2. 2， 5 3 H z ) , 1. 96 〜2. 1 1 ( 2 H, m) ， 1. 90 ( 1 H, t d d , J = 1 2. 2， 9. 3， 6 4 H z ) .
MS (FAB, POS)
m/Z : 1 93 [M-SO3+H] +， 273 [M + H] +.
[a] D^ "-43. 6° (水， c = 0. 5)
化合物 8
1 H-NMR (D20)
δ ： 4. 1 3 ( 1 H, d d， J = 6. 8， 1 1. 7Hz) , 3. 78 (1 H， t d d， J = 5. 3， 7. 4， 1 3. 0Hz) ， 3. 64 ( 1 H, t d d, J = 4. 9， 7. 4, 1 3. 0Hz) , 2. 34〜 2. 43 ( 1 H, m) ， 2. 05〜 2. 1 6 ( 1 H, m) , 1. 84〜 2. 00 (2H， m) .
MS (FAB, POS)
m/Z : 1 93 [M-SO3+H] +， 273 [M+H] +.
[a] D 23+ 21. 5° (水， c = 0. 5)
実施例 7
3 (S) —ベンジルォキシカルボニルアミノー 2—力プロラクタム （化合物 9) 3 (S) —アミノー 2—力プロラクタム （5. 00 g, 39. 01 mm 0 1 ) を THF (2 OmL) 及び水 （40mL) に溶解した溶液に、 氷冷下で炭酸水素 ナトリウム （4. 92 g, 58. 56mo 1 ) 、 塩化べンジルォキシカルボ二ノレ (5. 57mL， 39. 01 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、 水を加え、 析出している結晶を濾取した。 結晶をェ一テ ルで洗浄後、 クロ口ホルムに溶解し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去した後、 再結晶 （クロ口ホルム一ェ一テル） を行い、 目的物 （5. 23 g) を 得た。
½一 NMR (CDC 1 3)
6 ： 7. 26〜 7. 36 (5H, m) , 6. 14〜 6. 24 (2H, m) , 5. 10 (2 H, d, J = 2. 8Hz) ， 4. 34 ( 1 H， d d d， J = 1. 6, 6. 8， 1 3. 6 H z ) , 3. 1 9〜 3. 3 1 ( 2 H, m) , 2. 09〜 2. 1 5 ( 1 H, m) ， 1. 98〜2. 05 ( 1 H, m) ， 1. 73〜1. 87 (2 H, m) , 1. 48〜： L. 58 ( 1 H, m) ， 1. 33〜： 1. 44 (1 H， m) . 実施例 8
3 (S) —ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—ジァミノホスフィニル一 2— 力プロラクタム （化合物 10)
窒素気流下、 上記化合物 9 (4. 00 g， 1 5. 25mmo 1 ) を無水 THF (1 2 OmL) に溶解した溶液に、 外温一 78°Cで n_ブチルリチウムへキサン 溶液 （1. 55 M， 8. 9mL， 1 3. 80 mm o 1 ) をゆつく り加え、 30分 間攪拌した。 次いで塩化ホスホリル （2. 57 g, 16. 76mmo 1 ) の無水
THF (1 OmL) 溶液を加えて同温で 2時間、 室温で 30分間攪拌した。 反応 液を再び外温— 78°Cで冷却し、 液体アンモニア （2 mL， 90. 55 mmo 1 ) を加えて 5分間攪拌した。
反応液に飽和食塩水を加え、 水層と有機層に分離し、 水層をクロ口ホルムで抽 出した。 分離した有機層と合わせ、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =29 ： 1-14 ： 1) で精製し、 得られた結晶をクロ口ホルム一ェ
—テルで洗浄し、 目的物 （1. 55 g) を得た。
1 H-NMR (DMS 0-D6)
δ 7. 25〜7. 38 (6 Η, m) ， 5. 01 (2H, d， J =4. 8 H z ) , 4. 39〜 4. 45 (1 H， m) 4. 1 6 (2 H, b r s) ， 4. 1 1 (2 H, b r s ) , 3. 20〜3. 30 ( 2 H, m) ， 1. 48〜： 1. 80 ( 5 H, m) ， 1. 33〜： 1. 43 (1 H， m) .
実施例 9
3 (S) —ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1— ( (R*) —ァミノ （スルホ ァミノ） ホスフィニル） 一 2—力プロラクタム （S) —フエネチルァミン塩 (化合物 1 1) 及び 3 (S) —ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1 _ ( (S *) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィエル） 一2—力プロラクタム （S) —フ エネチルァミン塩 （化合物 1 2 )
上記化合物 10 (800. 4mg， 2. 35 1 9 mm o 1 ) を DMF (8 mL) に懸濁した溶液に、 サルファートリオキシドピリジンコンプレックス （5 61. 5m g， 2. 9291 mmo 1 ) を加え、 外温 6〜8°Cで 1 5時間攪拌し た。
反応液に水 （5 OmL) 及び炭酸水素ナトリウム （60 Omg， 7. 1420 mmo 1 ) を加え、 クロ口ホルムで洗浄後、 ダイアイオン HP— 20 S Sで分離 精製を行い、 先に溶出する異性体 （仮に 3 (S) 一べンジルォキシカルボニルァ ミノ _ 1一 （ （R*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一2—力プロラ クタム ナトリウム塩とする） 及び後から溶出する異性体 （仮に 3 (S) 一^ ^ン ジルォキシカルボニルァミノ一 1 _ ( (S*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフ ィニル） 一2—力プロラタタム ナトリウム塩とする） を得た。 このジァステレ ォマ一のそれぞれについて （S) —フエネチルァミン塩酸塩 （50mg) 加えて、 再度ダイアイオン HP— 20 S Sで精製を行い、 目的の物質化合物 1 1 (69. 8mg) 及び化合物 12 (30. Omg) を得た。
化合物 1 1
1 H-NMR (CD3OD)
6 ： 7. 22〜 7. 42 (10 H， m) , 5. 02〜 5. 06 ( 2 H, m) , 4.
42 (1 H, q， J = 6. 8 H z) ， 4. 1 3〜4, 21 ( 1 H, m) , 3. 2
5— 3. 35 (2H, m) ， 1. 85〜： I . 98 (3 H, m) ， 1. 75〜： 1.
82 (1H， m) ， 1. 65〜： I. 70 (2 H, m) ， 1. 58 (3H， d d,
J = 3. 4， 6. 8Hz) .
化合物 1 2
1 H-NMR (CD3OD)
δ ： 7. 22〜 7. 42 (10 H， m) ， 5. 03 (2H， s) ， 4. 41 (1 H, q, J = 6. 8 H z ) ， 4. 14〜4. 22 ( 1 H, m) ， 3. 27〜3. 32 ( 2 H, m) , 1. 71〜： . 96 (4 H, m) , 1. 54〜： 1. 64 (1 H， m) ， 1. 58 (3 H, d， J = 6. 8 H z ) ， 1. 38〜： I. 48 ( 1 H， m) .
実施例 10
3 (S) —ァミノ一 1— ( (R*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） ― 2—力プロラクタム （化合物 1 3) 上記化合物 1 1 (6 9. 3mg， 0. 1 28 Ommo 1 ) をメタノール （2 mL) 及び水 (2mL) に溶解した溶液に、 パラジウム黒 （6. 9mg) を加え、 水素気流下、 室温で 3時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮する。 残渣をダイアイオン HP— 2 O S Sで精製した後、 再結晶 （水一エタノール） を行い、 目的物 （22. 0 mg) を得た。
XH-NMR (D20)
δ ： 4. 34 ( 1 H, d d， J = 3. 2， 1 0. OHz) , 3. 9 9 ( 1 H, d d d， J = 6. 2， 1 1. 0， 1 6. OH z) , 3. 26 (1 H， t d , J = 1 1. 0， 1 6. OH z) , 1. 8 2〜： 1. 9 2 ( 3 H, m) ， 1. 73〜： I . 7 9 (1 H， m) , 1. 60〜1. 70 ( 2 H， m) .
MS (FAB, POS)
m/Z : 20 7 [M-S 03+H] +, 28 7 [M+H] +.
実施例 1 1
3 (S) —アミ ノー 1— ( (S*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一
2—力プロラクタム （化合物 1 4 )
上記化合物 1 2 (30. Omg, 0. 0 5 54 mmo 1 ) をメタノール （1 mL) 及び水 (0. 5mL) に溶解した溶液に、 パラジウム黒 （3mg) を加え、 水素気流下、 室温で 3時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をダイアイオン HP— 2
0 S Sで精製した後、 再結晶 （水一エタノール） を行い、 目的物 （1 2. 5 mg) を得た。
ΧΗ-ΝΜΚ (D20)
δ ： 4. 3 7 ( 1 H, d J 2H z) ， 4. 00 (1 H， d d d， J = 5. 4, 1 0. 5, 1 5 6Hz) ， 3. 24 (1 H, t d， J = 1 1. 2, ] 5. 6 H z) , 1. 60 1. 9 5 (5 H, m) ， 1. 30〜： 1. 40 (l H, m) .
MS (FAB, POS)
m/Z ： 20 7 [M-S O +H] +， 28 7 [M + H] +. 実施例 1 2
L一べンジルォキシカルボニルダルタミン メチルエステル （化合物 15 )
L一べンジ/レオキシカルボニルダルタミン （8. 00 g, 28. 54 mmo 1 ) を DMF (8 OmL) に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム （4. 8 0 g， 57. 14 mo 1 ) 及びヨウ化メチル （4. 44mL, 71. 32 mmo 1 ) を加え、 室温で 22時間攪拌した。
反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 10%チォ硫酸ナ トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 残渣を酢酸ェチルーエーテルで洗浄し、 目的物 （6. 60 g) を得た。 1 H-NMR (CD3OD)
6 ： 7. 26— 7. 37 (5 Η, m) ， 5. 09 (2H， s) ， 4. 21 ( 1 H, d d， J = 5. 2， 9. 2 H z ) ， 3. 72 (3H， s ) ， 2. 31 (2H， t , J = 7. 8Hz) ， 2. 10〜 2. 19 (1H， m) ， 1. 88〜： I . 97 (1 H, m) .
実施例 13
3 (S) 一べンジルォキシカルボニルアミノー 2—ピロリ ドン （化合物 16) ビス （トリフノレオロアセトキシ） ョ一ドベンゼン （10. 45 g， 24. 30 mmo 1 ) をァセトニトリル (5 OmL) 、 水 （50m L) 及びピリジン （3. 02mL, 37. 34mmo 1 ) に懸濁した溶液に、 上記化合物 1 5 (5. 50 g， 1 8. 69mmo 1 ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。
残渣をクロ口ホルム （10 OmL) に溶解した溶液に， 炭酸水素ナトリウム水 溶液 （5 gZl 0 OmL) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。
反応液を水層とクロ口ホルム層に分離し、 水層をクロ口ホルムで抽出した。 ク ロロホルム層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を留去した。 残渣をエーテルで洗浄し、 目的物 （2. 41 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3)
δ ： 7. 28〜 7. 38 (5 Η, m) ， 6. 4 9 ( 1 H, b r s) ， 5. 49 ( 1 H, b r d， J =4. 9 H z ) , 5. 1 1 ( 2 H， s ) ， 4. 21〜4. 27 ( 1 H, m) ， 3. 29〜3. 38 (2 H, m) ， 2. 65〜2. 73 ( 1 H， m) ， 1. 98 (1 H， q d， J = 9. 8， 1 2. 2 H z ) .
実施例 14
3 (S) —ベンジルォキシカルボニノレアミノー 1ージァミノホスフィ -ル一 2— ピロリ ドン （化合物 1 7)
窒素気流下、 上記化合物 1 6 (3. 00 g, 1 2. 811111110 1 ) を無水丁11 F (21 OmL) に溶解した溶液に、 外温一 78°Cで n—ブチルリチウムへキサ ン溶液 （1. 54M, 7. 9mL, 1 2. 1 7mmo 1 ) をゆつく りカ卩え、 45 分間攪拌した。 次いで塩化ホスホリル （1. 96 g， 1 2. 78mmo l ) の無 水 THF (4mL) 溶液を加え、 同温で 50分間、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液を再び外温一 78 °Cで冷却し、 液体アンモニア （2. 5mL， 1 13
mmo 1 ) を加え、 5分間攪拌した。
溶媒を減圧留去し、 残渣に食塩水を加え、 水層をへキサン及びクロ口ホルムで 洗浄した後、 ダイアイオン HP— 20 S Sで精製した。 得られた結晶をクロロホ ルムーエーテルで洗浄し、 目的物 （1. 83 g) を得た。
1 H-NMR (CD3OD)
δ ： 7. 26〜 7. 37 ( 5 Η, m) ， 5. 01 (2H， s) ， 4. 35 ( 1 H, d d， J = 8. 4， 1 1. 2Hz) , 3. 72 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 1 0. OH z) , 3. 53 (1 H, t d, J = 10. 0， 6. 4 H z) , 2. 37— 2. 44 (1 H, m) ， 1. 95— 2. 06 ( 1 H, m) .
MS (FAB, POS)
m/Z : 31 3 [M+H] +， 335 [M+Na] +.
実施例 1 5
3 (S) —ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1一 （ （S*) —ァミノ （スルホ ァミノ） ホスフィエル） 一 2—ピロリ ドン （S) —フエネチルァミン塩 （化合 物 1 8) 及び 3 (S) —ベンジルォキシカルボニルアミノー 1一 （ （R*) —ァ ミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一2—ピロリ ドン （S) —フエネチルァ ミン塩 （化合物 1 9)— 上記化合物 1 7 (2. 00 g， 6. 4 Ommo 1 ) を DMF (3 OmL) に懸 濁した溶液に、 サルファートリオキシドピリジンコンプレックス （2. 04 g, 1 2. 82mmo 1 ) を加え、 外温 6〜 8 °Cで 4時間攪拌した。
反応液に水 （5 OmL) 及び炭酸水素ナトリウム （60 Omg， 7. 1420 mmo 1 ) を加え、 クロ口ホルムで洗浄後、 ダイアイオン H P— 20 S Sで分離 精製を行い、 先に溶出する異性体 （仮に 3 (S) 一べンジルォキシカルボニルァ ミノ一 1— ( (S*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一2—ピロリ ド ン ナトリウム塩とする） 及び後から溶出する異性体 （仮に 3 (S) —ベンジル ォキシカルボニルアミノー 1— ( (R*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニ ル） 一 2—ピロリ ドン ナトリウム塩とする） を得た。 このジァステレオマーの それぞれについて （S) —フエネチルァミン塩酸塩 （1. 00 g) を加えて、 ダ ィァイオン HP— 20 S S及びセフアデックス LH— 20で精製を行い、 目的の 物質化合物 1 8 (201. 5mg) 及び化合物 1 9 (125. 7mg) を得た。 化合物 18
ΧΗ-ΝΜΚ (CD3OD)
7. 26〜 7. 47 (1 OH, m) , 5. 08 ( 2 Η, s) ， 4. 45 (1 Η， q, J = 6. 8 Η ζ ) , 4. 40 ( 1 Η, d d， J =8. 8， 1 2. ΟΗζ) ， 3. 66〜3. 74 (2 Η, m) ， 2. 36〜2. 43 ( 1 Η, m) ， 1. 95 〜2. 06 (1Η， m) ， 1. 62 (3 Η, d， J = 6. 8 Η ζ) .
MS (FAB, POS)
m/Z : 3 1 3 [M—フエネチノレアミン一 S03 + H] +， 434 [M— S O 3 + H] +， 635 [M+フエネチルァミン + H] 丁.
MS (FAB, NEG)
m/Z : 391 [M—フエネチノレァミン一 H] ―.
化合物 1 9
1 H-NMR (CDC 1 3 + CD3OD)
7. 30〜7. 43 (1 OH, m) ， 5. 09 ( 2 H, s ) ， 4. 48 ( 1 H， d d， J = 8. 3， 1 1. 2Hz) ， 4. 41 ( 1 H, q, J = 6. 8Hz) ， 3. 75〜 3. 80 (1 H, m) , 3. 51 ( 1 H, t d, 10. 3， 3. 9 H z) ， 2. 39〜 2. 46 (l H， m) ， 1. 95〜 2. 06 ( 1 H, m) , 1. 63 (3H， d， J = 6. 8 H z ) .
MS (FAB, POS)
m/Z : 3 1 3 [M—フエネチルァミン一 S O 3 +H] +， 434 [M— S O 3 +H] 丁， 514 [M+H] ", 635 [M+フエネチルァミン + H]
MS (FAB, NEG)
m/Z : 391 [M—フエネチルァミン一 H] ―.
実施例 16
3 (S) 一アミノー 1— ( (S*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一 2—ピロリ ドン （化合物 20)
上記化合物 1 8 (1 79. 5mg, 0. 3496 mm o 1 ) をメタノール （ 3 mL) 及び水 (3mL) に溶解した溶液に、 パラジウム黒 （1 8mg) を加え、 水素気流下、 室温で 1時間攪拌した。
反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をダイアイオン HP— 2 0 S Sで精製した後、 再結晶 （水—エタノール） を行い、 目的物 （73. 0 mg) を得た。
1 H-NMR (D20)
4. 16 (1H， d d， J = 8. 8， 1 2. 2H z) , 3. 71—3. 76 ( 1 H， m) ， 3. 61 (1H， t d, 10. 3， 6. 3 H z ) ( 2. 49— 2. 5 6 (1 H, m) , 2. 06 (1 H， t d d， J = 1 2. 2, 9. 3 , 10. 8 H z) -
MS (FAB, POS)
m/Z : 1 79 [M-S03+H] +, 259 [M+H] +.
実施例 1 7
3 (S) 一アミノー 1一 （ （R*) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一 2_ピロリ ドン （化合物 21)
上記化合物 1 9 (1 1 1. 7mg, 0. 21 75 mm 0 1 ) をメタノール （ 3 mL) 及び水 (3mL) に溶解した溶液に、 パラジウム黒 （1 lmg) を加え、 水素気流下、 室温で 1時間攪拌した。 反応液中の触媒を濾去し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をダイアイオン HP— 2 O S Sで精製した後、 再結晶 （水一エタノール） を行い、 目的物 （50. 5 mg) を得た。
1 H-NMR (D20)
4. 1 6 (1 H， d d， J = 8. 8， 1 1. 7 H z ) , 3. 73〜3. 7 8 ( 1 H, m) ， 3. 5 6 ( 1 H, t d, 1 0. 3， 6. 3 H z ) ， 2. 4 7— 2. 5 4 (1 H, m) ， 2. 06 (1 H, t d d , J = 1 2. 2, 9. 3， 1 0. 3 H z) .
MS (FAB, POS)
m/Z : 1 7 9 [M-S 03+H] +, 25 9 [M+H] +.
試験例 1
ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害活性の測定
3. 2mM グリシル 'プロリル · 一ナフチルアミ ド （バッケム社、 スイス） 0. 025m l , 0. 1Mトリス—マレイン酸緩衝液 （p H 7. 2) 0. 1 m l、 さらに薬剤として表 1に示する化合物を加え、 最終容量を水で 0. 2m lに調整 した。 混合溶液を 3 7°C、 1 0分間加温し、 ラット腎臓のホモジネートから硫酸 アンモニゥム分画により部分精製したジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V溶液 0. 0 2 5m lを加え、 3 7°Cで、 1時間反応させた。 反応後、 1 0%ポリオキシェチ レン （20) ソルビターンモノラウレート及び 0. 2%ファ一ストガーネッ ト G BC塩 （シグマ社、 米国） を含む 0. 5 Mクェン酸ナトリウム緩衝液 （p H3. 78) を 0. 1 m 1加えて反応を停止し、 5 25 nmにおける吸光度 （a) を測 定した。 同時に、 検体を含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光度 （b) を測定 し、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害率を計算式： [ (b— a) /b] X I 00により計算した。 この方法により測定した本発明化合物のジぺプチジルぺプ チダーゼ I V阻害活性値を表 1に示す。 化合物番号 I C s o ( gZm l )
5 1 00
6 0. 0060
7 0. 0089
8 24
13 0. 0076
14 0. 67
20 0. 47
21 0. 0039 このようにスルフォスチンの立体異性体及び類縁体はジぺプチジルぺプチダー ゼ I Vに対して強い阻害作用を示した。
産業上の利用可能性
本発明のスルフォスチン類縁体は免疫調節剤、 ホルモン調節剤、 抗 H I V薬、 抗アレルギー薬、 抗炎症薬、 抗リウマチ薬などとして使用することができる。 ま た、 本発明の製造方法によればスルフォスチン及びその類縁体を合成化学的手段 により製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （I V' )
Figure imgf000025_0001
(式中 nは 0〜 3の整数を示す、 ただし nが 2でかつ C *の立体配置が Sで P * の立体配置が Rの場合を除く）
で表わされることを特徴とするスルフォスチン類縁体又はその薬学的に許容され る 。
2. 一般式 （I I)
Figure imgf000025_0002
(式中、 ηは 0〜3の整数を示し、 Ζはァミノ基の保護基を示す）
で表わされる化合物を三酸化硫黄又はその錯体と反応させ、 必要に応じてカチォ ンを交換して、 一般式 （I I I)
Figure imgf000025_0003
(式中、 η及び Ζは前記の通りであり、 Μは 1価のカチオンを示す）
で表わされる化合物を得、 次いで保護基を除去することからなることを特徴とす る一般式 （I V)
Figure imgf000026_0001
(式中、 nは前記した通りである）
で表わされるスルフォスチン又はスルフォスチン類縁体の製造方法。
3. 前記 Z力 力ルバメート型、 アミ ド型又はイミ ド型の保護基である、 請求 の範囲 2記載の方法。
4. 前記 Zが置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル又は tーブトキ シカルボニルである請求の範囲 3記載の方法。
5. 前記 Mが L i丁， N a丁， K +， R 1 R 2 R3 NH", R1 R2 H2^, R i NH3 + (R !, R 2及び R 3は各々独立にフエニル、 ナフチル等のァリール基で 置換されていてもよい C i Ce低級アルキル基を示す） 又はピリジニゥムを示 す、 請求の範囲 2〜4のいずれか一項に記載の方法。
6. 三酸化硫黄又はその錯体との反応が非プロトン性溶媒中、 0〜100°Cの 温度で行われる、 請求の範囲 2〜 5のいずれか一項に記載の方法。
7. 一般式 （ I )
Figure imgf000026_0002
(式中、 nは 0〜3の整数を示し、 Zはァミノ基の保護基を示す）
で表わされる化合物に塩基を作用させ、 次いでォキシ塩化リン又は POX3 (X はハロゲン又はィミダゾールを示す） 及びアンモニアを順次反応させることから なることを特徴とする一般式 （I I )
Figure imgf000026_0003
(式中 n及び Zは前記の通り）
で表わされる化合物の製造方法。
8. 前記 Zが力ルバメート型、 アミ ド型又はイミ ド型の保護基である、 請求の 範囲 7記載の方法。
9. 前記 Zカ、 置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル又は t一ブト キシカルボニルである請求の範囲 8記載の方法。
10. 非プロ トン性溶媒中、 一 8 0 °C〜1 0 0 °Cの温度で反応を行う請求の範囲 7〜 9のいずれか一項に記載の方法。
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