JP3358811B2

JP3358811B2 - ビス（アミノメチル）ホスフィン酸の誘導体の製法

Info

Publication number: JP3358811B2
Application number: JP51711993A
Authority: JP
Inventors: パイマン，アヌシルヴアーン; ブート，カール−ハインツ; シユパニヒ，イエルク; リー，チエン−チー; シユトヴアサー，ベルント
Original assignee: ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1992-04-06
Filing date: 1993-04-05
Publication date: 2002-12-24
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: WO1993020086A1; DE59304137D1; JPH07505622A; DE4211536A1; ATE143965T1; DK0635021T3; TW227003B; ES2092822T3; EP0635021B1; EP0635021A1; US5510504A

Description

【発明の詳細な説明】 α−アミノホスフォン酸およびこれらの化合物の誘導
体は、しばしば、生化学、医薬化学および作物保護の分
野における酸素阻害剤として、ますます重要となってい
る〔E.Neuzil,A.Cassaigne,Exp.Ann.Biochim.Medicale
34（1980）165〕。この級の化合物を製造する広範囲の
方法がありそしてこれらの方法は種々な文献〔Kukhar a
nd Solodenko,Russ.Chem.Rev.56（1987）859;Redmoore,
Topics in Phosphorus Chemistry,Vol.11,Grayson and
Griffith,Ed.,Wiley,1976,515〕において要約されてい
る。

また医薬化学において重要性が増している他の級の化
合物、ビス（アミノメチル）ホスフィン酸およびその誘
導体の製造（EP 0435 059A1）は、はるかにより複雑で
ありそして非常によく証明されていない。もとの化合物
の合成は、最初にMeier〔L.Meier,J.Organomet,Chem.17
8（1979）157;DE 2805074A1、また、Kober等、DE 38249
61A1参照〕により説明されている。ビス（アミノメチ
ル）ホスフィン酸のα−またはα，α′−置換された誘
導体を製造する可能性は、Tyka等〔Phosphorus,Sufur a
nd Silicon 62（1991）75〕により説明されている。こ
の方法は、はじめの工程におけるアミノアルキル亜ホス
フォン酸を形成させる次亜燐酸とシツフ塩基との付加反
応およびα，α′−ビス（アミノアルキル）ホスフィン
酸を与える後者の亜ホスフォン酸とアリーリデンビスア
ミドとの反応に基づいてている。しかしながら、この方
法は、アリーリデンビスアミドとの反応に限定されそし
てさらにわずかな収量を特徴とする。また、α，α′−
ビス（アミノアルキル）ホスフィン酸を形成させる次亜
燐酸とシツフ塩基との二重付加反応に対してわずかな収
量しか得られない。

本発明は、式Ｉのビス（アミノメチル）ホスフィン酸のα−またはα，
α′−置換された誘導体およびこれらの化合物の酸また
は塩基塩を製造する新規な方法に関するものである。

上記式において、 R¹は、R⁶＝C₁−C₁₈アルキル、C₂−C₁₈アルケニル、C₂
−C₁₈アルキニル、C₆−C₁₂アリールまたはC₇−C₂₀アリ
ールアルキルでありそしてアリールまたはアリールアル
キルは、弗素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、C₁−C
₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（C₁−C
₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキルまたはＯ
−Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキルによりモノ−またはポ
リ置換されていてもよく、そしてR¹は、また、水素また
はビス（アミノメチル）ホスフィン酸のα−またはα，
α′−置換された誘導体の塩基塩基、特にアルカリ金属
塩またはアルカリ類金属塩またはアンモニウムまたはト
リアルキルアンモニウム塩であり、R²およびR³は、同一
または異なりそして相互に独立して、水素、C₁−C₁₈ア
ルキル、C₂−C₁₈アルケニル、C₂−C₁₈アルキニル、C₆−
C₁₂アリールまたはC₇−C₂₂アリールアルキル（アルキ
ル、アルケニルまたはアルキニルは、それぞれ弗素、塩
素、臭素、NO₂、NH₂、CN、OH、COOH、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
（C₁−C₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキル、
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキルまたはC₁−C₆アルコ
キシによりモノ−またはポリ置換されていてもよくそし
てアリールは、弗素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COO
H、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−（C₁−C₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキル
またはＯ−Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキルによりモノ−
またはポリ置換されていてもよい）であり、そして但
し、R²＝水素でありそしてR³が、上述した意義を有する
場合は、R³もまた水素であってはならないそして逆もま
た同様である。

R¹は、好ましくは水素、C₁−C₄アルキル、C₂−C₄アル
ケニル、フェニル、ベンジル、Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺、NH
₄ ⁺、HN（C₂H₅）₂ ³⁺、特に水素およびC₁−C₄アルキルで
ある。

R²およびR³は、特に好ましくはC₁−C₆アルキル、C₂−
C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₆−C₁₂アリール、C
₇−C₁₃アリールアルキルであり、前記アリールまたはア
リールアルキルは、塩素、臭素、−CNまたはＯ−C₁−C₂
アルキルによりモノ−またはポリ置換されていてもよ
い。

R²およびR³は、非常に好ましくは、C₁−C₆アルキル、
C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニルおよびベンジルで
ある。

さらに、式Ｉは、ビス（アミノメチル）ホスフィン酸
のα−またはα，α′−置換された誘導体の酸塩、特に
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、特に好ましくは塩
酸塩および臭化水素酸塩を包含する。

A.式IIの化合物の合成この方法は、ビス（アミノメチル）ホスフィン酸にお
けるアミノ基がはじめに保護される（式II）という点に
おいて特徴づけられる〔L.Meier,J.Organomet.Chem.178
（1979）157の方法による合成〕。

式IIにおいて、NR⁴R⁵は保護されたアミノ官能でなけ
ればならない。アミノ官能に対する普通の保護基〔Gree
ne,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,19
79〕を既知の方法で保護基R⁴およびR⁵として挿入するこ
とができる。しかしながら、特に、ペプチド化学におい
て知られている保護基〔Bodanszky ＆ Bodanszky,The P
ractice of Peptide Synthesis,Springer,1984〕が、一
般にアミノ酸に対して知られている方法で挿入される。
僅かに過剰の塩基（アミノ基に関して）、好ましくはNa
OHの存在下において、水性ジオキサン中で、−30〜＋50
℃、好ましくは−10〜＋20℃の温度で0.5〜３時間、ビ
ス（アミノメチル）ホスフィン酸をジ−第３ブチルピロ
カーボネート２〜2.5当量と反応させることが、特に好
ましい。処理は、アミノ酸に対してBodanszkyにより記
載されているようなそれ自体既知の方法で、蒸発、pH2
〜３への酸性化および抽出によって行われる。

B.式IIIの化合物の合成次の工程においては、式R⁶−OHの化合物を使用して、
N,N′−保護されたビス（アミノメチル）ホスフィン酸I
Iを式III （式中、R⁴およびR⁵は、式IIにおいて定義した通りであ
りそしてR⁶はR¹において述べた意義を有す）の化合物に
変換する。

R⁶は、好ましくはC₁−C₄アルキル、C₂−C₄アルケニ
ル、フェニル、ベンジル、非常に特に好ましくは、C₁−
C₄アルキルである。

エステル化は、保護されたホスフィン酸IIを、化合物
R⁶−OH（式中、R⁶は上述した通りである）および適当な
カップリング試薬と反応させることにより行われる。エ
ステル化に対する条件は、例えばHouben−Weyl（Vol.12
/1 ＆ E2）に詳述されているようなホスホン酸をエステ
ル化する一般に知られている操作に相当する。このよう
にする代りに、Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸を
エステル化するのに使用されているようなカップリング
試薬〔Janin等、Tetrahedron Lett.28（1987）1661〕を
使用することができる。または、燐酸のトリエステルの
合成に対してDNA合成において使用されているカップリ
ング試薬を使用することができる〔Sonveaux,Bioorg.Ch
em.14（1986）274〕。

適当な有機溶剤、好ましくはTHF中において、０〜100
℃、好ましくは40〜70℃の温度（THF中40〜67℃）で0.5
〜48時間、式IIの化合物をR⁶−OH 1〜10当量およびジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）１〜２当量、好ま
しくは１〜1.2当量と反応させることが、特に好まし
い。生成されたエステルIIIは、それ自体既知の方法
で、蒸発、N,N′−ジシクロヘキシル尿素の濾過による
除去、結晶化およびシリカゲル上のクロマトグラフィー
処理によって精製される。

また、α−アミノカルボン酸をエステル化するために
使用されるクロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸アルケ
ニルの存在下において、化合物IIをR⁶−OHと反応させる
ことが、特に好ましい〔Janin等、Tetrahedron Lett.28
（1987）1661〕。驚くべきことには、この方法は、ホス
フィン酸IIのエステル化に置き換えることができる。こ
の場合においては、適当な有機溶剤、好ましくは塩化メ
チレン（CH₂Cl₂）、クロロホルム（CHCl₃）テトラヒド
ロフラン（THF）、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジオキ
サン、トルエン、ベンゼンまたは酢酸エチル（EA）〔CH
₂Cl₂、CHCl₃およびトルエンが特に好ましい〕中におい
て−10〜＋50℃、好ましくは０〜10℃の温度で１〜12時
間、トリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミン
（TEA）またはジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）１
〜２当量、好ましくは１〜1.2当量および接触量のジメ
チルアミノピリジン（DMAP）、好ましくはDMAP 0.1当量
ならびにR⁶−OH1〜10当量の存在下で、化合物IIをクロ
ロギ酸アルキルまたはアルケニル、好ましくはクロロギ
酸イソブチルまたはイソプロペニル１〜２当量、好まし
くは１〜1.3当量と反応させる。処理および精製は、α
−アミノ酸のエステル化に対して記載されているそれ自
体既知の方法〔Janin等、Tetrahedron Lett.28（1987）
1661〕で抽出、結晶化およびシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー処理によって行われる。

化合物III、特にR⁴がベンジルでありそしてR⁵が水素
である化合物IIIの合成は、また、他の方法を使用して
行うことができる。関連したもとの化合物であるビス
（ベンジルアミノメチル）ホスフィン酸は、既に文献に
記載されているが、そのエステルは記載されていない
〔L.Meier,J.Organomet.Chem.178（1979）157;DE 28050
74A1〕。

これらの化合物は、Meier〔L.Meier,J.Organomet.Che
m.178（1979）157;DE 2805074A1〕により記載されてい
るビス（クロロメチル）ホスフィン酸クロライドから製
造される。この化合物は、適当な有機溶剤、好ましくは
トルエン、ベンゼン、CH₂Cl₂、CHCl₃、THFまたはエーテ
ル中において０〜100℃、好ましくは10〜40℃の温度でR
⁶−OH（R⁶−OHは上述した通りである）少なくとも１当
量と反応させることによって、式IX （ClCH₂）₂P（Ｏ）OR⁶ （IX）のビス（クロロメチル）−ホスフィネートに変換する。
この反応は、また、塩基好ましくはトリアルキルアミ
ン、特に好ましくはトリエチルアミン（TEA）またはジ
イソプロピルエチルアミン（DIPEA）１当量の存在下、
そしてまた、接触量のジメチルアミノピリジン（DMA
P）、好ましくはDMAP 0.1当量の存在下で行うことがで
きる。もしもR⁶−OHが低沸点アルコール、例えばエタノ
ールである場合は、これは、それ自体溶剤として作用す
ることができる。形成したエステルは、それ自体既知の
方法で、濾過、蒸発、結晶化および蒸溜またはシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー処理によって精製される。

ビス（ベンジルアミノメチル）ホスフィネートを製造
するために、化学量論的に必要な量以上の過剰のベンジ
ルアミンを、０〜110℃の温度で反応させる。生成物
は、それ自体既知の方法で、濾過、蒸発、結晶化および
蒸溜またはシリカゲル上のクロマトグラフィー処理によ
って精製される。好ましくは、ビス（ベンジルアミノメ
チル）ホスフィネート塩酸塩が単離される。

C.式IVの化合物の合成次の工程において、式IIIのエステルのアミノ官能を
脱保護して、式IVのビス（アミノメチル）ホスフィネー
トまたはこれらの化合物の酸塩を得る。

脱保護は、使用した保護基によってそれ自体既知の方
法〔Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley 1979;Bodanszky ＆ Bodanszky,The Practice of
Peptide Synthesis,Springer 1984〕により行われる。
例えば、第３ブチルオキシカルボニル保護基は、20〜40
℃で10〜30分ジオキサンまたはメタノール中のHClの飽
和溶液で処理することにより除去しそして次に蒸発す
る。

ベンジル保護基は、大気圧および10〜70℃、好ましく
は20〜40℃における接触水素添加（５％Pd/CまたはPtO₂
またはPt/C）により除去される。これに対して特に適当
な溶剤は、エタノール、エタノール／氷酢酸または氷酢
酸である。

D.式Ｖの化合物の合成生成されたビス（アミノメチル）ホスフィネートIV
は、次の工程において、ビス（イミノメチル）ホスフィ
ネートＶに変換される。

上記式において、 R⁷およびR⁸は、同一または異なりそして水素、C₁−C
₂₀アルキル、C₂−C₂₀アルケニル、C₂−C₂₀アルキニルま
たはC₆−C₁₂アリールである。R⁷およびR⁸は、また、一
緒になって、環系、例えばC₅−C₃₀アルキル環系、C₅−C
₃₀アルケニル環系またはC₉−C₃₀アルキルアリール環系
（これらの環系は、一、二または三環式であってよい）
を形成していてもよい。この場合において、R⁷およびR⁸
は、例えばシクロペンタノン、シクロヘキサノン、フル
オレノン、アントロン、樟脳、メントン、プレゴン、カ
ルボン、カロンまたはベルベノールの骨格である。

好ましい化合物ＶはR⁷およびR⁸がフェニル／フェニ
ル、フェニル／メチル、フェニル／水素または樟脳骨格
である化合物である。R⁷およびR⁸がフェニル／フェニル
である化合物Ｖが特に好ましい。

a.ビス（イミノメチル）ホスフィネートＶの合成は、適
当な無水の有機溶剤（好ましくは、CH₂Cl₂、CHCl₃、TH
F、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、トルエン、ベンゼンまたは
酢酸エチル、特に好ましくはCH₂Cl₂およびCHCl₃または
トルエンおよびベンゼン、非常に特に好ましくはCH₂Cl₂
およびCHCl₃）中において０〜100℃（好ましくは10〜30
℃）の温度で１〜48時間（好ましくは３〜24時間）、化
合物IV（好ましくは塩酸塩または臭化水素酸塩形態を化
合物VI （式中、R⁷およびR⁸は上述した通りである）２〜３当量
（好ましくは２〜2.2当量）と反応させることにより行
われる。反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素
またはアルゴン下で遂行される。化合物Ｖの処理および
精製は、一般的な普通の方法、すなわち、濾過、抽出、
乾燥、再結晶およびクロマトグラフィー処理によって行
われる。例えば、溶液の濾過および蒸発後、残留物を、
非−極性溶剤、好ましくはエーテルに１回以上とり、再
び濾過し、乾燥し、蒸発しそしてシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理するかまたは再結晶する。

b.また、ビス（イミノメチル）ホスフィネートＶは、適
当な無水の有機溶剤（好ましくは、CH₂Cl₂、CHCl₃、TH
F、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、トルエンまたはベンゼン、
特に好ましくはCH₂Cl₂およびCHCl₃またはトルエンおよ
びベンゼン、非常に特に好ましくはトルエンおよびベン
ゼン）中において０〜120℃の温度（好ましくは沸騰し
ながら）で１〜48時間（好ましくは10〜24時間）、水を
分離する条件下で、ビス（アミノメチル）ホスフィネー
トIVを化合物VII （式中、R⁷およびR⁸は上述した通りである）２〜３当量
（好ましくは２〜2.2当量）および接触量の酸（好まし
くはｐ−トルエンスルホン酸）と反応させることによっ
て製造することができる。反応混合物から水を除去する
のに役立つ条件は、よく知られておりそして好ましく
は、分子ふるいを有する水分離器およびソックスレット
装置である。化合物Ｖの処理および精製は、濾過、抽
出、乾燥、再結晶およびクロマトグラフィー処理の一般
的な普通の方法によって行われる。好ましくは、精製
は、シリカゲル上のクロマトグラフィー処理によって達
成される。

E.式VIIIの化合物の合成次の工程において、ビス（イミノメチル）ホスフィネ
ートＶを、アルキル化して、α，α′−置換されたビス
（イミノアルキル）ホスフィネートVIIIを得る。

（式中、R²、R³およびR⁶は式Ｉにおいて定義した通りで
ありそしてR⁷およびR⁸は、式Ｖにおいて定義した通りで
ある）。

アルキル化は、キラル基R⁷またはR⁸またはR⁷およびR⁸
を使用することによって、立体選択的に実施することが
できる。この場合において、R⁷およびR⁸は、例えば
〔＋〕または〔−〕樟脳、〔＋〕または〔−〕メント
ン、〔＋〕または〔−〕プレゴン、〔＋〕または〔−〕
カルボン、〔＋〕または〔−〕ベルベノールである。

（e₁）水素でない以外はR²がR³と同一である式VIIIの
化合物を製造するために、ビス（イミノメチル）ホスフ
ィネートＶを、適当な無水の有機溶剤（好ましくはTH
F、エーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプ
タン、特に好ましくはTHF）に溶解しそして好ましくは
不活性条件下（特に好ましくはアルゴン下）−90〜＋30
℃（好ましくは−80〜−50℃）の温度で、適当な塩基、
好ましくはブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミン（LDA）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
カリウム第３ブチレートまたは複合塩基〔ナトリウムア
ミド/R¹³ONa（式中、R¹³はC₂−C₆アルキルまたはCH₃CH₂
OCH₂CH₂である）〕２〜2.2当量と５〜30分反応させる。
その後、また、好ましくは−80〜−50℃で、化合物R³−
Ｘ（式中、R³は水素でない以外は式Ｉにおいて定義した
通りでありそしてＸは除去基、好ましくは塩素、臭素、
沃素、Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート、Ｏ−トリフルオ
ロメチル−スルホネートまたはＯ−メチルスルホネー
ト、特に好適には塩素、臭素または沃素である）２〜５
当量（好ましくは２〜2.2当量）を加える。反応混合物
は、−80〜＋30℃（好ましくは−80〜−40℃）でさらに
２〜48時間撹拌する。処理および精製に対しては、濾
過、抽出、再結晶およびクロマトグラフィー処理のよう
な公知の方法を使用する。例えば、反応混合物を蒸発
し、水とエーテルとの間に分配し、有機相を公知の方法
で乾燥しそしてジアステレオマー生成物をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理する。

（e₂） R²が水素でありそしてR³が式Ｉにおいて定義し
た通りである化合物VIIIを製造するためには、操作は、
塩基１〜1.2当量およびR³−X 1〜1.2当量のみを使用す
る以外は、（e₁）における通りである。反応時間は、５
分〜３時間である。

（e₃）水素でない以外はR²およびR³が式Ｉにおいて定
義した通りである化合物VIIIを製造するためには、塩基
１〜1.2当量およびR²−X 1〜1.2当量のみが使用される
けれども、（e₂）により得られた式VIIIの化合物を、
（e₁）において述べた条件下で、R³−Ｘの代りにR²−Ｘ
と反応させる。反応時間は、10分〜48時間である。

（e₁）〜（e₃）に記載したビス（イミノメチル）ホス
フィネートのアルキル化が、特に好ましい。

f.また、化合物VIIIは、相間移動触媒作用により得るこ
ともできる。

（f₁）R²が、水素でない以外はR²およびR³が同一である
化合物を製造するために、化合物Ｖ、触媒量のR⁹R¹⁰R¹¹
R¹²NZ、R³−X 2〜３当量（好ましくは２〜2.5当量）お
よびアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物、特にKOHまたはNaOH 2〜25当量（好ましくは８〜2
0当量）および水不混和しうる溶剤、好ましくはCH₂C
l₂、トルエン、ベンゼン、1,1,2,2−テトラクロロエタ
ン、特に好ましくはCH₂Cl₂およびトルエンの混合物を、
０〜50℃、好ましくは10〜30℃の温度で１〜24時間撹拌
する。

上記式において、Ｎは窒素または燐、好ましくは窒素
であり;R⁹、R¹⁰、R¹¹およびR¹²は同一または異なりそし
て相互に独立して、C₁−C₂₀アルキル、C₂−C₂₀アルケニ
ル、C₂−C₂₀アルキニル、C₆−C₁₂アリールまたはC₇−C
₂₀アリールアルキル、好ましくはC₃−C₁₆アルキル、特
に好ましくはｎ−ブチルであり;Zは無機塩の陰イオン、
例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたは硫
酸水素塩、特に好ましくはクロライド、ブロマイドおよ
び硫酸水素塩である。好ましくは、触媒R⁹R¹⁰R¹¹R¹²NZ
0.03〜0.3当量、特に好ましくは0.05〜0.15当量が使用
される。R³−Ｘは、上述した通りである。

処理および精製に対しては、濾過、抽出、再結晶およ
びクロマトグラフィー処理のような公知の方法が使用さ
れる。普通、混合物を濾過し、溶剤を蒸発し、残留物を
エーテルにとり、触媒を完全に除去するために再び１回
濾過しそして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー処理により精製する。

（f₂） R²が水素でありそしてR³が式Ｉにおいて定義し
た通りである化合物VIIIを製造するためには、アルカリ
金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物２〜10当
量、好ましくは３〜７当量およびR³−Ｘの１〜1.2当量
のみを使用する以外は、操作は（f₁）における通りであ
る。

（f₃）水素でない以外はR²およびR³が式Ｉにおいて定
義した通りである式VIIIの化合物を製造するためには、
（f₂）で得られた式VIIIの化合物を、（f₁）に述べた条
件下でR³−Ｘの代わりにR²−Ｘと反応させる。しかしな
がら、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水
酸化物２〜10当量、好ましくは３〜７当量およびR³−X
1〜1.2当量が使用される。

g.（f₁）、（f₂）および（f₃）に記載した相間移動触媒
作用を使用したアルキル化は、また、溶剤なしに遂行す
ることもできる。この場合においては、溶剤なしにそし
てR⁹R¹⁰R¹¹R¹²NZの代わりにメチルトリオクチルアンモ
ニウムクロライド（例えばAliquat 336）を使用して実
施する以外は、上述した操作が使用される。濾過、抽
出、再結晶およびクロマトグラフィー処理のような公知
の方法が、処理および精製に対して使用される。普通、
反応混合物を、ジクロロメタンにとり、触媒をシリカゲ
ルの添加および濾過により除去しそして生成物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー処理により精製する。

F.R¹がR⁶である式Ｉの化合物の合成 R¹がR⁶である式Ｉの化合物を合成するためには、適当
な有機溶剤、好ましくはエーテル、THF、CH₂Cl₂、CHCl₃
またはジオキサン中のVIIIを、０〜50℃、好ましくは10
〜30℃の温度で１〜48時間、好ましくは５〜24時間、５
〜15％強度の水性HClまたはHBr、好ましくは10％強度の
水性塩酸と反応させる。濾過、抽出、再結晶、凍結乾燥
およびクロマトグラフィー処理のような公知の方法が、
処理および精製に対して使用される。普通、相を分離し
そして水性相を適当な溶剤、好ましくはエーテルで抽出
する。それから、水性相は固体のK₂CO₃およびCH₂Cl₂と
一緒に５〜20分撹拌しそして式Ｉの化合物を有機相から
採取する。さらに、シリカゲル上のクロマトグラフィー
処理を精製のために使用する。式Ｉの化合物は、イオン
交換クロマトグラフィーによってまたは酸との反応によ
って、相当する塩に変換することができる。

G.R¹がR⁶でない式Ｉの化合物の合成（i₁） R¹がR⁶でない式Ｉの化合物を合成するために
は、30％強度のHBrまたはHCl、好ましくはHBr中の式VII
Iの化合物またはR¹がR⁶である式Ｉの化合物を、氷酢酸
中で撹拌する。反応は、０〜80℃、好ましくは20〜70℃
で遂行される。反応時間は、10〜300分、好ましくは10
〜45分である。その後、氷酢酸および過剰のHBrを、真
空下における蒸溜により除去する。濾過、抽出、再結
晶、凍結乾燥およびクロマトグラフィー処理のような公
知の方法が、処理および精製に対して使用される。Ｘ
は、イオン交換クロマトグラフィーによってまたは酸と
の反応によって相当する塩に変換することができる。

（i₂） R¹がR⁶でない式Ｉの化合物は、また、R¹がR⁶で
ある式Ｉの化合物から公知の方法によって得ることがで
きる。これらの方法は、除去されるべき基R¹（R⁶）の特
定の性質に依存する。これらの例は、水素添加によるR⁶
＝ベンジルの除去または室温下、例えばジオキサンのよ
うな適当な有機溶剤中におけるトリメチルシリルブロマ
イドまたはトリメチルシリルアイオダイドとの反応によ
るR⁶＝メチルまたはエチルの除去である。

実施例実施例１ビス（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−アミノメチル）ホ
スフィン酸（１） 1.0M水酸化ナトリウム水溶液（37.6m;37.60ミリモ
ル）およびジオキサン（3m）中の第３ブトキシカルボ
ニル無水物（5.69g;26.10ミリモル）を、順次に、０℃
で撹拌しながら、水（20m）およびジオキサン（20m
）中のビス（アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩（2.
00g;12.46ミリモル）の溶液に加える。この反応溶液
を、室温に加温しそして１時間後に、減圧下で蒸発して
約40mの容量にする。この溶液を、酢酸エチル（40m
）で処理しそして飽和KHSO₄溶液を使用して酸性にし
てpH2〜３にする。分離した水性相を、酢酸エチル（４
×50m）で抽出する。合した有機相をNa₂SO₄上で乾燥
しそして減圧下で蒸発する。ホスフィン酸（１）（3.20
g）が粗製生成物として得られた。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz CDCl₃）:1.48（18H,s,C
H₃）;3.53（4H,bd,J 7.5Hz,CH₂）;5.70（1H,bs,NH）;6.
25（1H,bs,NH）;MS（FAB,NBA,m/e）:325（Ｍ＋H⁺）,269
（Ｍ−55）,213（269−56）（100％）。

実施例２ビス（Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノメチル）ホス
フィン酸エチル（２） THF（4m）中のDCC（190mg;0.92ミリモル）を、４分
にわたって乾燥THF（4m）および無水のエタノール
（0.30m;5.15ミリモル）中のホスフィン酸（１）（27
0mg;0.83ミリモル）の溶液に滴加し、これを還流下で沸
騰させる。1.5時間（DCによりチェック）後に、反応溶
液を室温に冷却しそして濾過する。濾過残留物をエーテ
ルで洗滌する。濾液を水（２×20m）で抽出する。有
機相を、Na₂SO₄上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理（酢酸エチ
ル／ヘプタン＝3/2）を使用して精製した後、ホスフィ
ネート（２）を得た（100mg、理論値の34％）。融点11
7.5〜120℃。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz CDCl₃）:1.30（3H,t,J 7H
z,CH₂CH₃）;1.45（18H,s,（CH₃）₃C）;3.23（2H,dt,J15
および5Hz,CH₂）;3.84（2H,m,CH₂）;4.18（2H,dq,J 6お
よび6Hz,OCH₂）;5.48（2H,bs,NH）； MS（FAB,NBA,m/e）:353（Ｍ＋H⁺）,297（Ｍ−55）,241
（297−56）（100％）。

実施例３ビス（Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノメチル）ホス
フィン酸エチル（２）クロロギ酸イソブチル（1.50m;11.48ミリモル）
を、撹拌しながら、０℃の塩化メチレン（50m）、エ
タノール（3.00m;51.59ミリモル）、トリエチルアミ
ン（1.40m;10.06ミリモル）およびN,N−ジメチルアミ
ノピリジン（10mg）の混合物中のホスフィン酸（１）
（3.200g;9.88ミリモル）の溶液に滴加する。90分後
に、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（30m）
および飽和KHCO₃水溶液（30m）で抽出する。有機相を
Na₂SO₄上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。カラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝3/2）を使用
してシリカゲル上で精製した後、ホスフィネート（２）
（700mg、理論値の20％）を得た。分光学的データは、
上述した通りである。

実施例４ビス（Ｎ−ジフェニルメチレンアミノメチル）ホスフィ
ン酸エチル（３） 3Nメタノール性塩酸（30m）を使用して、ホスフィ
ン酸エチル（２）（100mg;0.28ミリモル）から第３ブト
キシカルボニル保護基を除去する（DCによりチェッ
ク）。反応溶液を、減圧下で蒸発する。ジフェニルメタ
ンイミン（0.100m;0.60ミリモル）を、窒素の雰囲気
下で、塩化メチレン（20m）中のこの粗製生成物の懸
濁液に滴加する。室温で16時間撹拌した後に、反応溶液
を濾過する。濾液を、減圧下で蒸発する。この粗製生成
物を、エーテルにとり、濾過しそして水（２×20m）
で抽出する。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥しそして減圧下
で蒸発する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘプタン＝1/1）を使用してシリカゲル上で精製した
後、ジフェニルメチレンホスフィネート（３）（71mg、
理論値の53％）を得た。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz CDCl₃）:1.30（3H,t,J 7H
z,CH₃）;4.10（2H,d,J 14Hz,CH₂N）;4.14（4H,m,OC
H₂）;7.17〜7.63（20H,m,H_arom.）； MS（FAB,NBA,m/e）:481（Ｍ＋H⁺）;389;327;253;209（1
00％）。

実施例５（Ｎ−ジフェニルメチレンアミノメチル）−（Ｎ−ジフ
ェニルメチレン−１−アミノ−２−フェニルエチル）ホ
スフィン酸エチル（４）ヘキサン中の1.53Nブチルリチウム溶液（0.3m;0.46
ミリモル）を、アルゴンの雰囲気下で、−78℃のTHF（1
0m）中のホスフィン酸エチル（３）（200mg;0.42ミリ
モル）の撹拌溶液に滴加する。５分後に、臭化ベンジル
（0.06m;0.51ミリモル）を、深赤色の反応溶液に滴加
する。２時間後に反応溶液を窒素に加温しそして15時間
後に、エーテルでうすめる。この溶液を、飽和塩化アン
モニウム水溶液（２×20m）で抽出する。有機相をNa₂
SO₄上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。カラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝2/3）を使用し
てシリカゲル上で精製した後、モノ−アルキル化ホスフ
ィネート（４）（187mg、理論値の79％）を得た。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz CDCl₃）:1.30（3H,t,J 7H
z,CH₃）;3.30（d,d,J 6および6Hz,CH₂Ph）;3.90〜4.15
（5H,m,CHN,CH₂N,COH₂）;6.90〜7.60（25H,m,
H_arom.）； MS（FAB,NBA,m/e）:571（Ｍ＋H⁺）,284（100％）。

実施例６ビス（Ｎ−ジフェニルメチレン−１−アミノ−２−フェ
ニルエチル）ホスフィン酸エチル（５）ヘキサン中の1.53Nブチルリチウム溶液（3.0m;4.59
ミリモル）を、アルゴンの雰囲気下で−78℃のTHF（35m
）中のホスフィン酸エチル（３）（1000mg;2.08ミリ
モル）の撹拌溶液に滴加する。10分後に、臭化ベンジル
（1.00m;8.42ミリモル）を、深赤色の溶液に滴加す
る。−70℃で70時間撹拌した後に、反応溶液をエーテル
でうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出す
る。有機相をNa₂SO₄上で乾燥しそして減圧下で蒸発す
る。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン
＝2/3）を使用してシリカゲル上で精製した後、ビス−
アルキル化ホスフィネート（５）（1303mg、理論値の95
％）を得た。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz CDCl₃）:1.35（3H,t,J 7H
z）;3.00（2H,m,CH₂Ph）;3.49（2H,m,CH₂Ph）;4.15〜4.
30（4H,m,OCH₂＋２×CH−CH₂Ph）;6.90〜7.60（30H,m,H
_arom.）； MS（FAB,NBA,m/e）:661（Ｍ＋H⁺）;284（100％）。

実施例７ビス（Ｎ−ジフェニルメチレン−１−アミノエチル）ホ
スフィン酸エチル（６）実施例６と同様にして、保護されたホスフィネート
（３）および沃化メチルから、83％の収率でビス−アル
キル化ホスフィネート（６）を得た。

MS（FAB,NBA,m/e）:509（Ｍ＋H⁺）実施例８ビス（Ｎ−ジフェニルメチレン−１−アミノ−ブト−３
−イニル）ホスフィン酸エチル（７）実施例６と同様にして、保護されたホスフィネート
（３）および臭化プロパルから、81％の収率でビス−ア
ルキル化ホスフィネート（７）を製造した。

MS（FAB,NBA,m/e）:557（Ｍ＋H⁺）実施例９ビス（Ｎ−ジフェニルメチレン１−アミノ−４−フェニ
ル−ブト−３−エニル）ホスフィン酸エチル（８）実施例６と同様にして、保護されたホスフィネート
（３）および臭化シンナミルから、76％の収率でビス−
アルキル化ホスフィネート（８）を製造した。

MS（FAB,NBA,m/e）:713（Ｍ＋H⁺）実施例 10 ビス（Ｎ−ジフェニルメチレン−１−アミノ−３−ブロ
モブト−３−エニル）ホスフィン酸エチル（９）実施例６と同様にして、保護されたホスフィネート
（３）および2,3−ジブロモプロペンから、71％の収率
でビス−アルキル化ホスフィネート（９）を製造した。

MS（FAB,NBA,m/e）:717,719,721（Ｍ＋H⁺）実施例 11 ビス（１−アミン−２−フェニルエチル）ホスフィン酸
エチル塩酸塩（10）約10％濃度の水性塩酸（30m）を、撹拌しながら、
室温のエーテル（30m）中のビス−アルキル化ホスフ
ィネート（５）（1161mg;1.76ミリモル）の溶液に加え
る。24時間後に、有機相を分離しそして水相を酢酸エチ
ル（20m）で抽出する。凍結乾燥後、ホスフィネート
塩酸塩（10）（690mg;理論値の97％）を得た。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz DMSO−d₆）:1.15（3H,m,CH
₃/ジアステレオマー混合物／）;3.05（4H,m,CH₂Ph）;3.
93（1H,m,CH）;4.14〜4.45（3H,m,CH＋OCH₂）;7.20〜7.
45（10H,m,H_arom.）;8.70（6H,bs,NH₃ ⁺）； MS（FAB,NBA,m/e）:333（Ｍ＋H⁺）;214;120（100％）。

実施例 12 ビス（１−アミノエチル）ホスフィン酸エチル塩酸塩
（11）実施例11と同様にして、保護されたホスフィネート
（６）から、95％の収率でホスフィネート塩酸塩（11）
を得た。

MS（FAB,NBA,m/e）:181（Ｍ＋H⁺）実施例 13 ビス（１−アミノブト−３−イニル）ホスフィン酸エチ
ル塩酸塩（12）実施例11と同様にして、保護されたホスフィネート
（７）から、93％の収率でホスフィネート塩酸塩（12）
を得た。

MS（FAB,NBA,m/e）:229（Ｍ＋H⁺）実施例 14 ビス（１−アミノ−４−フェニルブト−３−エニル）ホ
スフィン酸エチル塩酸塩（13）実施例11と同様にして、保護されたホスフィネート
（８）から、90％の収率でホスフィネート塩酸塩（13）
を得た。

MS（FAB,NBA,m/e）:385（Ｍ＋H⁺）実施例 15 ビス（１−アミノ−３−ブロモブト−３−エニル）ホス
フィン酸エチル塩酸塩（14）実施例11と同様にして、保護されたホスフィネート
（９）から、82％の収率でホスフィネート塩酸塩（14）
を得た。

MS（FAB,NBA,m/e）:389,391,393（Ｍ＋H⁺）実施例 16 ビス（１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィン酸
臭化水素酸塩（15）氷酢酸（11m）中の30％濃度の臭化水素中における
ビス−アルキル化ホスフィネート（５）（205mg;0.31ミ
リモル）の溶液を、55〜65℃の温度で25分間加熱する。
減圧下における反応溶液の蒸発およびメタノールおよび
トルエンを使用した反復蒸発後に、ホスフィン酸臭化水
素酸塩（15）（136mg;理論値の94％）を得た。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz DMSO−d₆）:3.03（4H,m,CH
₂Ph）;3.95（1H,m,CH）;4.21（1H,m,CH）;7.20〜7.45
（10H,m,H_arom.）;8.72（6H,bs,NH₃ ⁺）； MS（FAB,NBA,m/e）:305（Ｍ＋H⁺）;120（100％）。

実施例 17 ビス（１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィン酸
臭化水素酸塩（15）実施例16と同様にして、ホスフィネート塩酸塩（10）
から、92％の収率でホスフィン酸臭化水素酸塩（15）を
得た。

実施例 18 ビス（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−アミノメチル）ホ
スフィン酸ベンジル（16）実施例３と同様にして、ホスフィン酸（１）（1.910;
5.90ミリモル）、ベンジルアルコール（1.25m;12.15
ミリモル）、クロロギ酸イソブチル（0.90m;6.89ミリ
モル）、トリエチルアミン（1.00m;7.19ミリモル）お
よびN,N−ジメチルアミノピリジン（70mg;0.57ミリモ
ル）から、ホスフィン酸ベンジル（16）（1.346g、理論
値の55％）を得た。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz CDCl₃）:1.44（18H,s,（CH
₃）₃C）;3.28（2H,dt,J 15および5Hz,CH₂）;3.88（2H,
m,CH₂）;5.13（2H,d,J 6Hz,CH₂Ph）;5.25（2H,m,NH）;
7.15〜7.45（5H,m,H_arom.）； MS（FAB,NBA,m/e）:415（Ｍ＋H⁺）（100％）;359（Ｍ−
55）。

実施例 19 ビス（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−アミノメチル）ホ
スフィン酸メチル（17）実施例３と同様にして、ホスフィン酸（１）（8.365;
28.82ミリモル）、メタノール（5.50m;135.78ミリモ
ル）、クロロギ酸イソブチル（3.75m;28.69ミリモ
ル）、トリエチルアミン（4.00m;28.75ミリモル）お
よびN,N−ジメチルアミノピリジン（330mg;2.70ミリモ
ル）から、ホスフィネート（17）（2.570g、理論値の29
％）を得た。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz CDCl₃）:1.44（18H,s,（CH
₃）₃C）;3.25（2H,dt,J 15および5Hz,CH₂）;3.79（3H,
d,J 10Hz,OCH₃）;3.84（2H,m,CH₂）;5.46（2H,m,NH）； MS（FAB,NBA,m/e）:339（Ｍ＋H⁺）;283（Ｍ−55）;227
（100％）。

実施例 20 ビス（アミノメチル）ホスフィン酸メチル塩酸塩（18）実施例４と同様にして、3Nメタノール性塩酸（50m
）を使用して、ホスフィン酸メチル（17）（2.470g;
7.31ミリモル）の第３ブトキシカルボニル保護基を除去
する。ホスフィン酸メチル塩酸塩（18）（1.522g;理論
値の99％）が得られた。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz D₂O）:3.72（2H,d,J 10Hz,
CH₂）;3.73（2H,d,J 10Hz,CH₂）;3.96（3H,d,J 10Hz,OC
H₃）； MS（FAB,NBA,m/e）:139（Ｍ＋H⁺）（100％）;110。

実施例 21 ビス（カンフォルイミンメチル）ホスフィン酸エチル
（21）塩化メチレン（100m）中のビス（アミノメチル）ホ
スフィン酸エチル塩酸塩（0.667g;2.96ミリモル）およ
びカンフオルイミン（Camphorimine）（実施例21a参
照）（0.859g;5.93ミリモル）の懸濁液を、室温ではげ
しく撹拌する。65時間後に、水を反応混合物に加える。
水相を塩化メチレンで抽出する。合した有機相を、乾燥
しそして減圧下で濃縮する。シリカゲル上におけるカラ
ムクロマトグラフィー（エチルエステル／メタノール95
/5）精製後樟脳化合物（21）（0.969g;理論値の80％）
を得た。¹ H NMR（δ/ppm/）（200MHz CDCl₃）:0.77（6H,s,C
H₃）;0.91（6H,s,CH₃）;0.97（6H,s,CH₃）;1.16〜2.06
（12H,m,CH）;1.31（3H,t,J 6Hz,CH₂CH₃）;2.47（2H,m,
CH）;3.83（4H,m,PCH₂）;4.17（2H,dq,J 6および6Hz,CH
₂CH₃）；³¹ P（δ/ppm）（109MHz CDCl₃）:47.27; MS（FAB,m/e）:421（Ｍ＋H⁺）（100％）;164（25％）。

実施例 21a （1R）−カンフォルイミン（20）硫酸（1.1m；水20mで希釈）を、強く撹拌しなが
ら徐々に、エーテル（50m）中のカンフォルオキシム
（19、実施例21b参照）（3.65g;21.86ミリモル）および
（20m）中の亜硝酸ナトリウム（3.65g;53.90ミリモ
ル）から溶液混合物に加える。反応溶液は、赤紫色に着
色する。15分後に、有機相を分離し、乾燥しそして減圧
下で濃縮する。窒素雰囲気下において、このようにして
得られた固体のオキシメニトリミン（oximenitrimine）
は、色が黄色から青緑色に変化し、方法において潮解す
る。アンモニアを、−15℃で、テトラヒドロフラン（TH
F）中のこのニトリミンの懸濁液に通す。30分後に、淡
いこはく色の透明な溶液を減圧下で濃縮する。残留物を
塩化メチレンにとる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮す
る。カンフォルイミン（20）は、粗製生成物として定量
的に得られた。¹ H NMR（δ/ppm）（200MHz CDCl₃）:0.80（3H,s,CH₃）;
0.93（3H,s,CH₃）;0.95（3H,s,CH₃）;1.23〜2.57（7H,
m,CH₂＋CH）;5.81（1H,br,s,NH） MS（Cl,m/e）:152（Ｍ＋H⁺）（100％）,95（15％）。

実施例 21b （1R）−カンフォルオキシム（19）水酸化ナトリウム（15.03g;375.50ミリモル）を、エ
タノール150mおよび水20m中の（1R）（＋）樟脳（1
0.01g;65.86ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸
塩（10.04g;144.46ミリモル）の還流下で沸騰した溶液
に注意深く加える。７時間後に、反応溶液を冷却し、水
でうすめそして濾過する。濾液を、酢酸を使用してpH5
〜６にする。再濾過後、オキシム（19）（3.81g、理論
値の35％）を得た。融点（188〜20℃）。¹ H NMR（δ/ppm）（200MHz CDCl₃）:0.81（3H,s,CH₃）;
0.92（3H,s,CH₃）;1.00（3H,s,CH₃）;1.15〜2.12（6H,
m,CH₂）;2.55（1H,dt,J 17および3Hz,CH）;7.82（1H,s,
OH）。

実施例 22 ビス（１−〔カンフォルイミン〕−２−フェニルエチ
ル）ホスフィン酸エチル（22）（カンフォルイミンメチ
ル）（１−〔カンフォルイミン〕−２−フェニルエチ
ル）ホスフィン酸エチル（23）ブチルリチウムの1.50N溶液（1.40m;2.10ミリモ
ル）を、−78℃で、無水のTHF（30m）中の樟脳化合物
（21）（0.320g;0.76ミリモル）のアルゴン雰囲気下で
撹拌した溶液に滴加する。５分後に、臭化ベンジル（0.
37m;3.12ミリモル）を、この混合物に加える。65時間
後に、塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応溶液に加
え、これを酢酸エチル（EA）でうすめる。水相をEAで抽
出する。合した有機相を乾燥しそして減圧下で濃縮す
る。クロマトグラフィー精製（EA/ヘプタン9/1）後、２
種のビス−アルキル化化合物（22）（43mg、理論値の９
％）およびモノ−アルキル化化合物（23）（131mg、理
論値の34％）を得た。

22:¹ H NMR（δ/ppm）（200MHz CDCl₃）:0.66〜1.02（18H,
m,CH₃）;1.20〜2.46（17H,m,CH₂＋CH＋CH₂CH₂CH₃）;2.8
8〜3.58（4H,m,CH₂Ph）;3.82〜4.35（4H,m,PCH＋CH₂C
H₃）;7.10〜7.28（10H,m,H_arom.）；³¹ P（δ/ppm）（109MHz,CDCl₃）;48.55;48.84; MS（FAB,m/e）:601（Ｍ＋H⁺）（100％）,567（15％）,2
54（82％）。

23:¹ H NMR（δ/ppm）（200MHz CDCl₃）:0.68（3H,s,CH₃）;
0.78（3H,s,CH₃）;0.82（3H,s,CH₃）;0.92（3H,s,C
H₃）;0.94（3H,s,CH₃）;0.97（3H,s,CH₃）;1.30〜2.08
（15H,m,CH₂＋CH₂CH₃）;2.27（1H,dd,J 16Hz,CH）;2.46
（1H,dd,J 16Hz,CH）;3.08（1H,m α−CH₂OH）;3.34（1
H,m,β−CH₂Ph）;3.63〜4.35（5H,m,PCH₂＋PCH＋CH₂C
H₃）;7.13〜7.30（5H,m,H_arom.）；³¹ P（δ/ppm）（109MHz,CDCl₃）;48.44;48.95; MS（FAB,m/e）:601（Ｍ＋H⁺）（100％）,360（５％）,2
54（38％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シユパニヒ，イエルクドイツ連邦共和国デー―1195 ベルリーン．キーフアーホルツシユトラーセ 187 (72)発明者リー，チエン−チードイツ連邦共和国デー―6230 フランクフルト・アム・マイン80．アルベルト― ブランク―シユトラーセ40 (72)発明者シユトヴアサー，ベルントドイツ連邦共和国デー―6114 グロース ―ウムシユタト．ピルガープフアート24 (56)参考文献特開昭53−98929（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07F 9/30 C07F 9/32

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）アミノ保護基の導入後に、ビス（ア
ミノメチル）ホスフィン酸を式R⁶−OH（式中、R⁶はR¹に
おいて述べる意義を有す）の化合物でエステル化し、ま
たは（ｂ）はじめに、ビス（クロロメチル）ホスフィニルク
ロライドを式R⁶−OHの化合物でエステル化し、このよう
にして得られた化合物をベンジルアミンと反応させてビ
ス（Ｎ−ベンジルアミノメチル）ホスフィネートを得、それから、（ａ）または（ｂ）により得られた化合物か
らアミノ保護基を除去した後に、水が除去される条件下
で、式IV （式中、R⁶は上述した通りである）のビス（アミノメチ
ル）ホスフィネートを式VI の化合物または式VII の化合物（式中、R⁷およびR⁸は、同一または異なりそし
て水素、C₁−C₂₀アルキル、C₂−C₂₀アルケニル、C₂−C
₂₀アルキニルまたはC₆−C₁₂アリールであるかまたはR⁷
およびR⁸は、一緒になって環系を形成する）と反応させ
て式Ｖ（式中、R⁶、R⁷およびR⁸は上述した意義を有す）の化合
物を得、（e₁）塩基２〜３当量、式R³−Ｘ（式中、R³は水素を
除いては上述した意義を有しそしてＸは除去基である）
の化合物２〜５当量と反応させた後に、式Ｖの化合物を
式VIII （式中、R³＝水素を除いては、R²＝R³でありそしてR³、
R⁶、R⁷およびR⁸は上述した意義を有す）の化合物に変換
し、または（e₂）塩基１〜1.2当量およびR³−X 1〜1.2当量を使
用する以外は（e₁）と同様な方法で処理して、R²が水素
でありそしてR³＝水素を除いてはR³、R⁶、R⁷およびR⁸は
上述した意義を有する式VIIIの化合物を得、場合によっ
ては、（e₃）（e₂）において得られた式VIIIの化合物を、さ
らに塩基１〜1.2当量と反応させた後に、式R²−Ｘ（式
中、R²＝水素を除いては、R²およびＸは上述した意義を
有す）の化合物１〜1.2当量と反応させて、式VIII（R²
およびR³＝水素を除いては、R²、R³、R⁶、R⁷およびR⁸は
上述した意義を有す）の化合物を得、または（f₁）水と水−不混和性の溶剤の存在下において、式
Ｖの化合物を、R⁹R¹⁰R¹¹R¹²NZ（式中、Ｎは窒素または
燐であり、Ｚは無機塩の陰イオンであり、R⁹、R¹⁰、R¹¹
およびR¹²は、同一または異なりそして相互に独立し
て、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₂₀アルケニル、C₂−C₂₀ア
ルキニル、C₆−C₁₂アリールまたはC₇−C₂₀アリールアル
キルである）の触媒、R³−Ｘ（式中、R³およびＸは
（e₁）において定義した通りである）の化合物２〜３当
量およびアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属
水酸化物２〜25当量と反応させて、R³＝水素を除いて
は、R²＝R³でありそしてR³、R⁶、R⁷およびR⁸が上述した
意義を有する式VIIIの化合物を得、または（f₂）アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属
水酸化物２〜10当量およびR³−X 1〜1.2当量を使用する
以外は（f₁）と同様な方法で処理してR²が水素でありそ
してR³＝水素を除いては、R³、R⁶、R⁷およびR⁸は上述し
た意義を有する式VIIIの化合物を得、場合によっては、（f₃）（f₂）により得られた式VIIIの化合物を、
（f₁）において述べた条件下で、但しアルカリ金属水酸
化物またはアルカリ土類金属水酸化物２〜10当量および
R²−X 1〜1.2当量を使用して、R³−Ｘの代りにR²−Ｘと
反応させて、R²およびR³＝水素を除いては、R²、R³、
R⁶、R⁷およびR⁸が上述した意義を有する式VIIIの化合物
を得、または（ｇ）溶剤を使用せずそしてR⁹R¹⁰R¹¹R¹²NZの代りにメ
チルトリオクチルアンモニウムクロライドを使用する以
外は、（f₁）〜（f₃）と同様な方法で処理して（f₁）〜
（f₃）に述べた意義を有する式VIIIの化合物を得、（ｈ）（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）により得られた式VI
IIの化合物を５〜15％濃度の水性HClまたはHBrと反応さ
せて、R¹がR⁶でありそしてR²およびR³が（ｅ）、（ｆ）
または（ｇ）において述べた意義を有する式Ｉの化合物
を得、または（ｉ）（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）により得られた式VI
IIの化合物、または場合によっては（ｈ）により得られ
た式Ｉの化合物を氷酢酸中の30％濃度のHBrまたはHClと
反応させて、R²およびR³が（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）
において述べた意義を有しそしてR¹がR⁶でない以外は上
述した通りである式Ｉの化合物を得ることからなる式Ｉ〔式中、 R¹は、R⁶＝C₁−C₁₈アルキル、C₂−C₁₈アルケニル、C₂−
C₁₈アルキニル、C₆−C₁₂アリールまたはC₇−C₂₀アリー
ルアルキルでありそしてアリールまたはアリールアルキ
ルは、弗素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、C₁−C₆
アルキル、C₁−C₆アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（C₁−
C₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキルまたはＯ
−Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキルによりモノ−またはポ
リ置換されていてもよく、R¹はまた、水素またはビス
（アミノメチル）ホスフィン酸のα−またはα，α′−
置換された誘導体の塩基または酸塩基であり、R²および
R³は、同一または異なりそして相互に独立して、水素、
C₁−C₁₈アルキル、C₂−C₁₈アルケニル、C₂−C₁₈アルキ
ニル、C₆−C₁₂アリールまたはC₇−C₂₂アリールアルキル
（アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、それぞれ
弗素、塩素、臭素、NO₂、NH₂、CN、OH、COOH、Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（C₁−C₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アル
キル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキルまたはC₁−C₆
アルコキシによりモノ−またはポリ置換されていてもよ
くそしてアリールまたはアリールアルキルは、弗素、塩
素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、C₁−C₆アルキル、C₁−C
₆アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（C₁−C₆）アルキル、Ｃ
（Ｏ）−（C₁−C₆）アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−（C₁
−C₆）アルキルによりモノ−またはポリ置換されていて
もよい）であり、そして但し、R²＝水素でありそしてR³
が上述した意義を有する場合は、R³もまた水素であって
はならないそして逆もまた同様である〕のビス（アミノ
メチル）ホスフィン酸のα−またはα，α′−置換され
た誘導体およびこれらの化合物の酸または塩基塩の製
法。