JP4065399B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造法および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
一つの態様において、本発明は式
【化５】
〔式中、Ｒは、３から１５原子を環系に有する１価環状有機基である〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルであり得る。
【０００４】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ”は前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたアミノを意味する。
【０００５】
“(ジ−Ｃ−１−Ｃ４−アルキル)アミノ”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで二置換されたアミノを意味する。
【０００６】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
【０００７】
“ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【０００８】
“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換された前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【０００９】
“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシであり得る。
【００１０】
“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されたカルボニルを意味し、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、sec−ブトキシ−またはtert−ブトキシカルボニルであり得る。
【００１１】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオを意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオまたはtert−ブチルチオであり得る。
【００１２】
“Ｃ１−Ｃ４−アシル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルボニルを意味する
【００１３】
“Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルボニルオキシを意味する。
【００１４】
“Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ”は、ホルミルまたは前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４アシルで置換されたアミノを意味する。
【００１５】
Ｒは炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環へテロ原子を有するヘテロ環式基であり得る。一つの実施態様において、Ｒは３から８炭素原子を有するシクロ脂肪族基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【００１６】
他の実施態様において、Ｒが５から１０環原子を有する少なくとも一部飽和されたヘテロ環式基であり、その１個以上の環ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択され、好ましくは５から７環原子を有し、１個または２個が窒素および酸素から選択されるヘテロ原子であり、特にテトラヒドロフリルまたはオキソテトラヒドロフリル基のような、１個の環へテロ原子を有する５員ヘテロ環式基である。
【００１７】
更なる実施態様において、Ｒは５から１５原子を環系に有する炭素環式またはヘテロ環式芳香族基である。例えば、Ｒは、環系が非置換またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されている芳香族基、または５員ヘテロシクリル、通常、１個または２個の窒素原子を有するＮ−ヘテロシクリルであるような芳香族基であり得る。このような芳香族基の一つの好ましいクラスは、所望により１個以上、好ましくは１個、２個または３個のシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、特に好ましいこのような芳香族基は、フェニル、シアノフェニル、トリル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ジメトキシフェニル、ジエトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、(メチルアミノ)フェニル、(メタンスルホニルメチルアミノ)フェニルおよび(メトキシカルボニル)フェニルである。
【００１８】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、１個、２個または３個の環へテロ原子、好ましくは窒素を有する６員へテロ環式環を有する、ヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換、または１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される置換基で選択され、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式基が１個または２個の窒素原子を環に有するもの、特にピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素)またはＣ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはｎ−ブチル)から選択される１個または２個の置換基で選択されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル基である。
【００１９】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個の環へテロ原子を有する５員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環は非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式環が１個の窒素、酸素または硫黄原子を環に含む、または１個の酸素および１個または２個の窒素原子を環に含む、または１個の硫黄および１個または２個の窒素原子を環に含む、特にピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素または臭素)、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(特にメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ(特にメチルチオ)、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にヒドロキシメチル)から選択される１個または２個の置換されていてもよいピロリル、フリルおよびチエニル基；所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基；およびベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
【００２０】
式Ｉの化合物において、コルチコステロイド環系における示すメチル基は、アルファまたはベータ立体配置であり得る。１６−α−メチル化合物が好ましい。
【００２１】
Ｒが塩基性基を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩の形成ができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような水素化ハロゲン酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００２２】
特に好ましい式Ｉの化合物は、実施例、特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のものである。
【００２３】
他の態様において、本発明は、
(Ａ)式
【化６】
〔式中、Ｒは１価環状有機基、またはそのエステル形成官能性誘導体である〕
のカルボン酸のそのメチルエステルへの変換；または
(Ｂ)式
【化７】
〔式中、Ｒは１価環状有機基である〕
の化合物の塩化水素化
を含む、式Ｉの化合物の製造法を提供する。
【００２４】
変法(Ａ)は、カルボン酸、またはその酸ハライドのようなそのエステル形成官能性誘導体の、対応するメチルエステルへの変換のための既知の方法を使用して行い得る。簡便には、カルボン酸を、強酸のメチルエステル、好ましくは硫酸ジメチルと、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)のような非プロトン性有機塩基の存在下で反応させる。反応は通常、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド、テトラヒドロフランのようなエーテルまたはそれらの混合物中で行なう。反応温度は、簡便には環境温度から１００℃である。
【００２５】
変法(Ｂ)は、既知の塩化水素化法を使用して、例えばガス状ＨＣｌを、不活性有機溶媒、例えばトルエンのような炭化水素中の式IIIの化合物の溶液に通す。反応温度は、簡便には環境温度から６０℃である。
【００２６】
式IIの化合物は新規であり、対応する１７−ヒドロキシ化合物、すなわち式
【化８】
の化合物のアシル化により製造し得る。アシル化は、既知の方法で、例えば、式IVの化合物と、式ＲＣＯＸ(ここで、Ｒは前記で定義の通りおよびＸは臭素または、好ましくは、塩素のようなハロゲンである)の酸ハライドを反応させることにより、行ない得る。反応は通常、塩基、好ましくはピリジンのような３級有機塩基の存在下で行なう。反応温度は適当には環境から５０℃である。アシル化はまた、式IVの化合物と、式ＲＣＯ２Ｈのカルボン酸の、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾ−１−リル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)のような活性化剤および塩基、好ましくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような３級有機塩基の存在下での反応により行ない得る。反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような二極性溶媒、またはジクロロメタン(ＤＣＭ)のようなクロロ炭化水素溶媒の中で行ない得る。反応温度は適当には環境から６０℃である。式IVの化合物は、式Ｖ
【化９】
の対応する９,１１−エポキシ化合物の、例えば前記のような既知の塩化水素化法を使用した塩化水素化により製造し得る。式Ｖの化合物は、１６−メチル基がアルファ立体配置を有する場合、Aigbirhio et al, J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567-584により記載のように製造し得る。１６−メチル基がベータ立体配置を有する式Ｖの化合物は、ＵＳ４６０７０２８に記載のように製造し得る。
【００２７】
式IIIの化合物は新規であり、式
【化１０】
の１７−カルボン酸のそのメチルエステルへの変換により製造し得る。この変換は、変法(Ａ)に関して上記の方法を使用して行ない得る。式VIの化合物は、式Ｖの対応する１７−ヒドロキシ化合物のアシル化により製造し得る；このアシル化は、既知の方法を使用して、例えば式IVの化合物のアシル化に関して前記のように行ない得る。
【００２８】
式Ｉの化合物は医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用する式Ｉの化合物も提供する。式Ｉの化合物は、重要な薬理学的特性を有する。例えば、それらは高い抗炎症性活性を有し、それはヒトマクロファージ細胞系におけるＴＮＦ−アルファ合成および放出、ならびに、特に気道における炎症性状態の阻害、例えば動物モデル、例えば、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;およびCernadas et al(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のような、気道炎症のマウスまたはラットモデルにおける好酸球活性化の阻害により証明できる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、治療的有効量で驚くほど少ない全身性副作用を示す。式Ｉの化合物は、長期の作用期間を有し、１日１回投与の可能性を有する。
【００３０】
ヒトマクロファージ細胞系Ｕ９３７の、式Ｉの化合物によるＴＮＦ−アルファ合成および放出の阻害は、Sajjadi et al. J. Immunol. 1996;156:3435-3442に記載のアッセイにおいて証明および測定し得る。実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１の化合物は、本アッセイで各々０.０３５、０.０２５、０.１００、０.０５、０.０４６、０.０２４、０.１０、０.１０２、０.１０１、０.０４８、０.０４８、０.０４８、０.１０２、０.１５９、０.０７６、０.１０６および０.２０８のＩＣ５０(ｎＭ)値を有する。
【００３１】
インビボ抗炎症性活性は、Szarka et al 前掲の方法の変法を使用して、ラットにおける肺好酸球の阻害により評価し得る。雄Brown Norwayラット(約２００ｇ)を、１日目に０.５mlのオブアルブミン(０.０２mg／ml)および水酸化アルミニウム(２０mg／ml)の混合物、続いてAcellulare pertussis adsorbatワクチン(０.２ｍｌの、０.９％食塩水での１：４希釈)の腹腔内注射により感作する。過程を１５日目および２１日目に繰り返す。２８日目に、試験化合物を、気管内に、イソフラン麻酔下にブレンドした乾燥粉末ラクトースとして、投与する。２４時間後、感作投薬ラットを、オブアルブミン(５mg／ml)のエアロゾールに６０分曝し、２４時間後に殺す。肺を取りだし、ハンクス溶液(平衡塩類溶液、１００ｍｌ；ＥＤＴＡ １００ｍＭ、１００ｍｌ；ＨＥＰＥＳ １Ｍ、１０ｍｌ、水１０００ｍｌ)で洗浄後、回収溶液中の好酸球数をを、Corbas Helios 5Diff装置(Hoffman-LaRoche)を使用して直接定量する。
【００３２】
実施例１４、１７、２６、３４、３７、３９、５１、６０、７３、９９および１０１の化合物は、本アッセイで、好酸球計数の、媒体コントロールと比べて、各々６５、７１、６３、９０、６１、７６、６９、６７、４３、４８および４０％の減少を示す。実施例１４、２６、３４および９９は３mg／kg、残りは１mg／kgで投与する。
【００３３】
全身性副作用は、ラットへの慢性投与における胸腺重量の減少により評価し得る。雄Sprague-Dawleyラット(約２５０ｇ)を、４日間、一日１回、試験化合物を、１mg／kgの量で、ヒドロキシプロピルセルロース懸濁液として経口で、またはイソフラン麻酔下に乾燥粉末ラクトースブレンドとして気管内に投与して処置する。５日目に、ラットを殺し、剖検を行ない、胸腺の重量を測定する。実施例１７、２６、３４、３７、７３、９９および１０１の化合物は、媒体コントロールと比較し、本アッセイで、経口で各々２０、２、０、１９、９、０および２％投与したとき、胸腺重量の減少を示す。実施例１７、２６、７３および９９の化合物は、本アッセイで、気管内に各々７８、５５、３１および７０％投与したとき、胸腺重量の減少を示す。
【００３４】
その抗炎症性活性を考慮すれば、式Ｉの化合物は炎症性状態、特に炎症性および閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
【００３５】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽い喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後誘導される喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば４または５才以下の、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期または早期喘息患者として同定されている、“喘鳴乳児(wheezy infant)”として診断されたまたは診断可能な、被検体の処置を含むと理解される。(簡便のために、この特定の喘息状態を“喘鳴乳児症候群”と呼ぶ。)
【００３６】
喘息の処置における予防的効果は、症候的発作、例えば急性喘息または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または改善された気道過敏症により明らかにされる。他の、症候的治療、すなわち、症候的発作が起こったときに、制限または中止するためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を減少させることにより、更に明白となる。喘息の予防的利点は、特に、“モーニング・ディッピング(morning dipping)”の傾向のある被検体に明白である。“モーニング・ディッピング”は、認識された喘息症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、約午前４時から６時、すなわち、前に投与された対症的喘息治療から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００３７】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫ならびに他の医薬治療、特に他の吸入薬治療の結果の気道過敏症の悪化を含む、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)を含む。本発明が適用できる更なる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭症、アスベスト肺、石肺症、羽毛肺(ptilosis))、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症(炎症性、通常職業的な肺の疾患、しばしば、慢性であれ急性であれ気道閉塞を伴い、粉塵の反復吸入により発症する)である。
【００３８】
特に、好酸球活性化の阻害と関連した、その抗炎症性活性を考慮して、式Ｉの化合物は、好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に、それが気道および／または肺に作用する限り、好酸球増加症、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および医薬反応の結果機動に影響する好酸球関連疾患に続くまたは付随する気道の好酸球関連疾患を含む、気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織への病的好酸球浸潤が関与する)である。
【００３９】
式Ｉの化合物はまた皮膚の炎症性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性状態の処置にも有用である。
【００４０】
式Ｉの化合物の化合物はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、関節リウマチのような関節の疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性大聴性疾患の処置に有用であり得る。
【００４１】
式Ｉの化合物は、特に、前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、気道疾患の処置のための他の医薬物質、特に気管支拡張性または抗炎症性医薬物質と組み合わせた使用のための共治療剤として、例えばこのような医薬の治療活性の強化剤として、またはこのような医薬の必要な投与量または副作用の減少の手段として有用であり得る。式Ｉの化合物は、固定医薬組成物において他の医薬と混合され得、または、他の薬剤の前、同時または後に別々に投与し得る。このような薬剤は、抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ＵＳ５４５１７００に記載のようなＬＴＢ４アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)-AstraZeneca)のようなドーパミンレセプターアゴニスト、Ariflo(登録商標)(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、およびPD189659(Parke-Davis)のようなＰＤＥ４阻害剤およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩のようなベータ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよび出典明示により本明細書に包含させるＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／７５１１４に記載の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和形)、好ましくはその実施例の化合物、特に遊離または薬学的に許容される塩または溶媒和形の、式
【化１１】
の化合物を含む。式Ｉおよびベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せは、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤および抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストまたはドーパミンアゴニストの組合せは、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用し得る。
【００４２】
前記により、本発明はまた、処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の前記の通りの式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。他の態様において、本発明は炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記のとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４３】
式Ｉの化合物の化合物は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸で、例えば静脈内に；吸入により、例えば炎症性およまたは閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または直腸に、例えば炎症性大腸疾患の処置において投与し得る。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、活性成分として式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。組成物は、前記の通りの気管支拡張性または抗炎症性薬剤のような共治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾールまたは他の噴霧様製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００４５】
本発明は、(Ａ)吸入用形、例えばエアロゾールまたは他の噴霧用組成物または吸入用粒子、例えば、微細化、形の式Ｉの化合物、(Ｂ)吸入用形の式Ｉの化合物を含む、吸入用医薬；(Ｃ)吸入用形の式Ｉの化合物を、吸入デバイスと関連して含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入用形の式Ｉの化合物を含む、吸入デバイスを含む。
【００４６】
本発明の実施に際して用いる式Ｉの化合物の投与量は、もちろん、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与の形態に依存して変化する。一般に、吸入による適当な一日投与量は、０.００５から１０mgの程度であるが、経口投与のための適当な一日投与量は、０.０５から１００mgの程度である。
【００４７】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【００４８】
実施例１−１０１
式Ｉの化合物およびその製造法を以下の表に示し、その中でＥｔはエチルおよびｎ−Ｂｕはｎ−ブチルを意味し、方法は以下に記載する。実施例３４および４５において、１６位のメチル基はベータ立体配置である；他の全ての実施例において、それはアルファ立体配置である。
【００４９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
方法Ａ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３.Ｈ.−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５０ｇ)ジオキサン(５００mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で撹拌する。４時間後、得られた沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄する。粗生成物をメタノール中で沸騰させ、熱いまま濾過する。濾液を蒸発させ、(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ｄ６−ＤＭＳＯ)δ６.１０(１Ｈ、ｄ)、６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、７.２５(１Ｈ、ｄ)
【００５１】
段階２
段階１の生成物(２５０mg)をピリジン(１.５mL)に溶解し、４−メチル−１,２,３−チアジアゾール−５−カルボニルクロライド(１０８mg)に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで６Ｎ ＨＣｌに滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−１７−カルボキシ−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８４９分；ＨＰＬＣ条件：Zorbax High Resolutionカラム、Ａ＝０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)水溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡアセトニトリル溶液、勾配、１分、４mL／分でＡ中３０から９５％Ｂ、５０℃。
【００５２】
段階３
段階２の生成物(３２６mg)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、０.５mL)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、１mL)に溶解する。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ、１０１mg)、続いて硫酸ジメチル(８４mg)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで水およびジクロロメタン(ＤＣＭ)の間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出して精製し、４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５３】
方法Ｂ１
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５ｇ)をピリジン(１５mL)に溶解し、０℃に冷却する。２−フロイルクロライド(１.８２ｇ)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、反応混合物を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。ＤＣＭを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発によりフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、６.５(２Ｈ、ｍ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)、７.２０−７.６５(ｍ、２Ｈ)。
【００５４】
段階２
段階１の生成物(６.２０ｇ)を酢酸エチル(１００mL)に溶解する。ＤＢＵ(２.２０ｇ)および硫酸ジメチル(１.８３ｇ)を連続的に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、フラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３、１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ３.７５(３Ｈ、ｓ)、６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(２Ｈ、ｍ)、７.１５(１Ｈ、ｄ)、７.６０(１Ｈ、ｄ)。
【００５５】
段階３
段階２の生成物(４.５ｇ)をトルエン(１５０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノールから結晶化してフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５６】
方法Ｂ２
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(２０ｇ)をピリジン(５０mL)に溶解し、０℃に冷却する。３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロライド(９.３９ｇ)を添加し、反応を室温で撹拌する。２時間後、反応混合物を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。ＤＣＭを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発、続いてＤＣＭ−メタノール(２５：１)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９０(３Ｈ、ｄ)、０.９５(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.４０(３Ｈ、ｓ)。
【００５７】
段階２
段階１の生成物(１１.１ｇ)を酢酸エチル(２００mL)に溶解する。ＤＢＵ(４.０５ｇ)および硫酸ジメチル(３.３６ｇ)を連続して添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９０(３Ｈ、ｄ)、０.９２(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.４０(３Ｈ、ｓ)、３.６５(３Ｈ、ｓ)。
【００５８】
段階３
段階２の生成物(１６ｇ)をトルエン(２５０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最初にアセトニトリルおよび２番目にイソプロパノールから結晶化させ、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５９】
方法Ｃ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(１ｇ)をピリジン(５mL)に溶解する。シクロプロピルカルボニルクロライド(３３０mg)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、溶液を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させて(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)ｄ６.２５(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)。
【００６０】
段階２
段階１の生成物(１.１ｇ)を酢酸エチル(２５mL)に溶解する。ＤＢＵ(４５０mg)、続いて硫酸ジメチル(３７０mg)を添加する。反応を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をメタノールから結晶化させて(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸メチルエステルを得る。選択Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ３.６５(３Ｈ、ｓ)、６.２５(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)。
【００６１】
段階３
段階２の生成物(５００mg)をトルエン(２０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノール−メタノールから結晶化させて(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９−クロロ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００６２】
方法Ｄ
段階１
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.３mL)を、冷却(０℃)した５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(７３６mg)のＤＭＦ(７mL)溶液、続いてＯ−(７−アザベンゾトリアゾ−１−リル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、２.２６ｇ)に添加する。懸濁液を室温で１０分撹拌し、ついで、(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(２ｇ)のＤＭＦ(７ｍｌ)溶液を添加する。２時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌの溶液に滴加する。生成物を濾過により回収し、繰り返し水で洗浄し、乾燥させて５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９５(３Ｈ、ｄ)、１.１０(３Ｈ、ｓ) １.４０(３Ｈ、ｓ)、２.６５(３Ｈ、ｓ)。
【００６３】
段階２
段階１の生成物(２.５０ｇ)をＤＭＦ(１１mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＤＢＵ(１.６８ｇ)を添加し、続いて硫酸ジメチル(９５３mg)を１０分後に添加する。反応を室温で２時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発により５−メチルピラジン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。観察質量(Ｍ＋Ｈ) ５１１。
【００６４】
段階３
段階２の生成物(１.９２ｇ)をトルエン(１００mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に９０分間通気し、反応混合物を１６時間室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を温エタノールでトリチュレートし、乾燥させて５−メチルピラジン−２−カルボン酸６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００６５】
方法Ｅ
段階１
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５０８mL)を、冷却(０℃)した５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(２５８mg)のＤＭＦ(１mL)溶液、続いてＨＡＴＵ(５５６mg)に添加する。懸濁液を室温で１０分撹拌し、ついで(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５００mg)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加する。２時間後、反応混合物をゆっくり、０.２Ｍ ＨＣｌに添加し、ＤＣＭで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＴＬＣ Ｒｆ ０.５(１０：１ ＤＣＭ−メタノール溶出)
【００６６】
段階２
段階１の生成物(７２１mg)を酢酸エチル(２５mL)に溶解する。ＤＢＵ(２４２mg)、続いて硫酸ジメチル(２０１mg)を添加し、反応を室温で２時間撹拌し、ついで０.２Ｍ ＨＣｌで希釈する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(２：１)で溶出する精製により、５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９６(３Ｈ、ｄ)、０.９８(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.１８(３Ｈ、ｓ)、２.７６(３Ｈ、ｓ)。
【００６７】
段階３
段階２の生成物(５５５mg)をメタノール(１０mL)に溶解し、２Ｍ メタノール性水酸化ナトリウム(１mL)を添加する。１時間溶媒を蒸発させた後、残渣を水および酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出する精製により、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＴＬＣ Ｒｆ ０.２５(１：１ ヘキサン−酢酸エチル溶出)。
【００６８】
段階４
段階３の生成物(２５０mg)をトルエン(１０mL)およびジオキサン(１０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１０分間通気し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出し、ついでエーテルでトリチュレートして５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００６９】
方法Ｆ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、３−アセトキシ−安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]−フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.７６２分、方法Ａに関する条件で。
【００７０】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、３−アセトキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５５２(Ｍ＋)。
【００７１】
段階３
段階２の生成物を、方法Ｅの段階３と同様の方法により、３−ヒドロキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５１０(Ｍ＋)。
【００７２】
段階４
段階３の生成物を、方法Ｅの段階４と同様の方法により、３−ヒドロキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。
【００７３】
方法Ｇ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、４−メチルアミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.７２８分、条件Max RP High Resolutionカラム、Ａ＝０.０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ＝０.１０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液、勾配１分、４mL／分でＡ中３０から９５％Ｂ、５０℃。
【００７４】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、４−メチルアミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５２３(Ｍ＋)。
【００７５】
段階３
段階２の生成物(４２mg)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＤＢＵ(６６mg)を添加し、続いて５分後にメタンスルホニルクロライド(１１４mg)を添加する。反応を一晩加熱還流させ、その後溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦに取りこむ。溶液を１Ｍ ＨＣｌに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて４−(メタンスルホニルメチルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４、１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。観察質量６０１(Ｍ＋)。
【００７６】
段階４
段階３の生成物(３５mg)をトルエン(１０mL)に溶解し、ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で１６時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて４−(メタンスルホニルメチルアミノ)−安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００７７】
方法Ｈ
段階１
水酸化ナトリウム(鉱物油中６０％分散、２４１mg)をテレフタル酸(１ｇ)のＤＭＦ(５mL)中の懸濁液、５分後に２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチルクロライド(０.９９８ｇ)に添加する。２時間後、反応を水に滴下し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させる。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィでの精製、酢酸エチルによる溶出により、テレフタル酸モノ−(２−トリメチルシリルエトキシメチル)エステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８７９分、方法Ｇに関する条件で。
【００７８】
段階２
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、テレフタル酸モノ−(２−トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間１.０４６分、方法Ｇに関する条件で。
【００７９】
段階３
段階２の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間１.０５５分、方法Ｇに関する条件で。
【００８０】
段階４
段階３の生成物(３２０mg)をトルエン(１０mL)に溶解し、ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で１６時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭでトリチュレートし、乾燥させてテレフタル酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルモノエステルを得る。観察質量５７５.１(Ｍ＋)。
【００８１】
段階５
段階４の生成物(２４mg)をＤＭＦ(０.５mL)に溶解する。ＤＢＵ(８mg)、続いてＤＭＳ(７mg)を添加し、反応を室温で１時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させてテレフタル酸１−メチル−４−[(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル]エステルを得る。
【００８２】
方法Ｉ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３.Ｈ.−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.８７３分、方法Ｇに関する条件で。
【００８３】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量６０９.７(Ｍ＋)。
【００８４】
段階３
段階２の生成物(５１０mg)を１５０mlのトルエンに溶解およびＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で４８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶化させて、４−アミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルモノエステルを得る。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造法および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
一つの態様において、本発明は式
【化５】
〔式中、Ｒは、３から１５原子を環系に有する１価環状有機基である〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルであり得る。
【０００４】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ”は前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたアミノを意味する。
【０００５】
“(ジ−Ｃ−１−Ｃ４−アルキル)アミノ”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで二置換されたアミノを意味する。
【０００６】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
【０００７】
“ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【０００８】
“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換された前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【０００９】
“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシであり得る。
【００１０】
“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されたカルボニルを意味し、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、sec−ブトキシ−またはtert−ブトキシカルボニルであり得る。
【００１１】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオを意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオまたはtert−ブチルチオであり得る。
【００１２】
“Ｃ１−Ｃ４−アシル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルボニルを意味する
【００１３】
“Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルボニルオキシを意味する。
【００１４】
“Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ”は、ホルミルまたは前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４アシルで置換されたアミノを意味する。
【００１５】
Ｒは炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環へテロ原子を有するヘテロ環式基であり得る。一つの実施態様において、Ｒは３から８炭素原子を有するシクロ脂肪族基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【００１６】
他の実施態様において、Ｒが５から１０環原子を有する少なくとも一部飽和されたヘテロ環式基であり、その１個以上の環ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択され、好ましくは５から７環原子を有し、１個または２個が窒素および酸素から選択されるヘテロ原子であり、特にテトラヒドロフリルまたはオキソテトラヒドロフリル基のような、１個の環へテロ原子を有する５員ヘテロ環式基である。
【００１７】
更なる実施態様において、Ｒは５から１５原子を環系に有する炭素環式またはヘテロ環式芳香族基である。例えば、Ｒは、環系が非置換またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されている芳香族基、または５員ヘテロシクリル、通常、１個または２個の窒素原子を有するＮ−ヘテロシクリルであるような芳香族基であり得る。このような芳香族基の一つの好ましいクラスは、所望により１個以上、好ましくは１個、２個または３個のシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、特に好ましいこのような芳香族基は、フェニル、シアノフェニル、トリル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ジメトキシフェニル、ジエトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、(メチルアミノ)フェニル、(メタンスルホニルメチルアミノ)フェニルおよび(メトキシカルボニル)フェニルである。
【００１８】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、１個、２個または３個の環へテロ原子、好ましくは窒素を有する６員へテロ環式環を有する、ヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換、または１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される置換基で選択され、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式基が１個または２個の窒素原子を環に有するもの、特にピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素)またはＣ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはｎ−ブチル)から選択される１個または２個の置換基で選択されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル基である。
【００１９】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個の環へテロ原子を有する５員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環は非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式環が１個の窒素、酸素または硫黄原子を環に含む、または１個の酸素および１個または２個の窒素原子を環に含む、または１個の硫黄および１個または２個の窒素原子を環に含む、特にピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素または臭素)、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(特にメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ(特にメチルチオ)、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にヒドロキシメチル)から選択される１個または２個の置換されていてもよいピロリル、フリルおよびチエニル基；所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基；およびベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
【００２０】
式Ｉの化合物において、コルチコステロイド環系における示すメチル基は、アルファまたはベータ立体配置であり得る。１６−α−メチル化合物が好ましい。
【００２１】
Ｒが塩基性基を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩の形成ができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような水素化ハロゲン酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００２２】
特に好ましい式Ｉの化合物は、実施例、特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のものである。
【００２３】
他の態様において、本発明は、
(Ａ)式
【化６】
〔式中、Ｒは１価環状有機基、またはそのエステル形成官能性誘導体である〕
のカルボン酸のそのメチルエステルへの変換；または
(Ｂ)式
【化７】
〔式中、Ｒは１価環状有機基である〕
の化合物の塩化水素化
を含む、式Ｉの化合物の製造法を提供する。
【００２４】
変法(Ａ)は、カルボン酸、またはその酸ハライドのようなそのエステル形成官能性誘導体の、対応するメチルエステルへの変換のための既知の方法を使用して行い得る。簡便には、カルボン酸を、強酸のメチルエステル、好ましくは硫酸ジメチルと、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)のような非プロトン性有機塩基の存在下で反応させる。反応は通常、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド、テトラヒドロフランのようなエーテルまたはそれらの混合物中で行なう。反応温度は、簡便には環境温度から１００℃である。
【００２５】
変法(Ｂ)は、既知の塩化水素化法を使用して、例えばガス状ＨＣｌを、不活性有機溶媒、例えばトルエンのような炭化水素中の式IIIの化合物の溶液に通す。反応温度は、簡便には環境温度から６０℃である。
【００２６】
式IIの化合物は新規であり、対応する１７−ヒドロキシ化合物、すなわち式
【化８】
の化合物のアシル化により製造し得る。アシル化は、既知の方法で、例えば、式IVの化合物と、式ＲＣＯＸ(ここで、Ｒは前記で定義の通りおよびＸは臭素または、好ましくは、塩素のようなハロゲンである)の酸ハライドを反応させることにより、行ない得る。反応は通常、塩基、好ましくはピリジンのような３級有機塩基の存在下で行なう。反応温度は適当には環境から５０℃である。アシル化はまた、式IVの化合物と、式ＲＣＯ２Ｈのカルボン酸の、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾ−１−リル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)のような活性化剤および塩基、好ましくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような３級有機塩基の存在下での反応により行ない得る。反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような二極性溶媒、またはジクロロメタン(ＤＣＭ)のようなクロロ炭化水素溶媒の中で行ない得る。反応温度は適当には環境から６０℃である。式IVの化合物は、式Ｖ
【化９】
の対応する９,１１−エポキシ化合物の、例えば前記のような既知の塩化水素化法を使用した塩化水素化により製造し得る。式Ｖの化合物は、１６−メチル基がアルファ立体配置を有する場合、Aigbirhio et al, J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567-584により記載のように製造し得る。１６−メチル基がベータ立体配置を有する式Ｖの化合物は、ＵＳ４６０７０２８に記載のように製造し得る。
【００２７】
式IIIの化合物は新規であり、式
【化１０】
の１７−カルボン酸のそのメチルエステルへの変換により製造し得る。この変換は、変法(Ａ)に関して上記の方法を使用して行ない得る。式VIの化合物は、式Ｖの対応する１７−ヒドロキシ化合物のアシル化により製造し得る；このアシル化は、既知の方法を使用して、例えば式IVの化合物のアシル化に関して前記のように行ない得る。
【００２８】
式Ｉの化合物は医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用する式Ｉの化合物も提供する。式Ｉの化合物は、重要な薬理学的特性を有する。例えば、それらは高い抗炎症性活性を有し、それはヒトマクロファージ細胞系におけるＴＮＦ−アルファ合成および放出、ならびに、特に気道における炎症性状態の阻害、例えば動物モデル、例えば、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;およびCernadas et al(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のような、気道炎症のマウスまたはラットモデルにおける好酸球活性化の阻害により証明できる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、治療的有効量で驚くほど少ない全身性副作用を示す。式Ｉの化合物は、長期の作用期間を有し、１日１回投与の可能性を有する。
【００３０】
ヒトマクロファージ細胞系Ｕ９３７の、式Ｉの化合物によるＴＮＦ−アルファ合成および放出の阻害は、Sajjadi et al. J. Immunol. 1996;156:3435-3442に記載のアッセイにおいて証明および測定し得る。実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１の化合物は、本アッセイで各々０.０３５、０.０２５、０.１００、０.０５、０.０４６、０.０２４、０.１０、０.１０２、０.１０１、０.０４８、０.０４８、０.０４８、０.１０２、０.１５９、０.０７６、０.１０６および０.２０８のＩＣ５０(ｎＭ)値を有する。
【００３１】
インビボ抗炎症性活性は、Szarka et al 前掲の方法の変法を使用して、ラットにおける肺好酸球の阻害により評価し得る。雄Brown Norwayラット(約２００ｇ)を、１日目に０.５mlのオブアルブミン(０.０２mg／ml)および水酸化アルミニウム(２０mg／ml)の混合物、続いてAcellulare pertussis adsorbatワクチン(０.２ｍｌの、０.９％食塩水での１：４希釈)の腹腔内注射により感作する。過程を１５日目および２１日目に繰り返す。２８日目に、試験化合物を、気管内に、イソフラン麻酔下にブレンドした乾燥粉末ラクトースとして、投与する。２４時間後、感作投薬ラットを、オブアルブミン(５mg／ml)のエアロゾールに６０分曝し、２４時間後に殺す。肺を取りだし、ハンクス溶液(平衡塩類溶液、１００ｍｌ；ＥＤＴＡ １００ｍＭ、１００ｍｌ；ＨＥＰＥＳ １Ｍ、１０ｍｌ、水１０００ｍｌ)で洗浄後、回収溶液中の好酸球数をを、Corbas Helios 5Diff装置(Hoffman-LaRoche)を使用して直接定量する。
【００３２】
実施例１４、１７、２６、３４、３７、３９、５１、６０、７３、９９および１０１の化合物は、本アッセイで、好酸球計数の、媒体コントロールと比べて、各々６５、７１、６３、９０、６１、７６、６９、６７、４３、４８および４０％の減少を示す。実施例１４、２６、３４および９９は３mg／kg、残りは１mg／kgで投与する。
【００３３】
全身性副作用は、ラットへの慢性投与における胸腺重量の減少により評価し得る。雄Sprague-Dawleyラット(約２５０ｇ)を、４日間、一日１回、試験化合物を、１mg／kgの量で、ヒドロキシプロピルセルロース懸濁液として経口で、またはイソフラン麻酔下に乾燥粉末ラクトースブレンドとして気管内に投与して処置する。５日目に、ラットを殺し、剖検を行ない、胸腺の重量を測定する。実施例１７、２６、３４、３７、７３、９９および１０１の化合物は、媒体コントロールと比較し、本アッセイで、経口で各々２０、２、０、１９、９、０および２％投与したとき、胸腺重量の減少を示す。実施例１７、２６、７３および９９の化合物は、本アッセイで、気管内に各々７８、５５、３１および７０％投与したとき、胸腺重量の減少を示す。
【００３４】
その抗炎症性活性を考慮すれば、式Ｉの化合物は炎症性状態、特に炎症性および閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
【００３５】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽い喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後誘導される喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば４または５才以下の、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期または早期喘息患者として同定されている、“喘鳴乳児(wheezy infant)”として診断されたまたは診断可能な、被検体の処置を含むと理解される。(簡便のために、この特定の喘息状態を“喘鳴乳児症候群”と呼ぶ。)
【００３６】
喘息の処置における予防的効果は、症候的発作、例えば急性喘息または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または改善された気道過敏症により明らかにされる。他の、症候的治療、すなわち、症候的発作が起こったときに、制限または中止するためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を減少させることにより、更に明白となる。喘息の予防的利点は、特に、“モーニング・ディッピング(morning dipping)”の傾向のある被検体に明白である。“モーニング・ディッピング”は、認識された喘息症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、約午前４時から６時、すなわち、前に投与された対症的喘息治療から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００３７】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫ならびに他の医薬治療、特に他の吸入薬治療の結果の気道過敏症の悪化を含む、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)を含む。本発明が適用できる更なる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭症、アスベスト肺、石肺症、羽毛肺(ptilosis))、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症(炎症性、通常職業的な肺の疾患、しばしば、慢性であれ急性であれ気道閉塞を伴い、粉塵の反復吸入により発症する)である。
【００３８】
特に、好酸球活性化の阻害と関連した、その抗炎症性活性を考慮して、式Ｉの化合物は、好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に、それが気道および／または肺に作用する限り、好酸球増加症、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および医薬反応の結果機動に影響する好酸球関連疾患に続くまたは付随する気道の好酸球関連疾患を含む、気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織への病的好酸球浸潤が関与する)である。
【００３９】
式Ｉの化合物はまた皮膚の炎症性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性状態の処置にも有用である。
【００４０】
式Ｉの化合物の化合物はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、関節リウマチのような関節の疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性大聴性疾患の処置に有用であり得る。
【００４１】
式Ｉの化合物は、特に、前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、気道疾患の処置のための他の医薬物質、特に気管支拡張性または抗炎症性医薬物質と組み合わせた使用のための共治療剤として、例えばこのような医薬の治療活性の強化剤として、またはこのような医薬の必要な投与量または副作用の減少の手段として有用であり得る。式Ｉの化合物は、固定医薬組成物において他の医薬と混合され得、または、他の薬剤の前、同時または後に別々に投与し得る。このような薬剤は、抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ＵＳ５４５１７００に記載のようなＬＴＢ４アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)-AstraZeneca)のようなドーパミンレセプターアゴニスト、Ariflo(登録商標)(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、およびPD189659(Parke-Davis)のようなＰＤＥ４阻害剤およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩のようなベータ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよび出典明示により本明細書に包含させるＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／７５１１４に記載の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和形)、好ましくはその実施例の化合物、特に遊離または薬学的に許容される塩または溶媒和形の、式
【化１１】
の化合物を含む。式Ｉおよびベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せは、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤および抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストまたはドーパミンアゴニストの組合せは、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用し得る。
【００４２】
前記により、本発明はまた、処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の前記の通りの式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。他の態様において、本発明は炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記のとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４３】
式Ｉの化合物の化合物は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸で、例えば静脈内に；吸入により、例えば炎症性およまたは閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または直腸に、例えば炎症性大腸疾患の処置において投与し得る。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、活性成分として式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。組成物は、前記の通りの気管支拡張性または抗炎症性薬剤のような共治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾールまたは他の噴霧様製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００４５】
本発明は、(Ａ)吸入用形、例えばエアロゾールまたは他の噴霧用組成物または吸入用粒子、例えば、微細化、形の式Ｉの化合物、(Ｂ)吸入用形の式Ｉの化合物を含む、吸入用医薬；(Ｃ)吸入用形の式Ｉの化合物を、吸入デバイスと関連して含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入用形の式Ｉの化合物を含む、吸入デバイスを含む。
【００４６】
本発明の実施に際して用いる式Ｉの化合物の投与量は、もちろん、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与の形態に依存して変化する。一般に、吸入による適当な一日投与量は、０.００５から１０mgの程度であるが、経口投与のための適当な一日投与量は、０.０５から１００mgの程度である。
【００４７】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【００４８】
実施例１−１０１
式Ｉの化合物およびその製造法を以下の表に示し、その中でＥｔはエチルおよびｎ−Ｂｕはｎ−ブチルを意味し、方法は以下に記載する。実施例３４および４５において、１６位のメチル基はベータ立体配置である；他の全ての実施例において、それはアルファ立体配置である。
【００４９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
方法Ａ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３.Ｈ.−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５０ｇ)ジオキサン(５００mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で撹拌する。４時間後、得られた沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄する。粗生成物をメタノール中で沸騰させ、熱いまま濾過する。濾液を蒸発させ、(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ｄ６−ＤＭＳＯ)δ６.１０(１Ｈ、ｄ)、６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、７.２５(１Ｈ、ｄ)
【００５１】
段階２
段階１の生成物(２５０mg)をピリジン(１.５mL)に溶解し、４−メチル−１,２,３−チアジアゾール−５−カルボニルクロライド(１０８mg)に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで６Ｎ ＨＣｌに滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−１７−カルボキシ−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８４９分；ＨＰＬＣ条件：Zorbax High Resolutionカラム、Ａ＝０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)水溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡアセトニトリル溶液、勾配、１分、４mL／分でＡ中３０から９５％Ｂ、５０℃。
【００５２】
段階３
段階２の生成物(３２６mg)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、０.５mL)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、１mL)に溶解する。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ、１０１mg)、続いて硫酸ジメチル(８４mg)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで水およびジクロロメタン(ＤＣＭ)の間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出して精製し、４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５３】
方法Ｂ１
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５ｇ)をピリジン(１５mL)に溶解し、０℃に冷却する。２−フロイルクロライド(１.８２ｇ)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、反応混合物を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。ＤＣＭを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発によりフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、６.５(２Ｈ、ｍ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)、７.２０−７.６５(ｍ、２Ｈ)。
【００５４】
段階２
段階１の生成物(６.２０ｇ)を酢酸エチル(１００mL)に溶解する。ＤＢＵ(２.２０ｇ)および硫酸ジメチル(１.８３ｇ)を連続的に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、フラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３、１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ３.７５(３Ｈ、ｓ)、６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(２Ｈ、ｍ)、７.１５(１Ｈ、ｄ)、７.６０(１Ｈ、ｄ)。
【００５５】
段階３
段階２の生成物(４.５ｇ)をトルエン(１５０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノールから結晶化してフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５６】
方法Ｂ２
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(２０ｇ)をピリジン(５０mL)に溶解し、０℃に冷却する。３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロライド(９.３９ｇ)を添加し、反応を室温で撹拌する。２時間後、反応混合物を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。ＤＣＭを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発、続いてＤＣＭ−メタノール(２５：１)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９０(３Ｈ、ｄ)、０.９５(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.４０(３Ｈ、ｓ)。
【００５７】
段階２
段階１の生成物(１１.１ｇ)を酢酸エチル(２００mL)に溶解する。ＤＢＵ(４.０５ｇ)および硫酸ジメチル(３.３６ｇ)を連続して添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９０(３Ｈ、ｄ)、０.９２(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.４０(３Ｈ、ｓ)、３.６５(３Ｈ、ｓ)。
【００５８】
段階３
段階２の生成物(１６ｇ)をトルエン(２５０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最初にアセトニトリルおよび２番目にイソプロパノールから結晶化させ、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５９】
方法Ｃ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(１ｇ)をピリジン(５mL)に溶解する。シクロプロピルカルボニルクロライド(３３０mg)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、溶液を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させて(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)ｄ６.２５(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)。
【００６０】
段階２
段階１の生成物(１.１ｇ)を酢酸エチル(２５mL)に溶解する。ＤＢＵ(４５０mg)、続いて硫酸ジメチル(３７０mg)を添加する。反応を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をメタノールから結晶化させて(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸メチルエステルを得る。選択Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ３.６５(３Ｈ、ｓ)、６.２５(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)。
【００６１】
段階３
段階２の生成物(５００mg)をトルエン(２０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノール−メタノールから結晶化させて(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９−クロロ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００６２】
方法Ｄ
段階１
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.３mL)を、冷却(０℃)した５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(７３６mg)のＤＭＦ(７mL)溶液、続いてＯ−(７−アザベンゾトリアゾ−１−リル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、２.２６ｇ)に添加する。懸濁液を室温で１０分撹拌し、ついで、(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(２ｇ)のＤＭＦ(７ｍｌ)溶液を添加する。２時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌの溶液に滴加する。生成物を濾過により回収し、繰り返し水で洗浄し、乾燥させて５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９５(３Ｈ、ｄ)、１.１０(３Ｈ、ｓ) １.４０(３Ｈ、ｓ)、２.６５(３Ｈ、ｓ)。
【００６３】
段階２
段階１の生成物(２.５０ｇ)をＤＭＦ(１１mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＤＢＵ(１.６８ｇ)を添加し、続いて硫酸ジメチル(９５３mg)を１０分後に添加する。反応を室温で２時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発により５−メチルピラジン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。観察質量(Ｍ＋Ｈ) ５１１。
【００６４】
段階３
段階２の生成物(１.９２ｇ)をトルエン(１００mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に９０分間通気し、反応混合物を１６時間室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を温エタノールでトリチュレートし、乾燥させて５−メチルピラジン−２−カルボン酸６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００６５】
方法Ｅ
段階１
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５０８mL)を、冷却(０℃)した５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(２５８mg)のＤＭＦ(１mL)溶液、続いてＨＡＴＵ(５５６mg)に添加する。懸濁液を室温で１０分撹拌し、ついで(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５００mg)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加する。２時間後、反応混合物をゆっくり、０.２Ｍ ＨＣｌに添加し、ＤＣＭで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＴＬＣ Ｒｆ ０.５(１０：１ ＤＣＭ−メタノール溶出)
【００６６】
段階２
段階１の生成物(７２１mg)を酢酸エチル(２５mL)に溶解する。ＤＢＵ(２４２mg)、続いて硫酸ジメチル(２０１mg)を添加し、反応を室温で２時間撹拌し、ついで０.２Ｍ ＨＣｌで希釈する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(２：１)で溶出する精製により、５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９６(３Ｈ、ｄ)、０.９８(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.１８(３Ｈ、ｓ)、２.７６(３Ｈ、ｓ)。
【００６７】
段階３
段階２の生成物(５５５mg)をメタノール(１０mL)に溶解し、２Ｍ メタノール性水酸化ナトリウム(１mL)を添加する。１時間溶媒を蒸発させた後、残渣を水および酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出する精製により、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＴＬＣ Ｒｆ ０.２５(１：１ ヘキサン−酢酸エチル溶出)。
【００６８】
段階４
段階３の生成物(２５０mg)をトルエン(１０mL)およびジオキサン(１０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１０分間通気し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出し、ついでエーテルでトリチュレートして５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００６９】
方法Ｆ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、３−アセトキシ−安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]−フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.７６２分、方法Ａに関する条件で。
【００７０】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、３−アセトキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５５２(Ｍ＋)。
【００７１】
段階３
段階２の生成物を、方法Ｅの段階３と同様の方法により、３−ヒドロキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５１０(Ｍ＋)。
【００７２】
段階４
段階３の生成物を、方法Ｅの段階４と同様の方法により、３−ヒドロキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。
【００７３】
方法Ｇ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、４−メチルアミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.７２８分、条件Max RP High Resolutionカラム、Ａ＝０.０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ＝０.１０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液、勾配１分、４mL／分でＡ中３０から９５％Ｂ、５０℃。
【００７４】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、４−メチルアミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５２３(Ｍ＋)。
【００７５】
段階３
段階２の生成物(４２mg)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＤＢＵ(６６mg)を添加し、続いて５分後にメタンスルホニルクロライド(１１４mg)を添加する。反応を一晩加熱還流させ、その後溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦに取りこむ。溶液を１Ｍ ＨＣｌに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて４−(メタンスルホニルメチルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４、１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。観察質量６０１(Ｍ＋)。
【００７６】
段階４
段階３の生成物(３５mg)をトルエン(１０mL)に溶解し、ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で１６時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて４−(メタンスルホニルメチルアミノ)−安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００７７】
方法Ｈ
段階１
水酸化ナトリウム(鉱物油中６０％分散、２４１mg)をテレフタル酸(１ｇ)のＤＭＦ(５mL)中の懸濁液、５分後に２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチルクロライド(０.９９８ｇ)に添加する。２時間後、反応を水に滴下し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させる。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィでの精製、酢酸エチルによる溶出により、テレフタル酸モノ−(２−トリメチルシリルエトキシメチル)エステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８７９分、方法Ｇに関する条件で。
【００７８】
段階２
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、テレフタル酸モノ−(２−トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間１.０４６分、方法Ｇに関する条件で。
【００７９】
段階３
段階２の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間１.０５５分、方法Ｇに関する条件で。
【００８０】
段階４
段階３の生成物(３２０mg)をトルエン(１０mL)に溶解し、ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で１６時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭでトリチュレートし、乾燥させてテレフタル酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルモノエステルを得る。観察質量５７５.１(Ｍ＋)。
【００８１】
段階５
段階４の生成物(２４mg)をＤＭＦ(０.５mL)に溶解する。ＤＢＵ(８mg)、続いてＤＭＳ(７mg)を添加し、反応を室温で１時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させてテレフタル酸１−メチル−４−[(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル]エステルを得る。
【００８２】
方法Ｉ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３.Ｈ.−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.８７３分、方法Ｇに関する条件で。
【００８３】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量６０９.７(Ｍ＋)。
【００８４】
段階３
段階２の生成物(５１０mg)を１５０mlのトルエンに溶解およびＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で４８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶化させて、４−アミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルモノエステルを得る。
本発明は、有機化合物、その製造法および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
一つの態様において、本発明は式
【化５】
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルであり得る。
【０００４】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ”は前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたアミノを意味する。
【０００５】
“(ジ−Ｃ−１−Ｃ４−アルキル)アミノ”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで二置換されたアミノを意味する。
【０００６】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
【０００７】
“ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【０００８】
“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換された前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【０００９】
“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシであり得る。
【００１０】
“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されたカルボニルを意味し、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、sec−ブトキシ−またはtert−ブトキシカルボニルであり得る。
【００１１】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオを意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオまたはtert−ブチルチオであり得る。
【００１２】
“Ｃ１−Ｃ４−アシル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルボニルを意味する
【００１３】
“Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルボニルオキシを意味する。
【００１４】
“Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ”は、ホルミルまたは前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４アシルで置換されたアミノを意味する。
【００１５】
Ｒは炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環へテロ原子を有するヘテロ環式基であり得る。一つの実施態様において、Ｒは３から８炭素原子を有するシクロ脂肪族基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【００１６】
他の実施態様において、Ｒが５から１０環原子を有する少なくとも一部飽和されたヘテロ環式基であり、その１個以上の環ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択され、好ましくは５から７環原子を有し、１個または２個が窒素および酸素から選択されるヘテロ原子であり、特にテトラヒドロフリルまたはオキソテトラヒドロフリル基のような、１個の環へテロ原子を有する５員ヘテロ環式基である。
【００１７】
更なる実施態様において、Ｒは５から１５原子を環系に有する炭素環式またはヘテロ環式芳香族基である。例えば、Ｒは、環系が非置換またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されている芳香族基、または５員ヘテロシクリル、通常、１個または２個の窒素原子を有するＮ−ヘテロシクリルであるような芳香族基であり得る。このような芳香族基の一つの好ましいクラスは、所望により１個以上、好ましくは１個、２個または３個のシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、特に好ましいこのような芳香族基は、フェニル、シアノフェニル、トリル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ジメトキシフェニル、ジエトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、(メチルアミノ)フェニル、(メタンスルホニルメチルアミノ)フェニルおよび(メトキシカルボニル)フェニルである。
【００１８】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、１個、２個または３個の環へテロ原子、好ましくは窒素を有する６員へテロ環式環を有する、ヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換、または１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される置換基で選択され、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式基が１個または２個の窒素原子を環に有するもの、特にピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素)またはＣ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはｎ−ブチル)から選択される１個または２個の置換基で選択されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル基である。
【００１９】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個の環へテロ原子を有する５員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環は非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式環が１個の窒素、酸素または硫黄原子を環に含む、または１個の酸素および１個または２個の窒素原子を環に含む、または１個の硫黄および１個または２個の窒素原子を環に含む、特にピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素または臭素)、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(特にメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ(特にメチルチオ)、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にヒドロキシメチル)から選択される１個または２個の置換されていてもよいピロリル、フリルおよびチエニル基；所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基；およびベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
【００２０】
式Ｉの化合物において、コルチコステロイド環系における示すメチル基は、アルファまたはベータ立体配置であり得る。１６−α−メチル化合物が好ましい。
【００２１】
Ｒが塩基性基を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩の形成ができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような水素化ハロゲン酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００２２】
特に好ましい式Ｉの化合物は、実施例、特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のものである。
【００２３】
他の態様において、本発明は、
(Ａ)式
【化６】
のカルボン酸のそのメチルエステルへの変換；または
(Ｂ)式
【化７】
の化合物の塩化水素化
を含む、式Ｉの化合物の製造法を提供する。
【００２４】
変法(Ａ)は、カルボン酸、またはその酸ハライドのようなそのエステル形成官能性誘導体の、対応するメチルエステルへの変換のための既知の方法を使用して行い得る。簡便には、カルボン酸を、強酸のメチルエステル、好ましくは硫酸ジメチルと、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)のような非プロトン性有機塩基の存在下で反応させる。反応は通常、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド、テトラヒドロフランのようなエーテルまたはそれらの混合物中で行なう。反応温度は、簡便には環境温度から１００℃である。
【００２５】
変法(Ｂ)は、既知の塩化水素化法を使用して、例えばガス状ＨＣｌを、不活性有機溶媒、例えばトルエンのような炭化水素中の式IIIの化合物の溶液に通す。反応温度は、簡便には環境温度から６０℃である。
【００２６】
式IIの化合物は新規であり、対応する１７−ヒドロキシ化合物、すなわち式
【化８】
【化９】
【００２７】
式IIIの化合物は新規であり、式
【化１０】
【００２８】
式Ｉの化合物は医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用する式Ｉの化合物も提供する。式Ｉの化合物は、重要な薬理学的特性を有する。例えば、それらは高い抗炎症性活性を有し、それはヒトマクロファージ細胞系におけるＴＮＦ−アルファ合成および放出、ならびに、特に気道における炎症性状態の阻害、例えば動物モデル、例えば、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;およびCernadas et al(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のような、気道炎症のマウスまたはラットモデルにおける好酸球活性化の阻害により証明できる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、治療的有効量で驚くほど少ない全身性副作用を示す。式Ｉの化合物は、長期の作用期間を有し、１日１回投与の可能性を有する。
【００３０】
ヒトマクロファージ細胞系Ｕ９３７の、式Ｉの化合物によるＴＮＦ−アルファ合成および放出の阻害は、Sajjadi et al. J. Immunol. 1996;156:3435-3442に記載のアッセイにおいて証明および測定し得る。実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１の化合物は、本アッセイで各々０.０３５、０.０２５、０.１００、０.０５、０.０４６、０.０２４、０.１０、０.１０２、０.１０１、０.０４８、０.０４８、０.０４８、０.１０２、０.１５９、０.０７６、０.１０６および０.２０８のＩＣ５０(ｎＭ)値を有する。
【００３１】
インビボ抗炎症性活性は、Szarka et al 前掲の方法の変法を使用して、ラットにおける肺好酸球の阻害により評価し得る。雄Brown Norwayラット(約２００ｇ)を、１日目に０.５mlのオブアルブミン(０.０２mg／ml)および水酸化アルミニウム(２０mg／ml)の混合物、続いてAcellulare pertussis adsorbatワクチン(０.２ｍｌの、０.９％食塩水での１：４希釈)の腹腔内注射により感作する。過程を１５日目および２１日目に繰り返す。２８日目に、試験化合物を、気管内に、イソフラン麻酔下にブレンドした乾燥粉末ラクトースとして、投与する。２４時間後、感作投薬ラットを、オブアルブミン(５mg／ml)のエアロゾールに６０分曝し、２４時間後に殺す。肺を取りだし、ハンクス溶液(平衡塩類溶液、１００ｍｌ；ＥＤＴＡ １００ｍＭ、１００ｍｌ；ＨＥＰＥＳ １Ｍ、１０ｍｌ、水１０００ｍｌ)で洗浄後、回収溶液中の好酸球数をを、Corbas Helios 5Diff装置(Hoffman-LaRoche)を使用して直接定量する。
【００３２】
実施例１４、１７、２６、３４、３７、３９、５１、６０、７３、９９および１０１の化合物は、本アッセイで、好酸球計数の、媒体コントロールと比べて、各々６５、７１、６３、９０、６１、７６、６９、６７、４３、４８および４０％の減少を示す。実施例１４、２６、３４および９９は３mg／kg、残りは１mg／kgで投与する。
【００３３】
全身性副作用は、ラットへの慢性投与における胸腺重量の減少により評価し得る。雄Sprague-Dawleyラット(約２５０ｇ)を、４日間、一日１回、試験化合物を、１mg／kgの量で、ヒドロキシプロピルセルロース懸濁液として経口で、またはイソフラン麻酔下に乾燥粉末ラクトースブレンドとして気管内に投与して処置する。５日目に、ラットを殺し、剖検を行ない、胸腺の重量を測定する。実施例１７、２６、３４、３７、７３、９９および１０１の化合物は、媒体コントロールと比較し、本アッセイで、経口で各々２０、２、０、１９、９、０および２％投与したとき、胸腺重量の減少を示す。実施例１７、２６、７３および９９の化合物は、本アッセイで、気管内に各々７８、５５、３１および７０％投与したとき、胸腺重量の減少を示す。
【００３４】
その抗炎症性活性を考慮すれば、式Ｉの化合物は炎症性状態、特に炎症性および閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
【００３５】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽い喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後誘導される喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば４または５才以下の、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期または早期喘息患者として同定されている、“喘鳴乳児(wheezy infant)”として診断されたまたは診断可能な、被検体の処置を含むと理解される。(簡便のために、この特定の喘息状態を“喘鳴乳児症候群”と呼ぶ。)
【００３６】
喘息の処置における予防的効果は、症候的発作、例えば急性喘息または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または改善された気道過敏症により明らかにされる。他の、症候的治療、すなわち、症候的発作が起こったときに、制限または中止するためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を減少させることにより、更に明白となる。喘息の予防的利点は、特に、“モーニング・ディッピング(morning dipping)”の傾向のある被検体に明白である。“モーニング・ディッピング”は、認識された喘息症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、約午前４時から６時、すなわち、前に投与された対症的喘息治療から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００３７】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫ならびに他の医薬治療、特に他の吸入薬治療の結果の気道過敏症の悪化を含む、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)を含む。本発明が適用できる更なる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭症、アスベスト肺、石肺症、羽毛肺(ptilosis))、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症(炎症性、通常職業的な肺の疾患、しばしば、慢性であれ急性であれ気道閉塞を伴い、粉塵の反復吸入により発症する)である。
【００３８】
特に、好酸球活性化の阻害と関連した、その抗炎症性活性を考慮して、式Ｉの化合物は、好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に、それが気道および／または肺に作用する限り、好酸球増加症、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および医薬反応の結果機動に影響する好酸球関連疾患に続くまたは付随する気道の好酸球関連疾患を含む、気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織への病的好酸球浸潤が関与する)である。
【００３９】
式Ｉの化合物はまた皮膚の炎症性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性状態の処置にも有用である。
【００４０】
式Ｉの化合物の化合物はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、関節リウマチのような関節の疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性大聴性疾患の処置に有用であり得る。
【００４１】
式Ｉの化合物は、特に、前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、気道疾患の処置のための他の医薬物質、特に気管支拡張性または抗炎症性医薬物質と組み合わせた使用のための共治療剤として、例えばこのような医薬の治療活性の強化剤として、またはこのような医薬の必要な投与量または副作用の減少の手段として有用であり得る。式Ｉの化合物は、固定医薬組成物において他の医薬と混合され得、または、他の薬剤の前、同時または後に別々に投与し得る。このような薬剤は、抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ＵＳ５４５１７００に記載のようなＬＴＢ４アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)-AstraZeneca)のようなドーパミンレセプターアゴニスト、Ariflo(登録商標)(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、およびPD189659(Parke-Davis)のようなＰＤＥ４阻害剤およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩のようなベータ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよび出典明示により本明細書に包含させるＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／７５１１４に記載の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和形)、好ましくはその実施例の化合物、特に遊離または薬学的に許容される塩または溶媒和形の、式
【化１１】
【００４２】
前記により、本発明はまた、処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の前記の通りの式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。他の態様において、本発明は炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記のとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４３】
式Ｉの化合物の化合物は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸で、例えば静脈内に；吸入により、例えば炎症性およまたは閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または直腸に、例えば炎症性大腸疾患の処置において投与し得る。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、活性成分として式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。組成物は、前記の通りの気管支拡張性または抗炎症性薬剤のような共治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾールまたは他の噴霧様製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００４５】
本発明は、(Ａ)吸入用形、例えばエアロゾールまたは他の噴霧用組成物または吸入用粒子、例えば、微細化、形の式Ｉの化合物、(Ｂ)吸入用形の式Ｉの化合物を含む、吸入用医薬；(Ｃ)吸入用形の式Ｉの化合物を、吸入デバイスと関連して含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入用形の式Ｉの化合物を含む、吸入デバイスを含む。
【００４６】
本発明の実施に際して用いる式Ｉの化合物の投与量は、もちろん、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与の形態に依存して変化する。一般に、吸入による適当な一日投与量は、０.００５から１０mgの程度であるが、経口投与のための適当な一日投与量は、０.０５から１００mgの程度である。
【００４７】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【００４８】
実施例１−１０１
式Ｉの化合物およびその製造法を以下の表に示し、その中でＥｔはエチルおよびｎ−Ｂｕはｎ−ブチルを意味し、方法は以下に記載する。実施例３４および４５において、１６位のメチル基はベータ立体配置である；他の全ての実施例において、それはアルファ立体配置である。
【００４９】
【表１】
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３.Ｈ.−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５０ｇ)ジオキサン(５００mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で撹拌する。４時間後、得られた沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄する。粗生成物をメタノール中で沸騰させ、熱いまま濾過する。濾液を蒸発させ、(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ｄ６−ＤＭＳＯ)δ６.１０(１Ｈ、ｄ)、６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、７.２５(１Ｈ、ｄ)
【００５１】
段階２
段階１の生成物(２５０mg)をピリジン(１.５mL)に溶解し、４−メチル−１,２,３−チアジアゾール−５−カルボニルクロライド(１０８mg)に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで６Ｎ ＨＣｌに滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−１７−カルボキシ−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８４９分；ＨＰＬＣ条件：Zorbax High Resolutionカラム、Ａ＝０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)水溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡアセトニトリル溶液、勾配、１分、４mL／分でＡ中３０から９５％Ｂ、５０℃。
【００５２】
段階３
段階２の生成物(３２６mg)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、０.５mL)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、１mL)に溶解する。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ、１０１mg)、続いて硫酸ジメチル(８４mg)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで水およびジクロロメタン(ＤＣＭ)の間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出して精製し、４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５３】
方法Ｂ１
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５ｇ)をピリジン(１５mL)に溶解し、０℃に冷却する。２−フロイルクロライド(１.８２ｇ)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、反応混合物を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。ＤＣＭを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発によりフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、６.５(２Ｈ、ｍ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)、７.２０−７.６５(ｍ、２Ｈ)。
【００５４】
段階２
段階１の生成物(６.２０ｇ)を酢酸エチル(１００mL)に溶解する。ＤＢＵ(２.２０ｇ)および硫酸ジメチル(１.８３ｇ)を連続的に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、フラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３、１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ３.７５(３Ｈ、ｓ)、６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(２Ｈ、ｍ)、７.１５(１Ｈ、ｄ)、７.６０(１Ｈ、ｄ)。
【００５５】
段階３
段階２の生成物(４.５ｇ)をトルエン(１５０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノールから結晶化してフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５６】
方法Ｂ２
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(２０ｇ)をピリジン(５０mL)に溶解し、０℃に冷却する。３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロライド(９.３９ｇ)を添加し、反応を室温で撹拌する。２時間後、反応混合物を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。ＤＣＭを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発、続いてＤＣＭ−メタノール(２５：１)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９０(３Ｈ、ｄ)、０.９５(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.４０(３Ｈ、ｓ)。
【００５７】
段階２
段階１の生成物(１１.１ｇ)を酢酸エチル(２００mL)に溶解する。ＤＢＵ(４.０５ｇ)および硫酸ジメチル(３.３６ｇ)を連続して添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９０(３Ｈ、ｄ)、０.９２(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.４０(３Ｈ、ｓ)、３.６５(３Ｈ、ｓ)。
【００５８】
段階３
段階２の生成物(１６ｇ)をトルエン(２５０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最初にアセトニトリルおよび２番目にイソプロパノールから結晶化させ、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５９】
方法Ｃ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(１ｇ)をピリジン(５mL)に溶解する。シクロプロピルカルボニルクロライド(３３０mg)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、溶液を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させて(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)ｄ６.２５(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)。
【００６０】
段階２
段階１の生成物(１.１ｇ)を酢酸エチル(２５mL)に溶解する。ＤＢＵ(４５０mg)、続いて硫酸ジメチル(３７０mg)を添加する。反応を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をメタノールから結晶化させて(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸メチルエステルを得る。選択Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ３.６５(３Ｈ、ｓ)、６.２５(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)。
【００６１】
段階３
段階２の生成物(５００mg)をトルエン(２０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノール−メタノールから結晶化させて(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９−クロロ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００６２】
方法Ｄ
段階１
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.３mL)を、冷却(０℃)した５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(７３６mg)のＤＭＦ(７mL)溶液、続いてＯ−(７−アザベンゾトリアゾ−１−リル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、２.２６ｇ)に添加する。懸濁液を室温で１０分撹拌し、ついで、(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(２ｇ)のＤＭＦ(７ｍｌ)溶液を添加する。２時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌの溶液に滴加する。生成物を濾過により回収し、繰り返し水で洗浄し、乾燥させて５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９５(３Ｈ、ｄ)、１.１０(３Ｈ、ｓ) １.４０(３Ｈ、ｓ)、２.６５(３Ｈ、ｓ)。
【００６３】
段階２
段階１の生成物(２.５０ｇ)をＤＭＦ(１１mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＤＢＵ(１.６８ｇ)を添加し、続いて硫酸ジメチル(９５３mg)を１０分後に添加する。反応を室温で２時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発により５−メチルピラジン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。観察質量(Ｍ＋Ｈ) ５１１。
【００６４】
段階３
段階２の生成物(１.９２ｇ)をトルエン(１００mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に９０分間通気し、反応混合物を１６時間室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を温エタノールでトリチュレートし、乾燥させて５−メチルピラジン−２−カルボン酸６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００６５】
方法Ｅ
段階１
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５０８mL)を、冷却(０℃)した５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(２５８mg)のＤＭＦ(１mL)溶液、続いてＨＡＴＵ(５５６mg)に添加する。懸濁液を室温で１０分撹拌し、ついで(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５００mg)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加する。２時間後、反応混合物をゆっくり、０.２Ｍ ＨＣｌに添加し、ＤＣＭで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＴＬＣ Ｒｆ ０.５(１０：１ ＤＣＭ−メタノール溶出)
【００６６】
段階２
段階１の生成物(７２１mg)を酢酸エチル(２５mL)に溶解する。ＤＢＵ(２４２mg)、続いて硫酸ジメチル(２０１mg)を添加し、反応を室温で２時間撹拌し、ついで０.２Ｍ ＨＣｌで希釈する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(２：１)で溶出する精製により、５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９６(３Ｈ、ｄ)、０.９８(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.１８(３Ｈ、ｓ)、２.７６(３Ｈ、ｓ)。
【００６７】
段階３
段階２の生成物(５５５mg)をメタノール(１０mL)に溶解し、２Ｍ メタノール性水酸化ナトリウム(１mL)を添加する。１時間溶媒を蒸発させた後、残渣を水および酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出する精製により、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＴＬＣ Ｒｆ ０.２５(１：１ ヘキサン−酢酸エチル溶出)。
【００６８】
段階４
段階３の生成物(２５０mg)をトルエン(１０mL)およびジオキサン(１０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１０分間通気し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出し、ついでエーテルでトリチュレートして５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００６９】
方法Ｆ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、３−アセトキシ−安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]−フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.７６２分、方法Ａに関する条件で。
【００７０】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、３−アセトキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５５２(Ｍ＋)。
【００７１】
段階３
段階２の生成物を、方法Ｅの段階３と同様の方法により、３−ヒドロキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５１０(Ｍ＋)。
【００７２】
段階４
段階３の生成物を、方法Ｅの段階４と同様の方法により、３−ヒドロキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。
【００７３】
方法Ｇ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、４−メチルアミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.７２８分、条件Max RP High Resolutionカラム、Ａ＝０.０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ＝０.１０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液、勾配１分、４mL／分でＡ中３０から９５％Ｂ、５０℃。
【００７４】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、４−メチルアミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５２３(Ｍ＋)。
【００７５】
段階３
段階２の生成物(４２mg)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＤＢＵ(６６mg)を添加し、続いて５分後にメタンスルホニルクロライド(１１４mg)を添加する。反応を一晩加熱還流させ、その後溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦに取りこむ。溶液を１Ｍ ＨＣｌに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて４−(メタンスルホニルメチルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４、１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。観察質量６０１(Ｍ＋)。
【００７６】
段階４
段階３の生成物(３５mg)をトルエン(１０mL)に溶解し、ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で１６時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて４−(メタンスルホニルメチルアミノ)−安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００７７】
方法Ｈ
段階１
水酸化ナトリウム(鉱物油中６０％分散、２４１mg)をテレフタル酸(１ｇ)のＤＭＦ(５mL)中の懸濁液、５分後に２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチルクロライド(０.９９８ｇ)に添加する。２時間後、反応を水に滴下し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させる。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィでの精製、酢酸エチルによる溶出により、テレフタル酸モノ−(２−トリメチルシリルエトキシメチル)エステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８７９分、方法Ｇに関する条件で。
【００７８】
段階２
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、テレフタル酸モノ−(２−トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間１.０４６分、方法Ｇに関する条件で。
【００７９】
段階３
段階２の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間１.０５５分、方法Ｇに関する条件で。
【００８０】
段階４
段階３の生成物(３２０mg)をトルエン(１０mL)に溶解し、ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で１６時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭでトリチュレートし、乾燥させてテレフタル酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルモノエステルを得る。観察質量５７５.１(Ｍ＋)。
【００８１】
段階５
段階４の生成物(２４mg)をＤＭＦ(０.５mL)に溶解する。ＤＢＵ(８mg)、続いてＤＭＳ(７mg)を添加し、反応を室温で１時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させてテレフタル酸１−メチル−４−[(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル]エステルを得る。
【００８２】
方法Ｉ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３.Ｈ.−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.８７３分、方法Ｇに関する条件で。
【００８３】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量６０９.７(Ｍ＋)。
【００８４】
段階３
段階２の生成物(５１０mg)を１５０mlのトルエンに溶解およびＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で４８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶化させて、４−アミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルモノエステルを得る。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造法および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
一つの態様において、本発明は式
【化５】
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルであり得る。
【０００４】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ”は前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたアミノを意味する。
【０００５】
“(ジ−Ｃ−１−Ｃ４−アルキル)アミノ”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで二置換されたアミノを意味する。
【０００６】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
【０００７】
“ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【０００８】
“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換された前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【０００９】
“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシであり得る。
【００１０】
“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されたカルボニルを意味し、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、sec−ブトキシ−またはtert−ブトキシカルボニルであり得る。
【００１１】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオを意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオまたはtert−ブチルチオであり得る。
【００１２】
“Ｃ１−Ｃ４−アシル”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルボニルを意味する
【００１３】
“Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ”は、前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルボニルオキシを意味する。
【００１４】
“Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ”は、ホルミルまたは前記で定義の通りのＣ１−Ｃ４アシルで置換されたアミノを意味する。
【００１５】
Ｒは炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環へテロ原子を有するヘテロ環式基であり得る。一つの実施態様において、Ｒは３から８炭素原子を有するシクロ脂肪族基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【００１６】
他の実施態様において、Ｒが５から１０環原子を有する少なくとも一部飽和されたヘテロ環式基であり、その１個以上の環ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択され、好ましくは５から７環原子を有し、１個または２個が窒素および酸素から選択されるヘテロ原子であり、特にテトラヒドロフリルまたはオキソテトラヒドロフリル基のような、１個の環へテロ原子を有する５員ヘテロ環式基である。
【００１７】
更なる実施態様において、Ｒは５から１５原子を環系に有する炭素環式またはヘテロ環式芳香族基である。例えば、Ｒは、環系が非置換またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されている芳香族基、または５員ヘテロシクリル、通常、１個または２個の窒素原子を有するＮ−ヘテロシクリルであるような芳香族基であり得る。このような芳香族基の一つの好ましいクラスは、所望により１個以上、好ましくは１個、２個または３個のシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、特に好ましいこのような芳香族基は、フェニル、シアノフェニル、トリル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、ジメトキシフェニル、ジエトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、(メチルアミノ)フェニル、(メタンスルホニルメチルアミノ)フェニルおよび(メトキシカルボニル)フェニルである。
【００１８】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、１個、２個または３個の環へテロ原子、好ましくは窒素を有する６員へテロ環式環を有する、ヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換、または１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される置換基で選択され、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式基が１個または２個の窒素原子を環に有するもの、特にピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素)またはＣ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはｎ−ブチル)から選択される１個または２個の置換基で選択されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル基である。
【００１９】
このような芳香族基の他の好ましいクラスは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個の環へテロ原子を有する５員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環は非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式環が１個の窒素、酸素または硫黄原子を環に含む、または１個の酸素および１個または２個の窒素原子を環に含む、または１個の硫黄および１個または２個の窒素原子を環に含む、特にピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環である。特に好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素または臭素)、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(特にメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ(特にメチルチオ)、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にヒドロキシメチル)から選択される１個または２個の置換されていてもよいピロリル、フリルおよびチエニル基；所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基；およびベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
【００２０】
式Ｉの化合物において、コルチコステロイド環系における示すメチル基は、アルファまたはベータ立体配置であり得る。１６−α−メチル化合物が好ましい。
【００２１】
Ｒが塩基性基を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩の形成ができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような水素化ハロゲン酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００２２】
特に好ましい式Ｉの化合物は、実施例、特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のものである。
【００２３】
他の態様において、本発明は、
(Ａ)式
【化６】
のカルボン酸のそのメチルエステルへの変換；または
(Ｂ)式
【化７】
の化合物の塩化水素化
を含む、式Ｉの化合物の製造法を提供する。
【００２４】
変法(Ａ)は、カルボン酸、またはその酸ハライドのようなそのエステル形成官能性誘導体の、対応するメチルエステルへの変換のための既知の方法を使用して行い得る。簡便には、カルボン酸を、強酸のメチルエステル、好ましくは硫酸ジメチルと、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)のような非プロトン性有機塩基の存在下で反応させる。反応は通常、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド、テトラヒドロフランのようなエーテルまたはそれらの混合物中で行なう。反応温度は、簡便には環境温度から１００℃である。
【００２５】
変法(Ｂ)は、既知の塩化水素化法を使用して、例えばガス状ＨＣｌを、不活性有機溶媒、例えばトルエンのような炭化水素中の式IIIの化合物の溶液に通す。反応温度は、簡便には環境温度から６０℃である。
【００２６】
式IIの化合物は新規であり、対応する１７−ヒドロキシ化合物、すなわち式
【化８】
【化９】
【００２７】
式IIIの化合物は新規であり、式
【化１０】
【００２８】
式Ｉの化合物は医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用する式Ｉの化合物も提供する。式Ｉの化合物は、重要な薬理学的特性を有する。例えば、それらは高い抗炎症性活性を有し、それはヒトマクロファージ細胞系におけるＴＮＦ−アルファ合成および放出、ならびに、特に気道における炎症性状態の阻害、例えば動物モデル、例えば、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;およびCernadas et al(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のような、気道炎症のマウスまたはラットモデルにおける好酸球活性化の阻害により証明できる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、治療的有効量で驚くほど少ない全身性副作用を示す。式Ｉの化合物は、長期の作用期間を有し、１日１回投与の可能性を有する。
【００３０】
ヒトマクロファージ細胞系Ｕ９３７の、式Ｉの化合物によるＴＮＦ−アルファ合成および放出の阻害は、Sajjadi et al. J. Immunol. 1996;156:3435-3442に記載のアッセイにおいて証明および測定し得る。実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１の化合物は、本アッセイで各々０.０３５、０.０２５、０.１００、０.０５、０.０４６、０.０２４、０.１０、０.１０２、０.１０１、０.０４８、０.０４８、０.０４８、０.１０２、０.１５９、０.０７６、０.１０６および０.２０８のＩＣ５０(ｎＭ)値を有する。
【００３１】
インビボ抗炎症性活性は、Szarka et al 前掲の方法の変法を使用して、ラットにおける肺好酸球の阻害により評価し得る。雄Brown Norwayラット(約２００ｇ)を、１日目に０.５mlのオブアルブミン(０.０２mg／ml)および水酸化アルミニウム(２０mg／ml)の混合物、続いてAcellulare pertussis adsorbatワクチン(０.２ｍｌの、０.９％食塩水での１：４希釈)の腹腔内注射により感作する。過程を１５日目および２１日目に繰り返す。２８日目に、試験化合物を、気管内に、イソフラン麻酔下にブレンドした乾燥粉末ラクトースとして、投与する。２４時間後、感作投薬ラットを、オブアルブミン(５mg／ml)のエアロゾールに６０分曝し、２４時間後に殺す。肺を取りだし、ハンクス溶液(平衡塩類溶液、１００ｍｌ；ＥＤＴＡ １００ｍＭ、１００ｍｌ；ＨＥＰＥＳ １Ｍ、１０ｍｌ、水１０００ｍｌ)で洗浄後、回収溶液中の好酸球数をを、Corbas Helios 5Diff装置(Hoffman-LaRoche)を使用して直接定量する。
【００３２】
実施例１４、１７、２６、３４、３７、３９、５１、６０、７３、９９および１０１の化合物は、本アッセイで、好酸球計数の、媒体コントロールと比べて、各々６５、７１、６３、９０、６１、７６、６９、６７、４３、４８および４０％の減少を示す。実施例１４、２６、３４および９９は３mg／kg、残りは１mg／kgで投与する。
【００３３】
全身性副作用は、ラットへの慢性投与における胸腺重量の減少により評価し得る。雄Sprague-Dawleyラット(約２５０ｇ)を、４日間、一日１回、試験化合物を、１mg／kgの量で、ヒドロキシプロピルセルロース懸濁液として経口で、またはイソフラン麻酔下に乾燥粉末ラクトースブレンドとして気管内に投与して処置する。５日目に、ラットを殺し、剖検を行ない、胸腺の重量を測定する。実施例１７、２６、３４、３７、７３、９９および１０１の化合物は、媒体コントロールと比較し、本アッセイで、経口で各々２０、２、０、１９、９、０および２％投与したとき、胸腺重量の減少を示す。実施例１７、２６、７３および９９の化合物は、本アッセイで、気管内に各々７８、５５、３１および７０％投与したとき、胸腺重量の減少を示す。
【００３４】
その抗炎症性活性を考慮すれば、式Ｉの化合物は炎症性状態、特に炎症性および閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
【００３５】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽い喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後誘導される喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば４または５才以下の、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期または早期喘息患者として同定されている、“喘鳴乳児(wheezy infant)”として診断されたまたは診断可能な、被検体の処置を含むと理解される。(簡便のために、この特定の喘息状態を“喘鳴乳児症候群”と呼ぶ。)
【００３６】
喘息の処置における予防的効果は、症候的発作、例えば急性喘息または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または改善された気道過敏症により明らかにされる。他の、症候的治療、すなわち、症候的発作が起こったときに、制限または中止するためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を減少させることにより、更に明白となる。喘息の予防的利点は、特に、“モーニング・ディッピング(morning dipping)”の傾向のある被検体に明白である。“モーニング・ディッピング”は、認識された喘息症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、約午前４時から６時、すなわち、前に投与された対症的喘息治療から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００３７】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫ならびに他の医薬治療、特に他の吸入薬治療の結果の気道過敏症の悪化を含む、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)を含む。本発明が適用できる更なる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭症、アスベスト肺、石肺症、羽毛肺(ptilosis))、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症(炎症性、通常職業的な肺の疾患、しばしば、慢性であれ急性であれ気道閉塞を伴い、粉塵の反復吸入により発症する)である。
【００３８】
特に、好酸球活性化の阻害と関連した、その抗炎症性活性を考慮して、式Ｉの化合物は、好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に、それが気道および／または肺に作用する限り、好酸球増加症、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および医薬反応の結果機動に影響する好酸球関連疾患に続くまたは付随する気道の好酸球関連疾患を含む、気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織への病的好酸球浸潤が関与する)である。
【００３９】
式Ｉの化合物はまた皮膚の炎症性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性状態の処置にも有用である。
【００４０】
式Ｉの化合物の化合物はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、関節リウマチのような関節の疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性大聴性疾患の処置に有用であり得る。
【００４１】
式Ｉの化合物は、特に、前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、気道疾患の処置のための他の医薬物質、特に気管支拡張性または抗炎症性医薬物質と組み合わせた使用のための共治療剤として、例えばこのような医薬の治療活性の強化剤として、またはこのような医薬の必要な投与量または副作用の減少の手段として有用であり得る。式Ｉの化合物は、固定医薬組成物において他の医薬と混合され得、または、他の薬剤の前、同時または後に別々に投与し得る。このような薬剤は、抗コリン作用性または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ＵＳ５４５１７００に記載のようなＬＴＢ４アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)-AstraZeneca)のようなドーパミンレセプターアゴニスト、Ariflo(登録商標)(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、およびPD189659(Parke-Davis)のようなＰＤＥ４阻害剤およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩のようなベータ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよび出典明示により本明細書に包含させるＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／７５１１４に記載の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和形)、好ましくはその実施例の化合物、特に遊離または薬学的に許容される塩または溶媒和形の、式
【化１１】
【００４２】
前記により、本発明はまた、処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の前記の通りの式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。他の態様において、本発明は炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、前記のとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４３】
式Ｉの化合物の化合物は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸で、例えば静脈内に；吸入により、例えば炎症性およまたは閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または直腸に、例えば炎症性大腸疾患の処置において投与し得る。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、活性成分として式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。組成物は、前記の通りの気管支拡張性または抗炎症性薬剤のような共治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾールまたは他の噴霧様製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００４５】
本発明は、(Ａ)吸入用形、例えばエアロゾールまたは他の噴霧用組成物または吸入用粒子、例えば、微細化、形の式Ｉの化合物、(Ｂ)吸入用形の式Ｉの化合物を含む、吸入用医薬；(Ｃ)吸入用形の式Ｉの化合物を、吸入デバイスと関連して含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入用形の式Ｉの化合物を含む、吸入デバイスを含む。
【００４６】
本発明の実施に際して用いる式Ｉの化合物の投与量は、もちろん、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与の形態に依存して変化する。一般に、吸入による適当な一日投与量は、０.００５から１０mgの程度であるが、経口投与のための適当な一日投与量は、０.０５から１００mgの程度である。
【００４７】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【００４８】
実施例１−１０１
式Ｉの化合物およびその製造法を以下の表に示し、その中でＥｔはエチルおよびｎ−Ｂｕはｎ−ブチルを意味し、方法は以下に記載する。実施例３４および４５において、１６位のメチル基はベータ立体配置である；他の全ての実施例において、それはアルファ立体配置である。
【００４９】
【表１】
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３.Ｈ.−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５０ｇ)ジオキサン(５００mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で撹拌する。４時間後、得られた沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄する。粗生成物をメタノール中で沸騰させ、熱いまま濾過する。濾液を蒸発させ、(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ｄ６−ＤＭＳＯ)δ６.１０(１Ｈ、ｄ)、６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、７.２５(１Ｈ、ｄ)
【００５１】
段階２
段階１の生成物(２５０mg)をピリジン(１.５mL)に溶解し、４−メチル−１,２,３−チアジアゾール−５−カルボニルクロライド(１０８mg)に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで６Ｎ ＨＣｌに滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−１７−カルボキシ−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８４９分；ＨＰＬＣ条件：Zorbax High Resolutionカラム、Ａ＝０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)水溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡアセトニトリル溶液、勾配、１分、４mL／分でＡ中３０から９５％Ｂ、５０℃。
【００５２】
段階３
段階２の生成物(３２６mg)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、０.５mL)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、１mL)に溶解する。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ、１０１mg)、続いて硫酸ジメチル(８４mg)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで水およびジクロロメタン(ＤＣＭ)の間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出して精製し、４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５３】
方法Ｂ１
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５ｇ)をピリジン(１５mL)に溶解し、０℃に冷却する。２−フロイルクロライド(１.８２ｇ)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、反応混合物を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。ＤＣＭを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発によりフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、６.５(２Ｈ、ｍ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)、７.２０−７.６５(ｍ、２Ｈ)。
【００５４】
段階２
段階１の生成物(６.２０ｇ)を酢酸エチル(１００mL)に溶解する。ＤＢＵ(２.２０ｇ)および硫酸ジメチル(１.８３ｇ)を連続的に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、フラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３、１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ３.７５(３Ｈ、ｓ)、６.３０(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(２Ｈ、ｍ)、７.１５(１Ｈ、ｄ)、７.６０(１Ｈ、ｄ)。
【００５５】
段階３
段階２の生成物(４.５ｇ)をトルエン(１５０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノールから結晶化してフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５６】
方法Ｂ２
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(２０ｇ)をピリジン(５０mL)に溶解し、０℃に冷却する。３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロライド(９.３９ｇ)を添加し、反応を室温で撹拌する。２時間後、反応混合物を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。ＤＣＭを添加し、相を分離させ、有機相を水および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発、続いてＤＣＭ−メタノール(２５：１)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９０(３Ｈ、ｄ)、０.９５(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.４０(３Ｈ、ｓ)。
【００５７】
段階２
段階１の生成物(１１.１ｇ)を酢酸エチル(２００mL)に溶解する。ＤＢＵ(４.０５ｇ)および硫酸ジメチル(３.３６ｇ)を連続して添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。メタノールからの結晶化により、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９０(３Ｈ、ｄ)、０.９２(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.４０(３Ｈ、ｓ)、３.６５(３Ｈ、ｓ)。
【００５８】
段階３
段階２の生成物(１６ｇ)をトルエン(２５０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１５分間通気し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最初にアセトニトリルおよび２番目にイソプロパノールから結晶化させ、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００５９】
方法Ｃ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(１ｇ)をピリジン(５mL)に溶解する。シクロプロピルカルボニルクロライド(３３０mg)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、溶液を６Ｍ ＨＣｌの激しく撹拌した溶液に滴加する。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させて(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を得る。選択１Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)ｄ６.２５(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)。
【００６０】
段階２
段階１の生成物(１.１ｇ)を酢酸エチル(２５mL)に溶解する。ＤＢＵ(４５０mg)、続いて硫酸ジメチル(３７０mg)を添加する。反応を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をメタノールから結晶化させて(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸メチルエステルを得る。選択Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ３.６５(３Ｈ、ｓ)、６.２５(１Ｈ、ｄｄ)、６.４５(１Ｈ、ｄ)、６.５５(１Ｈ、ｄ)。
【００６１】
段階３
段階２の生成物(５００mg)をトルエン(２０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をイソプロパノール−メタノールから結晶化させて(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｓ,１７Ｒ)−９−クロロ−１７−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００６２】
方法Ｄ
段階１
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.３mL)を、冷却(０℃)した５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(７３６mg)のＤＭＦ(７mL)溶液、続いてＯ−(７−アザベンゾトリアゾ−１−リル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、２.２６ｇ)に添加する。懸濁液を室温で１０分撹拌し、ついで、(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(２ｇ)のＤＭＦ(７ｍｌ)溶液を添加する。２時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌの溶液に滴加する。生成物を濾過により回収し、繰り返し水で洗浄し、乾燥させて５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択Ｈ−ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９５(３Ｈ、ｄ)、１.１０(３Ｈ、ｓ) １.４０(３Ｈ、ｓ)、２.６５(３Ｈ、ｓ)。
【００６３】
段階２
段階１の生成物(２.５０ｇ)をＤＭＦ(１１mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＤＢＵ(１.６８ｇ)を添加し、続いて硫酸ジメチル(９５３mg)を１０分後に添加する。反応を室温で２時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発により５−メチルピラジン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。観察質量(Ｍ＋Ｈ) ５１１。
【００６４】
段階３
段階２の生成物(１.９２ｇ)をトルエン(１００mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に９０分間通気し、反応混合物を１６時間室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を温エタノールでトリチュレートし、乾燥させて５−メチルピラジン−２−カルボン酸６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５、１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００６５】
方法Ｅ
段階１
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５０８mL)を、冷却(０℃)した５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(２５８mg)のＤＭＦ(１mL)溶液、続いてＨＡＴＵ(５５６mg)に添加する。懸濁液を室温で１０分撹拌し、ついで(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸(５００mg)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加する。２時間後、反応混合物をゆっくり、０.２Ｍ ＨＣｌに添加し、ＤＣＭで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＴＬＣ Ｒｆ ０.５(１０：１ ＤＣＭ−メタノール溶出)
【００６６】
段階２
段階１の生成物(７２１mg)を酢酸エチル(２５mL)に溶解する。ＤＢＵ(２４２mg)、続いて硫酸ジメチル(２０１mg)を添加し、反応を室温で２時間撹拌し、ついで０.２Ｍ ＨＣｌで希釈する。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(２：１)で溶出する精製により、５−アセトキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。選択ＮＭＲシグナル(ＣＤＣｌ３)δ０.９６(３Ｈ、ｄ)、０.９８(３Ｈ、ｓ)、１.４０(３Ｈ、ｓ)、２.１８(３Ｈ、ｓ)、２.７６(３Ｈ、ｓ)。
【００６７】
段階３
段階２の生成物(５５５mg)をメタノール(１０mL)に溶解し、２Ｍ メタノール性水酸化ナトリウム(１mL)を添加する。１時間溶媒を蒸発させた後、残渣を水および酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出する精製により、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。ＴＬＣ Ｒｆ ０.２５(１：１ ヘキサン−酢酸エチル溶出)。
【００６８】
段階４
段階３の生成物(２５０mg)をトルエン(１０mL)およびジオキサン(１０mL)に溶解する。ＨＣｌガスを溶液中に１０分間通気し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出し、ついでエーテルでトリチュレートして５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００６９】
方法Ｆ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、３−アセトキシ−安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]−フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.７６２分、方法Ａに関する条件で。
【００７０】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、３−アセトキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５５２(Ｍ＋)。
【００７１】
段階３
段階２の生成物を、方法Ｅの段階３と同様の方法により、３−ヒドロキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５１０(Ｍ＋)。
【００７２】
段階４
段階３の生成物を、方法Ｅの段階４と同様の方法により、３−ヒドロキシ安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。
【００７３】
方法Ｇ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、４−メチルアミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.７２８分、条件Max RP High Resolutionカラム、Ａ＝０.０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ＝０.１０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液、勾配１分、４mL／分でＡ中３０から９５％Ｂ、５０℃。
【００７４】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、４−メチルアミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量５２３(Ｍ＋)。
【００７５】
段階３
段階２の生成物(４２mg)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＤＢＵ(６６mg)を添加し、続いて５分後にメタンスルホニルクロライド(１１４mg)を添加する。反応を一晩加熱還流させ、その後溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦに取りこむ。溶液を１Ｍ ＨＣｌに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて４−(メタンスルホニルメチルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４、１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。観察質量６０１(Ｍ＋)。
【００７６】
段階４
段階３の生成物(３５mg)をトルエン(１０mL)に溶解し、ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で１６時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて４−(メタンスルホニルメチルアミノ)−安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルを得る。
【００７７】
方法Ｈ
段階１
水酸化ナトリウム(鉱物油中６０％分散、２４１mg)をテレフタル酸(１ｇ)のＤＭＦ(５mL)中の懸濁液、５分後に２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチルクロライド(０.９９８ｇ)に添加する。２時間後、反応を水に滴下し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させる。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィでの精製、酢酸エチルによる溶出により、テレフタル酸モノ−(２−トリメチルシリルエトキシメチル)エステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８７９分、方法Ｇに関する条件で。
【００７８】
段階２
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、テレフタル酸モノ−(２−トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間１.０４６分、方法Ｇに関する条件で。
【００７９】
段階３
段階２の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、トリメチルシリルエトキシメチル)エステル(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間１.０５５分、方法Ｇに関する条件で。
【００８０】
段階４
段階３の生成物(３２０mg)をトルエン(１０mL)に溶解し、ＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で１６時間撹拌する。得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭでトリチュレートし、乾燥させてテレフタル酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルモノエステルを得る。観察質量５７５.１(Ｍ＋)。
【００８１】
段階５
段階４の生成物(２４mg)をＤＭＦ(０.５mL)に溶解する。ＤＢＵ(８mg)、続いてＤＭＳ(７mg)を添加し、反応を室温で１時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌに滴加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させてテレフタル酸１−メチル−４−[(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル]エステルを得る。
【００８２】
方法Ｉ
段階１
(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３.Ｈ.−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸を、方法Ｄの段階１と同様の方法により、４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−カルボキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。ＨＰＬＣ保持時間０.８７３分、方法Ｇに関する条件で。
【００８３】
段階２
段階１の生成物を、方法Ｄの段階２と同様の方法により、４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(６Ｓ,９Ｓ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９,１１−エポキシ−６−フルオロ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルに変換する。観察質量６０９.７(Ｍ＋)。
【００８４】
段階３
段階２の生成物(５１０mg)を１５０mlのトルエンに溶解およびＨＣｌガスを溶液中に５分間通気し、その後室温で４８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶化させて、４−アミノ安息香酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イルモノエステルを得る。
Claims (14)
- 式
の化合物。 - ＲがＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒが５から１０環原子を有する少なくとも一部飽和されたヘテロ環式基であり、その１個以上の環ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒが所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、または５員Ｎ−ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒが窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個の環へテロ原子を有する５員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい、請求項１に記載の化合物。
- Ｒが１個または２個の環窒素原子を有する６員へテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、ヘテロ環式環は非置換またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１個または２個の置換基で置換されており、ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合していてもよい、請求項１に記載の化合物。
- 式Ｉ
の化合物。 - Ｒが一つの塩基性基を含み化合物が酸付加塩の形である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
- 他の気管支拡張性または抗炎症性医薬物質と組み合わせて使用される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
- 活性成分として請求項１から９のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、炎症状態の処置用医薬組成物。
- 式II
のカルボン酸のそのメチルエステルへの変換を含む、請求項１に記載の化合物の製造法。 - 式III
の化合物の塩化水素化を含む、請求項１に記載の化合物の製造法。 - 式II
の化合物。 - 式III
の化合物。
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| WO2003072592A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| AU2003201693A1 (en) * | 2002-01-21 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20050152845A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-07-14 | Keith Biggadike | Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0217504D0 (en) * | 2002-07-29 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2515530A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and inhibitors of tnf alpha synthesis or action |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7507745B2 (en) | 2004-02-20 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
| BRPI0509184A (pt) | 2004-03-23 | 2007-09-18 | Novartis Ag | composições farmacêuticas |
| GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
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| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7579335B2 (en) | 2005-01-10 | 2009-08-25 | Glaxo Group Limited | Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| CA2618089A1 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Argenta Discovery Ltd. | Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| EP1957530A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-08-20 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| GB0523654D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0603783D0 (en) * | 2006-02-24 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DK2013211T3 (da) | 2006-04-21 | 2012-07-02 | Novartis Ag | Purinderivater til anvendelse som adenosin-A2A-receptoragonister |
| AU2007275931B2 (en) | 2006-07-19 | 2011-06-16 | Astrazeneca Ab | Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
| DE602007013441D1 (de) | 2006-09-29 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| EP2121137B1 (en) | 2006-12-19 | 2012-04-25 | AstraZeneca AB | Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| DK2104535T3 (da) | 2007-01-10 | 2011-04-04 | Irm Llc | Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer |
| JP2010518097A (ja) | 2007-02-09 | 2010-05-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
| CA2685546A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NZ585789A (en) | 2007-12-10 | 2012-03-30 | Novartis Ag | Pyrazine-2-carboxamide derivatives to treat diseases mediated by blockade of the epithelial sodium channel |
| PL2231642T3 (pl) | 2008-01-11 | 2014-04-30 | Novartis Ag | Pirymidyny jako inhibitory kinazy |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| WO2009138707A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists |
| RU2509077C2 (ru) | 2008-05-27 | 2014-03-10 | Астразенека Аб | Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний |
| MX2010013675A (es) | 2008-06-10 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como bloqueadores del canal de sodio epitelial. |
| WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
| AU2009334597B2 (en) | 2008-12-30 | 2015-07-16 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
| WO2010088335A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
| EP2435462A1 (en) | 2009-05-29 | 2012-04-04 | Pfizer Limited | Novel glucocorticoid receptor agonists |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EP2464649A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-06-20 | Novartis AG | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| NZ598220A (en) | 2009-08-17 | 2014-02-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2012002179A (es) | 2009-08-20 | 2012-03-16 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos de oxima. |
| EP2490687A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-08-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
| GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
| GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MA34969B1 (fr) | 2011-02-25 | 2014-03-01 | Irm Llc | Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| BR112014006223A8 (pt) | 2011-09-15 | 2018-01-09 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| EP2755652B1 (en) | 2011-09-16 | 2021-06-02 | Novartis AG | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| US9034879B2 (en) | 2011-09-16 | 2015-05-19 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of CF |
| JP6130391B2 (ja) | 2011-11-23 | 2017-05-17 | インテリカイン， エルエルシー | Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| MX371119B (es) | 2012-04-03 | 2020-01-17 | Novartis Ag | Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso. |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| JP2016512835A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用 |
| WO2014198909A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| ES2761569T3 (es) | 2014-04-24 | 2020-05-20 | Novartis Ag | Derivados aminopiridínicos como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasas |
| JP6404944B2 (ja) | 2014-04-24 | 2018-10-17 | ノバルティス アーゲー | ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体 |
| EA032075B1 (ru) | 2014-04-24 | 2019-04-30 | Новартис Аг | Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы |
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| PT3111978T (pt) | 2015-07-03 | 2021-12-06 | Novartis Ag | Inalador adaptado para ler informação armazenada num meio de armazenamento de dados de um recipiente |
| CN108129537B (zh) * | 2017-12-19 | 2022-03-01 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途 |
| AU2020290094B2 (en) | 2019-06-10 | 2024-01-18 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis |
| AR119819A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-01-12 | Novartis Ag | Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| US3528080A (en) * | 1968-04-01 | 1970-09-08 | Gen Motors Corp | Carburetor flow test method |
| GB1384372A (en) * | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| NL7502252A (nl) * | 1974-02-27 | 1975-08-29 | Pierrel Spa | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden. |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| DE3260474D1 (en) * | 1981-02-02 | 1984-09-06 | Schering Corp | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
| JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
-
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