MXPA02012830A - 9-alfa- cloro -6-alfa -fluoro-17- alfa-hidroxi-16 -metil-17-beta -metoxicarbonil-androst -1,4-dienos esterificados en la posicion 17-alfa por un grupo acilo ciclico. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la formula: (Ver formula) en donde R es un grupo organico ciclico monovalente que tiene de 3 a 15 atomos de carbono en el sistema del anillo, son utiles como productos famaceuticos.

Description

9-ALFA-CLORO-6-ALFA-FLUORO-17-ALFA-HIDROXI-16-METIL-17-BETA- METOXICARBONIL-ANDROST-l,4-DIENOS ESTERIFICADOS EN LA POSICIÓN 17-ALFA POR UN GRUPO ACILO CÍCLICO Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación y a su uso como productos farmacéuticos . En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula: en donde R es un grupo orgánico ciclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema del anillo. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede ser metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, o butilo terciario. "Alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono" denota amino sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente. "(Dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino" denota amino disustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente. "Alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota sulfonilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente. "Haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente, sustituido por uno o más, de preferencia uno, dos, o tres átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor o cloro. "Hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente, sustituido por uno o más, de preferencia uno, dos, o tres grupos hidroxilo. "Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, y puede ser metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, o butoxilo terciario. "Alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota carbonilo sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente, y puede ser metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, isopropoxi-, n-butoxi-, isobutoxi-, sec-butoxi-, o terbutoxi-carbonilo . "Tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, y puede ser tiometilo, tioetilo, tiopropilo normal, tioisopropilo, tiobutilo normal, tioisobutilo, tiobutilo secundario, o tiobutilo terciario. "Acilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota carbonilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente. "Aciloxilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota carboniloxilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente. "Acilamino de 1 a 4 átomos de carbono" denota amino sustituido por formilo o acilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente. R puede ser un grupo carbociclico o un grupo heterociclico que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre. En una modalidad, R es un grupo cicloalifático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclo-butilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metilci-clohexilo, dimetilciclohexilo, o cicioheptilo, de preferencia cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R es un grupo heterociclico cuando menos parcialmente saturado, que tiene de 5 a 10 átomos del anillo, de los cuales, uno o más son heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno y azufre, que de preferencia tiene de 5 a 7 ágomos del anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno y oxigeno, especialmente un grupo heterociclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo del anillo, tal como un grupo tetrahidrofurilo u oxotetrahidrofurilo . En una modalidad adicional, R es un grupo aromático carbociclico o heterociclico, que tiene de 5 a 15 átomos en el sistema de anillo. Por ejemplo, R puede ser un grupo aromático en el cual el sistema de anillo está insustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, acilamino de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclilo de 5 miembros, normalmente N-heterociclilo que tiene uno o dos átomos de nitrógeno. Una clase preferida de los grupos aromáticos es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituidos por uno o más, de preferencia uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados a partir de ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, aciloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, acilamino de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, ó alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; especialmente se prefieren los grupos aromáticos que incluyen fenilo, cianofenilo, tolilo, dimetilfenilo, etilfenilo, (trifluorometil) fenilo, dimetoxifenilo, dietoxifenilo, hidroxifenilo, (metilamino) fenilo, (metansulfonilmetilamino) fenilo, y (metoxicarbonil) fenilo. Otra clase preferida de los grupos aromáticos es un grupo aromático heterociclico que tiene un anillo heterociclico de 6 miembros, con uno, dos, o tres heteroátomos del anillo, de preferencia nitrógeno, estando el anillo heterociclico insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alciloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y estando el anillo heterociclico opcionalmente fusionado a un anillo de benceno. Los grupos aromáticos heterociclicos preferidos incluyen aquéllos en los cuales el grupo heterociclico tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, especialmente un anillo de piridina, pirimidina, pirazina, o piridazina. Los grupos aromáticos heterociclicos especialmente preferidos son grupos piridilo, pirimidilo, y pirazinilo, opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno (en particular cloro) , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo, o butilo normal) . Otra clase preferida de los grupos aromáticos es un grupo aromático heterociclico que tiene un anillo heterociclico de 5 miembros con uno, dos, o tres heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, estando el anillo heterociclico insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y estando el anillo heterociclico opcionalmente fusionado a un anillo de benceno. Los grupos aromáticos heterociclicos preferidos incluyen aquéllos en donde el anillo heterociclico tiene un átomo de nitrógeno, oxigeno, o azufre en el anillo, o un átomo de oxigeno y uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o un átomo de azufre y uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, especialmente un anillo de pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, furazano, tiazol, o tiadiazol. Los grupos aromáticos heterociclicos especialmente preferidos son grupos pirrolilo, furilo, y tienilo, opcionalmnete sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de grupos halógeno (en particular cloro o bromo) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular metilo o etilo) , haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular trifluorometilo) , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular metoxilo) , tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular tiometilo) , ciano, o hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular hidroximetilo) ; isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y grupos benzolfurilo, benzotienilo, y benzofurazanilo . En los compuestos de la fórmula I, el grupo metilo indicado en la posición 16 del sistema de anillo del corticosteroide puede estar en la conformación alfa o beta. Se prefieren los compuestos de 16-a-metilo. Los compuestos de la fórmula I, en donde R contiene un grupo básico, son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohidricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico o ácido yodhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxilicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, y ácido butírico, hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico, ácidos dicarboxilicos, tales como ácido maleico o ácido succinico, ácidos carboxilicos aromáticos, tales como ácido bezoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético, o ácido trifenilacético, hidroxiácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftalen-2-carboxilico, o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxilico, y ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico o ácido bencensulfónico . Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula I, mediante procedimientos formad'ores de sal conocidos .

Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I incluyen aquéllos descritos posteriormente en la presente en los Ejemplos, de manera particular aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, el cual comprende: (A) La conversión de un ácido carboxilico de la fórmula : en donde R es como se define anteriormente en la presente, o un derivado funcional formador de éster del mismo, en el metiléster del mismo; o (B) La clorhidratación de un compuesto de la fórmula : en donde R es como se definió anteriormente en la presente .

La variante del proceso (A) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para convertir un ácido carboxilico, o un derivado funcional formador de éster del mismo, tal como un haluro de ácido del mismo, en el metiléster correspondiente. De una manera conveniente, el ácido carboxilico se hace reaccionar con un metiléster de un ácido fuerte, de preferencia sulfato de dimetilo, en la presencia de una base orgánica aprótica, tal como, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBÜ) . Normalmente la reacción se lleva a cabo en un solvente orgáni-co inerte, por ejemplo una amida, tal como dimetilformamida, un éter tal como tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción es convenientemente desde la temperatura ambiente hasta 100 °C. La variante del proceso (B) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos de clorhidratación conocidos, por ejemplo, mediante el paso de HCl gaseoso en una solución del compuesto de la fórmula III en un solvente orgánico inerte, por ejemplo un hidrocarbono, tal como tolueno. La temperatura de reacción es convenientemente desde la temperatura ambiente hasta 60 °C. Los compuestos de la fórmula II son novedosos y se pueden preparar mediante la acilación apropiada del compuesto de 17-hidroxilo correspondiente, es decir, un compuesto de la fórmula: La acilación se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV con un haluro de ácido de la fórmula RCOX, en donde R es como se define anteriormente en la presente, y X es halógeno, tal como bromo, o de preferencia cloro. Normalmente la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base, de manera preferente una base orgánica terciaria, tal como piridina. La temperatura de reacción es de manera adecuada desde la ambiental hasta 50 °C. La acilación se puede efectuar también mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV con un ácido carboxilico de la fórmula RC02H en la presencia de un agente activador, tal como hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N/N' ,N ,-tetrametiluronio (HATU) y una base, de manera preferente una base orgánica terciaria, tal como ?,?-di-isopropiletilamina . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente aprótico dipolar, tal como ?,?-dimetilformamida (DMF) , o un solvente de clorohidrocarbono, tal como diclorometano (DCM) . La temperatura de reacción es adecuadamente desde la ambiental hasta 60 °C. Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar mediante la clorhidratación del compuesto 9,11-epóxico correspondiente, de la fórmula V: por ejemplo, utilizando procedimientos de clorhidratación conocidos, tales como aquéllos descritos anteriormente en la presente. El compuesto de la fórmula V en donde el grupo 16-metilo tiene la conformación alfa, se puede preparar como es descrito por Aigbirhio y colaboradores, J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567-584. El compuesto de la fórmula V en donde el grupo 16-metilo tiene la conformación beta, se puede preparar como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US4607028. Los compuestos de la fórmula III son novedosos y se pueden preparar mediante la conversión del ácido 17-carboxilico correspondiente de la fórmula: en el metiléster del mismo. Esta conversión se puede llevar a cabo utilizando los procedimientos descritos anteriormente en la presente para la variante del proceso (A) . Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar mediante la acilación apropiada del compuesto de 17-hidroxilo correspondiente de la fórmula V; esta acilación se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe anteriormente en la presente para la acilación de los compuestos de la fórmula IV. Los compuestos de la fórmula I son útiles como productos farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un producto farmacéutico. Los compuestos de la fórmula I tienen importantes propiedades farmacológicas. Por ejemplo, tienen una alta actividad antiinflamatoria, la cual se puede demostrar por su inhibición de la síntesis y liberación de TNF-alfa en una linea celular de macrófagos humanos, y por su inhibición de las condiciones inflamatorias, de manera particular en las vias respiratorias, por ejemplo la inhibición de la activación de los eosinófilos, en modelos animales, por ejemplo, modelos de inflamación de las vias respiratorias de ratón o rata, por ejemplo, como es descrito por Szar a y colaboradores, J. Immunol . Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931: y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los compuestos de la fórmula I exhiben de manera sorprendente bajos efectos secundarios sistémicos en dosis terapéuticamente efectivas . Los compuestos de la fórmula I tienen una larga duración de acción, con un potencial para administrarse una vez al dia. La inhibición de la síntesis y liberación de TNF-alfa a partir de la linea celular de macrófagos humanos U937 mediante los compuestos de la fórmula I, se puede demostrar y medir en un ensayo como se describe en Sajjadi y colaboradores, J. Immunol . 1996; 156: 3435-3442. Los compuestos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 , y 101, tienen valores IC50 (nM) de 0.035, 0.025, 0.100, 0.05, 0.046, 0.024, 0.10, 0.102, 0.101, 0.048, 0.048, 0.048, 0.102, 0.159, 0.076, 0.106, y 0.208 respectivamente en este ensayo. La actividad anti-inflamatoria in vivo se puede evaluar por la inhibición de eosinofilia del pulmón en ratas utilizando una modificación del método de Szarka y colaboradores op cit . Las ratas machos Brown Norway (de aproximadamente 200 gramos) se sensibilizan en el dia 1 con una inyección intraperitoneal de 0.5 mililitros de una mezcla de ovalbúmina (0.02 miligramos/mililitro), e hidróxido de aluminio (20 miligramos/mililitro) , seguida por una vacuna de Acellulare pertussis adsorbat (0.2 mililitros de una dilución de 1:4 con suero al 0.9 por ciento) . El procedimiento se repite en el dia 15 y en el dia 21. En el dia 28, se administra el compuesto de prueba intratraquealmente como una mezcla de lactosa en polvo seco, bajo anestesia con isoflurano. 24 horas después, las ratas dosificadas y sensibilizadas se exponen a un aerosol de ovalbúmina (5 miligramos/mililitro) durante 60 minutos, y después de 24 horas adicionales, se sacrifican. Se remueven los pulmones, y después de lavarse con solución de Hank (100 mililitros de solución de sal balanceada; 100 mililitros de EDTA 100 mM; 10 mililitros de HEPES 1M, 1000 mililitros de agua) , se cuantifican directamente los números de eosinófilos en la solución recuperada utilizando un aparato Corbas Helios 5Diff (Hoffman-LaRoche) . Los compuestos de los Ejemplos 14, 17, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 73, 99, y 101, exhiben una reducción en la cuenta de eosinófilos comparándose con el control de vehículo del 65, 71, 63, 90, 61, 76, 69, 67, 43, 48, y 40 por ciento respectivamente en este ensayo. Los Ejemplos 14, 26, 34, y 99 se dosifican a 3 miligramos/kilogramo, y el resto a 1 miligramo/kilogramo . Los efectos secundarios sistémicos se pueden evaluar por la reducción en el peso del timo después de la administración crónica a ratas. Las ratas machos Sprague-Dawley (de aproximadamente 250 gramos) se tratan una vez al dia, durante 4 dias, con el compuesto de prueba administrándolo en una dosis de 1 miligramo/kilogramo, ya sea oralmente como una suspensión de hidroxipropilcelulosa, o bien intratraquealmente bajo anestesa con isoflurano como una mezcla de lactosa en polvo seco. En el dia 5 las ratas se sacrifican, se realiza la autopsia, y se determina el peso del timo. Los compuestos de los Ejemplos 17, 26, 34, 37, 73, 99, y 101 exhiben una reducción en el peso del timo, comparándose con el control de vehículo, cuando se dosifican oralmente, del 20, 2, 0, 19, 9, 0, y 2 por ciento respectivamente en este ensayo. Los compuestos de los Ejemplos 17, 26, 73, y 99 exhiben una reducción en el peso del timo, comparándose con el control de vehículo, cuando se dosifican intratraquealmente, del 78, 55, 31, y 70 por ciento respectivamente en este ensayo. Considerando su actividad anti-inflamatoria, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias, de manera particular enfermedades de inflamación u obstrucción de las vias respiratorias . De acuerdo con la invención el tratamiento puede ser sintomático o profiláctico. Las enferemedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias a las que se aplica la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyento tanto asma intrínseco (no alérgico) , como asma extrínseco (alérgico) , asma ligero, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se deberá entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de pacientes establecida de gran preocupación médica, y ahora a menudo identidicados como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante") . La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora de la función del pulmón, o mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, se puede hacer evidente por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, una terapia para o que pretenda restringir o eliminar el ataque sintomático cuando ocurra, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora . El beneficio profiláctico en asma, en particular puede ser aparente en sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 A.M., es decir, en un tiempo por lo regular sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomático administrada previamente . Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se aplica la presente invención incluyen lesión aguda del pulmón (ALl), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , obrstrucción pulmonar crónica, enfermedades de las vias respiratorias o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD) , incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente a otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados . La invención también se aplica al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquidica, catarral, croupus, crónica, o ftinoide . Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias a las que se aplica la presente invención inluyen neu oconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vias respiratorias, tanto crónica como aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis . Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación a la inhibición de la activación de los eosinófilos, loa compuestos de la fórmula I también son útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular desórdenes de las vías respiratorias relacionados con los eosinóficos (por ejemplo que involucren infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmonares) , incluyendo hipereosinofilia en lo que respecta a sus efectos sobre las vías respiratorias y/o los pulmones, así como, por ejemplo, desórdenes de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos como consecuencia de, o concomintantes a, síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasítica (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical) , aspergilosis broncopulmonar, poliartritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y desórdenes relacionados con los eosinófilos que afecten a las vias respiratorias ocasionados por reacción a fármacos . Los compuestos de la fórmula I también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel, por ejemplo psoriais, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfisus, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias de la piel. Los compuestos .de la fórmula I también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular de enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten la nariz, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades de las articulaciones, tales como artritis reumatoide, y enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.

Los compuestos de la fórmula I también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en conjunto con otras sustancias de fármaco para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, de manera particular sustancias de fármaco broncodilatadoras o anti-inflamatorias, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un compuesto de la fórmula I se puede mezclar con otro fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, de manera simultánea con, o después del otro fármaco. Estos otros fármacos incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de iprat opio, bromuro de oxitropio, y bromuro de tiotropio, antagonistas de LTB4, tales como aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US5451700, los antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast, agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7- [2- [ [2- [ [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil] etil] -amino] etil] -2 (3H) -benzotiazolona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan® -AstraZeneca) , inhibidores de PDE4 tales como Ariflo® (GlaxoSmith Kline) , Roflumilast (Byk Gulden) , V-11294A (Napp) , BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering Plough), y PD189659 (Parke-Davis) , y los agonistas del receptor adrenérgico beta-2, tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol, y de manera especial formoterol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos de la fórmula I (en forma libre, o de sal, o de solvato) de la Publicación Internacional del TCP Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, especialmente un compuesto de la fórmula: OH en forma libre, de sal farmacéuticamente aceptable, o de solvato.

Las combinaciones de los compuestos de la fórmula I y agonistas de beta-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4 se pueden usar, por ejemplo, en el tratamiento de COPD, o de manera particular, de asma. Las combinaciones de los agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarinicos, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTB4, o agonistas de dopamina, se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o de manera particular de COPD. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición inflamatoria, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, de manera particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se describió anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, como se describió anteriormente en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria, de manera particular, una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias . Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo, en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.

En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I, de manera opcional junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco broncodilatador o anti-inflamatorio, como se describió anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales, y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones de polvos secos.

La invención incluye (A) un compuesto de la fórmula I en forma inhalable, por ejemplo, en forma de una composición en aerosol u otra composición atomizable, o en una forma de partículas inhalables, por ejemplo micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula I en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula I en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de la fórmula I en forma inhalable. Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula I empleados en la práctica de la presente invención por supuesto variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se trate, de los efectos deseados, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para la administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos.

La invención se ilustra mediante los siguiente: Ejemplos .

Ejemplos 1-101 Los compuestos de la fórmula I y sus métodos de preparación se muestran en la siguiente tabla, en donde Et denota etilo, y n-Bu denota butilo normal, siendo los métodos descritos posteriormente en la presente. En los Ejemplos Números 34 y 45, el grupo metilo en la posición 16 está en la conformación beta; en todos los demás Ejemplos, está en la conformación alfa.

Método A Paso 1 Se disuelve el ácido ( 6S, 9S, IOS, 11S, 13S, 16S, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3.H.-ciclopenta[a]fe-nantren-17-carboxílico (50 gramos) en dioxano (500 mililitros) . El gas de HCl se burbujea a través la solución durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 4 horas el precipitado resultante se recolecta mediante filtración y se lava con metanol. El producto crudo se hierve en metanol y se filtra caliente. El filtrado se evapora para proporcionar el ácido (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16S, 17R) -9-cloro-6-fluoro-11, 17-dihidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dode-cahidro-3H-ciclopeta [a] fenantren-17-carboxílico . Señales de ^-RMN seleccionadas (d6-DMSO) d 6.10 (1H, d) , 6.30 (1H, dd) , 7.25 (1H, d) .

Paso 2 El producto del Paso 1 (250 miligramos) se disuelve en piridina (1.5 mililitros) y se agrega al cloruro de 4-metil-1, 2, 3-tiadiazol-5-carbonilo (108 miligramos). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agrega por goteo al HCl 6N. El precipitado resultante se recolecta mediante filtración y se seca, para proporcionar el ( 6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -17-carboxi-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7,8,9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 4-metil- [1, 2, 3] tiadiazol-5-carboxilico . Tiempo de retención de HPLC 0.849 minutos; condiciones de HPLC: columna de Alta Resolución Zorbax, A = ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1 por ciento en agua, B = ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento en acetonitrilo, gradiente del 30 al 95 por ciento de B en A en 1 minuto a 4 mililitros/ minuto, 50 °C.

Paso 3 El producto del Paso 2 (326 miligramos) se disuelve en dimetilformamida (DMF, 0.5 mililitros) y tetrahidrofurano (THF, 1 mililitro). Se agrega 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU, 101 miligramos) , seguido por sulfato de dimetilo (84 miligramos) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se divide entre agua y diclorometano (DCM) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El compuesto se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) para proporcionar el (6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9-cloro-6-fluoro-ll-hidroxi-17-metoxicarbonilo-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14,15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido de 4-metil- [1, 2, 3] tiadiazol-5-carboxílico .

Método Bl Paso 1 El ácido (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenatren-17-carboxílico (5 gramos) se disuelven en piridina (15 mililitros) y se enfria a 0°C. Se agrega cloruro de 2-furoilo (1.82 gramos) y la mezcla de reacción se agita a temperatuza ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se añade por goteo a una solución de HCl 6M agitada vigorosamente. Se agrega DCM, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Depués de secarse sobre sulfato de magnesio, la evaporación produce el (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, 11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido furan-2-carboxílico. Señales de aH-RMN seleccionadas (CDC13) d 6.30 (1H, dd) , 6.5 (2H, m) , 6.55 (ÍH, d) , 7.20-7.65 (m, 2H) .

Paso 2 El producto del Paso 1 (6.20 gramos) se disuelve en acetato de etilo (100 mililitros) . Se agregan en secuencia DBU (2.20 gramos) y sulfato de dimetilo (1.83 gramos). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se divide entre acetato de y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. La cristalización a partir de metanol proporciona el (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, 11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fe-nantren-17-iléster del ácido de furan-2-carboxílico . Señales de 1H-RMN seleccionadass (CDC13) d 3.75 (3H, s) , 6.30 (1H, dd) , 6.45 (ÍH, d) , 6.55 (2H, m) , 7.15 (ÍH, d) , 7.60 (ÍH, d) .

Paso 3 El producto del Paso 2 (4.5 gramos) se disuelve en tolueno (150 mililitros) . El gas de HCl se burbujea a través de la solución durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas . El solvente se evapora y el producto crudo se cristaliza a partir de isopropanol para producir el (6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9-cloro-6-fluoro-ll-hidroxi-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trime-til-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido furan-2-carboxí-lico .

Método B2 Paso 1 El ácido (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8, 9,10,11,12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-carboxílico (20 gramos) se disuelve en piridina (50 mililitros) y se enfría a 0°C. Se agrega cloruro de 3-metiltiofen-2-carbonilo (9.39 gramos), y la reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se agrega por goteo a una solución de HCl 6M agitada vigorosamente. Se agrega DCM, se separan las fases, y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Después de secarse sobre sulfato de magnesio, la evaporación es seguida por cromatografía en columna por evaporación sobre gel de sílice eluyendo con DCM-metanol (25:1) para proporcionar el (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dode-cahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 3-metiltiofen-2-carboxílico . Señales de ""?-RMN seleccionadas (CDC13) d 0.90 (3H, d) , 0.95 (3H, s) , 1.40 (3H, s) , 2.40 (3H,s) .

Paso 2 El producto del Paso 1 (11.1 gramos) se disuelve en acetato de etilo (200 mililitros) . Se agregan en secuencia DBU (4.05 gramos) y sulfato de dimetilo (3.36 gramos), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. La cristalización a partir de metanol produce el ( 6S, 9S, IOS, 11S, 13S, 16R, 17R) -9, 11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenan-tren-17-iléster del ácido 3-metiltiofen-2-carboxilico . Señales de ^?-R N seleccionadas (CDC13) d 0.90 (3H, d) , 0.92 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.65 (3H, s).

Paso 3 El producto del Paso 2 (16 gramos) se disuelve en tolueno (250 mililitros) . Se burbujea gas de HCl a través de la solución durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evapora y el producto crudo se cristaliza primero a partir de acetonitrilo y segundo a partir de isopropanol para producir el ( 6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9-cloro-6-fluoro-ll-hidroxi-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7,8,9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 3-metiltiofen-2-carboxilico .

Método C Paso 1 El ácido (6S,9S,10S,llS,13S,16S,17R)-9,ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-carboxílico (1 gramo) se disuelve en piridina (5 mililitros) . Se agrega cloruro de ciclopropilcarbonilo (330 miligramos) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas la solución se agrega por goteo a una solución HCl 6M agitada vigorosamente. El precipitado resultante se recolecta mediante filtración y se seca para producir el ácido ( 6S, 9S, IOS, US, 13S, 16S, 17R) -9, ll-epoxi-17-ciclopropancarboniloxi-6-fluoro-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fe-nantren-17-carboxílico. Señales de ""?-RMN seleccionadas (CDC13) d 6.25 (1H, dd) , 6.45 (ÍH, d) , 6.55 (ÍH, d) .

Paso 2 El producto del Paso 1 (1.1 gramos) se disuelve en acetato de etilo (25 mililitros) . Se agrega DBU (450 miligramos) seguido por sulfato de dimetilo (370 miligramos) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se cristaliza a partir de metanol para proporcionar el metiléster del ácido (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16S, 17R) -9, ll-epoxi-17-ciclopropancarbo-niloxi-6-fluoro-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-carboxí-lico. Señales H-RMN seleccionadas (CDCI3) d 3.65 (3H, s) , 6.25 (ÍH, dd) , 6.45 (ÍH, d) , 6.55 (ÍH, d) .

Paso 3 El producto del Paso 2 (500 miligramos) se disuelve en tolueno (20 mililitros) . Se burbujea gas de HCl a través de la solución durante 5 minutos, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evapora y el producto crudo se cristaliza a partir de isopropanol-metanol para producir el metiléster del ácido (6S,9R,10S,llS,13S,16S,17R)-9,cloro-17-ciclopropancarbo-niloxi-6-fluoro-ll-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-carboxílico.

Método D Paso 1 Se agrega N,N-di-isopropiletilamina (2.3 milili-tros) a una solución enfriada (0°C) del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico (736 miligramos) en DMF (7 mililitros), seguida por hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU, 2.26 gramos). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se agrega una solución del ácido (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dode-cahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-carboxilico (2 gramos) en DMF (7 mililitros) . Después de 2 horas, la mezcla de reacción se agrega por goteo a una solución de HCl 1M. El producto se recolecta mediante filtración, se lava repetidamente con agua y se seca para dar el (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-carboxi- 10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dode-cahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 5- metilpirazin-2-carboxílico . Señales de H-RMN seleccionadas (CDCI3) d 0.95 (3H, d) , 1.10 (3H, s) , 1.40 (3H, s), 2.65 (3H,s) .

Paso 2 El producto del Paso 1 (2.50 gramos) se disuelve en DMF (11 mililitros) y se enfria a 0°C. Se agrega DBU (1.68 gramos), seguido por sulfato de dimetilo (953 miligramos) después de 10 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, luego se secan sobre sulfato de sodio. La evaporación proporciona el ( 6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, 11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 5-metilpirazin-2-carboxí-lico. Masa observada (M+H) 511.

Paso 3 El producto del Paso 2 (1.92 gramos) se disuelve en tolueno (100 mililitros) . Se burbujea gas de HCl a través de la solución durante 90 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evapora, el producto crudo se tritura con etanol caliente y se seca para producir el ( 6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9- cloro-6-fluoro-ll-hidroxi-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trime-til-3-oxo-6, 7,8,9,10,11,12,13,14,15 , 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 5-metilpirazin-2-carboxilico .

Método E Paso 1 Se agrega N,N-di-isopropiletilamina (0.508 mililitros) a una solución enfriada (0°C) del ácido 5-acetoxifuran-2-carboxílico (258 miligramos) en DMF (1 mililitro) , seguida por HATU (556 miligramos) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se agrega una solución del ácido ( 6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenan-tren-17-carboxilico (500 miligramos) en DMF (1 mililitro) . Depués de 2 horas, la mezcla de reacción se agrega lentamente a una solución de HCl 0.2M y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para producir el (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dode-cahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 5-acetoxifuran-2-carboxílico . TLC Rf 0.5 (elución de DCM-metanol 10:1) .

Paso 2 El producto del Paso 1 (721 miligramos) se disuelve en acetato de etilo (2.5 mililitros) . Se agrega DBU (242 miligramos) , seguido por sulfato de dimetilo (201 miligramos) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluye con HCl 0.2 M. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. La purificación mediante cromatografía por evaporación sobre gel de silice eluyendo con hexanos-acetato de etilo (2:1) produce el ( 6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-metoxicar-bonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 5-acetoxifuran-2-carboxílico. Señales de RMN seleccionadas (CDC13) d 0.96 (3H, d) , 0.98 (3H, s) , 1.40 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 2.76 (3H, s) .

Paso 3 El producto del Paso 2 (555 miligramos) se disuelve en metanol (10 mililitros) y se agrega hidróxido de sodio metanólico 2 M (1 mililitro) . Después de 1 hora, el solvente se evapora y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. La purificación mediante cromatografía por evaporación eluyendo con hexanos-acetato de etilo (1:1) produce el ( 6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14,15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido de 5-hidroxifuran-2-carboxílico . TLC Rf 0.25 (elución de hexano-acetato de etilo 1:1).

Paso 4 El producto del Paso 3 (250 miligramos) se disuelve en tolueno (10 mililitros) y dioxano (10 mililitros) . Se burbujea gas de HCl a través de la solución durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación sobre gel de silice, eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1), luego se tritura con éter para producir el ( 6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7,8,9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido de 5-hidroxifuran-2-carboxílico .

Método F Paso 1 El ácido (6S, 9S,10S,11S,13S,16R,17R) -9 , ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-car- boxílico se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 1 del Método D, al (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10 , 13 , 16-trimetil-3-oxo- 6,7,8,9,10,11,12,13,14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 3-acetoxibenzoico . Tiempo de retención de la HPLC de 0.762 minutos, condiciones como para el Método A.

Paso 2 El producto del Paso 1 se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 2 del Método D, a (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoxi-6-fluoro-17-metoxicar-bonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 3-acetoxibenzoico . Masa observada 552 (M+) .

Paso 3 El producto del Paso 2 se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 3 del Método E, a (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-metoxicar-bonil-10,13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 3-hidroxibenzoico. Masa observada 510 (M+) .

Paso 4 El producto del Paso 3 se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 4 del Método E, a (6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9-cloro-6-fluoro-ll-hidroxi-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 3-hidroxibenzoico .

Método G Paso 1 El ácido (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R) -9,ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-carboxílico se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 1 del Método D a ( 6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7,8,9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 4-metilaminobenzoico. Tiempo de retención de la HPLC de 0.728 minutos, condiciones de columna de Alta Resolución Max RP, A = TFA al 0.05 por ciento en agua, B = TFA al 0.105 por ciento en acetonitrilo, gradiente del 30 al 95 por ciento de B en A en 1 minuto a 4 mililitros/minuto, 50°C.

Paso 2 El producto del Paso 1 se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 2 del Método D, a ( 6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-metoxicar-bonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17 -dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 4-metilaminobenzoico . Masa observada 523 (M+) .

Paso 3 El producto del Paso 2 (42 miligramos) se disuelve en DCM (1 mililitro), y se agrega DBU (66 miligramos), seguido 5 minutos después por cloruro de metansulfonilo (114 miligramos) . La reacción se calienta a reflujo durante la noche, después de lo cual, el solvente se evapora y el residuo se recupera en DMF. La solución se agrega por goteo a HCl 1M y el sólido resultante se recolecta mediante filtración y se seca para producir el (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro~17-metoxicar-bonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 4- (metansulfonilmetilamino) benzoico. Masa observada 601 (M+) .

Paso 4 El producto del Paso 3 (35 miligramos) se disuelve en tolueno (10 mililitros) y se burbujea gas de HCl a través de la solución durante 5 minutos, antes de agitarla a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante se recolecta mediante filtración y se seca para producir el ( 6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9-cloro-6-fluoro-ll-hidroxi-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 4- (metansulfonilmetilamino) -benzoico.

Método H Paso 1 Se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 241 miligramos) a una suspensión de ácido tereftálico (1 gramo) en DMF (5 mililitros) , seguido después de 5 minutos por cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (0.998 gramos). Después de 2 horas, la reacción se agrega por goteo a agua y el sólido resultante se recolecta mediante filtración y se seca. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, produce el mono- (2-trimetilsililetoximetil) éster del ácido tereftálico. Tiempo de retención de HPLC 0.879 minutos, condiciones como para el Método G.

Paso 2 El ácido (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-carboxílico se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 1 del Método D, al ( 6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14,15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster de mono- (2-trimetilsililetoximetil) éster del ácido tereftálico. Tiempo de retención de HPLC de 1.046 minutos, condiciones como para el Método G.

Paso 3 El producto del Paso 2 se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 2 del Método D, al (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoxi-6-fluoro-17-metoxicar-bonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster de mono-(2-trimetilsililetoximetil) éster . Tiempo de retención de 1.055 minutos, condiciones como para el Método G.

Paso 4 Se disuelve el producto del Paso 3 (320 miligramos) en tolueno (10 mililitros) y se burbujea gas de HCl a través de la solución durante 5 minutos, antes de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante se recolecta mediante filtración, se tritura con DCM y se seca para producir el ( 6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9-cloro-6-fluoro-ll-hidroxi-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a] fenantren-17-il-monoéster del ácido tereftálico. Masa observada 575.1 (M+) . Paso 5 El producto del Paso 4 (24 miligramos) se disuelve en DMF (0.5 mililitros). Se agrega DBU (8 miligramos), seguido por DMS (7 miligramos) , y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se agrega por goteo a HCl 1M, y el sólido resultante se recolecta mediante filtración y se seca para producir el 1-metil-4-[ (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-il] éster del ácido tereftálico. Método I Paso 1 El ácido (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3.H . -ciclopenta [a] fenantren-17-carboxilico se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 1 del Método D, al ( 6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14,15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 4- (terbutoxicarbonilamino) -benzoico. Tiempo de retención de HPLC de 0.873 minutos, condiciones como para el método G. Paso 2 El producto del Paso 1 se convierte, mediante un proceso análogo al Paso 2 del Método D, al (6S, 9S, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9, ll-epoxi-6-fluoro-17-metoxicar-bonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-iléster del ácido 4- (terbutoxicarbonilamino) -benzoico. Masa observada 609.7 (M+) . Paso 3 Se disuelve el producto del Paso 2 (510 miligramos) en 150 mililitros de tolueno, y se burbujea gas de HCl a través de la solución durante 5 minutos, antes de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se evapora y el producto crudo se cristaliza a partir de acetato de etilo-ciclohexano, para proporcionar el (6S, 9R, IOS, US, 13S, 16R, 17R) -9-cloro-6-fluoro-ll-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-il-monoéster del ácido 4-aminobenzoico .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula: en donde R es un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema del anillo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es un grupo heterocíclico cuando menos parcialmente saturado que tiene de 5 a 10 átomos del anillo, de los cuales uno o más son heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R es un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo del anillo. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, aciloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, acilamino de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o N-heterocíclilo de 5 miembros. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es un grupo aromático heterocíclico que tiene un anillo heterociclico de 5 miembros, con uno, dos, o tres heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, estando el anillo heterocíclico insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y estando el anillo heterocíclico opcionalmente fusionado con un anillo de benceno. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es un grupo aromático heterocíclico que tiene un anillo heterocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno del anillo, estando el anillo heterocíclico insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, aciloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y estando el anillo heterocíclico opcionalmente fusionado con un anillo de benceno. 8. Un compuesto de la fórmula I : en donde el grupo 16-metilo indicado tiene la conformación alfa, y R es 5-metil-2-tienilo, N-metil-2-pirrolilo, ciclopropilo, 2-furilo, 3-metil-2-furilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3, 5-dimetil-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-furilo, 4-metil-2-furilo, 4- (dimetilamino) fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 2-piridilo, 4-pirimidilo, o 5- metil-2-pirazinilo, o el grupo 16-metilo indicado tiene la conformación beta y R es ciclopropilo. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R contiene un grupo básico y el compuesto está en la forma de una sal de adición de ácido. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con otra sustancia de fármaco que es un broncodilatador o un anti-inflamatorio, en particular un agonista del receptor beta-2-adrenérgico . 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para utilizarse como un producto farmacéutico . 12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de una condición inflamatoria. 13. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 14. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I, el cual comprende: (A) la- conversión de un ácido carboxílico de la fórmula: en donde R es un grupo orgánico cíclico monovalente, o un derivado funcional formador de éster del mismo, en el metiléster del mismo; o (B) la clorhidratación de un compuesto de la fórmula : en donde R es un grupo orgánico cíclico monovalente . 15. Un compuesto de la fórmula II ó III, como se especifica en la reivindicación 14.