CN1214038C - 在17α位被环酰基酯化的9α－氯－6α－氟－17α－羟基－16－甲基－17β－甲氧羰基－雄－1,4－二烯 - Google Patents

在17α位被环酰基酯化的9α－氯－6α－氟－17α－羟基－16－甲基－17β－甲氧羰基－雄－1,4－二烯 Download PDF

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Abstract

用作药物的式I化合物，其中R是在环系中具有3-15个原子的一价环状有机基团。

Description

在17α位被环酰基酯化的9α-氯- 6α-氟-17α-羟基-16-甲基-17β-甲氧羰基-雄-1，4-二烯
本发明涉及有机化合物、其制备以及其作为药物的应用。
在一个方面，本发明提供了下式所示化合物
Figure C0181174300061
其中R是在环系中具有3-15个原子的一价环状有机基团。
在说明书中使用的术语具有下述含义：
“C1-C4-烷基”是指直链或支链C1-C4-烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
“C1-C4-烷基氨基”是指被如上所定义的C1-C4-烷基取代的氨基。
“(二-C1-C4-烷基)氨基”是指被如上所定义的C1-C4-烷基二取代的氨基。
“C1-C4-烷基磺酰基”是指被如上所定义的C1-C4-烷基取代的磺酰基。
“卤代-C1-C4-烷基”是指被一个或多个，优选两个或三个卤素原子，优选氟或氯原子取代的如上所定义的C1-C4-烷基。
 “羟基-C1-C4-烷基”是指被一个或多个，优选1、2或3个羟基取代的如上所定义的C1-C4-烷基。
“C1-C4-烷氧基”是指直链或支链C1-C4-烷氧基，并且可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
“C1-C4-烷氧基羰基”是指被如上所定义的C1-C4-烷氧基取代的羰基，并且可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
“C1-C4-烷硫基”是指直链或支链C1-C4-烷硫基，并且可以是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁基硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。
“C1-C4-酰基”是指被如上所定义的C1-C4-烷氧基取代的羰基。
“C1-C4-酰氧基”是指被如上所定义的C1-C4-烷氧基取代的羰基氧基。
“C1-C4-酰基氨基”是指被甲酰基或如上所定义的C1-C4酰基取代的氨基。
R可以是碳环基或具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基。在一个实施方案中，R是具有3-8个碳原子的脂环族基团，例如C3-C8-环烷基如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基或环庚基，优选C3-C6-环烷基。
在另一个实施方案中，R是具有5-10个环原子的至少部分饱和的杂环基，其中有一个或多个环原子是选自氮、氧和硫的环杂原子，所述杂环基优选具有5-7个环原子，其中有一个或两个环原子是选自氮和氧的杂原子，尤其是具有一个环杂原子的5-元杂环基，例如四氢呋喃基或氧代四氢呋喃基。
在另一个实施方案中，R是在环系中具有5-15个原子的碳环或杂环芳基。例如，R可以是其中环系未被取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的芳基：卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羟基、C1-C4-酰基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-酰基氨基、C1-C4-酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷氧基羰基，或5-元杂环基，通常是具有一个或两个氮原子的N-杂环基。一类优选的这样的杂环基是任选被一个或多个，优选1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基或萘基：氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-酰基氨基、C1-C4-酰基(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷氧基羰基，特别优选的这样的芳基包括苯基、氰基苯基、甲苯基、二甲基苯基、乙基苯基、(三氟甲基)苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、羟基苯基、(甲基氨基)苯基、(甲磺酰基甲基氨基)苯基和(甲氧基羰基)苯基。
另一类优选的这样的芳基是具有1、2或3个环杂原子、优选氮的6-元杂环芳基，所述杂环未取代或者被一个或多个，优选1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、或C1-C4-烷硫基，并且所述杂环任选与苯环稠合。优选的这样的杂环芳基包括其中杂环基在环中具有一个或两个氮原子的那些，尤其是吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环。特别优选的杂环芳基是吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，所述杂环芳基任选被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素(特别是氯)或C1-C4-烷基(尤其是甲基或正丁基)。
另一类优选的这样的芳基是具有5-元杂环，该5-元杂环具有1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环芳基，所述杂环未取代或者被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基和羟基-C1-C4-烷基，并且所述杂环任选与苯环稠合。优选的这样的杂环芳基包括其中杂环在环中具有一个氮、氧或硫原子，或在环中具有一个氧原子和一个或两个氮原子，或在环中具有一个硫原子和一个或两个氮原子的那些，尤其是吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、吡唑、呋咱、噻唑或噻二唑环。特别优选的杂环芳基是吡咯基、呋喃基和噻吩基，所述杂环芳基任选被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素(特别是氯或溴)、C1-C4-烷基(特别是甲基或乙基)、卤代-C1-C4-烷基(特别是三氟甲基)、C1-C4-烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C4-烷硫基(特别是甲硫基)、氰基或羟基-C1-C4-烷基(特别是羟基甲基)；异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基，所述杂环芳基可任选被一个或两个C1-C4-烷基取代；和苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋咱基。
在式I化合物中，在皮质甾环系的16位的甲基可以是α或β构象。16-α-甲基化合物是优选的。
其中R含有碱性基团的式I化合物能够形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括下列酸的盐：无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸，硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸例如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，和磺酸例如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可通过已知的成盐法由式I化合物制得。
特别优选的式I化合物包括在下文实施例中描述的化合物，特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的化合物。
另一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括
(A)将式II羧酸
Figure C0181174300091
其中R如上所定义，
或其酯形成官能衍生物转化成其甲酯；或
(B)将式III化合物氢氯化
其中R如上所定义。
方法(A)可用已知的将羧酸或其酯形成官能衍生物例如其酰卤转化成相应的甲酯的已知方法进行。方便起见，将羧酸与强酸的甲酯、优选硫酸二甲酯在非质子传递有机碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下反应。该反应通常在惰性有机溶剂例如酰胺如二甲基甲酰胺，酯例如四氢呋喃或它们的混合物中进行。方便起见，反应温度为室温-100℃。
方法(B)可用已知的氢氯化方法来进行，例如向式III化合物在惰性有机溶剂例如烃如甲苯中的溶液内通入HCl气体。方便起见，反应温度为室温-60℃。
式II化合物是新的，并且可通过将相应的17-羟基化合物，即式IV化合物适当地酰化来制得
Figure C0181174300102
该酰化可用已知方法进行，例如将式IV化合物与其中R如上所定义，且X是卤素例如溴、或优选氯的式RCOX酰卤反应。该反应通常在碱，优选有机叔碱例如吡啶存在下进行。合适的反应温度为室温-50℃。该酰化反应还可以通过将式IV化合物与式RCO2H羧酸在活化剂例如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和碱、优选有机叔碱例如N，N-二异丙基乙基胺存在下进行。该反应可在偶极非质子传递溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或氯氢碳溶剂例如二氯甲烷(DCM)中进行。合适的反应温度为室温-60℃。式IV化合物可通过用已知的氢氯化方法例如上述氢氯化法将相应的式V9，11-环氧化合物氢氯化而制得
其中16-甲基具有α构象的式V化合物可通过Aigbirhio等人，J.Labelled Compd.Radiopharm.(1997)，39(7)，567-584描述的方法制得。其中16-甲基具有β构象的式V化合物可通过US4607028中描述的方法制得。
式III化合物是新的，并且可通过将相应的式VI 17-羧酸化合物
转化成其甲酯而制得。该转化可用上文关于方法(A)所述的方法进行。式VI化合物可通过将相应的式V 17-羟基化合物适当地酰化而制得；该酰化可用已知方法例如上述将式IV化合物酰化的方法进行。
式I化合物可用作药物。因此，本发明还提供了用作药物的式I化合物。式I化合物具有重要的药理性质。例如，它们具有高抗炎活性，这可通过其抑制TNF-α合成和在人巨噬细胞系中的释放，以及其抑制炎性病症，特别是气道炎性病症，例如在动物模型例如小鼠或大鼠气道炎症模型中抑制嗜酸性细胞激活得到证实，例如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8所述。
式I化合物在治疗有效剂量表现出令人惊奇的低全身副作用。式I化合物具有长的作用持续时间，可每天给药一次。
式I化合物抑制TNF-α合成和从人巨噬细胞系U937中的释放可在如Sajjadi等人.J.Immunol.1996；156：3435-3442所述的测定法中证实和测定。在该测定中，实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的化合物分别具有0.035、0.025、0.100、0.05、0.046、0.024、0.10、0.102、0.101、0.048、0.048、0.048、0.102、0.159、0.076、0.106和0.208的IC50(nM)值。
体内抗炎活性可通过使用上文提及的Szarka等人的方法的改进形式通过抑制大鼠肺嗜酸性细胞增多来测定。在第1天，通过腹膜内注射0.5ml卵白蛋白(0.02mg/ml)与氢氧化铝(20mg/ml)的混合物，然后腹膜内注射Acellulare pertussis adsorbat疫苗(0.2ml用0.95盐水进行1∶4稀释的液体)来将雄性Brown Norway大鼠(约200g)致敏。在第15和21天重复该操作。第28天，在异氟烷麻醉下，气管内施用作为干粉乳糖混合物的测试化合物。24小时后，将致敏且给药的大鼠暴露于卵白蛋白气雾剂(5mg/ml)60分钟，24小时后将大鼠处死。取出肺，用Hank’s溶液(平衡盐溶液，100ml；EDTA100mM，100ml；HEPES 1M，10ml，水1000ml)灌洗后，使用Corbas Helios5Diff装置(Hoffman-LaRoche)直接测定收集的溶液中的嗜酸性细胞数目。
在该测定中，与载体对照相比，实施例14、17、26、34、37、39、51、60、73、99和101化合物分别使嗜酸性细胞数目减少了65、71、63、90、61、76、69、67、43、48和40％。实施14、26、34和99的剂量是3mg/kg，其余的是1mg/kg。
可通过对大鼠长期给药后胸腺重量的减小来评价***副作用。用测试化合物以1mg/kg的剂量(作为羟丙基纤维素悬浮液口服给药或在异氟烷麻醉下以干粉乳糖混合物的形式气管内给药)治疗雄性Sprague-Dawley大鼠(约250g)，每天治疗一次，治疗4天。在第5天将大鼠处死，进行尸体解剖，并测定胸腺重量。在该测定中，当口服给药时，与载体对照相比，实施例17、26、34、37、73、99和101化合物分别使胸腺重量减小了20、2、0、19、9、0和2％。在该测定中，当气管内给药时，与载体对照相比，实施例17、26、73和99化合物分别使胸腺重量减小了78、55、31和70％。
由于具有抗炎活性，式I化合物可用于治疗炎性病症，特别是炎性或堵塞性气道疾病。依据本发明的治疗可以是针对症状的治疗或预防性治疗。
本发明可应用于其的炎性或堵塞性气道疾病包括任何类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管哮喘、锻炼引起的哮喘、职业性哮喘以及细菌感染后引起的哮喘。应当理解，哮喘治疗还包括表现出喘鸣症状，并诊断为“哮喘婴儿”—一种确立的主要医学病症、并且现在经常认为是初发性或早期哮喘的患者分类(方便起见该特定哮喘病症称为“哮喘-婴儿综合征”)的个体(例如小于4或5岁的个体)的治疗。
哮喘治疗的预防性效力可通过症状发作例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度减小、肺功能改善或气道过敏性改善来证明。可进一步通过减少对其它症状治疗，即限制或中止症状发作(当其发生时)的治疗例如抗炎(例如皮质甾类药物)治疗或支气管扩张治疗的需要来证实。在容易发生“晨急”的个体中，对哮喘的预防有益效果特别显著。“晨急”是可辩认的哮喘综合征，其常见于大量哮喘患者，特征是哮喘发作是在例如约早晨4点-6点，即在通常远离于任何先前施用的哮喘症状性治疗的时间发生。
本发明可应用于其的其它炎性或堵塞性气道疾病包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性堵塞性肺病、气道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难，肺气肿，以及其它药物治疗、特别是吸入药物治疗后发生的气道过敏加剧。本发明还可用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、纤维蛋白性、慢性或结核性支气管炎。本发明可应用于其的炎性或堵塞性气道疾病包括任何类型或起源的尘肺(一种炎性、通常是职业性肺病，经常伴有慢性或急性气道堵塞，并且是由于反复吸入尘埃诱起的)，包括例如矾土肺、煤矽肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉屑肺。
由于具有抗炎活性，特别是与抑制嗜酸性细胞激活有关的抗炎活性，式I化合物还可用于治疗与嗜酸性细胞有关的病症，例如嗜酸性细胞增多，特别是与嗜酸性细胞有关的气道病症(例如涉及肺组织致病性嗜酸性细胞渗入)，包括嗜酸性细胞过多，因为其作用于气道和/或肺以及例如在下述病症后发生的或伴随下述病症的与嗜酸性细胞有关的气道病症：Lffler’s综合征、嗜酸性细胞性肺炎、寄生物(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸性细胞性肉芽肿和药物反应诱发的与嗜酸性细胞有关的影响气道的病症。
式I化合物还可用于治疗皮肤炎性病症，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、过敏性脉管炎、荨麻疹、天疱疮样大疱、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解、和其它皮肤炎性病症。
式I化合物还可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛疾病和病症例如结膜炎、干性角膜结膜炎、和春季结膜炎，影响鼻子的疾病如过敏性鼻炎，关节疾病例如类风湿性关节炎和炎性肠病例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
式I化合物还可用作与其它治疗气道疾病的药物，特别是支气管扩张或抗炎药物联合使用的联合治疗剂，以特别是用于治疗堵塞性或炎性气道疾病例如上述疾病，例如用作这样的药物的治疗活性的增强剂或用作降低这样的药物的所需剂量或可能副作用的手段。式I化合物可以与其它药物在固定药物组合物中混合，或者其可单独给药，在其它药物给药前、给药期间或给药后给药。这样的其它药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是溴化异丙托品、氧托溴铵和噻托溴铵，LTB4拮抗剂例如在US5451700中描述的那些，LTD4拮抗剂例如montelukast和zafirlukast，多巴胺受体激动剂例如卡麦角林、溴隐亭、罗吡尼洛和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是Viozan-AstraZeneca)，PDE4抑制剂例如Ariflo(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、和PD189659(Parke-Davis)，和β-2肾上腺素能受体激动剂例如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗和尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及PCT国际公开号WO00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，该文献引入本发明以作参考，优选其实施例化合物，尤其是游离或可药用盐或溶剂化物形式的下式所示化合物
Figure C0181174300151
式I化合物与β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于例如治疗COPD，或特别是哮喘。本发明活性剂与抗胆碱能或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、LTB4拮抗剂或多巴胺激动剂的组合可用于例如治疗哮喘或特别是COPD。
依据上述内容，本发明还提供了治疗炎性病症、特别是炎性或堵塞性气道疾病的方法，包括给有此需要的个体、特别是人个体施用有效量的如上所述的式I化合物。另一方面，本发明提供了如上所述的式I化合物在制备用于治疗炎性病症、特别是炎性或堵塞性气道疾病的药物中的应用。
式I化合物可通过任何适当途径给药，例如口服给药，例如以片剂或胶囊的形式口服给药；非胃肠道给药，例如静脉内给药；吸入给药，以例如治疗炎性或堵塞性气道疾病；鼻内给药，以例如治疗过敏性鼻炎；对皮肤局部给药，以例如治疗特应性皮炎；或直肠给药，以例如治疗炎性肠病。
另一方面，本发明还提供了药物组合物，其中包含式I化合物作为活性组分，并任选包含其可药用稀释剂或载体。本发明组合物可包含联合使用的治疗剂例如上述支气管扩张或抗炎药物。这样的组合物可用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑制剂领域已知的技术制得。因此，口服剂型可包括片剂和胶囊。局部给药制剂可呈霜剂、膏剂、凝胶剂或透皮给药***例如贴剂的形式。吸入组合物可包含气雾剂或其它喷雾制剂或干粉制剂。
本发明包括(A)吸入形式的例如在气雾剂或其它喷雾组合物或吸入颗粒例如微粉化形式的颗粒中的式I化合物；(B)包含吸入形式的式I化合物的吸入药物；(C)包含吸入形式的式I化合物及吸入装置的药品；和(D)包含吸入形式的式I化合物的吸入装置。
实施本发明所用的式I化合物的剂量当然随着例如所治疗的特定病症、所需作用和给药方式而变。对于吸入给药，合适的日剂量一般为0.005-10mg，而对于口服给药，合适的日剂量一般为0.05-100mg。
通过下述实施例举例说明本发明。
实施例1-101
式I化合物及其制备方法如下表所示，其中Et是指乙基，n-Bu是指正丁基，方法在下文中描述。在实施例34和45中，16位的甲基呈β构象；在所有其它实施例中，其呈α构象。
Figure C0181174300161
Figure C0181174300171
Figure C0181174300201
Figure C0181174300211
Figure C0181174300231
Figure C0181174300241
Figure C0181174300251
Figure C0181174300261
方法A
步骤1
将(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3.H.-环戊烷并[a]菲-17-甲酸(50g)溶解在二氧杂环己烷(500mL)中。向溶液中通入HCl气体15分钟，并将该反应混合物在室温搅拌。4小时后，通过过滤收集所形成的沉淀，并用甲醇洗涤。将粗产物在甲醇中煮沸，并趁热过滤。将滤液蒸发，获得了(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸。所选的1H-NMR信号(d6-DMSO)δ6.10(1H，d)，6.30(1H，dd)，7.25(1H，d)
步骤2
将步骤1产物(250mg)溶解在吡啶(1.5mL)中，并加到4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯(108mg)中。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后滴加到6N HCl中。通过过滤收集所形成的沉淀，并干燥，获得了4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-17-羧基-9-氯-6-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。HPLC保留时间0.849分钟；HPLC条件：Zorbax高分辨柱，A＝0.1％三氟乙酸(TFA)水溶液，B＝0.1％TFA在乙腈中的溶液，梯度为30-95％B在A中的混合物，以4mL/分钟的速度洗脱1分钟，50℃。
步骤3
将步骤2产物(326mg)溶解在二甲基甲酰胺(DMF，0.5mL)和四氢呋喃(THF，1mL)中。加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，101mg)，然后加入硫酸二甲酯(84mg)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后在水与二氯甲烷(DCM)之间分配。用硫酸镁将有机层干燥，并蒸发。通过快速硅胶色谱纯化该化合物，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，获得了4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。
方法B1
步骤1
将(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸(5g)溶解在吡啶(15mL)中，并冷却至0℃。加入2-呋喃甲酰氯(1.82g)，并将该反应混合物在室温搅拌。2小时后，将该反应混合物滴加到6M HCl的剧烈搅拌溶液中。加入DCM，分离各相，将有机相用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸发，获得了呋喃-2-甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羧基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。所选的1H-NMR信号(CDCl3)δ6.30(1H，dd)，6.5(2H，m)，6.55(1H，d)，7.20-7.65(m，2H)。
步骤2
将步骤1产物(6.20g)溶解在乙酸乙酯(100mL)中，依次加入DBU(2.20g)和硫酸二甲酯(1.83g)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用水与盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。从甲醇中结晶，获得了呋喃-2-甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。所选的1H-NMR信号(CDCl3)δ3.75(3H，s)，6.30(1H，dd)，6.45(1H，d)，6.55(2H，m)，7.15(1H，d)，7.60(1H，d)。
步骤3
将步骤2产物(4.5g)溶解在甲苯(150mL)中。向溶液中通入HCl气体15分钟，并将该反应混合物在室温搅拌6小时。将溶剂蒸发，并从异丙醇中结晶粗产物，获得了呋喃-2-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。
方法B2
步骤1
将(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸(20g)溶解在吡啶(50mL)中，并冷却至0℃。加入3-甲基噻吩-2-甲酰氯(9.39g)，并将该反应在室温搅拌。2小时后，将该反应混合物滴加到6MHCl的剧烈搅拌溶液中。加入DCM，分离各相，将有机相用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸发，然后通过硅胶柱色谱纯化，用DCM-甲醇(25∶1)洗脱，获得了3-甲基噻吩-2-甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羧基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。所选的1H-NMR信号(CDCl3)δ0.90(3H，d)，0.95(3H，s)，1.40(3H，s)，2.40(3H，s)。
步骤2
将步骤1产物(11.1g)溶解在乙酸乙酯(200mL)中。依次加入DBU(4.05g)和硫酸二甲酯(3.36g)，并将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用水与盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发.从甲醇中结晶，获得了3-甲基噻吩-2-甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。所选的1H-NMR信号(CDCl3)δ0.90(3H，d)，0.92(3H，s)，1.40(3H，s)，2.40(3H，s)，3.65(3H，s)。
步骤3
将步骤2产物(16g)溶解在甲苯(250mL)中。向溶液中通入HCl气体15分钟，并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将溶剂蒸发，将粗产物依次从乙腈和异丙醇中结晶，获得了3-甲基噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。
方法C
步骤1
将(6S，9S，10S，11S，13S，16S，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸(1g)溶解在吡啶(5mL)中。加入环丙基甲酰氯(330mg)，并将该反应混合物在室温搅拌。2小时后，将该溶液滴加到6M HCl的剧烈搅拌溶液中。通过过滤收集所形成的沉淀，并干燥，获得了(6S，9S，10S，11S，13S，16S，17R)-9，11-环氧-17-环丙烷羰基氧基-6-氟-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸。所选的1H-NMR信号(CDCl3)d 6.25(1H，dd)，6.45(1H，d)，6.55(1H，d)。
步骤2
将步骤1产物(1.1g)溶解在乙酸乙酯(25mL)中。加入DBU(450mg)，然后加入硫酸二甲酯(370mg)。将该反应在室温搅拌2小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用水与盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。从甲醇中结晶粗产物，获得了(6S，9S，10S，11S，13S，16S，17R)-9，11-环氧-17-环丙烷羰基氧基-6-氟-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸甲酯。所选的H-NMR信号(CDCl3)δ3.65(3H，s)，6.25(1H，dd)，6.45(1H，d)，6.55(1H，d)。
步骤3
将步骤2产物(500mg)溶解在甲苯(20mL)中。向溶液中通入HCl气体5分钟，并将该反应混合物在室温搅拌18小时。将溶剂蒸发，并从异丙醇-甲醇中结晶粗产物，获得了(6S，9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氯-17-环丙烷羰基氧基-6-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸甲酯。
方法D
步骤1
将N，N-二异丙基乙基胺(2.3mL)加到5-甲基-吡嗪-2-甲酸(736mg)在DMF(7mL)内的冷(0℃)溶液中，然后加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，2.26g)。将该悬浮液在室温搅拌10分钟，然后加入(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸(2g)在DMF(7ml)中的溶液。2小时后，将该反应混合物滴加到1M HCl溶液中。通过过滤收集产物，用水反复洗涤，并干燥，获得了5-甲基-吡嗪-2-甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羧基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。所选的H-NMR信号(CDCl3)δ0.95(3H，d)，1.10(3H，s)1.40(3H，s)，2.65(3H，s)。
步骤2
将步骤1产物(2.50g)溶解在DMF(11mL)中，并冷却至0℃。加入DBU(1.68g)，10分钟后加入硫酸二甲酯(953mg)。将该反应在室温搅拌2小时，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发，获得了5-甲基吡嗪-2-甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。实测的质量(M+H)511。
步骤3
将步骤2产物(1.92g)溶解在甲苯(100mL)中。向溶液中通入HCl气体90分钟，并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将溶剂蒸发，用热乙醇研制粗产物，干燥，获得了5-甲基吡嗪-2-甲酸6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。
方法E
步骤1
将N，N-二异丙基乙基胺(0.508mL)加到5-乙酰氧基呋喃-2-甲酸(258mg)在DMF(1mL)内的冷(0℃)溶液中，然后加入HATU(556mg)。将该悬浮液在室温搅拌10分钟，然后加入(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸(500mg)在DMF(1mL)中的溶液。2小时后，将该反应混合物缓慢地加到0.2M HCl溶液中，并用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发，获得了5-乙酰氧基呋喃-2-甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羧基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。TLC Rf 0.5(10∶1 DCM-甲醇洗脱)
步骤2
将步骤1产物(721mg)溶解在乙酸乙酯(25mL)中。加入DBU(242mg)，然后加入硫酸二甲酯(201mg)，并将该反应在室温搅拌2小时，然后用0.2M HCl稀释。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。通过快速硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，获得了5-乙酰氧基呋喃-2-甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。所选的NMR信号(CDCl3)δ0.96(3H，d)，0.98(3H，s)，1.40(3H，s)，2.18(3H，s)，2.76(3H，s)。
步骤3
将步骤2产物(555mg)溶解在甲醇(10mL)中，加入2M氢氧化钠甲醇溶液(1mL)。1小时后，将溶剂蒸发，并将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。通过快速色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，获得了5-羟基呋喃-2-甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。TLC Rf0.25(1∶1 己烷-乙酸乙酯洗脱)。
步骤4
将步骤3产物(250mg)溶解在甲苯(10mL)和二氧杂环己烷(10mL)中。向溶液中通入HCl气体10分钟，并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将溶剂蒸发，通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，然后用***研制，获得了5-羟基呋喃-2-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。
方法F
步骤1
通过类似于方法D步骤1的方法将(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基转化成3-乙酰氧基-苯甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羧基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]-菲-17-基酯。HPLC保留时间0.762分钟，条件同方法A。
步骤2
通过类似于方法D步骤2的方法将步骤1产物转化成3-乙酰氧基苯甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。实测的质量552(M+)。
步骤3
通过类似于方法E步骤3的方法将步骤2产物转化成3-羟基苯甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。实测的质量510(M+)。
步骤4
通过类似于方法E步骤4的方法将步骤3产物转化成3-羟基苯甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。
方法G
步骤1
通过类似于方法D步骤1的方法将(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸转化成4-甲基氨基苯甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羧基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。HPLC保留时间0.728分钟，条件Max RP高分辨柱，A＝0.05％TFA水溶液，B＝0.105％TFA在乙腈中的溶液，梯度为30-95％B在A中的混合物，以4mL/分钟的速度洗脱1分钟，50℃。
步骤2
通过类似于方法D步骤2的方法将步骤1产物转化成4-甲基氨基苯甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。实测的质量523(M+)。
步骤3
将步骤2产物(42mg)溶解在DCM(1mL)中，加入DBU(66mg)，5分钟后加入甲磺酰氯(114mg)。将该反应加热回流过夜，然后将溶剂蒸发，将残余物置于DMF中。将该溶液滴加到1M HCl中，通过过滤收集所形成的固体并干燥，获得了4-(甲磺酰基甲基氨基)苯甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。实测的质量601(M+)。
步骤4
将步骤3产物(35mg)溶解在甲苯(10mL)中，向溶液中通入HCl气体5分钟，然后在室温搅拌16小时。通过过滤收集所形成的固体并干燥，获得了4-(甲磺酰基甲基氨基)-苯甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。
方法H
步骤1
将氢化钠(60％矿物油悬浮液，241mg)加到对苯二甲酸(1g)在DMF(5mL)内的悬浮液中，5分钟后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基氯(0.998g)。2小时后，将该反应滴加到水中，通过过滤收集所形成的固体并干燥。通过硅胶柱色谱纯化，用酸乙酯洗脱，获得了对苯二甲酸一-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)酯。HPLC保留时间0.879分钟，条件同方法G。
步骤2
通过类似于方法D步骤1的方法将(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-甲酸转化成对苯二甲酸一-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)酯(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羧基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。HPLC保留时间1.046分钟，条件同方法G。
步骤3
通过类似于方法D步骤2的方法将步骤2产物转化成三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)酯(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。HPLC保留时间1.055分钟，条件同方法G。
步骤4
将步骤3产物(320mg)溶解在甲苯(10mL)中，向溶液中通入HCl气体5分钟，然后在室温搅拌16小时。通过过滤收集所形成的固体，用DCM研制并干燥，获得了对苯二甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基一酯。实测的质量575.1(M+)。
步骤5
将步骤4产物(24mg)溶解在DMF(0.5mL)中。加入DBU(8mg)，然后加入DMS(7mg)，并将该反应在室温搅拌1小时。将该反应混合物滴加到1M HCl中，通过过滤收集所形成的固体并干燥，获得了对苯二甲酸1-甲基-4-[(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基]酯。
方法I
步骤1
通过类似于方法D步骤1的方法，将(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3.H.-环戊烷并[a]菲-17-甲酸转化成4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-羧基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。HPLC保留时间0.873分钟，条件同方法G。
步骤2
通过类似于方法D步骤2的方法将步骤1产物转化成4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-环氧-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基酯。实测的质量609.7(M+)。
步骤3
将步骤2产物(510mg)溶解在150mL甲苯中，并向溶液中通入HCl气体5分钟，然后在室温搅拌48小时。将溶剂蒸发，从乙酸乙酯-环己烷中结晶粗产物，获得了4-氨基苯甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-17-基一酯。

Claims (17)

1.式I化合物
Figure C018117430002C1
其中R是C3-C8环烷基；在环系中具有5-10个原子的一价杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子；或任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基或萘基：卤素、羟基、C1-C4酰氧基、氰基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C4酰氨基、C1-C4酰基C1-C4烷氨基、C1-C4烷基磺酰基C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基，或者为5元N-杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中R是C3-C6-环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R是具有5-10个环原子的至少部分饱和的杂环基，其中有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。
4.权利要求3的化合物，其中R是具有一个环杂原子的5-元杂环基。
5.权利要求1的化合物，其中R是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基或萘基：卤素、羟基、C1-C4-酰氧基、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-酰基氨基、C1-C4-酰基(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4-烷硫基、或5-元N-杂环基。
6.权利要求1的化合物，其中R是具有5-元杂环，该5-元杂环具有1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环芳基，所述杂环未取代或者被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基或羟基-C1-C4-烷基，并且所述杂环任选与苯环稠合。
7.权利要求1的化合物，其中R是具有6-元杂环，该6-元杂环具有1个或2个环氮原子的杂环芳基，所述杂环未取代或者被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基C1-C4-烷氧基、或C1-C4-烷硫基，并且所述杂环任选与苯环稠合。
8.I化合物
Figure C018117430003C1
其中所示16-甲基具有α构象，且R是5-甲基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-异噁唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲基氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示16-甲基具有β构象，且R是环丙基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R含有碱性基团，且化合物呈酸加成盐的形式。
10.权利要求1-9任一项的化合物与另一种药物联合在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途，其中所述另一种药物是支气管扩张剂或抗炎剂。
11.权利要求10的用途，其中所述另一种药物是β-2肾上腺素能受体激动剂。
12.权利要求1-9任一项的化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
13.药物组合物，其中包含权利要求1-9任一项的化合物作为活性组分，并任选包含其可药用稀释剂或载体。
14.权利要求13的药物组合物，其中还包含另一种为支气管扩张剂或抗炎剂的药物。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述另一种药物为β-2肾上腺素能受体激动剂。
16.制备式I化合物的方法，包括
(A)将式II羧酸
Figure C018117430004C1
其中R是C3-C8环烷基；在环系中具有5-10个原子的一价杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子；或任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基或萘基：卤素、羟基、C1-C4酰氧基、氰基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C4酰氨基、C1-C4酰基C1-C4烷氨基、C1-C4烷基磺酰基C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基，或者为5元N-杂环基，或其酯形成官能衍生物，
转化成其甲酯；或
(B)将式III化合物氢氯化
Figure C018117430005C1
其中R如权利要求1所定义。
17.如权利要求16所限定的式II或III化合物。
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