ES2240499T3 - 9-alfa-cloro-6-alfa-fluoro-17-alfa-hidroxi-16-metil-17-beta-m-etoxicarbonilandrost-1,4-dienos esterificados en la posicion 17-alfa por un grupo acilo ciclico. - Google Patents
9-alfa-cloro-6-alfa-fluoro-17-alfa-hidroxi-16-metil-17-beta-m-etoxicarbonilandrost-1,4-dienos esterificados en la posicion 17-alfa por un grupo acilo ciclico.Info
- Publication number
- ES2240499T3 ES2240499T3 ES01962783T ES01962783T ES2240499T3 ES 2240499 T3 ES2240499 T3 ES 2240499T3 ES 01962783 T ES01962783 T ES 01962783T ES 01962783 T ES01962783 T ES 01962783T ES 2240499 T3 ES2240499 T3 ES 2240499T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- atoms
- carbon
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Los términos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: ¿Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono¿ indica alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado, que puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo o terc-butilo. ¿Alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino¿ indica amino substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono según se define previamente aquí. ¿(Di-alquil de 1 a 4 átomos de carbono)amino¿ indica amino substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono según se define previamente aquí. ¿Alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo¿ indica sulfonilo substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono según se define previamente aquí. ¿Halo-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono)¿ indica alquilo de 1 a 4 átomos de carbono según se define previamente aquí substituido por uno o más, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro. ¿Hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono)¿ indica alquilo de 1 a 4 átomos de carbono según se define previamente aquí substituido por uno o más, preferiblemente, uno, dos o tres grupos hidroxi. ¿Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono¿ indica alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado y puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. ¿Alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo¿ indica carbonilo substituido por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono según se define previamente aquí y puede ser metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, isopropoxi-, n-butoxi-, isobutoxi-, secbutoxi- o terc-butoxi-carbonilo.
Description
9-alfa-cloro-6-alfa-fluoro-17-alfa-hidroxi-16-metil-17-beta-m-etoxicarbonilandrost-1,4-dienos
esterificados en la posición 17-alfa por un grupo
acilo cíclico.
La invención se refiere a compuestos orgánicos, a
su preparación y a su uso como productos farmacéuticos.
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula
donde R es un grupo orgánico
cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema
anular.
Los términos usados en la memoria descriptiva
tienen los siguientes significados:
"Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" indica
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado,
que puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
iso-butilo o terc-butilo.
"Alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino" indica amino substituido por
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono según se define previamente
aquí.
"(Di-alquil de 1 a 4 átomos de
carbono)amino" indica amino substituido por alquilo de 1
a 4 átomos de carbono según se define previamente aquí.
"Alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sulfonilo" indica sulfonilo substituido
por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono según se define previamente
aquí.
"Halo-alquilo(de 1 a 4
átomos de carbono)" indica alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
según se define previamente aquí substituido por uno o más,
preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferiblemente
átomos de flúor o cloro.
"Hidroxi-alquilo(de 1 a
4 átomos de carbono)" indica alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
según se define previamente aquí substituido por uno o más,
preferiblemente, uno, dos o tres grupos hidroxi.
"Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" indica
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado y
puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o
terc-butoxi.
"Alcoxi(de 1 a 4 átomos de
carbono)-carbonilo" indica carbonilo substituido
por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono según se define previamente
aquí y puede ser metoxi-, etoxi-, n-propoxi-,
isopropoxi-, n-butoxi-, isobutoxi-,
sec-butoxi- o
terc-butoxi-carbonilo.
"Alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio" indica alquil(de 1 a 4
átomos de carbono de cadena lineal o
ramificado)-tio y puede ser metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio o terc-butiltio.
"Acilo de 1 a 4 átomos de carbono" indica
carbonilo substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono según
se define previamente aquí.
"Aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono" indica
carboniloxi substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
según se define previamente aquí.
"Acil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino" indica amino substituido por
formilo o acilo de 1 a 4 átomos de carbono según se define
previamente aquí.
R puede ser un grupo carbocíclico o un grupo
heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, R es un grupo
cicloalifático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo,
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo,
metilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo o cicloheptilo,
preferiblemente cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, R es un grupo heterocíclico al
menos parcialmente saturado que tiene de 5 a 10 átomos de anillo,
de los cuales uno o más son heteroátomos de anillo seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, que tiene preferiblemente de 5 a 7
átomos de anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos
seleccionados de nitrógeno y oxígeno, especialmente un grupo
heterocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo, tal
como un grupo tetrahidrofurilo u oxotetrahidrofurilo.
En una modalidad adicional, R es un grupo
aromático carbocíclico o heterocíclico que tiene de 5 a 15 átomos
en el sistema anular. Por ejemplo, R puede ser un grupo aromático
tal en el que el sistema anular no está substituido o está
substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno,
ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
halo-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio, hidroxilo, acilo de 1 a 4 átomos de
carbono, aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquil(de
1 a 4 átomos de carbono)-amino, di(alquil de
1 a 4 átomos de carbono)-amino, acil(de 1 a
4 átomos de carbono)-amino, acil(de 1 a 4
átomos de carbono)-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sulfonil-alquil(de 1
a 4 átomos de carbono)-amino, alcoxi(de 1 a
4 átomos de carbono)-carbonilo o heterociclilo de 5
miembros, habitualmente N-heterociclilo que tiene
uno o dos átomos de nitrógeno. Una clase preferida de tales grupos
aromáticos es fenilo o naftilo opcionalmente substituido por uno o
más, preferiblemente uno, dos o tres, substituyentes seleccionados
de ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
halo-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, aciloxi de 1
a 4 átomos de carbono, amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, di-alquil(de
1 a 4 átomos de carbono)-amino, acil(de 1 a
4 átomos de carbono)-amino, acil(de 1 a 4
átomos de carbono)-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sulfonil-alquil(de 1
a 4 átomos de carbono)-amino o alcoxi(de 1 a
4 átomos de carbono)-carbonilo, incluyendo tales
grupos aromáticos especialmente preferidos fenilo, cianofenilo,
tolilo, dimetilfenilo, etilfenilo, (trifluorometil)fenilo,
dimetoxifenilo, dietoxifenilo, hidroxifenilo,
(metilamino)fenilo, (metanosulfonilmetilamino)fenilo y
(metoxicarbonil)fenilo.
Otra clase preferida de tales grupos aromáticos
es un grupo aromático heterocíclico que tiene un anillo
heterocíclico de 6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos de
anillo, preferiblemente nitrógeno, no estando el anillo
heterocíclico substituido o estando substituido por uno o más,
preferiblemente uno, dos o tres, substituyentes seleccionados de
halógeno, ciano, hidroxilo, aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono,
amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, di-(alquil de 1 a 4 átomos de
carbono)amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
halo-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alquil(de 1 a 4 átomos
de carbono)-tio, y estando el anillo heterocíclico
opcionalmente condensado a un anillo bencénico. Tales grupos
heterocíclicos preferidos incluyen aquellos en los que el grupo
heterocíclico tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo,
especialmente un anillo de piridina, pirimidina, pirazina o
piridazina. Grupos aromáticos heterocíclicos especialmente
preferidos son grupos piridilo, pirimidilo y pirazinilo,
opcionalmente substituidos por uno o dos substituyentes
seleccionados de halógeno (particularmente cloro) o alquilo de 1 a
4 átomos de carbono (especialmente metilo o
n-butilo).
Otra clase preferida de tales grupos aromáticos
es un grupo aromático heterocíclico que tiene un anillo
heterocíclico de 5 miembros con uno, dos o tres heteroátomos de
anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, no estando el
anillo heterocíclico substituido o estando substituido por uno o dos
substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halo-alquilo(de 1 a 4 átomos de
carbono), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquil(de 1 a 4
átomos de carbono)-tio, ciano o
hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
y estando el anillo heterocíclico opcionalmente condensado a un
anillo bencénico. Tales grupos aromáticos heterocíclicos preferidos
incluyen aquellos en los que el anillo heterocíclico tiene un átomo
de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo y un átomo de oxígeno y
uno o dos de nitrógeno en el anillo, o un átomo de azufre y uno o
dos de nitrógeno en el anillo, especialmente un anillo de pirrol,
furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, furazano,
tiazol o tiadiazol. Grupos aromáticos heterocíclicos especialmente
preferidos son grupos pirrolilo, furilo y tienilo opcionalmente
substituidos por uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno
(particularmente cloro o bromo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
(particularmente metilo o etilo),
halo-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono)
(particularmente trifluorometilo), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono
(particularmente metoxi), alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-tio (particularmente metiltio), ciano o
hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono)
(particularmente hidroximetilo); grupos isoxazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo opcionalmente substituidos por
uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y grupos
benzofurilo, benzotienilo y benzofurazanilo.
En compuestos de fórmula I, el grupo metilo
indicado en la posición 16 del sistema anular corticosteroide puede
estar en la conformación alfa o beta. Se prefieren compuestos
metilados en 16-\alpha.
Los compuestos de fórmula I en los que R contiene
un grupo básico son capaces de formar sales de adición de ácidos,
particularmente sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
del compuesto de fórmula I incluyen las de ácidos inorgánicos, por
ejemplo, ácidos halohídricos tales como ácido fluorhídrico, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo
ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico,
hidroxiácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico,
ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como
ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos
tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico,
ácido difenilacético o ácido trifenilacético, hidroxiácidos
aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido
p-hidroxibenzoico, ácido
1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
o ácido
3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico,
y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido
bencenosulfónico. Estas sales pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula I mediante procedimientos de formación de
sales conocidos.
Compuestos especialmente preferidos de fórmula I
incluyen los descritos más adelante aquí en los Ejemplos,
particularmente los de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37,
39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de
fórmula I, que comprende
(A) la conversión de un ácido carboxílico de
fórmula
donde R es como se define
previamente aquí, o un derivado funcional formador de éster del
mismo, en el éster metílico del mismo;
o
(B) la hidrocloración de un compuesto de
fórmula
donde R es como se define
previamente
aquí.
La variante del procedimiento (A) puede llevarse
a cabo usando procedimientos conocidos para convertir un ácido
carboxílico, o un derivado funcional formador de éster del mismo
tal como un haluro de ácido del mismo, en el correspondiente éster
metílico. Convenientemente, el ácido carboxílico se hace reaccionar
con un éster metílico de un ácido fuerte, preferiblemente sulfato de
dimetilo, en presencia de una base orgánica aprótica, tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente
orgánico inerte, por ejemplo una amida tal como dimetilformamida,
un éter tal como tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. La
temperatura de reacción es convenientemente de temperatura ambiente
a 100ºC.
La variante del procedimiento (B) puede llevarse
a cabo usando procedimientos de hidrocloración conocidos, por
ejemplo haciendo pasar HCl gaseoso por una solución del compuesto
de fórmula III en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo un
hidrocarburo tal como tolueno. La temperatura de reacción es
convenientemente de temperatura ambiente a 60ºC.
Los compuestos de fórmula II son nuevos y pueden
prepararse mediante la acilación apropiada del correspondiente
compuesto hidroxilado en 17, es decir un compuesto de fórmula
La acilación puede efectuarse usando
procedimientos conocidos, por ejemplo haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula IV con un haluro de ácido de fórmula RCOX
donde R es como se define previamente aquí y X es halógeno, tal como
bromo o, preferiblemente, cloro. La reacción se lleva a cabo
habitualmente en presencia de una base, preferiblemente una base
orgánica terciaria tal como piridina. La temperatura de reacción es
adecuadamente de ambiente a 50ºC. La acilación también puede
efectuarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un
ácido carboxílico de fórmula RCO_{2}H en presencia de un agente
activante tal como hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazo-1-lil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y una base, preferiblemente una base orgánica terciaria tal
como N,N-diisopropiletilamina. La reacción puede
llevarse a cabo en un disolvente aprótico dipolar, tal como
N,N-dimetilformamida (DMF), o un disolvente
clorohidrocarbúrico tal como diclorometano (DCM). La temperatura de
reacción es adecuadamente de ambiente a 60ºC. Los compuestos de
fórmula IV pueden prepararse mediante la hidrocloración del
correspondiente compuesto epoxidado en 9,11, de fórmula V
por ejemplo, usando procedimientos
de hidrocloración conocidos tales como el descrito previamente
aquí. El compuesto de fórmula V, donde el grupo metilo en 16 tiene
la conformación alfa, puede prepararse según se describe por
Aigbirhio y otros, J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997),
39(7), 567-584. El compuesto de fórmula V en
el que el grupo metilo en 16 tiene la conformación beta puede
prepararse como se describe en
US4607028.
Los compuestos de fórmula III son nuevos y pueden
prepararse mediante la conversión del correspondiente ácido
17-carboxílico de fórmula
en el éster metílico del mismo.
Esta conversión puede llevarse a cabo usando los procedimientos
descritos previamente aquí para la variante del procedimiento (A).
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse mediante la acilación
apropiada del correspondiente compuesto hidroxilado en 17 de
fórmula V; esta acilación puede efectuarse usando procedimientos
conocidos, por ejemplo como los descritos previamente aquí para la
acilación de compuestos de fórmula
IV.
Los compuestos de fórmula I son útiles como
productos farmacéuticos. De acuerdo con esto, la invención también
proporciona un compuesto de fórmula I para usar como un producto
farmacéutico. Los compuestos de fórmula I tienen importantes
propiedades farmacológicas. Por ejemplo, tienen una alta actividad
antiinflamatoria, que puede demostrarse mediante su inhibición de la
síntesis de TNF-alfa y la liberación en una línea
celular de macrófagos humanos y por su inhibición de estados de
inflamación, particularmente en las vías respiratorias, por ejemplo
inhibición de la activación de eosinófilos, en modelos animales, por
ejemplo modelos con ratones o ratas de inflamación de las vías
respiratorias, por ejemplo como los descritos por Szarka y otros, J.
Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y otros,
Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y
otros, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931 y
Cemadas y otros, (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
20:1-8.
Los compuestos de fórmula I exhiben efectos
secundarios sistémicos sorprendentemente bajos a dosis
terapéuticamente eficaces. Los compuestos de fórmula I tienen una
larga duración de acción con un potencial para la administración
una vez al día.
La inhibición de la síntesis de
TNF-alfa y la liberación de la línea celular de
macrófagos humanos U937 por compuestos de fórmula I pueden
demostrarse y medirse en un ensayo como el descrito por Sajjadi y
otros, J. Immunol. 1996; 156:3435-3442. Los
compuestos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51,
60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101 tienen valores de IC_{50} (nM) de
0,035, 0,025, 0,100, 0,05, 0,046, 0,024, 0,10, 0,102, 0,101, 0,048,
0,048, 0,048, 0,102, 0,159, 0,076, 0,106 y 0,208, respectivamente,
en este ensayo.
La actividad antiinflamatoria in vivo
puede determinarse mediante la inhibición de eosinofilia pulmonar
en ratas usando una modificación del método de Szarka y otros,
op cit. Ratas Brown Norway macho (aproximadamente 200 g) se
sensibilizan el día 1 con una inyección intraperitoneal de 0,5 ml de
una mezcla de ovalbúmina (0,02 mg/ml) e hidróxido de aluminio (20
mg/ml), seguido por vacuna de adsorbato de pertussis acelular (0,2
ml de una dilución 1:4 con solución salina al 0,9%). El
procedimiento se repite el día 15 y el día 21. El día 28, el
compuesto de prueba se administra intratecalmente como una
combinación de lactosa en forma de polvo seco bajo anestesia con
isoflurano. 24 horas más tarde, las ratas dosificadas
sensibilizadas son expuestas a un aerosol de ovalbúmina (5 mg/ml)
durante 60 minutos y después de 24 horas más son sacrificadas. Los
pulmones se extirpan y después del lavado con solución de Hank
(solución salina equilibrada, 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES 1M,
10 ml, agua, 1000 ml), los números de eosinófilos en la solución
recuperada se cuantifican directamente usando un aparato Corbas
Helios 5Diff (Hoffman-LaRoche).
Los compuestos de los Ejemplos 14, 17, 26, 34,
37, 39, 51, 60, 73, 99 y 101 exhiben una reducción en el conteo de
eosinófilos en comparación con el vehículo de control de 65, 71,
63, 90, 61, 76, 69, 67, 43, 48 y 40%, respectivamente, en este
ensayo. Los Ejemplos 14, 26, 34 y 99 se dosifican en 3 mg/kg, con el
resto a 1 mg/kg.
Los efectos secundarios sistémicos pueden
determinarse mediante la reducción en el peso del timo durante la
administración crónica a ratas. Ratas Sprague-Dawley
macho (aproximadamente 250 g) se tratan una vez al día durante 4
días con el compuesto de prueba administrado en una dosis de 1
mg/kg oralmente como una suspensión en hidroxipropilcelulosa o
intratecalmente bajo anestesia con isoflurano como una combinación
de lactosa en forma de polvo seco. El día 5, las ratas son
sacrificadas, se realiza la autopsia y se determina el peso del
timo. Los compuestos de los Ejemplos 17, 26, 34, 37, 73, 99 y 101
exhiben una reducción en el peso del timo en comparación con el
control de vehículo cuando se dosifican oralmente de 20, 2, 0, 19,
9, 0 y 2%, respectivamente, en este ensayo. Los compuestos de los
Ejemplos 17, 26, 73 y 99 exhiben una reducción en el peso del timo
en comparación con el control de vehículo cuando se dosifican
intratecalmente de 78, 55, 31 y 70%, respectivamente, en este
ensayo.
Considerando su actividad antiinflamatoria, los
compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de estados
inflamatorias, particularmente enfermedades inflamatorias u
obstructivas de las vías respiratorias. El tratamiento de acuerdo
con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Enfermedades inflamatorias u obstructivas de las
vías respiratorias a las que puede aplicarse la presente invención
incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo asma tanto
intrínseca (no alérgica) como extrínseca (alérgica), asma suave,
asma moderada, asma intensa, asma bronquítica, asma inducida por el
ejercicio, asma profesional y asma inducida después de una infección
bacteriana. También se entiende que el tratamiento del asma abarca
el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de
edad, que exhiben síntomas de sibilación y diagnosticados o
diagnosticables como "niños sibilantes", una categoría de
pacientes establecida de interés médico principal y ahora
identificada a menudo como asmáticos incipientes o en fase inicial.
(Por comodidad, este estado asmático particular se denomina
"síndrome del niño sibilante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del
asma se evidenciará por una frecuencia o gravedad reducida del
ataque sintomático, por ejemplo de un ataque asmático o
broncocostrictor agudo, una mejora en la función pulmonar o una
hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Además, puede
evidenciarse por un requerimiento reducido de otra terapia
sintomática, es decir, una terapia para o destinada a restringir o
eliminar el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo
antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora.
El beneficio profilático en el asma puede en particular ser
evidente en sujetos tendentes a la "caída nocturna". La
"caída nocturna" es un síndrome asmático reconocido, común
para un porcentaje substancial de asmáticos y caracterizado por un
ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a
6 am, es decir en un momento normalmente substancialmente distante
de cualquier terapia sintomática para el asma previamente
administrada.
Otras enfermedades y estados inflamatorios u
obstructivos de las vías respiratorias a los que es aplicable la
presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome
de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), enfermedad obstructiva
crónica pulmonar, de las vías respiratorias o el pulmón (COPD, COAD
o COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la
misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de
las vías respiratorias consecuencia de otra terapia con fármacos,
en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención
también es aplicable al tratamiento de la bronquitis de cualquier
tipo o génesis incluyendo, por ejemplo bronquitis aguda,
araquídica, catarral, crupal, crónica o ftinoidea. Enfermedades
inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que
puede aplicarse la presente invención incluyen pneumoconiosis (una
enfermedad inflamatoria, comúnmente laboral, de los pulmones,
frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías
respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación
repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por
ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis,
siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
En cuanto a su actividad antiinflamatoria, en
particular en relación con la inhibición de la activación de
eosinófilos, los compuestos de fórmula I también son útiles en el
tratamiento de enfermedades relacionadas con eosinófilos, por
ejemplo eosinofilia, en particular trastornos de las vías
respiratorias relacionados con eosinófilos (por ejemplo, que
implican infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares),
incluyendo hipereosinofilia, ya que afecta a las vías respiratorias
y/o también los pulmones, como, por ejemplo, trastornos de las vías
respiratorias relacionados con eosinófilos consecuencia de o
concomitantes al síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica,
infestación parasitaria (en particular, metazoaria) (incluyendo
eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis
nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss),
granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos
que afectan a las vías respiratorias ocasionados por reacción a
fármacos.
Los compuestos de fórmula I también son útiles en
el tratamiento de estados inflamatorios de la piel, por ejemplo
psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia
areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, escleroderma,
vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide
vesicular, lupus eritematoso, pénfigo, epidermolisis vesicular
adquirida y otros estados inflamatorios de la piel.
Los compuestos de fórmula I también pueden usarse
para el tratamiento de otras enfermedades o estados, en particular
enfermedades o estados que tienen un componente inflamatorio, por
ejemplo, el tratamiento de enfermedades y estados del ojo tales
como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis
vernal, enfermedades que afectan a la nariz incluyendo rinitis
alérgica, enfermedades de las articulaciones tales como artritis
reumatoide, y una enfermedad inflamatoria del intestino tal como
colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
EP-135.476 y
US-4.285.937 describen compuestos antiinflamatorios
correspondientes con grupos éster en 17-\alpha
acíclicos.
Los compuestos de la fórmula I también son útiles
como agentes co-terapéuticos para usar junto con
otras substancias farmacológicas para el tratamiento de
enfermedades de las vías respiratorias, particularmente substancias
farmacológicas broncodilatadoras o antiinflamatorias,
particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o
inflamatorias de las vías respiratorias tales como las mencionadas
previamente aquí, por ejemplo como potenciadores de la actividad
terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la
dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de
tales fármacos. Un compuesto de fórmula I puede mezclarse con el
otro fármaco en una composición farmacéutica fija o puede
administrarse separadamente antes de, simultáneamente con o después
del otro fármaco. Tales otros fármacos incluyen agentes
anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de
ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio,
antagonistas de LTB4 tales como los descritos en US5451700,
antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast,
antagonistas de receptores de dopamina tales como cabergolina,
bromocriptina, ropinirol y
4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona
y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el
hidrocloruro Viozan® - AstraZeneca), inhibidores de PDE4 tales como
Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),
V-11294A (Napp), BAY19-8004
(Bayer), SCH-351591
(Schering-Plough) y PD189659
(Parke-Davis) y antagonistas de receptores
beta-2-adrenérgicos tales como
salbutamol, terbutalina, salmeterol y, especialmente, formoterol y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y compuestos (en
forma libre o de sal o solvato) de fórmula I de la Publicación
Internacional PCT Nº WO00/75114, documento que se incorpora aquí
mediante referencia, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos
de la misma, especialmente un compuesto de fórmula
en forma libre o de sal
farmacéuticamente aceptable o de
solvato.
Pueden usarse combinaciones de compuestos de
fórmula I y agonistas beta-2, inhibidores de PDE4 o
antagonistas de LTD4, por ejemplo en el tratamiento de COPD o,
particularmente, asma. Pueden usarse combinaciones de agentes de la
invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores
de PDE4, antagonistas de LTB4 o agonistas de dopamina, por ejemplo
en el tratamiento del asma o, particularmente, COPD.
De acuerdo con lo precedente, la invención
también proporciona un método para el tratamiento de un estado
inflamatorio, particularmente una enfermedad inflamatoria u
obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a
un sujeto, particularmente a un sujeto humano, que necesite de la
misma una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según se
describe previamente aquí. En otro aspecto, la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I según se describe
previamente aquí para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un estado inflamatorio, particularmente una
enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías
respiratorias.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por
ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por
ejemplo intravenosamente, mediante inhalación, por ejemplo en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las
vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento
de la rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el
tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
En un aspecto más, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende como
ingrediente activo un compuesto de fórmula I, opcionalmente junto
con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el
mismo. La composición puede contener un agente
co-terapéutico tal como un fármaco broncodilatador
o antiinflamatorio según se describe previamente aquí. Tales
composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes
convencionales y técnicas conocidas en la especialidad galénica.
Así, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y
cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden
tomar la forma de cremas, pomadas, geles o sistemas de aporte
transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación
pueden comprender formulaciones de aerosol u otras atomizables o
formulaciones de polvo seco.
La invención incluye (A) un compuesto de fórmula
I en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición
atomizable o en forma particulada inhalable, por ejemplo
micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un
compuesto de fórmula I en forma inhalable; (C) un producto
farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula I en forma
inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un
dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de fórmula I en
forma inhalable.
Las dosificaciones de los compuestos de fórmula I
empleadas al poner en práctica la presente invención variarán por
supuesto dependiendo, por ejemplo, del estado particular que ha de
tratarse, el efecto deseado y el modo de administración. En
general, dosificaciones diarias adecuadas para la administración
mediante inhalación son del orden de 0,05 a 10 mg, mientras que
para la administración oral dosis diarias adecuadas son del orden
de 0,05 a 100 mg.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
Ejemplos
1-101
Los compuestos de fórmula I y sus métodos de
preparación se muestran en la siguiente tabla, en la que Et indica
etilo y n-Bu indica n-butilo,
describiéndose los métodos aquí más adelante. En los Ejemplos Nº 34
y 45, el grupo metilo en la posición 16 está en la conformación
beta; en todos los demás Ejemplos, está en la conformación
alfa.
alfa.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
Método
A
Etapa
1
Se disuelve ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3.H.-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (50 g) en dioxano (500 ml). Se burbujea HCl gaseoso a través de la solución durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el precipitado resultante se recoge mediante filtración y se lava con metanol. El producto en bruto se hierve en metanol y se filtra en caliente. El filtrado se evapora para proporcionar ácido (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11,17-dihidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,
16,17-dodecahidro-3H-clopenta[a]fenantreno-17-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (d_{6}-DMSO) \delta 6,10 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,25 (1H, d).
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3.H.-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (50 g) en dioxano (500 ml). Se burbujea HCl gaseoso a través de la solución durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el precipitado resultante se recoge mediante filtración y se lava con metanol. El producto en bruto se hierve en metanol y se filtra en caliente. El filtrado se evapora para proporcionar ácido (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11,17-dihidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,
16,17-dodecahidro-3H-clopenta[a]fenantreno-17-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (d_{6}-DMSO) \delta 6,10 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,25 (1H, d).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (250 g) se disuelve en
piridina (1,5 ml) y se añade a cloruro de
4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carbonilo
(108 mg). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas y a continuación se añade gota a gota a HCl 6N. El
precipitado resultante se recoge mediante filtración y se seca, para
proporcionar éster
(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-17-carboxi-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico. Tiempo de retención de HPLC 0,849 minutos; condiciones de HPLC: columna de alta resolución Zorbax, A = ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% en agua, B = TFA al 0,1% en acetonitrilo, gradiente de 30 a 95% de B en A en 1 minuto a 4 ml/min, 50ºC.
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico. Tiempo de retención de HPLC 0,849 minutos; condiciones de HPLC: columna de alta resolución Zorbax, A = ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% en agua, B = TFA al 0,1% en acetonitrilo, gradiente de 30 a 95% de B en A en 1 minuto a 4 ml/min, 50ºC.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (326 mg) se disuelve en
dimetilformamida (DMF, 0,5 ml) y tetrahidrofurano (THF, 1 ml). Se
añade
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU, 101 mg) seguido por sulfato de dimetilo (84 mg). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, a
continuación se somete a reparto entre agua y diclorometano (DCM).
La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El
compuesto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido
sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) para
proporcionar éster
(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido
4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico.
Método
B1
Etapa
1
Se disuelve ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (5 g) en piridina (15 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade cloruro de 2-furoílo (1,82 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se añade gota a gota a una solución vigorosamente agitada de HCl 6M. Se añade DCM, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, la evaporación produce éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido furano-2-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3}) \delta 6,30 (1H, dd), 6,5 (2H, m), 6,55 (1H, d), 7,20-7,65 (m, 2H).
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (5 g) en piridina (15 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade cloruro de 2-furoílo (1,82 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se añade gota a gota a una solución vigorosamente agitada de HCl 6M. Se añade DCM, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, la evaporación produce éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido furano-2-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3}) \delta 6,30 (1H, dd), 6,5 (2H, m), 6,55 (1H, d), 7,20-7,65 (m, 2H).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (6,20 g) se disuelve en
acetato de etilo (100 ml). Se añaden secuencialmente DBU (2,20 g) y
sulfato de dimetilo (1,83 g). La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se somete a
reparto entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con
agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora. La
cristalización en metanol proporciona éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido furano-2-carboxílico.
Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3})
\delta 3,75 (3H, s), 6,30 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (2H, m),
7,15 (1H, d), 7,60 (1H, d).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (4,5 g) se disuelve en
tolueno (150 ml). Se burbujea HCl gaseoso a través de la solución
durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 6 horas. El disolvente se evapora y el producto en
bruto se cristaliza en isopropanol para dar éster
(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido furan-2-carboxílico.
\newpage
Método
B2
Etapa
1
Se disuelve ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (20 g) en piridina (50 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade cloruro de 3-metiltiofeno-2-carbonilo (9,39 g) y la reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se añade gota a gota a una solución vigorosamente agitada de HCl 6 M. Se añade DCM, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, la evaporación es seguida por cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice eluyendo con DCM-metanol (25:1) para proporcionar éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3}) \delta 0,90 (3H, d), 0,95 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s).
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (20 g) en piridina (50 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade cloruro de 3-metiltiofeno-2-carbonilo (9,39 g) y la reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se añade gota a gota a una solución vigorosamente agitada de HCl 6 M. Se añade DCM, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, la evaporación es seguida por cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice eluyendo con DCM-metanol (25:1) para proporcionar éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3}) \delta 0,90 (3H, d), 0,95 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (11,1 g) se disuelve en
acetato de etilo (200 ml). Se añaden secuencialmente DBU (4,05 g) y
sulfato de dimetilo (3,36 g) y la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se somete a
reparto entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con
agua y salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora. La
cristalización en metanol proporciona éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido
3-metiltiofeno-2-carboxílico.
Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3})
\delta 0,90 (3H, d), 0,92 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s),
3,65 (3H, s).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (16 g) se disuelve en
tolueno (250 ml). Se burbujea HCl gaseoso a través de la solución
durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas. El disolvente se evapora y el producto
en bruto se cristaliza en primer lugar en acetonitrilo y en segundo
lugar en isopropanol para proporcionar éster
(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido
3-metiltiofeno-2-carboxílico.
Método
C
Etapa
1
Se disuelve ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (1 g) en piridina (5 ml). Se añade cloruro de ciclopropilcarbonilo (330 mg) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución se añade gota a gota a una solución vigorosamente agitada de HCl 6M. El precipitado resultante se recoge mediante filtración y se seca para dar ácido (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoxi-17-ciclopropanocarboniloxi-6-fluoro-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3}) \delta 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (1 g) en piridina (5 ml). Se añade cloruro de ciclopropilcarbonilo (330 mg) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución se añade gota a gota a una solución vigorosamente agitada de HCl 6M. El precipitado resultante se recoge mediante filtración y se seca para dar ácido (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoxi-17-ciclopropanocarboniloxi-6-fluoro-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3}) \delta 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (1,1 g) se disuelve en
acetato de etilo (25 ml). Se añade DBU (450 mg) seguido por sulfato
de dimetilo (370 mg). La reacción se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas y a continuación se somete a reparto entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se
seca sobre sulfato magnésico y se evapora. El producto en bruto se
cristaliza en metanol para proporcionar éster metílico de ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,11-epoxi-17-ciclopropanocarboniloxi-6-fluoro-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,
11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas
(CDCl_{3}) \delta 3,65 (3H, s), 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas
(CDCl_{3}) \delta 3,65 (3H, s), 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (500 mg) se disuelve en
tolueno (20 ml). Se burbujea HCl gaseoso a través de la solución
durante 5 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 18 horas. El disolvente se evapora y el producto
en bruto se cristaliza en isopropanol-metanol para
proporcionar éster metílico de ácido
(6S,9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-cloro-17-ciclopropanocarboniloxi-6-fluoro-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,
8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17carboxílico.
8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17carboxílico.
\newpage
Método
D
Etapa
1
Se añade N,N-diisopropiletilamina
(2,3 ml) a una solución enfriada (0ºC) de ácido
5-metilpirazin-2-carboxílico
(736 mg) en DMF (7 ml), seguido por hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazo-1-lil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU, 2,26 g). La solución se agita a temperatura ambiente durante
10 minutos y a continuación se añade una solución de ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,
12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (2 g) en DMF (7 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se añade gota a gota a una solución de HCl 1M. El producto se recoge mediante filtración, se lava repetidamente con agua y se seca para dar éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3}) \delta 0,95 (3H, d), 1,10 (3H, s) 1,40 (3H, s), 2,65 (3H, s).
12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (2 g) en DMF (7 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se añade gota a gota a una solución de HCl 1M. El producto se recoge mediante filtración, se lava repetidamente con agua y se seca para dar éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico. Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3}) \delta 0,95 (3H, d), 1,10 (3H, s) 1,40 (3H, s), 2,65 (3H, s).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (2,50 g) se disuelve en
DMF (11 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade DBU (1,68 g) seguido por
sulfato de dimetilo (953 mg) después de 10 minutos. La reacción se
agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte en agua y
se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con agua y salmuera y a continuación se secan sobre sulfato
sódico. La evaporación proporciona éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido
5-metilpiperazin-2-carboxílico.
Masa observada (M+H) 511.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (1,92 g) se disuelve en
tolueno (100 ml). Se burbujea HCl gaseoso a través de la solución
durante 90 minutos y la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas. El disolvente se evapora, el producto en
bruto se tritura con etanol caliente y se seca para proporcionar
éster
6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido
5-metilpirazin-2-carboxílico.
Método
E
Etapa
1
Se añade N,N-diisopropiletilamina
(0,508 ml) a una solución enfriada (0ºC) de ácido
5-acetoxifurano-2-carboxílico
(258 mg) en DMF (1 ml), seguido por HATU (556 mg). La suspensión se
agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se
añade una solución de ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico
(500 mg) en DMF (1 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se
añade lentamente a una solución de HCl 0,2M y se extrae con DCM. La
fase orgánica se lava con agua y salmuera y a continuación se seca
sobre sulfato magnésico y se evapora para proporcionar éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido
5-acetoxifuran-2-carboxílico.
TLC R_{f} 0,5 (solución de DMC-metanol 10:1).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (721 mg) se disuelve en
acetato de etilo (25 ml). Se añade DBU (242 mg) seguido por sulfato
de dimetilo (201 mg) y la reacción se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas y a continuación se diluye con HCl 0,2 M. La fase
orgánica se lava con agua y salmuera, a continuación se seca sobre
sulfato magnésico y se evapora. La purificación mediante
cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice eluyendo con
hexanos-acetato de etilo (2:1) proporciona éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-
trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-
ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de
ácido
5-acetoxifurano-2-carboxílico.
Señales de ^{1}H-NMR seleccionadas (CDCl_{3})
\delta 0,96 (3H, d), 0,98 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,18 (3H, s),
2,76 (3H, s).
Etapa
3
El producto de la Etapa 3 (555 mg) se disuelve en
metanol (10 ml) y se añade hidróxido sódico metanólico 2 M (1 ml).
Después de 1 hora, el disolvente se evapora y el residuo se somete
a reparto entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca
sobre sulfato magnésico y se evapora. La purificación mediante
cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con
hexanos-acetato de etilo (1:1) proporciona éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido
5-hidroxifuran-2-carboxílico.
TLC R_{f} 0,25 (elución con hexano-acetato de
etilo 1:1).
\newpage
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 (250 mg) se disuelve en
tolueno (10 ml) y dioxano (10 ml). Se burbujea HCl gaseoso a través
de la solución durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agita
a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evapora y
el producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna
de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con
hexano-acetato de etilo (1:1), y a continuación se
tritura con éter para proporcionar éster
(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido
5-hidroxifuran-2-carboxílico.
Método
F
Etapa
1
Se convierte ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico, mediante un procedimiento análogo a la Etapa 1 del Método D, en éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]-fenantren-17-ílico de ácido 3-acetoxi-benzoico. Tiempo de retención de HPLC 0,762 minutos, condiciones como para el Método A.
10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico, mediante un procedimiento análogo a la Etapa 1 del Método D, en éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]-fenantren-17-ílico de ácido 3-acetoxi-benzoico. Tiempo de retención de HPLC 0,762 minutos, condiciones como para el Método A.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se convierte, mediante
un procedimiento análogo a la Etapa 2 del Método D, en éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-acetoxibenzoico. Masa observada 552 (M+).
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-acetoxibenzoico. Masa observada 552 (M+).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se convierte, mediante
un procedimiento análogo a la Etapa 3 del Método E en éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-hidroxibenzoico. Masa observada 510 (M+).
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-hidroxibenzoico. Masa observada 510 (M+).
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 se convierte, mediante
un procedimiento análogo a la Etapa 4 del Método E, en éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,
12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-hidroxibenzoico.
12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-hidroxibenzoico.
Método
G
Etapa
1
Se convierte el ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,
8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-clopenta[a]fenantreno-17-carboxílico, mediante un procedimiento análogo a la Etapa 1 del Método D, en éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metilaminobenzoico. Tiempo de retención de HPLC 0,728 minutos, condiciones columna de alta resolución Max RP, A = TFA al 0,005% en agua, B = TFA al 0,105% en acetonitrilo, gradiente de 30 a 95% de B en A en 1 minuto a 4 ml/min, 50ºC.
8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-clopenta[a]fenantreno-17-carboxílico, mediante un procedimiento análogo a la Etapa 1 del Método D, en éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metilaminobenzoico. Tiempo de retención de HPLC 0,728 minutos, condiciones columna de alta resolución Max RP, A = TFA al 0,005% en agua, B = TFA al 0,105% en acetonitrilo, gradiente de 30 a 95% de B en A en 1 minuto a 4 ml/min, 50ºC.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se convierte, mediante
un procedimiento análogo a la Etapa 2 del Método D, en éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metilaminobenzoico. Masa observada 523 (M+).
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-metilaminobenzoico. Masa observada 523 (M+).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (42 mg) se disuelve en
DCM (1 ml) y se añade DBU (66 mg). seguido 5 minutos más tarde por
cloruro de metanosulfonilo (114 mg). La reacción se calienta hasta
reflujo durante la noche, después de lo cual el disolvente se
evapora y el residuo se recoge en DMF. La solución se añade gota a
gota a HCl 1M y el sólido resultante se recoge mediante filtración y
se seca para proporcionar éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido 4-(metanosulfonilmetilamino)benzoico. Masa observada
601 (M+).
\newpage
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 (35 mg) se disuelve en
tolueno (10 ml) y se burbujea HCl gaseoso a través de la solución
durante 5 minutos, antes de agitar a temperatura ambiente durante
16 horas. El sólido resultante se recoge mediante filtración y se
seca para proporcionar éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido 4-(metanosulfonilmetilamino)benzoico.
Método
H
Etapa
1
Se añade hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral, 241 mg) a una solución de ácido tereftálico (1 g) en
DMF (5 ml), seguido después de 5 minutos por cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,998 g). Después de 2 horas,
la reacción se añade gota a gota a agua y el sólido resultante se
recoge mediante filtración y se seca. La purificación mediante
cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo, proporciona éster
mono-(2-trimetilsililetoximetílico) de ácido
tereftálico. Tiempo de retención de HPLC 0,879 minutos, condiciones
como para el Método G.
Etapa
2
El ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,
13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico se convierte, mediante un procedimiento análogo a la Etapa 1 del Método D, en éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de éster mono-(2-trimetilsililetoximetílico) de ácido tereftálico. Tiempo de retención de HPLC 1,046 minutos, condiciones como para el Método C.
13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico se convierte, mediante un procedimiento análogo a la Etapa 1 del Método D, en éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de éster mono-(2-trimetilsililetoximetílico) de ácido tereftálico. Tiempo de retención de HPLC 1,046 minutos, condiciones como para el Método C.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se convierte, mediante
un procedimiento análogo a la Etapa 2 del Método D, en éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,
14,15,16,17- dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de éster trimetilsililetoximetílico. Tiempo de retención de HPLC 1,055 minutos, condiciones como para el Método G.
14,15,16,17- dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de éster trimetilsililetoximetílico. Tiempo de retención de HPLC 1,055 minutos, condiciones como para el Método G.
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 (320 mg) se disuelve en
tolueno (10 ml) y HCl gaseoso se burbujea a través de la solución
durante 5 minutos, antes de agitar a temperatura ambiente durante
16 horas. El sólido resultante se recoge mediante filtración, se
tritura con DCM y se filtra para proporcionar monoéster
(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico
de ácido tereftálico. Masa observada 575,1 (M+).
Etapa
5
El producto de la Etapa 4 (24 mg) se disuelve en
DMF (0,5 ml). Se añade DBU (8 mg) seguido por DMS (7 mg) y la
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se añade gota a gota a HCl 1M y el sólido resultante se
recoge mediante filtración y se seca para proporcionar éster
1-metil-4-[(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico]
de ácido tereftálico.
Método
I
Etapa
1
El ácido
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,
13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico se convierte, mediante un procedimiento análogo a la Etapa 1 del Método D, en éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)benzoico. Tiempo de retención de HPLC 0,873 minutos, condiciones como para el Método G.
13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico se convierte, mediante un procedimiento análogo a la Etapa 1 del Método D, en éster (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-carboxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)benzoico. Tiempo de retención de HPLC 0,873 minutos, condiciones como para el Método G.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se convierte, mediante
un procedimiento análogo a la Etapa 2 del Método D, en éster
(6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxi-6-fluoro-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)benzoico. Masa observada 609,7 (M+).
14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)benzoico. Masa observada 609,7 (M+).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (510 mg) se disuelve en
150 ml de tolueno y HCl gaseoso se burbujea a través de la solución
durante 5 minutos, antes de agitar a temperatura ambiente durante 48
horas. El disolvente se evapora y el producto en bruto se
cristaliza en acetato de etilo-ciclohexano para
proporcionar monoéster
(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-
3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-aminobenzoico.
3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 4-aminobenzoico.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es un grupo orgánico
cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos de carbono en el
sistema
anular.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es un grupo heterocíclico al menos parcialmente
saturado que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, de los que uno o más
son heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R es un grupo heterocíclico de 5 miembros que tiene un
heteroátomo de anillo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es fenilo o naftilo opcionalmente substituido por
uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo,
aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, halo-alquilo(de 1 a 4 átomos de
carbono), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino,
alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino,
di-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-amino,
acil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino,
acil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sulfonil-alquil(de 1
a 4 átomos de carbono)-amino, alcoxi(de 1 a
4 átomos de carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a
4 átomos de carbono)-tio o
N-heterociclilo de 5 miembros.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es un grupo aromático heterocíclico que tiene un
anillo heterocíclico de 5 miembros con uno, dos o tres heteroátomos
de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, no estando
el anillo heterocíclico substituido o estando substituido por uno o
dos substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, halo-alquilo(de 1 a 4
átomos de carbono), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-tio, ciano
o hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de
carbono), y estando el anillo heterocíclico opcionalmente condensado
a un anillo bencénico.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es un grupo aromático heterocíclico que tiene un
anillo heterocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de
nitrógeno de anillo, no estando el anillo heterocíclico substituido
o estando substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de
halógeno, ciano, hidroxilo, aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono,
amino, alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, di-(alquil de 1 a 4 átomos de
carbono)-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
halo-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono),
alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alquil(de 1 a 4 átomos
de carbono)-tio, y estando el anillo heterocíclico
opcionalmente condensado a un anillo bencénico.
8. Un compuesto fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1,
donde el grupo metilo en 16
indicado tiene la conformación alfa y R es
5-metil-2-tienilo,
N-metil-2-pirrolilo,
ciclopropilo, 2-furilo,
3-metil-2-furilo,
3-metil-2-tienilo,
5-metil-3-isoxazolilo,
3,5-dimetil-2-tienilo,
2,5-dimetil-3-furilo,
4-metil-2-furilo,
4-(dimetilamino)fenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo, 2-piridilo,
4-pirimidilo o
5-metil-2-pirazinilo
o el grupo metilo en 16 indicado tiene la configuración beta y R es
ciclopropilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que R contiene un grupo básico y
el compuesto está en la forma de una sal de adición de ácido.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con otra substancia
farmacológica que es un broncodilatador o antiinflamatorio,
particularmente un agonista de receptores
beta-2-adrenérgicos.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para usar como un producto
farmacéutico.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un estado inflamatorio.
13. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, opcionalmente junto con un
diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
14. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I, que comprende
(A) la conversión de un ácido carboxílico de
fórmula
donde R es un grupo orgánico
cíclico monovalente, o un derivado funcional formador de éster del
mismo, en el éster metílico del mismo;
o
(B) la hidrocloración de un compuesto de
fórmula
donde R es un grupo orgánico
cíclico
monovalente.
15. Un compuesto de fórmula II o III, según se
especifica en la reivindicación 14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015876.6A GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Organic compounds |
| GB0015876 | 2000-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2240499T3 true ES2240499T3 (es) | 2005-10-16 |
Family
ID=9894607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01962783T Expired - Lifetime ES2240499T3 (es) | 2000-06-28 | 2001-06-26 | 9-alfa-cloro-6-alfa-fluoro-17-alfa-hidroxi-16-metil-17-beta-m-etoxicarbonilandrost-1,4-dienos esterificados en la posicion 17-alfa por un grupo acilo ciclico. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6921757B2 (es) |
| EP (1) | EP1299409B1 (es) |
| JP (1) | JP4065399B2 (es) |
| KR (1) | KR100483865B1 (es) |
| CN (1) | CN1214038C (es) |
| AR (1) | AR030707A1 (es) |
| AT (1) | ATE292639T1 (es) |
| AU (2) | AU2001283891B2 (es) |
| BR (1) | BR0112068A (es) |
| CA (1) | CA2412541C (es) |
| CZ (1) | CZ302513B6 (es) |
| DE (1) | DE60109931T2 (es) |
| EC (1) | ECSP014101A (es) |
| ES (1) | ES2240499T3 (es) |
| GB (1) | GB0015876D0 (es) |
| HK (1) | HK1055974A1 (es) |
| HU (1) | HUP0300783A3 (es) |
| IL (2) | IL153703A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02012830A (es) |
| MY (1) | MY129523A (es) |
| NO (1) | NO324055B1 (es) |
| NZ (1) | NZ523194A (es) |
| PE (1) | PE20020179A1 (es) |
| PL (1) | PL207722B1 (es) |
| PT (1) | PT1299409E (es) |
| RU (1) | RU2277100C2 (es) |
| SK (1) | SK286690B6 (es) |
| TW (1) | TWI232868B (es) |
| WO (1) | WO2002000679A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200300202B (es) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| IL154175A0 (en) * | 2000-08-05 | 2003-07-31 | Glaxo Group Ltd | 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| AU2002253342B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-01-04 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory androstane derivatives |
| ATE399174T1 (de) * | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003042229A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| GB0127160D0 (en) * | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2002356759A1 (en) * | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| WO2003072592A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| WO2003062259A2 (en) * | 2002-01-21 | 2003-07-31 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20050152845A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-07-14 | Keith Biggadike | Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0217504D0 (en) * | 2002-07-29 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1592422A2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and inhibitors of tnf alpha synthesis or action |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7507745B2 (en) | 2004-02-20 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
| KR20120091378A (ko) | 2004-03-23 | 2012-08-17 | 노파르티스 아게 | 제약 조성물 |
| GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| EP1924553A1 (en) | 2005-08-08 | 2008-05-28 | Argenta Discovery Limited | Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| EP2532677A1 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523654D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0603783D0 (en) * | 2006-02-24 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL2322525T3 (pl) | 2006-04-21 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub> |
| WO2008010765A1 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
| BRPI0717564A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| ES2385681T3 (es) | 2006-12-19 | 2012-07-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarínicos |
| RS51644B (en) | 2007-01-10 | 2011-10-31 | Irm Llc. | UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES |
| MX2009008493A (es) | 2007-02-09 | 2009-08-20 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal. |
| PL2155721T3 (pl) | 2007-05-07 | 2011-07-29 | Novartis Ag | Związki organiczne |
| PT2444120T (pt) | 2007-12-10 | 2018-01-03 | Novartis Ag | Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac |
| KR20100113557A (ko) | 2008-01-11 | 2010-10-21 | 노파르티스 아게 | 키나제 억제제로서의 피리미딘 |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| BRPI0822693A2 (pt) | 2008-05-13 | 2015-07-07 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinuclidina como antagonistas do receptor muscarínico m3 |
| WO2009144494A1 (en) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Astrazeneca Ab | Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states |
| AU2009256645A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
| WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
| PT2379507E (pt) | 2008-12-30 | 2014-01-21 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Compostos de sulfonamida para o tratamento de desordens respiratórias |
| ES2396023T3 (es) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas |
| SG175738A1 (en) * | 2009-05-29 | 2011-12-29 | Pfizer Ltd | Novel glucocorticoid receptor agonists |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| JP5781510B2 (ja) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 |
| JP5819831B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-11-24 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環式化合物およびそれらの使用 |
| WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| EP2813227A1 (en) | 2009-10-22 | 2014-12-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
| GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
| GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9102671B2 (en) | 2011-02-25 | 2015-08-11 | Novartis Ag | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| JP5957526B2 (ja) | 2011-09-15 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン |
| ES2558457T3 (es) | 2011-09-16 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| EP2755652B1 (en) | 2011-09-16 | 2021-06-02 | Novartis AG | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| EP2793893A4 (en) | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| EP3964513A1 (en) | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| WO2014198909A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| KR20160141856A (ko) | 2014-04-24 | 2016-12-09 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체 |
| CN106458979B (zh) | 2014-04-24 | 2020-03-27 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物 |
| PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US11094409B2 (en) | 2015-01-20 | 2021-08-17 | Novartis Ag | Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween |
| PT3111978T (pt) | 2015-07-03 | 2021-12-06 | Novartis Ag | Inalador adaptado para ler informação armazenada num meio de armazenamento de dados de um recipiente |
| CN108129537B (zh) * | 2017-12-19 | 2022-03-01 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途 |
| WO2020250116A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis |
| JOP20220044A1 (ar) | 2019-08-28 | 2023-01-30 | Novartis Ag | مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| US3528080A (en) * | 1968-04-01 | 1970-09-08 | Gen Motors Corp | Carburetor flow test method |
| GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| NL7502252A (nl) * | 1974-02-27 | 1975-08-29 | Pierrel Spa | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden. |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| ATE8790T1 (de) * | 1981-02-02 | 1984-08-15 | Schering Corporation | Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
| JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
-
2000
- 2000-06-28 GB GBGB0015876.6A patent/GB0015876D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 EC EC2001004101A patent/ECSP014101A/es unknown
- 2001-06-26 SK SK1813-2002A patent/SK286690B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 IL IL15370301A patent/IL153703A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-26 ES ES01962783T patent/ES2240499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 PT PT01962783T patent/PT1299409E/pt unknown
- 2001-06-26 EP EP01962783A patent/EP1299409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 KR KR10-2002-7017949A patent/KR100483865B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 US US10/312,021 patent/US6921757B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 PE PE2001000620A patent/PE20020179A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-26 PL PL358428A patent/PL207722B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 NZ NZ523194A patent/NZ523194A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 TW TW090115444A patent/TWI232868B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 MX MXPA02012830A patent/MXPA02012830A/es active IP Right Grant
- 2001-06-26 DE DE60109931T patent/DE60109931T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 MY MYPI20013015A patent/MY129523A/en unknown
- 2001-06-26 WO PCT/EP2001/007249 patent/WO2002000679A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-26 AU AU2001283891A patent/AU2001283891B2/en not_active Ceased
- 2001-06-26 AT AT01962783T patent/ATE292639T1/de active
- 2001-06-26 RU RU2003100504/04A patent/RU2277100C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 JP JP2002505801A patent/JP4065399B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 HU HU0300783A patent/HUP0300783A3/hu unknown
- 2001-06-26 CN CNB018117430A patent/CN1214038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 CA CA002412541A patent/CA2412541C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 CZ CZ20024203A patent/CZ302513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 AR ARP010103032A patent/AR030707A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-26 BR BR0112068-9A patent/BR0112068A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 AU AU8389101A patent/AU8389101A/xx active Pending
-
2002
- 2002-12-26 IL IL153703A patent/IL153703A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 NO NO20026253A patent/NO324055B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-08 ZA ZA200300202A patent/ZA200300202B/xx unknown
- 2003-10-22 HK HK03107633A patent/HK1055974A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2240499T3 (es) | 9-alfa-cloro-6-alfa-fluoro-17-alfa-hidroxi-16-metil-17-beta-m-etoxicarbonilandrost-1,4-dienos esterificados en la posicion 17-alfa por un grupo acilo ciclico. | |
| AU2001283891A1 (en) | 9.Alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group | |
| ES2275935T3 (es) | Derivados de naftiridina, su preparacion y su uso como inhibidores de la isoenzima fosfodiesterasa 4 (pde4). | |
| AU767349B2 (en) | Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase syk | |
| JP4606408B2 (ja) | 選択的グルココルチコイド受容体調節物質としての１７−カルバモイルオキシコルチゾル誘導体 | |
| ES2331185T3 (es) | Derivados de quinuclidina que se unen a receptores muscarinicos m3. | |
| JP5097129B2 (ja) | 新規１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン | |
| ES2265437T3 (es) | Terapia de combinacion antagonista epoxi-esteroidal de aldosterona y antagonista beta-adrenergico para tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. | |
| Di Braccio et al. | 1, 8-Naphthyridines VI. Synthesis and anti-inflammatory activity of 5-(alkylamino)-N, N-diethyl [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a][1, 8] naphthyridine-6-carboxamides with a new substitution pattern on the triazole ring | |
| ES2279970T3 (es) | Polimorfo b de un ester dodecahidrociclopenta(a)fenantrenilico de acido tiofenocarboxilico conocido. | |
| ES2206227T3 (es) | Dihidrato de un derivado de purina, farmacos que lo contienen como ingrediente activo, e intermedio en su preparacion. | |
| KR20080074197A (ko) | 헤테로방향족 술폰아미드 전구약물 | |
| AU2008202203B2 (en) | Combinations of quinuclidine derivatives with antimuscarinic activity and beta-2 agonists and /or corticosteroids |