JP3910365B2 - 抗腫瘍活性を有するピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、抗腫瘍活性、細胞増殖抑制作用、およびras遺伝子産物下流シグナル阻害作用を有する新規ピリミジン誘導体に関する。
背景技術
癌遺伝子ras(H−ras、K−ras、N−ras)は多くの腫瘍において突然変異を起こして活性化しており、その遺伝子産物であるRasは細胞の増殖サイクルの促進、悪性化に関連した多数の遺伝子(例えば、血管内皮増殖因子、4型コラゲナーゼ等)の発現亢進などの作用によって腫瘍造成に強く関わっている。特に、既存の化学療法剤では治癒し難い固形腫瘍、例えば膵臓癌(>80%)、大腸癌(>40%)、肺腺癌(>20%)等では高頻度でras突然変異が見つかっている。したがって、これらに対する化学療法剤を開発するにあたっては、Rasは最も重要な標的分子のひとつと考えられる。
Rasを標的にした化学療法剤としては、ファルネシル基蛋白質転移酵素(farnesyl−protein−transferase(FPT))の阻害剤(FPTI:FPT−Inhibitor)が知られている(WO95/13059、WO95/25086、WO95/25092、WO95/34535、US5608067、特開平7−112930)。
活性型Rasを発現した細胞内では、その過剰なシグナルはMAPK(Mitogen Activated Protein Kinase)やPI3K(Phosphatidylinositol−3−Kinase)など、幾つかのシグナル伝達経路、幾つかのシグナル伝達分子を経て核内に到る。核内でそのシグナルはAP1(Activator Protein−1)やETS(E26 transformation specific)などの転写因子を活性化し、それらはRas反応性転写調節領域(Ras Responsive Element:RRE)という転写活性化領域を通じて多数の癌悪性形質関連遺伝子の発現を亢進させる。したがって、このシグナル伝達(ras遺伝子産物下流シグナル)を阻害することにより癌細胞の悪性化を抑制することができる。
発明の開示
上記に鑑み、本発明者らはras遺伝子産物下流シグナル阻害作用を有する抗腫瘍剤について研究を行ってきた。
RREを通じた遺伝子発現の活性化はRasからのシグナルに選択的に比例しており、その発現の大小によってRasからのシグナルを定量できる。そこで本発明者らは、RREによってレポーター遺伝子であるホタル・ルシフェラーゼ遺伝子の発現が調節されるようにした細胞(活性型Rasを有する)を人工的に作成し、その細胞の示すルシフェラーゼ活性をRas経由シグナルの指標として阻害剤のスクリーニングを行った。その結果、ある種のピリミジン誘導体が、強いras遺伝子産物下流シグナル阻害作用を有することを見出した。
すなわち本発明は、I)一般式(I):
[式中、R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環、もしくはアシル、またはR1とR2、R3とR4、およびR2とR3は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を含んでいてもよい同一または異なる3〜6員環を形成してもよい(ただし、R2とR3が一緒になって環を形成する時は、R1とR2およびR3とR4は環を形成しない);
R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、またはニトロ;
Xは−N(R7)−、−NH−NH−、−O−、または−S−(式中、R7は水素原子または置換されていてもよいアルキル);
Yは置換されていてもよい5員非芳香族複素環ジイルまたは置換されていてもよい5員ヘテロアリールジイル;
Zは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアルケニル]で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物に関する。
さらに詳しくは、II)一般式(II):
(式中、R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、非芳香族複素環、またはアシル;
Wは−O−、−S−、または−N(RA)−(RAは水素原子または置換されていてもよいアルキル);
R5、R6、X、およびZは前記と同意義)で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
III)一般式(III):
(式中、R5、R6、R8、R9、R10、R11、およびZは前記と同意義)で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
IV)一般式(IV):
(式中、R12は水素原子またはアルキル;
Vは置換されていてもよいアリール;
R8、R9、R10、およびR11は前記と同意義)で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
V)R1、R2、R3、およびR4がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルであるI)記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
VI)R8、R9、R10、およびR11がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルであるII)〜IV)記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
VII)I)〜VI)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
VIII)I)〜VI)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
IX)I)〜VI)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤。
X)I)〜VI)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するras遺伝子産物下流シグナル阻害剤。
XI)癌を治療するための医薬を製造するためのI)〜VI)のいずれかに記載の化合物の使用。
XII)I)〜VI)のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、癌による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法、に関する。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、1〜8個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。好ましくは、C1−C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、C1−C3アルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」なる用語は、2〜8個の炭素原子および1個もしくは2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、プレニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、C2−C6アルケニルが挙げられる。さらに好ましくはC2−C3アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、2〜8個の炭素原子および1個もしくは2個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。さらに二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、6−ヘプチニル、7−オクチニル等が挙げられる。好ましくはC2−C6アルキニルが挙げられる。さらに好ましくはC2−C3アルキニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」なる用語は、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリール」が置換したものを包含する。例えば、ベンジル、フェニルエチル(例えば、2−フェニルエチル)、フェニルプロピル(例えば、3−フェニルプロピル)、ナフチルメチル(例えば、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル)、アントリルメチル(例えば、9−アントリルメチル)等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に1個以上含む5〜6員の芳香環基を包含する。これらはさらに前記「アリール」、ヘテロアリール、炭素環、もしくは非芳香族複素環と縮合していてもよい。ヘテロアリールが縮合環である場合は、結合可能なすべての位置で結合し得る。例えば、ピロリル(例えば、1−ピロリル)、インドリル(例えば、3−インドリル)、カルバゾリル(例えば、3−カルバゾリル)、イミダゾリル(例えば、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、3−ピラゾリル、5−ピラゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、2−ベンゾイミダゾリル)、インダゾリル(例えば、3−インダゾリル)、インドリジニル(例えば、6−インドリジニル)、ピリジル(例えば、3−ピリジル、4−ピリジル)、キノリル(例えば、5−キノリル)、イソキノリル(例えば、3−イソキノリル)、アクリジル(例えば、1−アクリジル)、フェナントリジニル(例えば、2−フェナントリジニル)、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル)、ピリミジニル(例えば、4−ピリミジニル)、ピラジニル(例えば、2−ピラジニル)、シンノリニル(例えば、3−シンノリニル)、フタラジニル(例えば、2−フタラジニル)、キナゾリニル(例えば、2−キナゾリニル)、イソオキサゾリル(例えば、3−イソオキサゾリル)、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、3−ベンゾイソオキサゾリル)、オキサゾリル(例えば、2−オキサゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾオキサジアゾリル(例えば、4−ベンゾオキサジアゾリル)、イソチアゾリル(例えば、3−イソチアゾリル)、ベンゾイソチアゾリル(例えば、2−ベンゾイソチアゾリル)、チアゾリル(例えば、4−チアゾリル)、ベンゾチアゾリル(例えば、2−ベンゾチアゾリル)、フリル(例えば、2−フリル、3−フリル)、ベンゾフリル(例えば、3−ベンゾフリル)、チエニル(例えば、2−チエニル、3−チエニル)、ベンゾチエニル(例えば、2−ベンゾチエニル)、テトラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル)、オキサゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル)、4H−1,2,4−トリアゾリル、キノキサリニル、2−ピリドン−3−イル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピラジニル、フリル、チエニル等が挙げられる。
本明細書中、「5員ヘテロアリールジイル」とは、前記「ヘテロアリール」から導かれる5員の2価基を包含する。例えば、2,5−フランジイル、2,5−チオフェンジイル、2,5−ピロールジイル、3,5−ピラゾールジイル、2,5−(1,3,4−オキサジアゾール)ジイル、3,5−(1,2,4−オキサジナゾール)ジイル、2,5−オキサゾールジイル、3,5−イソオキサゾールジイル、2,5−(1,3,4−チアジアゾール)ジイル、3,5−(1,2,4−チアジアゾール)ジイル、3,5−(4H−1,2,4−トリアゾール)ジイル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に1個以上含む非芳香族の5〜7員環またはそれらが2個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル)、ピラゾリジニル(例えば、1−ピラゾリジニル)、ピペリジル(例えば、ピペリジノ、2−ピペリジル)、ピペラジニル(例えば、1−ピペラジニル)、モルホリニル(例えば、モルホリノ、3−モルホリニル)等が挙げられる。
本明細書中、「5員非芳香族複素環ジイル」とは、前記「非芳香族複素環」から導かれる5員の2価基を包含する。例えば、ピロリジンジイル(例えば、2,5−ピロリジンジイル)等が挙げられる。
本明細書中、「炭素環」とは3〜7員の非芳香族炭素環を包含する。例えば、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル)、シクロアルケニル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキセニル等)等が挙げられる。
本明細書中、「R1とR2、R3とR4、およびR2とR3は一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含んでいてもよい同一または異なる3〜6員環を形成してもよい」で表わされる環としては、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピロール、ピリミジン、トリアジン等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシが挙げられる。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等が挙げられる。好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオが挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n−プロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」とは、前記「アルキル」、「アラルキル」、「アシル」、置換されていてもよいアリールスルホニル(例えば、アルキルオキシフェニルスルホニル)、アリールアルキレン(例えば、ベンジリデン)、アルキルスルホニル、カルバモイル等で1または2個所置換されたアミノまたは非置換アミノを意味する。例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジリデンアミノ、メチルスルホニルアミノ、4−メトキシフェニルスルホニルアミノ等が挙げられる。特にアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノが好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアラルキル」における芳香環上の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ(例えば、メチルオキシ、エチルオキシ)、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル(例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリールオキシ(例えば、フェニルオキシ)、置換されていてもよいアミノ(例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジリデンアミノ)、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル)、アルケニル(例えば、ビニル、プロペニル)、アルキニル(例えば、エチニル、フェニルエチニル)、ホルミル、低級アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル)、アシルオキシ(例えば、アセチルオキシ)、アシルアミノ、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)等が挙げられる。これら置換基は、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルキルオキシ」、および「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル」における置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ(例えば、メチルオキシ、エチルオキシ)、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル(例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、置換されていてもよいアミノ(例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)、アシルオキシ(例えば、アセチルオキシ)、置換されていてもよいアラルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ、4−メチルオキシフェニルメチルオキシ)等が挙げられる。これら置換基は、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル」および「置換されていてもよいアルキニル」における置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ(例えば、メチルオキシ、エチルオキシ)、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル(例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、置換されていてもよいアミノ(例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)、アシルオキシ(例えば、アセチルオキシ)、置換されていてもよいアラルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ、4−メチルオキシフェニルメチルオキシ)、置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル等)等が挙げられる。これら置換基は、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。
「置換されていてもよいアルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シクロヘキシルメチル、カルボキシエチル、アセチルオキシエチル、ベンジルオキシメチルが好ましい。特に、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルが好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい5員ヘテロアリールジイル」、「置換されていてもよい5員非芳香族複素環ジイル」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ(例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、エチルオキシカルボニルメチルオキシ、カルボキシメチルオキシ、4−メトシキフェニルメチルオキシ)、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル(例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリールオキシ(例えば、フェニルオキシ)、置換されていてもよいアミノ(例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N−アセチルメチルアミノ、ベンジリデンアミノ、4−メトキシフェニルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ベンゾイルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)、置換されていてもよいアミノスルホニル(例えば、アミノスルホニル)、置換されていてもよいアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、t−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、アミノメチル)、アルケニル(例えば、ビニル、プロペニル、プレニル)、置換されていてもよいアルキニル(例えば、エチニル、フェニルエチニル)、アルケニルオキシ(例えば、プロペニルオキシ、プレニルオキシ)、ホルミル、アシル(例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)、アシルオキシ(例えば、アセチルオキシ)、置換されていてもよいカルバモイル(例えば、カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリール(例えば、フェニル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、カルボチオアミド、置換されていてもよい複素環(例えば、ジオキソラニル、2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル、ピロリジニル、ピペリジノ)、置換されていてもよいヘテロアリール(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリジン N−オキシド−4−イル、1−メチル−2−ピリドン−4−イル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。好ましい置換基としては、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルキルオキシが挙げられる。
「置換されていてもよいアリール」としては、例えば、フェニル、2−アミノフェニル、3−アミノフェニル、4−アミノフェニル、2−アセチルアミノフェニル、4−アセチルアミノフェニル、2−ベンゾイルアミノフェニル、4−ベンゾイルアミノフェニル、2−メチルスルホニルアミノフェニル、2−プロピオニルアミノフェニル、2−メチルアミノフェニル、4−メチルアミノフェニル、2−ジメチルアミノフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、2−エチルアミノフェニル、4−エチルアミノフェニル、4−ジエチルアミノフェニル、2−(4−メトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル、2−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−エチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル、2−カルボキシメチルオキシフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−メチルオキシフェニル、4−エチルオキシフェニル、4−n−プロピルオキシフェニル、4−イソプロピルオキシフェニル、4−tert−ブチルオキシカルボニルフェニル、4−プレニルオキシフェニル、2−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、4−(4−メトキシフェニルメチルオキシ)フェニル、4−メチルオキシカルボニルフェニル、4−アミノスルホニルフェニル、4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、4−カルボキシフェニル、4−ビフェニリル、4−ベンゾイルフェニル、4−ピロリジノフェニル、4−ピペリジノフェニル、2−(3−アミノ)ナフチル、2−アミノ−5−クロロフェニル、2−アミノ−3−クロロフェニル、2−アミノ−4−クロロフェニル、2−アミノ−6−クロロフェニル、4−アミノ−2−クロロフェニル、2−アミノ−4−フルオロフェニル、2−アミノ−5−フルオロフェニル、2−アミノ−6−フルオロフェニル、4−アミノ−2−フルオロフェニル、2−アミノ−4,5−ジフルオロフェニル、2−アミノ−3−メチルフェニル、2−アミノ−4−メチルフェニル、2−アミノ−5−メチルフェニル、2−アミノ−6−メチルフェニル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−メチルオキシフェニル、2−アミノ−4−ニトロフェニル、4−アミノ−3−ヒドロキシフェニル、2−アミノ−4−カルボキシフェニル、2−アミノ−4−メチルオキシカルボニルフェニル、4−アミノ−2−ヒドロキシフェニル、4−アミノ−3−(4−メトキシフェニルメチルオキシ)フェニル、2,4−ジアミノフェニル、3,4−ジアミノフェニル、2−(N−アセチル−N−メチルアミノ)フェニル、2−アセチルアミノ−4−フルオロフェニル、2−アセチルアミノ−4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−(3−アミノ)ナフチル、4−アミノ−2−メチルフェニル、2−フルオロ−4−ニトロフェニル、4−アミノ−2−メチルオキシフェニル、2−メチルオキシ−4−ニトロフェニル、4−フルオロ−2−ニトロフェニル、4−アミノ−2−トリフルオロメチルフェニル、4−アミノ−2−エチルオキシフェニル、4−アミノ−2−トリフルオロメチルオキシフェニル、2−クロロ−4−ニトロフェニル、2−メチル−4−ニトロフェニル、4−ニトロ−2−トリフルオロメチルオキシフェニル、4−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェニル、2−エチルオキシ−4−ニトロフェニル等が挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリール」としては、例えば、3−ピリジル、3−(2−アミノ)ピリジル、5−(2−アミノ)ピリジル、2−(3−アミノ)ピラジニル、4−(3−アミノ)ピラゾリル、5−(4−アミノ−2−メチル)ピリミジニル、3−(2−アミノ)チエニル、2−(3−メチル)チエニル、2−(5−メチル)チエニル、2−フリル、3−フリル、3−(2−メチル)フリル、3−(2,5−ジメチル)フリル、2−(5−ブロモ)フリル、4−(2−ニトロ)フラン、3−(1−メチル4−ニトロ)ピラゾリル、5−(1−メチル4−ニトロ)ピラゾリル、3−(5−ニトロ)ピラゾリル、3−(4−ニトロ)ピラゾリル、2−(3−ピリジル)−チアゾール−4−イル、2−(4−ピリジル)−チアゾール−4−イル、6−(1−ピロリル)−ピリジン−3−イル、N−メチル−2−ピリドン−3−イル等が挙げられる。
「置換されていてもよい5員ヘテロアリールジイル」としては、2,5−フランジイル、2,5−チオフェンジイル、2,5−ピロールジイル、3,5−ピラゾールジイル、2,5−(1,3,4−オキサジアゾール)ジイル、3,5−(1,2,4−オキサジアゾール)ジイル、2,5−オキサゾールジイル、3,5−イソオキサゾールジイル、2,5−(1,3,4−チアジアゾール)ジイル、3,5−(1,2,4−チアジアゾール)ジイル、3,5−(4H−1,2,4−トリアゾール)ジイル、3,5−(1−メチルピラゾール)ジイル等が挙げられる。
「置換されていてもよいアリールアルケニル」としては、4−アミノフェニルエチニル等が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物のR1〜R6、X、Y、およびZにおいて、好ましい置換基の群を(a)〜(s)で示す。
R1およびR2は、(a)それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、(b)それぞれ独立して水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、(c)一方が水素原子、他方がハロゲンで置換されていてもよいC1−C3アルキル。
R3およびR4は、(d)それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、(e)それぞれ独立して水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル、(f)一方が水素原子、他方がハロゲンで置換されていてもよいC1−C3アルキル。
R5は(g)水素原子、アルキルオキシ、アルキルチオ、または置換されていてもよいアルキル、(h)水素原子またはアルキル、(i)水素原子またはC1−C2アルキル。
R6は(j)水素原子またはアルキル、(k)水素原子。
Xは(l)−O−または−S−、(m)−S−。
Yは(n)5員ヘテロアリールジイル、(o)2,5−(1,3,4−オキサジアゾール)ジイル、3,5−(1,2,4−オキサジアゾール)ジイル、2,5−(1,3,4−チアジアゾール)ジイル、または3,5−(1,2,4−チアジアゾール)ジイル、(p)2,5−(1,3,4−オキサジアゾール)ジイル。
Zは(q)置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、(r)置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい単環ヘテロアリール、(s)置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アシル、フェニル、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、もしくはハロアルキルによって1〜3個所置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、またはフリル。
一般式(I)で示される化合物の好ましい一群としては、[(R1,R2),(R3,R4),R5,R6,X,Y]=[a,d,g,j,l,n]、[a,d,g,j,l,o]、[a,d,g,j,l,p]、[a,d,g,j,m,n]、[a,d,g,j,m,o]、[a,d,g,j,m,p]、[a,d,g,k,l,n]、[a,d,g,k,l,o]、[a,d,g,k,l,p]、[a,d,g,k,m,n]、[a,d,g,k,m,o]、[a,d,g,k,m,p]、[a,d,h,j,l,n]、[a,d,h,j,l,o]、[a,d,h,j,l,p]、[a,d,h,j,m,n]、[a,d,h,j,m,o]、[a,d,h,j,m,p]、[a,d,h,k,l,n]、[a,d,h,k,l,o]、[a,d,h,k,l,p]、[a,d,h,k,m,n]、[a,d,h,k,m,o]、[a,d,h,k,m,p]、[a,d,i,j,l,n]、[a,d,i,j,l,o]、[a,d,i,j,l,p]、[a,d,i,j,m,n]、[a,d,i,j,m,o]、[a,d,i,j,m,p]、[a,d,i,k,l,n]、[a,d,i,k,l,o]、[a,d,i,k,l,p]、[a,d,i,k,m,n]、[a,d,i,k,m,o]、[a,d,i,k,m,p]、[a,e,g,j,l,n]、[a,e,g,j,l,o]、[a,e,g,j,l,p]、[a,e,g,j,m,n]、[a,e,g,j,m,o]、[a,e,g,j,m,p]、[a,e,g,k,l,n]、[a,e,g,k,l,o]、[a,e,g,k,l,p]、[a,e,g,k,m,n]、[a,e,g,k,m,o]、[a,e,g,k,m,p]、[a,e,h,j,l,n]、[a,e,h,j,l,o]、[a,e,h,j,l,p]、[a,e,h,j,m,n]、[a,e,h,j,m,o]、[a,e,h,j,m,p]、[a,e,h,k,l,n]、[a,e,h,k,l,o]、[a,e,h,k,l,p]、[a,e,h,k,m,n]、[a,e,h,k,m,o]、[a,e,h,k,m,p]、[a,e,i,j,l,n]、[a,e,i,j,l,o]、[a,e,i,j,l,p]、[a,e,i,j,m,n]、[a,e,i,j,m,o]、[a,e,i,j,m,p]、[a,e,i,k,l,n]、「a,e,i,k,l,o]、[a,e,i,k,l,p]、[a,e,i,k,m,n]、[a,e,i,k,m,o]、[a,e,i,k,m,p]、[a,f,g,j,l,n]、[a,f,g,j,l,o]、[a,f,g,j,l,p]、[a,f,g,j,m,n]、[a,f,g,j,m,o]、[a,f,g,j,m,p]、[a,f,g,k,l,n]、[a,f,g,k,l,o]、[a,f,g,k,l,p]、[a,f,g,k,m,n]、[a,f,g,k,m,o]、[a,f,g,k,m,p]、[a,f,h,j,l,n]、[a,f,h,j,l,o]、[a,f,h,j,l,p]、[a,f,h,j,m,n]、[a,f,h,j,m,o]、[a,f,h,j,m,p]、[a,f,h,k,l,n]、[a,f,h,k,l,o]、[a,f,h,k,l,p]、[a,f,h,k,m,n]、[a,f,h,k,m,o]、[a,f,h,k,m,p]、[a,f,i,j,l,n]、[a,f,i,j,l,o]、[a,f,i,j,l,p]、[a,f,i,j,m,n]、[a,f,i,j,m,o]、[a,f,i,j,m,p]、[a,f,i,k,l,n]、[a,f,i,k,l,o]、[a,f,i,k,l,p]、[a,f,i,k,m,n]、[a,f,i,k,m,o]、[a,f,i,k,m,p]、[b,d,g,j,l,n]、[b,d,g,j,l,o]、[b,d,g,j,l,p]、[b,d,g,j,m,n]、[b,d,g,j,m,o]、[b,d,g,j,m,p]、[b,d,g,k,l,n]、[b,d,g,k,l,o]、[b,d,g,k,l,p]、[b,d,g,k,m,n]、[b,d,g,k,m,o]、[b,d,g,k,m,p]、[b,d,h,j,l,n]、[b,d,h,j,l,o]、[b,d,h,j,l,p]、[b,d,h,j,m,n]、[b,d,h,j,m,o]、[b,d,h,j,m,p]、[b,d,h,k,l,n]、[b,d,h,k,l,o]、[b,d,h,k,l,p]、[b,d,h,k,m,n]、[b,d,h,k,m,o]、[b,d,h,k,m,p]、[b,d,i,j,l,n]、[b,d,i,j,l,o]、[b,d,i,j,l,p]、[b,d,i,j,m,n]、[b,d,i,j,m,o]、[b,d,i,j,m,p]、[b,d,i,k,l,n]、[b,d,i,k,l,o]、[b,d,i,k,l,p]、[b,d,i,k,m,n]、[b,d,i,k,m,o]、[b,d,i,k,m,p]、[b,e,g,j,l,n]、[b,e,g,j,l,o]、[b,e,g,j,l,p]、[b,e,g,j,m,n]、[b,e,g,j,m,o]、[b,e,g,j,m,p]、[b,e,g,k,l,n]、[b,e,g,k,l,o]、[b,e,g,k,l,p]、[b,e,g,k,m,n]、[b,e,g,k,m,o]、[b,e,g,k,m,p]、[b,e,h,j,l,n]、[b,e,h,j,l,o]、[b,e,h,j,l,p]、[b,e,h,j,m,n]、[b,e,h,j,m,o]、[b,e,h,j,m,p]、[b,e,h,k,l,n]、[b,e,h,k,l,o]、[b,e,h,k,l,p]、[b,e,h,k,m,n]、[b,e,h,k,m,o]、[b,e,h,k,m,p]、[b,e,i,j,l,n]、[b,e,i,j,l,o]、[b,e,i,j,l,p]、[b,e,i,j,m,n]、[b,e,i,j,m,o]、[b,e,i,j,m,p]、[b,e,i,k,l,n]、[b,e,i,k,l,o]、[b,e,i,k,l,p]、[b,e,i,k,m,n]、[b,e,i,k,m,o]、[b,e,i,k,m,p]、[b,f,g,j,l,n]、[b,f,g,j,l,o]、[b,f,g,j,l,p]、[b,f,g,j,m,n]、[b,f,g,j,m,o]、[b,f,g,j,m,p]、[b,f,g,k,l,n]、[b,f,g,k,l,o]、[b,f,g,k,l,p]、[b,f,g,k,m,n]、[b,f,g,k,m,o]、[b,f,g,k,m,p]、[b,f,h,j,l,n]、[b,f,h,j,l,o]、[b,f,h,j,l,p]、[b,f,h,j,m,n]、[b,f,h,j,m,o]、[b,f,h,j,m,p]、[b,f,h,k,l,n]、[b,f,h,k,l,o]、[b,f,h,k,l,p]、[b,f,h,k,m,n]、[b,f,h,k,m,o]、[b,f,h,k,m,p]、[b,f,i,j,l,n]、[b,f,i,j,l,o]、[b,f,i,j,l,p]、[b,f,i,j,m,n]、[b,f,i,j,m,o]、[b,f,i,j,m,p]、[b,f,i,k,l,n]、[b,f,i,k,l,o]、[b,f,i,k,l,p]、[b,f,i,k,m,n]、[b,f,i,k,m,o]、[b,f,i,k,m,p]、[c,d,g,j,l,n]、[c,d,g,j,l,o]、[c,d,g,j,l,p]、[c,d,g,j,m,n]、[c,d,g,j,m,o]、[c,d,g,j,m,p]、[c,d,g,k,l,n]、[c,d,g,k,l,o]、[c,d,g,k,l,p]、[c,d,g,k,m,n]、[c,d,g,k,m,o]、[c,d,g,k,m,p]、[c,d,h,j,l,n]、[c,d,h,j,l,o]、[c,d,h,j,l,p]、[c,d,h,j,m,n」、[c,d,h,j,m,o]、[c,d,h,j,m,p]、[c,d,h,k,l,n]、[c,d,h,k,l,o]、[c,d,h,k,l,p]、[c,d,h,k,m,n]、[c,d,h,k,m,o]、[c,d,h,k,m,p]、[c,d,i,j,l,n]、[c,d,i,j,l,o]、[c,d,i,j,l,p]、[c,d,i,j,m,n]、[c,d,i,j,m,o]、[c,d,i,j,m,p]、[c,d,i,k,l,n]、[c,d,i,k,l,o]、[c,d,i,k,l,p]、[c,d,i,k,m,n]、[c,d,i,k,m,o]、[c,d,i,k,m,p]、[c,e,g,j,l,n]、[c,e,g,j,l,o]、[c,e,g,j,l,p]、[c,e,g,j,m,n]、[c,e,g,j,m,o]、[c,e,g,j,m,p]、[c,e,g,k,l,n]、[c,e,g,k,l,o]、[c,e,g,k,l,p]、[c,e,g,k,m,n]、[c,e,g,k,m,o]、[c,e,g,k,m,p]、[c,e,h,j,l,n]、[c,e,h,j,l,o]、[c,e,h,j,l,p]、[c,e,h,j,m,n]、[c,e,h,j,m,o]、[c,e,h,j,m,p]、[c,e,h,k,l,n]、[c,e,h,k,l,o]、[c,e,h,k,l,p]、[c,e,h,k,m,n]、[c,e,h,k,m,o]、[c,e,h,k,m,p]、[c,e,i,j,l,n]、[c,e,i,j,l,o]、[c,e,i,j,l,p]、[c,e,i,j,m,n]、[c,e,i,j,m,o]、[c,e,i,j,m,p]、[c,e,i,k,l,n]、[c,e,i,k,l,o]、[c,e,i,k,l,p]、[c,e,i,k,m,n]、[c,e,i,k,m,o]、[c,e,i,k,m,p]、[c,f,g,j,l,n]、[c,f,g,j,l,o]、[c,f,g,j,l,p]、[c,f,g,j,m,n]、[c,f,g,j,m,o]、[c,f,g,j,m,p]、[c,f,g,k,l,n]、[c,f,g,k,l,o]、[c,f,g,k,l,p]、[c,f,g,k,m,n]、[c,f,g,k,m,o]、[c,f,g,k,m,p]、[c,f,h,j,l,n]、[c,f,h,j,l,o]、[c,f,h,j,l,p]、[c,f,h,j,m,n]、「c,f,h,j,m,o]、[c,f,h,j,m,p]、[c,f,h,k,l,n]、[c,f,h,k,l,o]、[c,f,h,k l,p]、[c,f,h,k,m,n]、[c,f,h,k,m,o]、[c,f,h,k,m,p]、[c,f,i,j,l,n]、[c,f,i,j,l,o]、[c,f,i,j,l,p]、[c,f,i,j,m,n]、[c,f,i,j,m,o]、[c,f,i,j,m,p]、[c,f,i,k,l,n]、[c,f,i,k,l,o]、[c,f,i,k,l,p]、[c,f,i,k,m,n]、[c,f,i,k,m,o]、または[c,f,i,k,m,p]であり、それぞれに対し、Zが(q)〜(s)のいずれかである化合物が挙げられる。
本明細書中、一般式(I)においてR1が水素原子である化合物は、以下に示す一般式(V)で表わされる異性体の構造式で表わすことができる。
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、およびZは前記と同意義、R1は水素原子)
一般式(II)、(III)、および(IV)においても同様である。
一般式(XXV):
[式中、R15およびR16は、一方が−NR1R2(式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環、もしくはアシル、またはR1とR2は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を含んでいてもよい同一または異なる3〜6員環を形成してもよい)、他方がアルキルチオ、またはともにアルキルチオ;
R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、またはニトロ;
Xは−N(R7)−、−NH−NH−、−O−、または−S−(式中、R7は水素原子または置換されていてもよいアルキル);
Yは置換されていてもよい5員非芳香族複素環ジイルまたは置換されていてもよい5員ヘテロアリールジイル;
Zは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアルケニル]で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物も同様に、医薬組成物、抗腫瘍剤、細胞増殖抑制剤、ras遺伝子下流シグナル阻害剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
一般式(I)で表わされる本発明化合物は、化学文献に記載されている公知の方法により行うことができる。本発明化合物の合成に有用な方法の概略を以下に示す。
(合成方法)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、およびZは前記と同意義、R13は、水素原子または水酸基の保護基)
一般式(I)で表わされる化合物は、Z−Y−XH(VI)とグアニジノピリミジン誘導体(VII)を反応させることにより得ることができる。グアニジノピリミジン(VII)を水、酢酸、ピリジン等の溶媒中、ハロゲン化水素酸(例えば塩酸、臭化水素酸など)と反応させ、5−ハロゲノメチルピリミジンのハロゲン化水素塩を得る。R13が水素原子である場合は、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化リン等のハロゲン化剤を用いることができる。得られた塩およびZ−Y−XH(VI)を、水、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、適当な塩基(例えば、水酸化ナトリウム、カリウムブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基)の存在下、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜30℃にて1分〜24時間、好ましくは10分〜12時間反応させることにより目的物(I)を得ることができる。
化合物(VI)および化合物(VII)は以下に示すA法〜I法およびJ法〜N法にて合成することができる。
A法〜I法においては、Zは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。また、それぞれの方法の出発原料は、市販されているか、または市販品から公知の方法により合成することができる。
A法:Yがオキサジアゾール環、Xが−S−の場合の合成法。
化合物(VIII)をエタノール、ベンゼン等の溶媒中、二硫化炭素、および塩基(例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等)を加え、0℃〜100℃、好ましくは60℃〜100℃にて10分〜24時間、好ましくは2時間〜12時間反応させることにより化合物(VI−1)を得ることができる。
B法:Yがオキサジアゾール環、Xが−O−の場合の合成法。
化合物(VIII)をテトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒に溶解し、カルボニルジイミダゾールを加え、0℃〜120℃、好ましくは60℃〜120℃にて10分〜24時間、好ましくは2時間〜12時間反応させることにより化合物(VI−2)を得ることができる。
C法:Yがオキサジアゾール環、Xが−N(R7)−の場合の合成法。
(R7は前記と同意義)
化合物(IX)をエタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、酸化水銀を加え、0℃〜120℃、好ましくは30℃〜80℃にて0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより化合物(VI−3)を得ることができる。
D法:Yがチアジアゾール環、Xが−S−の場合の合成法。
化合物(VIII)をエタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、二硫化炭素および塩基(例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等)を加え、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃にて0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させる。溶媒を留去後、−20℃〜40℃、好ましくは0℃〜20℃にて、1分〜12時間、好ましくは10分〜1時間、濃硫酸と反応させることにより化合物(VI−4)を得ることができる。
E法:Yがフラン環、Xが−S−の場合の合成法。
(第1工程)
2−ブロモフラン等のハロゲン化フランをジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、エタノール等の溶媒中、パラジウム触媒(例えば、Pd(Ph3P)4等)および塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド等)の存在下、化合物(X)と反応させることにより(鈴木反応)、目的とする化合物(XI)へと変換することができる。反応温度は、室温〜100℃、好ましくは室温〜80℃、反応時間は、5〜50時間、好ましくは15〜30時間である。
(第2工程)
化合物(XI)をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等の溶媒中、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等の塩基を加え、−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜0℃にて1分〜24時間、好ましくは10分〜60分攪拌する。系中に硫黄を加え、−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜0℃で1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、目的とする化合物(VI−5)を得ることができる。
F法:Yがチオフェン環、Xが−S−の場合の合成法。
(式中、Halはハロゲン)
第1工程および第2工程は、E法第1工程および第2工程と同様に行うことができる。
G法:Yがオキサゾール環、Xが−S−の場合の合成法。
化合物(XIII)をジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル等の溶媒に溶解し、塩基(例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等)の存在下、チオホスゲンを加え、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃にて1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより化合物(VI−7)を得ることができる。
H法:Yがオキサゾール環、Xが−O−または−S−の場合の合成法。
(第1工程)
化合物(XIV)をジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を加え、−20℃〜50℃、好ましくは0℃〜20℃にて5分〜24時間、好ましくは10分〜2時間反応させることにより化合物(VI−8)を得ることができる。
(第2工程)
化合物(VI−8)をトルエン、ジオキサン等の溶媒に溶解し、Lawesson’s試薬を加え、60℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃にて1時間〜24時間、好ましくは2時間〜12時間反応させることにより化合物(VI−9)を得ることができる。
I法:Yがイソオキサゾール環、Xが−O−または−S−の場合の合成法。
(式中、R14はC1−C3アルキル)
(第1工程)
化合物(XV)をメタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ヒドロキシルアミンを加え、20℃〜100℃、好ましくは50℃〜80℃にて1時間〜24時間、好ましくは2時間〜12時間反応させることにより化合物(VI−10)を得ることができる。
(第2工程)
H法第2工程と同様の方法により化合物(VI−11)を得ることができる。
上記の方法で具体的に示されていない化合物群については、A法〜I法および公知の方法を組み合わせることより合成することができる。
J法〜N法においては、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR13は前記と同意義である。また、それぞれの方法の出発原料は、市販されているか、または市販品から公知の方法により合成することができる。
J法およびK法はピリミジン環を合成する工程であり、公知の方法に従って行うことができる(ジャーナル オブ ケミカルソサイエティー(Journal of Chemical Society) 1937年 p−364および1943年 p−388、薬学雑誌 1954年 p−742)。
L法〜N法はJ法およびK法で得られたピリミジン誘導体にグアニジノ基を導入する工程であり、公知の方法に従って行うことができる(ジャーナル オブ ケミカルソサイエティー(Journal of Chemical Society) 1948年 p−581および1946年 p−1063、シンセシス(Synthesis) 1988年 p−460)。
J法:ピリミジン環の合成
(第1工程)
化合物(XVI)をエタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、塩基(例えば、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム等)の存在下、R5−C(=S)−NH2を加え、0℃〜150℃、好ましくは60℃〜100℃にて0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより化合物(XVII)を得ることができる。
(第2工程)
化合物(XVII)をエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を加え、−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃にて0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることによりアルコール体を得ることができる。得られたアルコール体をProtective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護することにより、化合物(XVIII)を得ることができる。R13としては、メチル、エチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
K法:ピリミジン環の合成
(第1工程)
化合物(XIX)をエタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、塩基(例えば、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム等)の存在下に、R5−C(=NH)−NH2またはその塩を加え、0℃〜150℃、好ましくは60℃〜100℃にて0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより化合物(XX)またはその塩を得ることができる。
(第2工程)
化合物(XX)またはその塩をトルエン、ジクロロエタン等の溶媒に溶解し、あるいは無溶媒で、チオニルクロリド、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤を加え、0℃〜150℃、好ましくは60℃〜120℃にて0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜5時間反応させることによりハロゲン体を得ることができる。得られたハロゲン体をエタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、R1NH2を加え、−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜30℃にて0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより化合物(XXI)を得ることができる。
(第3工程)
J法第2工程と同様に行うことができる。
L法:グアニジノ基の導入
(第1工程)
化合物(XVIII)をジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、塩基(例えば、水素化ナトリウム等)の存在下、または非存在下に、R3−NCSまたはR3R4NCS−Hal(式中、Halはハロゲン)を加え、−20℃〜120℃、好ましくは0℃〜120℃にて0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより化合物(XXII)を得ることができる。
(第2工程)
化合物(XXII)をメタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、重金属塩または酸化物(例えば、HgO)およびR1R2NHを加え、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃にて0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより化合物(VII)を得ることができる。
M法:グアニジノ基の導入
(第1工程)
化合物(XVIII)をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、水素化ナトリウム、カリウムブトキシド等の塩基を加え、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃にて0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜12時間攪拌し、二硫化炭素を加えた後、さらにヨウ化メチルを加え、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃にて0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより化合物(XXIII)を得ることができる。
(第2工程)
化合物(XXIII)をメタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、R3R4NHを加え、0℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃にて0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより化合物(XXIV)を得ることができる。
(第3工程)
化合物(XXIV)をメタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、R1R2NHを加え、20℃〜150℃、好ましくは40℃〜80℃にて0.5時間〜48時間、好ましくは4時間〜24時間反応させることにより化合物(VII)を得ることができる。
N法:グアニジノ基の導入(R1=Hの場合)
(第1工程)
L法第1工程と同様に行うことができる。
(第2工程)
L法第2工程と同様に行うことができる。
A法〜N法の各工程において、反応の障害となる置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ等)を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も抱合される。例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等)、および有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)との塩が挙げられる。硝酸塩が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、N,N−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−OCOC2H5、−OCO(t−Bu)、−OCOC15H31、−OCO(m−COONa−Ph)、−OCOCH2CH2COONa、−OCOCH(NH2)CH3、−OCOCH2N(CH3)2等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−NHCO(CH2)20CH3、−NHCOCH(NH2)CH3等が挙げられる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する試験例に記載の通り、ras遺伝子産物下流シグナル阻害活性を示す。
具体的には、癌の治療剤として使用することができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.01〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜20mg/kg/日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Me:メチル
Et:エチル
Pr:n−プロピル
i−Pr:イソプロピル
Bu:n−ブチル
i−Bu:イソブチル
tBu:tert−ブチル
Ac:アセチル
Ph:フェニル
MPM:p−メトキシフェニルメチル
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
TsOH:p−トルエンスルホン酸
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
1H−NMRはδ値をppmで表わし、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、sext=六重線、br=幅広線を意味する。J値はHzで表わした。
実施例
参考例1
第1工程
公知の方法(G.W.Kenner,B.Lythgoe,A.R.Todd and A.Topham,J.Chem.Soc.,388(1943))によって得られた化合物(1)22.0gをTHF220mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら水素化アルミニウムリチウム4.4gのTHF220ml懸濁液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温にして2時間攪拌した後、過剰量の氷を加えてさらに2時間攪拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加えて攪拌し、不溶物を濾別した後、不溶物をメタノールで洗浄した。濾液を合わせて減圧下濃縮乾固し、残渣にエタノールを加えて加熱溶解した後、不溶物を濾去した。エタノール可溶物は放冷後再び不溶物を濾別し、ジエチルエーテルで希釈して得られた結晶を濾取することにより化合物(2)14.5gを得た。
融点 119〜121℃
1H−NMR(CDCl3):0.09(6H,s),0.90(9H,s),2.50(3H.s),4.60(2H,s),5.39(2H,br),7.95(1H,s).
第2工程
化合物(2)13.9gおよびイミダゾール(7.7g)をDMF(200ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながらt−ブチルジメチルクロロシラン(7.7g)を加えた。一夜攪拌後さらにイミダゾール(2.0g)およびt−ブチルジメチルクロロシラン(3.4g)を加えた。6時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えヘキサンで希釈することにより得られた結晶を濾取して化合物(3)を12.8g得た。
融点 119〜121℃
1H−NMR(CDCl3):0.09(6H,s),0.90(9H,s),2.50(3H,s),4.60(2H,s),5.39(2H,br),7.95(1H,s).
第3工程
化合物(3)18.1gをDMF(90ml)に溶解し、攪拌しながら水素化ナトリウム(2.9g)のDMF(90ml)懸濁液に滴下した。滴下終了後さらに1時間攪拌してから、氷冷下エチルイソチオシアナート(6.3ml)を滴下した。滴下終了後室温で30分攪拌を続けた後氷冷し、酢酸(4.5ml)を滴下し、酢酸エチルを加えて硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(4)15.8gを得た。
融点 86〜87℃
1H−NMR(CDCl3):0.17(6H,s),0.95(9H,s),1.36(3H,t,J=7.3Hz),2.60(3H,s),3.76(2H,dq,J=4.9,7.3Hz),4.69(2H,s),8.19(1H,s),9.36(1H,br),11.5(1H,br).
第4工程
化合物(4)8.0g、酸化第二水銀(赤)(5.6g)、メタノール(60ml)の混合物に室温で攪拌しながら40%メチルアミンメタノール溶液を加えた。4時間攪拌した後不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣にメタノール/ジエチルエーテルを加えて不溶物を濾去し、溶媒を減圧下濃縮乾固して残渣にトルエン/ヘキサンを加えて化合物(5)の結晶7.81gを得た。
融点 150〜151℃
1H−NMR(CDCl3):0.10(6H,s),0.95(9H,s),1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.49(3H,s),2.92(3H,d,J=4.9Hz),3.34(2H,quint,J=7.0Hz),4.76(2H,s),8.30(1H,s).
参考例2
第1工程
公知の方法(A.Kreutzberger and C.Grundmann,J.Org.Chem.,26,388(1961).)によって得られた化合物(6)のナトリウム塩(9.0g)を、オキシ塩化リン(61.5g)のトルエン(35ml)溶液中に加え、100℃で1時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、10%アンモニアエタノール溶液(18ml)を0℃で加え、室温で130分撹拌した。不溶物を除き減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製をおこない化合物(7)4.78gを得た。
1H−NMR(CDCl3):1.40(3H,t,J=7.3Hz),4.38(2H,q,J=7.3Hz),5.61(1H,br),7.86(1H,br),8.62(1H,s),8.90(1H,s).
第2工程
化合物(7)(4.77g)をTHF(42ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(1.19g)のTHF(30ml)懸濁溶液に0℃で加え、1時間撹拌した。少量の水を加えさらに50分撹拌し、不溶物を除いた。濾液を減圧下溶媒を留去し、エタノールから再結晶し化合物(8)1.77gを得た。
1H−NMR(CDCl3):4.65(2H,s),8.09(1H,s),8.54(1H,s).
第3工程
化合物(8)(1.63g)をDMF(13ml)に溶解しイミダゾール(1.33g)、t−ブチルジメチルクロロシラン(2.36g)のDMF溶液(13ml)を加え室温で19時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水で洗浄後有機層を乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製をおこない化合物(9)2.68gを得た。
1H−NMR(CDCl3):0.10(6H,s),0.90(9H,s),4.62(2H,s),5.43(2H,br),8.04(1H,s),8.51(1H,s).
第4工程
水素化ナトリウム(1.67g)をDMF(10ml)に懸濁し化合物(9)(4.00g)、二硫化炭素(3.81g)のDMF溶液(40ml)を滴下した。室温で1時間攪拌後、よう化メチル(7.11g)を加えた。さらに4時間撹拌し、硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後有機層を乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣に70%エチルアミン水溶液(21.4g)を加え、60℃で15時間加熱撹拌した。過剰のエチルアミンを減圧下に除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製をおこない化合物(10)3.11gを得た。
1H−NMR(CDCl3):0.11(6H,s),0.96(9H,s),1.28(6H,t,J=7.3Hz),3.33(4H,dq,J=5.6,7.3Hz),4.77(2H,s),8.38(1H,s),8.52(1H,s).
参考例3 化合物(G−1)の合成
第1工程
公知(M.Tomita.S.Uyeo.A.Takamizawa and R.Maeda.Yakugakuzasshi,74,742(1954).)の方法により得られる4−アミノ−5−エトキシメチル−2−メチルピリミジン(11)(1.0g)、カリウムt−ブトキシド(0.74g)をDMF(12ml)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらエチルイソチオシアナート(0.58ml)を滴下した。滴下終了後室温で1時間撹拌を行い、化合物(11)の消失を確認した後、氷冷下よう化メチル(0.42ml)を加えた。氷冷下で10分間、さらに室温で10分間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(12)(1.42g)を得た。
融点 52〜53℃
1H−NMR(CDCl3):1.26(3H,t,J=6.9Hz),1.33(3H,t,J=7.3Hz),2.51(3H,s),2.55(3H,s),3.43(2H,dq,J=7.3,5.3Hz),3.60(2H,q,J=6.9Hz),4.61(2H,s),8.41(1H,s),11.18(1H,br).
第2工程
化合物(12)(2.94g)を25%臭化水素酸/酢酸溶液(35ml)に溶解し、70℃で8時間反応した。溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF(15ml)に溶解し、氷冷下、2−(4−ニトロフェニル)−5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール(2.69g)および炭酸カリウム(6.05g)のDMF(15ml)懸濁液に加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌後水を加え、析出した結晶を濾取し化合物(G−1)(4.15g)を得た。
融点 156〜157℃
1H−NMR(CDCl3):1.35(3H,t,J=7.3Hz),2.55(3H,s),2.57(3H,s),3.45(2H,dq,J=7.3,5.3Hz),4.58(2H,s),8.16(2H,d,J=8.7Hz),8.36(2H,d,J=8.7Hz),8.53(1H,s),11.31(1H,br).
実施例1 化合物(A−1)の合成
化合物(5)(6.5g)を25%臭化水素酸/酢酸溶液に溶解し、40℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール(43ml)に溶解し、氷冷下、公知の方法(R.W.Young and K.H.Wood,J.Am.Chem.Soc.,77,400(1955).)に準じて得られた2−(2−アミノフェニル)−5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール(11.9g)および水酸化カリウム(3.3g)のメタノール(54.5ml)溶液に加えた。反応液を室温で3時間攪拌後不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタンを加えて生じた沈殿を濾去し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテルから結晶化して化合物(A−1)5.6gを得た。物理恒数は表1に示した。
実施例2 化合物(A−2)の合成
化合物(A−1)(4.77g)をピリジン(120ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながらアセチルクロリド(1.0ml)を滴下した。2.5時間後室温にしてさらに30分間攪拌した後、約5%のメタノールを含むクロロホルムを加えて、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製をおこない、化合物(A−2)4.37gを得た。物理恒数は表1に示した。
実施例3 化合物(A−3)の合成
化合物(10)(0.17g)を25%臭化水素酸/酢酸溶液(1ml)に溶解し、40℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF(3ml)に溶解し、氷冷下、2−(4−アミノフェニル)−5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール(0.12g)およびカリウム−t−ブトキシド(0.2g)のDMF(1ml)溶液に加えた。反応液を室温で1時間攪拌後水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水で洗浄後乾燥させシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製をおこない化合物(A−3)0.07gを得た。物理恒数は表1に示した。
実施例4 化合物(A−4)の合成
公知(M.Tomita,S.Uyeo,A.Takamizawa and R.Maeda,Yakugakuzasshi,74,742(1954).)の方法により得られる4−アミノ−5−エトキシメチル−2−メチルピリミジン(4.8g)をピリジン(48ml)に溶解し、メチルイソチオシアナート(4.2g)を加え、7時間加熱還流下に撹拌した。さらにナートメチルイソチオシアナート(1.1g)を加え、4時間加熱還流下に撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(N’−メチルチオウレイド)−5−エトキシメチル−2−メチルピリミジン4.18gを得た。
1H−NMR(CDCl3):1.35(3H,t,J=7.0Hz),2.61(3H,s),3.28(3H,d,J=4.9Hz),3.62(2H,q,J=7.0Hz),4.52(2H,s),8.23(1H,s),9.48(1H,br),11.40(1H,br).
4−(N’−メチルチオウレイド)−5−エトキシメチル−2−メチルピリミジン(300mg)を10%アンモニア−エタノール溶液(6ml)に溶解し、赤色酸化水銀(400mg)を加え室温で15分撹拌した。不溶物を濾別後、酢酸エチルより結晶化をおこない4−(メチルグアニジノ)−5−エトキシメチル−2−メチルピリミジンを117mg得た。
1H−NMR(CDCl3):1.26(3H,t,J=7.0Hz),2.51(3H,s),2.92(3H,s),3.59(2H,q,J=7,0Hz),4.52(2H,s),6.49(1H,s),8.25(1H,s).
4−(メチルグアニジノ)−5−エトキシメチル−2−メチルピリミジン(500mg)を25%臭化水素酸/酢酸溶液(10ml)に溶解し、6時間加熱還流下に撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール(14.5ml)に溶解し、2−(2−アミノフェニル)−5−メルカプトオキサジアゾール(290mg)、水酸化カリウム(350mg)を加え0℃で2時間撹拌した。不溶物を除き、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製をおこない表記化合物を210mg得た。物理恒数は表1に示した。
実施例5 化合物(A−5)の合成
化合物(A−4)(200mg)をメタノール(5ml)に懸濁させ、10%塩酸−メタノール溶液(5ml)を加え5分撹拌した。溶媒を減圧下に除き残渣をエタノールに溶解し、酢酸エチルを加えて析出物を集め、化合物(A−5)193mgを得た。
元素分析結果(C,H,N,Cl)より、2塩酸塩と決定した。物理恒数は表1に示した。
実施例6〜実施例190
実施例1〜5と同様にして化合物(A−6)〜化合物(A−190)を合成した。物理恒数を表1〜21に示した。1H−NMRスペクトルにおいて、溶媒の記載がないものは重クロロホルムを用いた。
実施例191 化合物(B−1)の合成
2−(2−アミノフェニル)−5−メルカプトオキサジアゾール(2.0g)をメタノール(50ml)に溶解し、水酸化カリウム(600mg)、よう化メチル(1.48g)を加え室温で1時間撹拌した。メタノールを除きジクロロメタンを加え水洗いした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製をおこない2−(2−アミノフェニル)−5−メチルチオオキサジアゾールを1.87g得た。
1H−NMR:(CDCl3)2.78(3H,s),5.76(2H,br),6.74(1H,dt,J=1.0,7.8Hz),6.78(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.26(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),7.69(1H,dd,J=1.5,7.8Hz).
2−(2−アミノフェニル)−5−メチルチオオキサジアゾール1.8gをメトキシエタノールに溶解し抱水ヒドラジン(4.4g)を加え、30時間120℃で撹拌した。溶媒と過剰のヒドラジンを除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製をおこない2−(2−アミノフェニル)−5−ヒドラジノオキサジアゾールを613mg得た。
1H−NMR(CDCl3):4.04(2H,br),5.44(2H,br),6.66(1H,dt,J=1.4,7.8Hz),6.69(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.23(1H,dt,J=1.4,7.8Hz),7.23(1H,br),7.29(1H,dd,J=7.8,1.4Hz).
化合物(5)(100mg)を25%臭化水素酸/酢酸溶液(3ml)に溶解し、40℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール(3ml)に溶解し、2−(2−アミノフェニル)−5−ヒドラジノオキサジアゾール(180mg)を加え4時間撹拌した。メタノールを約半量濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製をおこない化合物(II−1)55mgを得た。物理恒数は表22に示した。
実施例192 化合物(B−2)の合成
2−アミノベンゾイックヒドラジド(1.0g)をTHF(30ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(1.3g)を加えた。15時間還流下に加熱撹拌した。減圧下に溶媒を留去しエタノール、水より結晶化をおこない809mgの2−(2−アミノフェニル)−5−オキサジアゾリノンを得た。
1H−NMR(DMSOd6):6.30(2H,br),6.64(1H,ddd,J=7.9,7.0,0.9Hz),6.84(1H,dd,J=8.6,0.9Hz),7.22(1H,ddd,J=8.6,7.0,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),12.50(1H,br).
化合物(5)(200mg)を25%臭化水素酸/酢酸溶液(1ml)に溶解し、40℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF(1ml)に溶解し、氷冷下、2−(2−アミノフェニル)−5−オキサジアゾリノン(320mg)および水素化ナトリウム(75mg)のDMF(5ml)溶液に加えた。反応液を室温で1時間攪拌後水を加え、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥させシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製をおこない表記化合物を40mg得た。物理恒数は表22に示した。
実施例193 化合物(B−3)の合成
1.3gの1−(2−アミノベンゾイル)チオセミカルバジドをメタノール(30ml)に溶解し、赤色酸化水銀(1.52g)を加え、5時間加熱還流下に撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製をおこない645mgの2−アミノ−5−(2−アミノフェニル)オキサジアゾールを得た。
1H−NMR(DMSOd6):6.53(2H,br),6.62(1H,t,J=7.8Hz),6.83(1H,d,J=7.8Hz),7.16(1H,dt,J=1.6,7.8Hz),7.16(2H,br),7.43(1H,dd,J=7.8,1.6Hz).
260mgの2−アミノ−5−(2−アミノフェニル)オキサジアゾールを出発原料にして実施例192と同様の方法により化合物(B−3)33mgを得た。物理恒数は表22に示した。
実施例194 化合物(B−4)の合成
2−アミノベンゾイックヒドラジド(1.5g)をDMFに溶解し、メチルイソチオシアネート(0.7g)を加え、一日放置した。溶媒を留去後クロロホルムを加え、析出した1−(2−アミノベンゾイル)−4−メチルチオセミカルバジドを2.1g得た。
1H−NMR(DMSOd6):2.87(3H,d,J=4.3Hz),6.51(1H,t,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=7.8Hz),7.18(1H,t,J=7.8Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.95(1H,br).
実施例191と同様の方法によりピリミジン誘導体と縮合させ化合物(B−4)を得た。物理恒数は表22に示した。
実施例195〜実施例196
実施例1〜実施例190と同様の方法を用いて化合物(C−1)および化合物(C−2)を合成した。物理恒数を表23に示した。
実施例197 化合物(D−1)の合成
2−アミノニコチン酸メチルエステル(0.97g)に抱水ヒドラジン(1.81g)を加え、100℃にて2時間加熱した。減圧下に過剰のヒドラジンを留去し、エタノール(20ml)に懸濁させ、二硫化炭素(1.65g)、トリエチルアミン(2.19g)を加え、15時間加熱撹拌した。エタノールを留去し、水を加えて不溶物を除き、硫酸水素カリウム水溶液で中和した。析出する結晶を集め2−(2−アミノピリジン−3−イル)−5−メルカプトオキサジアゾールを、0.51g得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD):6.77(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),8.06(1H,dd,J=7.8,1.2),8.19(1H,dd,J=4.9,1.2Hz).
化合物(10)(200mg)を25%臭化水素酸/酢酸溶液(1ml)に溶解し、40℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF(2ml)に溶解し、氷冷下、2−(2−アミノピリジン−3−イル)−5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール(332mg)、水素化ナトリウム(68mg)、DMF(2ml)からなる溶液に加えた。反応液を室温で1時間攪拌後水を加え、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥させシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製をおこない化合物(D−1)182mgを得た。物理恒数を表24に示した。
実施例198〜実施例241
実施例1〜実施例190および実施例197と同様の方法を用いて化合物(D−2)〜化合物(D−45)を合成した。物理恒数を表24〜27に示した。
実施例242 化合物(E−1)の合成
1−アミノ−(4−クロロベンズアルデヒド)オキシム(50mg)をジクロロメタン(4ml)に溶解し、0℃でチオホスゲン(40mg)を加えた。室温で2時間撹拌し、水を加えてジクロロメタンで抽出をおこなった。有機層を炭酸カリウム水溶液で分配し、水層を希塩酸で中和した。ジクロロメタンで抽出をおこない乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製をおこない3−(4−クロロフェニル)−5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾールを12mg得た。
1H−NMR(CDCl3):6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.32(2H,d,J=8.8Hz).
化合物(10)(58mg)を25%臭化水素酸/酢酸溶液(1ml)に溶解し、40℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をDMF(2ml)に溶解し、氷冷下、3−(4−クロロフェニル)−5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール(35mg)およびカリウムt−ブトキシド(55mg)のDMF(1ml)溶液に加えた。反応液を室温で3時間攪拌後水を加え、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥させ分取薄層クロマトグラフィーに付し精製をおこない化合物(E−1)12mgを得た。物理恒数を表28に示した。
実施例243 化合物(E−2)の合成
実施例242と同様の方法により化合物(E−2)を合成した。物理恒数を表28に示した。
実施例244 化合物(E−3)の合成
2−アミノ−4’−クロロアセトフェノン塩酸塩(1.48g)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、0℃で、チオホスゲン(1.65g)、トリエチルアミン(3.63g)を加えた。室温で一夜攪拌後、1規定水酸化ナトリウム水溶液とメタノールを加え、室温でさらに撹拌した。酢酸エチル、水で分液し、水層を希塩酸で中和した。析出した結晶を集め、乾燥後5−(4−クロロフェニル)−2−メルカプトオキサゾールを220mg得た。
1H−NMR(CDCl3):7.10(1H,s),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.52(2H,d,J=8.6Hz).
実施例242と同様の方法によりピリミジン誘導体と縮合させ化合物(E−3)284mgを得た。物理恒数を表28に示した。
実施例245 化合物(E−4)の合成
4−クロロベンゾイックヒドラジド(500mg)をエタノール(10ml)に溶解し、二硫化炭素(444mg)、水酸化カリウム(163mg)を加え、室温で2時間撹拌した。エタノールを減圧下に留去して、得られた粉末を氷冷下に濃硫酸中(3ml)に撹拌しながら徐々に加えた。10分攪拌後、氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウム水溶液で分液し、水層を濃塩酸を用いて中和した。析出した結晶を集め乾燥後、5−(4−クロロフェニル)−2−メルカプトチアジアゾールを235mg得た。
1H−NMR(CDCl3):7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.62(2H,d,J=8.5Hz),10.26(1H,br).
実施例242と同様の方法によりピリミジン誘導体と縮合させ化合物(E−4)301mgを得た。物理恒数を表28に示した。
実施例246 化合物(E−5)の合成
イサト酸無水物(4.9g)とチオセミカルバジド(2.8g)をDMF(30ml)に溶解し、60〜80℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノール、エタノールより再結晶をおこない2.94gの1−(2−アミノベンゾイル)チオセミカルバジドを得た。
1H−NMR(DMSOd6):6.49(1H,t,J=7.8Hz),6.70(1H,dd,J=7.8,1.3Hz),7.16(1H,dt,J=1.6,7.8Hz),7.51(1H,br),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,br),9.96(1H,br).
500mgの1−(2−アミノベンゾイル)チオセミカルバジドを2−エトキシエタノールに溶解し、カリウムt−ブトキシド(300mg)を加え、2.5時間還流下に加熱撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、硫酸水素カリウム水溶液で中和して生じた析出物を集め、281mgの2−(2−アミノフェニル)−5−メルカプトトリアゾールを得た。
1H−NMR(DMSOd6):6.53(2H,br),6.62(1H,t,J=7.8Hz),6.83(1H,d,J=7.8Hz),7.16(1H,dt,J=1.6,7.8Hz,7.16(2H,br),7.43(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),7.78(1H,br),9.96(1H,br).
実施例242と同様の方法によりピリミジン誘導体と縮合させ化合物(E−5)を得た。物理恒数を表28に示した。
実施例247 化合物(E−6)の合成
エチル 4−クロロベンゾイルアセテート(500mg)をエタノール(4ml)に溶解し、メチルヒドラジン(202mg)を加えた。室温で一夜攪拌後、減圧下に溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製をおこない、199mgの3−(4−クロロフェニル)−1−メチルピラゾリン−5−オンを得た。
1H−NMR(CDCl3):3.41(3H,s),3.58(2H,s),7.39(2H,d,J=8.8Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz).
上記で得られた化合物をジオキサンに溶解しローソン試薬(231mg)を加え、4時間加熱還流下に撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製をおこない3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−5−メルカプトピラゾールを91mg得た。
実施例242と同様の方法により91mgの3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−5−メルカプトピラゾールをピリミジン誘導体と縮合させ化合物(E−6)103mgを得た。物理恒数を表28に示した。
実施例248 化合物(E−7)の合成
4−トリルボロン酸(500mg)、2−ブロモフラン(540mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(177mg)を窒素ガス雰囲気下にジメトキシエタン(24ml)、エタノール(15ml)に加え、さらに1規定炭酸ナトリウム水溶液(12ml)を加え2時間加熱還流下に撹拌した。水を加えジエチルエーテルで抽出をおこない、有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製をおこない、438mgの2−(4−トリル)フランを得た。
1H−NMR(CDCl3):2.36(3H,s),6.45(1H,dd,J=3.4,1.5Hz),6.59(1H,d,J=3.4Hz),7.19(2H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz),7.57(2H,d,J=8.0Hz).
上記で得られた化合物をTHF(5ml)に溶解し、−78℃に冷却し、1.6Mのブチルリチウム溶液を2.08ml加え30分撹拌した。硫黄粉末(133mg)を一気に加え、さらに1時間撹拌した。希塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出をおこない、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後減圧下に溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製をおこない、236mgの2−メルカプト−5−(4−トリル)フランを得た。
1H−NMR(CDCl3):2.38(3H,s),6.66(1H,d,J=3.8Hz),6.72(1H,d,J=3.8Hz),7.17(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,d,J=8.2Hz).
実施例242と同様の方法により70mgの2−メルカプト−5−(4−トリル)フランをピリミジン誘導体と縮合させ化合物(E−7)78mgを得た。物理恒数を表28に示した。
上記の実施例1〜248と同様の方法により、以下の表29〜43に示す化合物(F−1)〜(F−1142)を合成することができる。
試験例1 ras癌遺伝子産物下流の細胞情報シグナルの阻害作用
1)アッセイに用いる細胞の作製。
SV40由来の最少プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を繋いだ市販のレポーター・プラスミド(pGV−P (東洋インキ、日本))を元に、そのプロモーターの上流に、合成オリゴヌクレオチドで作製したRas Responsive Element(配列:CAGGATATGACTCT,mouse NVL−3より(M.A.Reddy et al.(1992)Mol.Endocrinol.,6,1051))を3コピー挿入したプラスミド(pRRE3−luc)を構築した。v−ki−ras遺伝子でトランスフォームしたNIH3T3細胞(DT細胞、野田 亮先生(京都大・医)より供与)に、これらプラスミドをリポソーム法により導入し、それぞれのプラスミドを安定に導入・保持した細胞株を得た。pGV−P導入細胞をDT−C細胞、pRRE3−luc導入細胞をDT−R細胞と名付け、以下のアッセイに用いた。
2)試料の調整
i)細胞は全てダルベッコ改変最少必須培地(Dulbecco’s Modified Essential Medium(DMEM:含10%Fetal Calf Serum(FCS:Hyclone、USA)),60μg/mlカナマイシン(明治製菓、日本))を用いて、37℃、5%CO2条件下の湿式培養器中で培養した。
ii)DT−C細胞、およびDT−R細胞を平底96穴マルチプレート(住友ベークライト)に2500個/wellで蒔き、24時間培養する。
iii)試験化合物を滅菌DMSO溶液で1mg/mlに溶解した液を用意する。
iv)試験化合物の溶液を培養液に添加する。通常、10μg/mlの濃度から3倍希釈の希釈系列で0.51ng/mlまでとり試験した。
v)さらに24時間後、培養液をできる限り完全に抜き取り、細胞が乾かぬ間に細胞溶解剤(PGC−50(東洋インキ、日本))を20μlを加える。室温に10−30分置いて、細胞が完全に溶解したらマルチプレートをラップで包み、測定日まで−20℃で保管する。
3)試料の測定
i)試料の入った96穴マルチプレートを37℃で溶解し、25mM Tris(pH7.5)を90μl/well加える。
ii)110μlになった試料の50μlを採り、測定用の96穴マイクロプレート(Microlite 1(Dynatech))に移し変える。
iii)発光測定器LUMINOUS CT9000D(ダイアヤトロン、日本)で、試料を測定する。発光測定の酵素基質としてピッカジーン発光キットPGL2000またはLT2.0(東洋インキ、日本)を用いる(50μl/well)。
4)結果の判定
i)Y軸にルシフェラーゼの相対活性を、X軸に化合物濃度を取ったグラフに、DT−C細胞及び、DT−R細胞の活性をプロットし、DT−C、DT−R活性の解離程度を指標に判定する。
ii)具体的には次にあげる2つの値で化合物活性を示す。
a)測定した濃度の点のうちDT−C、DT−R活性が解離を示す最小濃度(Minimal Active Concentration:MAC)を、本化合物の活性の指標として示す。本アッセイの活性の解離のみられないもの(陰性なもの)については示さない。
b)測定した濃度の点のうちDT−C活性の阻害が50%に最も近い濃度(50%Inhibition Concentration at DT−C:IC50−C)を、本化合物の非特異的転写抑制活性、もしくは細胞毒性の指標として示す。活性のあるものについては活性領域より高濃度側での50%DT−C活性の濃度をIC50−Cとする。
アッセイ結果を表44および45に示した。
試験例2 in vitro細胞増殖抑制試験
細胞及びMTTアッセイ。
ヒト由来各種癌細胞RERF−LC−AI(扁平上皮肺癌)、Ma44(扁平上皮肺癌)、A549(肺腺癌)、HT29(大腸癌)、PANC−1(膵臓癌)を用いた。細胞は全てEagle’s Modified Essential Medium(EMEM:含10%Fetal Calf Serum(FCS:Hyclone、USA),60μg/mlカナマイシン(明治製菓、日本))を用いて、37℃、5%CO2条件下の湿式培養器中で培養した。96穴マイクロプレートに細胞を播き、翌日化合物を10μg/m及び0.1μg/mより2倍希釈で加えた。さらに4日後MTTアッセイを行い、IC50値を算出した。結果を表46〜49に示した(値はすべて(ng/ml)p)。
試験例3 in vivo抗腫瘍効果の評価
マウス結腸癌Colon26、ヒト肺癌RERF−LC−AI、ヒト肺癌Ma44を用いた。マウス腫瘍株はBalb/c、ヒト腫瘍株はBalb/cヌードマウスで継代維持したものを用いた。腫瘍細胞を移植後、5%メチルセルロースに縣濁した化合物(A−42)を連日14日間経口投与した。経日的に腫瘍のサイズ(短径及び長径)を測定し、腫瘍体積を算出した。抗腫瘍効果は非投与群での腫瘍体積に対する投与群の腫瘍体積の割合を算出し、阻害率(%)で表わした。化合物(A−42)は30mg/kgx14の投与量において、Colon26に対して阻害率70%、RERF−LC−AIに対して阻害率74%、Ma44に対して阻害率66%(いずれもP<0.01で有意)という抗腫瘍活性を示した。
製剤例
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
式(I)で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC−L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
式(I)で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチは120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
式(I)で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC−L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
式(I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC−Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明に係るピリミジン誘導体は、ras遺伝子産物下流シグナル阻害作用を有する。従って、Ras活性化の頻度が高い膵臓癌、大腸癌、肺癌などの固形腫瘍に対して有効である。
Claims (11)
- 一般式(I):
R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、またはニトロ;
Xは−N(R7)−、−NH−NH−、−O−、または−S−(式中、R7は水素原子または置換されていてもよいアルキル);
Yは置換されていてもよい5員非芳香族複素環ジイルまたは置換されていてもよい5員ヘテロアリールジイル;
Zは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアリールアルケニル、または置換されていてもよいアルケニル]で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - R1、R2、R3、およびR4がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルである請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- R8、R9、R10、およびR11がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルである請求項2〜4記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するras遺伝子産物下流シグナル阻害剤。
- 癌を治療するための医薬を製造するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
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