TW548275B

TW548275B - A pyrimidine derivative having antiturnor activity

Info

Publication number: TW548275B
Application number: TW088112093A
Authority: TW
Inventors: Kazuo Ueda; Hidekazu Tanaka; Hideyuki Takenaka
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1998-07-16
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2003-08-21
Also published as: KR20010071936A; WO2000004014A1; EP1097933A4; CN1317003A; CN1146561C; CA2336832A1; AU4654099A; EP1097933A1; AU748816B2; JP3910365B2; HK1040400A1; US6420367B1

Description

548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（，）技術領域本發明為有關具有抗腫瘤活性、抑制細胞增殖作用和阻害r a s基因産物下流信號作用之新穎嘧啶衍生物。背景技術癌基因ras(H-ras，K-ras，N-ras)於多數腫瘤引起突變而活化，其基因産物ras由於細胞增殖循環之促進和關連惡性化之多數基因（例如血管内皮増殖因子、4型膠原酶等）之表現亢進等作用而與腫瘤造成頗有相關^ 尤其於目前之化學療法劑難治之固形腫瘤，例如胰臟癌 (>8〇%)、大腸癌（WM)、肺腺癌（>2U)等以高頻度發現 ras突變。故對此開發化學療法劑時，ras為最重要之標的分子之一。以ras為標的之化學療法劑已知有法尼基蛋白質轉移酶（FPT)之抑制劑（FPTI)(W095/13059, W095/25086， W0 95/25092， W095/34535, US5608067，特開平7-112930)。於發現活性墅ras之細胞内，其過剩之信號經MAPK(促細胞***劑活化蛋白質激酶）或PI3U磷脂醯肌醇-3-激酶）等若干信號傳達途經和若干信號傳達分子而到達核内。於核内此信號活化API (活化劑蛋白質-1)和ETS (E26 專一轉形因子）等轉形因子，這些經稱ras反薩性轉錄調節領域（Ras Responsive Element: RRE)之轉錄活化領域來亢進多數癌惡性形質關連基因子之表現。故阻害此信號U a s基因産物下流信號）之傳達，則可抑制癌細胞之惡性化。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 Α7 Β7 五、發明說明（> ) 發明之掲示鑑此，本發明者研究具有阻害ras基因産物下流信號作用之抗腫瘤劑。經RRE之基因表現之活化與從r as之信號選擇地成正比，由其表現之大小可定量從ras之信號。於是本發明者人為作成由RRE可調節報告基因（螢蟲光素酶基因）之表現之細胞（具有活性型ras),將此細胞所示螢蟲光素酶活性當作ras經由信號之指標來篩選抑制劑，結果發現某種嘧啶衍生物具有強力阻害r a s基因産物下流信號之作用。故本發明為關於I )如下式（I )化合物、其前藥、彼等之醫藥容許鹽或彼等之媒合物 RVR2 R5

Z 一 Y—X

(I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Ρ衣訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〔式中β1 、fi2 可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之芳烷基、可有取代之非芳族雜環、或醯基，或R 1和R 2、R 3和R 4、及R 2和 R 3各與鄰接之N共形成可含0，N或S之相同或相異之 3〜6員環（但R 2和R 3共形成璟時，R 1和R 2及R 3和β 4 不形成環）；R5和R6各為氫、可有取代之烷基、可有 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 Α7 Β7 五、發明說明（）取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之烷氣基、焼硫基、可有取代之烷氯羰基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、鹵素、羥基、氫硫基、可有取代之胺基、羧基、氰基、或硝基； X為- N(R7 )-，HNH-，-0-或(式中R7為氫或可有取代之烷基）； Y為可有取代之5員非芳族雜環二基或可有取代之5員雜芳二基等； Z為可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、或可有取代之烯基〕。 II)如下式（II)化合物、其前藥、彼等之醫藥容許鹽或彼等之媒合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------！· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (式中R 8、R 9、R 和R 11各為氫、可有取代之烷基、烯基、炔基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之芳烷基、非芳族雜環、或醒基； W為-0-，-S-或-Ν(βΑ) —（式中RA為氫或可有取代之烷基）； R 5 ，R 6，X和Ζ同前定義〕。 III)如下式（II)化合物、其前藥、彼等之翳藥容許鹽或一 5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7

五、發明說明（4

[式中 R 5 、 R 6 、 R 8、 R 9 、 R10 ，R u，和 Z 同前定義）。 IV)如下式（IV)化合物、其前藥、彼等之醫藥容許鹽或彼等之媒合物 • R9 p10 n'r R11 (IV) R12 [式中R 12為氫或烷基； V為可有取代之芳基； R 8，R θ ，R iQ和R 11同前定義〕。 V) 如I)之化合物、其前藥、彼等之醫藥容許鹽或彼等之媒合物，其中R1、R2、R3和R4各為氫、可有取代之烷基、烯基、炔基、或_基。 VI) 如I)〜IV)之化合物、其前藥、彼等之醫藥容許鹽或彼等之媒合物，其中R 8、R 9、R 1Q和R11各為氫、可有取代之烷基、烯基、炔基、或醯基。 V I I ) —種醫藥組成物，含有如I )〜V I )之任一化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------41^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548275 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（r ) 為有效成分。 VIII)—種抗腫瘤劑，含有如I)〜VI)之任一化合物為有效成分。 I X ) —種抑制細胞增殖劑，含有如I )〜V I )之任一化合物為有效成分。 x>—種ras基因産物下流信號阻害劑，含有如I)〜VI) 之任一化合物。 XI) 如I)〜VI)之任一化合物，用於製造洽療癌之翳藥。 XII) —種緩和癌之影饗哺乳動物之治療方法，傺投與治療有效量如I )〜V I )之任一化合物。本文中單獨或併用之烷基為直或分枝鏈1價（：1-8烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛等、宜C卜6 ,尤宜C i - 3 烷基。本文中單獨或併用之烯基為可有一以上雙鍵之直或分枝鏈1價〇2- 8烯基，如乙烯基、烯丙基、丙烯基、 2 -丁烯基、異戊二烯基、種種丁烯基異構物等、宜C2-6 ，尤宜C 2 - 3烯基。本文中炔基包括可有一以上三鍵，也可再有雙鍵之直丁或分枝鏈1價C 2-8炔基，如乙炔基、丙炔基、6-庚炔基、7 -辛炔基等、宜C2-6，尤宜C2_3炔基。本文中單獨或併用之芳基包括單璟或稠合環芳基，例如苯基、卜莆基、2-萘基、饈基等、宜苯基、1-萦基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（A ) 2 -萘基，尤宜苯基。芳烷基包括上述烷基取代芳基者。例如苄基、苯乙基 (如卜苯乙基）、苯丙基（如3-苯丙基）、桊甲基（如1-萘甲基、2-萘甲基）、憩甲基（如9-憩甲基）等、宜节基、苯乙基。本文中單獨或併用之雜芳基包括含有1以上任意選自〇，S，N之5〜6員環基，這些可再稠合前述芳基、雜芳基、磺環、或非芳族雜環〇若為稠合環時，可結合於所有可能結合之位置。例如吡咯基（卜吡咯基）、吲哚基（3 -吲 B朵基）、忭唑基（3-时_基）、眯唑基（4-眯唑基）、毗唑基（3-Bft唑基、5-吡唑基）、苯并眯唑基（2-苯并眯唑基）吲_基（3 -吲唑基）、吲阱基（6 -吲畊基）、毗啶基（3 -峨啶基、4-%啶基）、I«啉基（5-蝰啉基）、異1¾啉基）、吖丁啶基（1-吖丁啶基）、菲啶基（2-菲啶基）、嗒畊基（3 -塔阱基）、嘧啶基（4 -嘧啶基）、毗阱基（2 -吡阱基）、幸啉基（3-幸啉基）、酞啶基（2-酞啶基）、_唑啉基（2-晴唑啉基）、異鸣唑基（3 -異鸣唑基）、苯并異唑基（3 -苯并異_唑基）、_唑基（2-鸣唑基）、苯并鸣唑基（2-苯并吗唑基）、苯并吗二唑基（4 -苯并鸣二唑基）、異瞎唑基 (3_異S塞唑基）、苯并異瞎唑基（2 -苯并異瞎唑基）、瞎唑基（4-瞎唑基）、苯并瞎唑基（2-苯并睡唑基 >、呋喃基 (2-呋喃基、3-呋喃基）、苯并呋喃基（3-苯并呋喃基）、瞎吩基（2 -睹盼基、3 -1«盼基）、苯并瞎盼基（2 -苯并瞎盼基）、四唑基、鸣二唑基（1，3，4 - B琴二唑基、1，2，4 -吗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) 二唑基）、枵唑基、睹二_基（1，3，4 -瞎二唑基、1，2，4 -睹二唑基）、4 Η - 1，2，4 -***基、膣喏啉基，2 -吡啶麵-3 -基等，宜吡啶基、毗阱基、呋喃基、晴盼基等。 5員雑芳二基包括由前述雑芳基誘導之5員2價基。例如2,5-呋喃二基、2, 5-瞎盼二基、2, 5-Bft咯二基、3， 5 -咐唑二基、2，5 - ( 1，3，4 - B塞二唑基）二基、3，5 - ( 1，2，4 -B琴二唑基）二基、2，5-吗唑二蘂、3, 5-異鸣唑二基、2,5-(1，3, 4-瞎二脞基）二基、3, 5-(1,2,4-瞎二唑基）二基、 3,5-(411-1，2,4-***基）二基等。本文中單獨或併用之非芳族雜環包括含有1以上任意選自〇，S，N之5〜7員環或這些2個以上稠合之環。例如毗咯啶基（卜吡咯啶基）、吡唑啶基（卜毗唑啶基）、哌啶基（2-哌啶基）、哌阱基（1-哌阱基）、嗎啉基（3-嗎啉基）等。 5員非芳族雜環二基包括由前述非芳族雜環誘導之5 員2價基。例如吡咯啶二基（2，5-吡咯啶二基）等。磺環包括3〜7員非芳族碳璟，例如璟烷基（環丙基、< 環丁基、環戊基、環己基、璟庚基）、環烯基（環戊烯基、環己烯基）等。 R1和R2、R3和R4、及R2和R3各與鄰接之Ν共形成可含〇，Ν或S之相同或相異之3〜6員環可為吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌阱基、嗎啉基、眯唑啶基、毗唑啶基、吼咯基、嘧啶基、***基。本文中單獨或併用之醒基包括烷基部分為前述烷基之一 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548275 Α7 Β7 五、發明說明（，）烷羰基，或芳基部分為前述芳基之芳羰基，例如乙醯基、丙_基、苄醯基等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _素可為氟、氯、溴和碘。烷氯基可為如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。尤宜甲氯基、乙氯基、正丙氧基、異丙氣基。烷硫基可為如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基等。尤宜甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基β 烷氧羰基可為如甲氧羰基、乙氣羰基、正丙氣羰基等。可有取代之胺基為可有前述烷基、芳烷基、醯基、可有取代之芳磺釀基（烷氣苯磺醯基）、亞芳烷基（亞苄基）、烷磺醯基、胺甲醯基等1或2處取代之胺基或未取代胺基。例如胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、乙基甲胺基、二乙胺基、苄胺苯，苄醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基第三丁氧羰胺基、亞苄醯胺基、甲磺醯胺基、4 -甲氧苯磺醯胺基等，尤宜胺基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙醯胺基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可有取代之芳烷基中芳環上之取代基可為羥基、烷氣基（如甲氧基、乙氧基）、氫硫基、烷硫基（如甲硫基）、環烷基（環丙基、環丁基、環戊基）、鹵素（氟、氮、溴和碘）、羧基、烷氧碳基（如甲氧磺基、乙氧羰基等）、硝基、氡基、鹵化烷基（如三氟甲基）、芳氧基（如苯氣基）、可有取代之胺基（如胺基、甲胺基、二甲胺基、二一 1 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 乙胺基、亞芣胺基）、烷基（如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基）、烯基（如乙烯基、丙烯基）、炔基 (如乙炔基、苯乙炔基）、甲醯基、低烷醯基（如乙醯基、丙醒基）、醯氧基（乙醯氧基）、醱胺基、烷磺醯基（甲磺醯基）等。這些取代基可於所有可能之位置取代1個以上。可有取代之烷基、可有取代之烷氧基和可有取代之烷氧羰基中之取代基可為羥基、烷氧基（如甲氧基、乙氧基）、氫硫基、烷硫基（如甲硫基）、環烷基（環丙基、環丁基、環戊基、環己基）、鹵素（氟、氯、溴和碘）、羧基、烷氯羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基等）、硝基、氰基、鹵化烷基（如三氟甲基）、可有取代之胺基（如胺基、甲胺基、二甲胺基、胺甲醯胺基、第三丁氣羰胺基）、醯氧基（乙酸氧基）、可有取代之芳烷氧基（如芣氧基、4 -甲氧苯甲氧基）等。這些取代基可於所有可能之位置取代1個以上。可有取代之烯基和可有取代之炔基中之取代基可為羥基、烷氣基（如甲氧基、乙氣基）、氫硫基、烷硫基（如甲硫基）、環烷基（環丙基、環丁基、環戊基、環己基）、齒素（氟、氯、溴和碘）、羧基、烷氣羰基（如甲氧羰基、乙氯羰基等）、硝基、氰基、鹵化烷基（如三氟甲基）、可有取代之胺基（如胺基、甲胺基、二甲胺基、胺甲醯胺基、第三丁氧羰胺基）、醯氧基（乙醯氧基）、可有取 -1 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（α) 代之芳烷氣基（如苄氧基、4 -甲氣苯甲氧基）、可有取代之芳基（如苯基）等。這些取代基可於所有可能之位置取代〗個以上。可有取代之烷基宜為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三氟甲基、2, 2, 2 -三氟乙基、羥甲基、環己基甲基、羧乙基、乙薩氯乙基、苄氣甲基。尤宜甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三氟甲基、2,2,2 -三氟乙基。可有取代之芳基、可有取代之雑芳基、可有取代之5 員雜芳二基、可有取代之5員非芳族雜環二基和可有取代之非芳族雜環中之取代基可為羥基、可有取代之烷氧基（如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、乙氣羰甲氯基、羧甲氣基、4 -甲氧苯甲氧基）、氫硫基、烷硫基（如甲硫基）、環烷基（環丙基、環丁基、環戊基）、_ 素（氟、氯、溴和碘）、羧基、烷氧羰基（如甲氣羰基、乙氧羰基、第三丁氣羰基）、硝基、氰基、鹵化烷基（如三氟甲基）、芳氣基（如苯氧基）、可有取代之胺基（如胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、N，N-乙醯甲胺基、亞苄胺基、4 -甲氧苯磺醯胺基、甲磺醯胺基、 T醯胺基、乙醱胺基、丙醱胺基、第三丁氣羰胺基）、可有取代之胺磺醯基（如胺磺醯基）、可有取代之烷基（如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三丁氣羰胺甲基、胺甲基）、烯基（如乙烯基、丙烯基、異戊二一 1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（）烯基）、可有取代之炔基（如乙炔基、苯乙炔基）、烯氣基（如丙烯氧基、異戊二烯氣基）、甲醯基、醯基（如乙 _基、丙醒基、苄醯基）、醯氣基（乙醯氣基）、可有取代之胺甲醯基（如胺甲醯基、二甲胺羰基）、烷磺醯基（甲磺醯基）、芳基（如苯基）、芳烷基（如苄基）、羰硫醯胺基、可有取代之雜環（二_戊璟基、2 -甲基-1，3 -二B琴戊環-2-基、_咯啶基、哌啶基）、可有取代之雜芳基（2-秕啶基、3-吡啶基、4-毗啶基、毗啶卜氧化物-4-基、 1-甲基-2-¾啶酮-4-基、卜毗咯基、2-毗咯基、3-毗咯基）等。這些取代基可於所有可能之位置取代1値以上。適宜之取代基為可有取代之胺基、鹵素、硝基、烷基、烷氣基。可有取代之芳基可為苯基、2-胺苯基、3-胺苯基、4 -胺苯基、2-乙醯胺苯基、4-乙_胺苯基、2-苄醯胺苯基、4-节醯胺苯基、2-甲磺醯胺苯基、2-丙醒胺苯基、2-甲胺苯基、4 -甲胺苯基、2 -二甲胺苯基、4 -二甲胺苯基、2 -乙胺苯基、4 -乙胺苯基、4 -二乙胺苯基、Z-(4 -甲氧苯磺醒胺基）苯基、2-羥苯基、4-羥苯基、2-乙氣羰甲氧苯基、2-羧甲氧苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲苯基、2-甲苯基、4-甲苯基、4-甲氣苯基、4-乙氧苯基、4-正丙氧苯基、4-異丙氣苯基、4-第三丁氯磺苯基、4-異戊二烯氧苯基、2-硝苯基、4 -硝苯基、4-(4_甲氣苯甲氧基）苯基、4 -甲氣羰苯基、4-胺磺醱苯基、4-(N，N-二甲胺羰基）苯基、4-羧苯一 1 3一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1111111 ·11111111 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（α) 基、4-聯苯基、4-苄画苯基、4-吡咯啶苯基、4-哌啶苯基、2-(3-胺基）豢基、2-胺基-5-氯苯基、2-胺基-3-氯苯基、2 -胺基-4-氯苯基、2 -胺基-6_氯苯基、4 -胺基- 2-氯苯基、2 -胺基-4-氟苯基、2 -胺基-5-氣苯基、2 -胺基 - G-氟苯基〇 4-胺基-2-氟苯基、2-胺基-4,5_二氟苯基、2 -胺基-3 -甲苯基、2~胺基-4-甲苯基、2 -胺基-5-甲苯基、2 -胺基-6-甲苯基、4 -胺基-3-甲苯基、4 -胺基- 3-甲氧苯基、2-胺基-4-硝苯基、4-胺基-3-羥苯基、2-胺基-4-羧苯基、卜胺基-4-甲氯羰苯基、4-胺基-2-羥苯基、4 -胺基- 3- (4 -甲氧苯甲氧基）苯基、2, 4 -二胺苯基、3,4 -二胺苯基、2-(N -乙醯基甲胺基）苯基、2-乙醯胺基-4-氟苯基、2-乙_胺基-4-氯苯基、2 ,3»二氯苯基、2, 4 -二氯苯基、2-(3 -胺基）萘基、4 -胺基-2-甲苯基、2-氟-4-硝苯基、4 -胺基-2-甲氯苯基、2 -甲氣基- 4-硝苯基、4-氟-2-硝苯基、4-胺基-2-三氟甲苯基、4-胺基-2-乙氧苯基、4-胺基-2-三氟甲氧苯基、2-氯-4-硝苯基、2-甲基-4-硝苯基、4-硝-2-三氟甲氧苯基、4-硝 -2 -三氟甲苯基、2 -乙氧基-4-硝苯基等。可有取代之雜芳基可為3-吡啶基、3 - (2-胺基）吡啶基、5-(2-胺基）Bft啶基、2-(3-胺基）吡啶基、4-(3-胺基）吼啶基、5-(4-胺基-2-甲基）嘧啶基、3-(2 -胺基）P塞吩基、2-(3 -胺基）瞎盼基、2-(5 -胺基）_盼基、2 -呋喃基、3-呋喃基、3-(2 -甲基）呋喃基、3-(2,5 -二甲基）呋喃基、2 - ( 5 -溴）呋喃基、4 - ( 2 -硝基）呋喃基、3 - ( 1 -甲基 -14 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------0^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（4 )，基、3,5-(1，2,4-_二唑）二基、2,5-(1，3,4-_二唑）二基、或 3,5 -（1，2,4-B 塞二唑）二基、（p)2,5-（1，3,4 - Bf 二唑）二基。 Z為（q)可有取代之芳基或可有取代之雜芳基、（r)可有取代之苯基或可有取代之單環雜芳基、（s)可有取代之胺基、鹵素、烷基、烷氧基、醯基、苯基、烷氧羰基、羥基、硝基、或鹵烷基來1〜3處取代之苯基、毗啶基、瞎盼基、或呋喃基。式（I)化合物之適宜組為：〔（R1, R2)，（R3， R 4) ， R5, R e X :,Y]= [a ,d, δ y j , 1 ,n ]、 [a , d ，g， j » 1 , o ].[ a , ，< d, g， j , 1 , P]、 [ a , d l, g , j ί，m, n ]、 [a, d, g , j ,m, o ] \ [a , d, g , j , m, P ] [a, d, g , k , 1 , η] .[ a ,d, g f k , 1 , 〇 ] 、：[a , d, g > k , 匕 p] 、[a， d, g * k , m ,.n] [ a , d , g， k , m, o] \ [ a , d, g， k , m, P]、 [a ，d h, j 9 1 ,n ]、 [a ,d , h ,j 1 ，〇 ]、 [a ，d，h，j， 1 , p] [a, d 贊 h , j , m, n] > [ a , d » h , j 9 m, 〇]、 [a, d, h , j ,m, P ] \ [a , d, h , k , 1 , n ] \ Ca, d, h , k , 1 , 〇] .[ a ,d, h > k , 1 , p] \ [a, d , h ， k , m, n] 、[a , .d, h , k , m ,〇] \ [ a , d, h , k , m, p] 、 C a , d, i , j , l , n]、 [a ,d 9 i , j f 1 ,〇 ]、 Ca ,c l, i ，j 9 1 ，P ]、 [a ,d , i i , j , m, n] [a, d ， i , j , m, 〇3 ,[ a , d > i , j , m, P]、 [a , -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _\5i_ 五、發明說明) d, i , k , 1，n]、 [a, d, i, k , 1，〇]、 [a, d, i , k, 1， p]、 [a, d, i，k , m, n]、 [ a , d, i , k , m, 〇]、 [a, d , i , k,m, p]、 [a, e, g, j, 1 , n]、 [a, e , g，j，1，〇]、 [a, e， g， j， 1， P]、 [a， e， j， m， n]、 [a， e， g， j, m, 〇]、 [ a , e , g , j，m, p]、 [a, e, g, k, 1, n]、 [ a , e , g , k , 1, 〇]、 [a, e , g, k , 1, p]、 [a, e , g , k , m, n]、 [a, e , g , k , m, 〇]、 [a, e , g, k , m, p]、 [a, e , h，j，1，n]、 [a，e，h，j，1，〇]、 [a，θ，h，j，1，P 1 > [a, e , h, j , m, n]、 [a, e, h , j,m, 〇]、 [a, e , h , j , m, p]、 [ a , e , h , k , 1，n]、 [a, e , h , k , 1，〇]、 [a , e , h, k , 1, p]、 [a, e , h, k , m, n]、 [a, e, h, k , m, 〇]、 [a, e , h , k,m, p]、 [a, e , i , j, 1，n]、 [a，e , i，j，1，〇]、[汪，e，i，j y 1，p]、 [a，θ，i，j，m，n ]、 [a，e，i，j，m) 〇]、 [a，e，1，j，m 9 P]、 [a，e，i，k， 1, n]、 [a, e, i , k, 1, 〇]、 [a, e , i , k , 1, p]、 [a, e, i, k,m, n]、 [ a., e, i, k,m, 〇]、 [a, e , i , k , m, P]、 [a, f, g, j, 1， n]、 [a, f, g， j， 1，〇]、 [a, f, g , j, 1, P]、 [a, f , g, j , m, n]、 [a, f, g, j , m, 〇]、 [a, f, g, j , m, p]、 [a, f , g , k, 1, n]、 [ a , f , g , k , 1, 〇]、[a, f , g, k, 1, p]、[a, f, g , k,m, n]、[ a , f , g , k , m, 〇]、 [a, f, g , k,m, p]、 [a, f , h , j，1， n]、 [a, f, h, j, 1, 〇]、 [a, f, h, j, 1， p]、 [a，f， h, j , m, n]、 [a, f, h, j,m, 〇]、 [a, f, h, j , m, p]、 [a, f, h, k , 1, n]、 [a, f, h , k, 1，〇]、 [a, f , h , k , 1, P] > [a, f , h, k , m, n]、 [a, f , h , k , m, 〇]、 [a, f, h, k,m, p]、 [a, f, i , j, 1，n]、 [a , f , i , j , 1，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）一Γ?- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

548275 A7- B7 五、發明說明（4 ) P]、 [a, f , i , j，m，n]、 [ a , f , i , j , m, p]、 [ a , f, i, k , 1, n]、 [a， f， i， k， 1， p]、 [a， f， i， k， m, 〇]、 [ a , f, ί , k，m, pj、 L b, d，g，j t 1，〇]、 [b，d，g 9 j，1， n]、 [b , d, g, j , m, 〇]、 [b, d , g, k , 1，n]、 [ b , d, g , k , 1，〇]、 [b , d, g，k , m, n]、 [b, d , g , k , m， p]、 [b， d，h， j r 1，n]、 [b， d , h, j , l , p ]、 Cb, d, h , j，m，〇] 、[b , d, h, j ,m, p] 、[b，d， h, k , 1 , o ]、[ b ，d , h , k, 1，p] [b ,d, h ,k , m, 〇]、 [b ,d , h , k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇]、 [a， f， i， j， 1 i, j，m，〇]、 [a, f [a, i , k，1，o ] m, n]、 [a , f , i , k d, g, j, 1, n]、 [ b P]、 [ b, d , g , j,m g, j , m, p]、 [b, d [b, d, g, k , 1, p ] m, 〇]、 [b, d, g, k d，h, j,l,o]、 [b n]、 [b, d , h , j , m h·，k，1，ti]、 [b，d [b， d , h , k, m, n ] m，p ]、 [b, d，i , j , 1 , n ] [b, d 9 i , j , 1，〇 ]、 [b, d, i , j ,1 , P ]、[ b , d , i， j » ni, n ] [b, d , i，j， m, o ]、[ b ,d, i , j , m， P]、 Cb ,d, i k , 1 , n ]、[ b， d, i , k , 1 ,〇 ] 、[b, d, i , k , 1 ,P] 、 [ b , d , i , k, m, n]、 [b , d, i , k，m, o] 1, n]、 [b, e, g, j [b，d，i，k，m，P]、 1，〇]、 [b， e， g， j， [b , e , g , j 1 , P ]、 [ b，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e , g，j， m, n] ,[ b , e , g，j , m, 〇]、[ b , e , g，j， m, p] 、[b , e , g , k , 1 , n] 、[b , e , g , k , 1 , 〇] 、[b , e , g , k, 1 , p] ,[ b, e , g， k , m, n] 、[b , e , g » k , m, 〇] > [b, e, g, k , m, p] 1，〇]、 [b, e , h, j e,h, j , m, 〇]、 [ b n]、 [b , e , h, k , 1 [b，e 9 h，j，1，n]、 1，P]、 [b，g f h，j 9 e, h, j , m, p]、 [b, 〇]、 [b, e , h , k, 1, [b，e，h，j m，n ]、 [b， e，h , k , 1 , P ]、 [ b , e , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 291沦釐） •18. 548275 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（β ) h, k , m, n]、[ b , e , h , k , m, 〇]、[b, e, h , k, m, p]、 [b, e , i, j, 1, n]、[ b , e, i , j * 1，〇]、[b，e，i，j， 1，p ] ^ [b, e , i, j,m, n]、[ b , e , i , j，m，〇]、[b, e, i , j,m，p 3 > [ b , e , i , k，1，n]、[b，e，i , k，1，〇]、[b, e, i , k, 1, p]、C b , e, i, k , m, n]、[b, e , i, k , m, 〇]、C b , e, i , k , m, p]、[b, f , g，j，1，n]、 [b , f , g , j, 1, 〇]、C b , f , g , j, 1 , P]、[b , f , g , j， m, n]、[b, f , g, j，m, 〇]、[b, f, g , j，m，p]、[b， f , g, k，1, n]、[b, f , g, k , 1，〇]、[b，f，g，k，1， p]、[b, f, g, k , m, n]、[b, f , g, k , m, 〇]、[b，f , g , k，m, p]、[ b , f , h , j , 1，n]、[b，f，h , j，1，〇]、 [b, f, h, j, 1, p]、[ b , f , h , j , m, n]、[ b , f , h , j , m, 〇]、[b , f , h , j, m, p]、[b, f，h , k，1，n]、[b， f , h, k, 1, 〇]、[b, f , h , k, 1, p]、[ b , f , h , k , m, n]、[ b , f , h, k , m, 〇]、[b, f , h , k , m, p]、[b, f , i , j, 1, n]、[ b , f , i , j，1，〇]、[b，f , i，j，1，P]、 [b , f , i, j , m, n]、[ b , f , i , j，m, 〇]、[b，f , i，j， m, p]、[ b , f , i, k , 1，π ] N [b, f，i，k，1，〇]、[b， f , i,k, l,p]、[b , f , i,k,m，n]、[b, f , i，k，m，〇]、[ b , f , i, k,m, p]、[ c , d, g , j , 1，n]、[c, d, g , j , 1, 〇]、[c , d, g, j, 1 , p]、[c , d, g , j , m, n]、 [c , d , g, j , m, 〇]、[ c , d , g , j , m, p]、[c, d , g , k , 1, n]、[c, d, g , k, 1，〇]、[ c , d，g , k , 1，p]、[c， d, g，k，m, n]、[c, d, g, k,m, 〇]、[c, d, g, k，m, p]、[c, d,h, j, l,n]、[c, d，h, j , 1，〇]、[◦，d, h , j, 1, p]、[c , d, h , j , m, n]、[ c , d, h , j，m, 〇]、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297,公釐）一19參 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

548275 A7 B7

五、發明說明（W p d k _—_ n d d _—_ o k c _—_ n ldo p h k c cmd I— p I—_ n d I-1 o c 1 d

m H I-1 p I-1 n 1 d ί-1 pm, d _—_ n _—_ o k lj n m, k k I—_ p g 1—_ n og (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) og g _—_ p g _—_ n b〇 e c _—I 、 _-1 o g I-1 n g k _—I o g k _——_ p g k g e c _—_ X j c _—_ _-1 , n h ' m» e p m e _—1 o _—_ o g _—I p » I—_ e p , f J k 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I—_ o .1 » _—_ e ο i _—lie p f [ 丨 h 、 > e ] » 、k p 、 i—lie > > _ _ n h [ m e o :k, > _—_ e n _—_ o ， _—I e o *裝.-------訂--------- k TJ n k 20 k _—_ o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I—_ n k h k I—_ p 548275 A7 B7 五、發明說明（卜) k I-_ p _—_ o g k g 、 k , c > > I—- c _~~-If p β _~~_ ]j c m» f ] n , t , , 0 ,g、 jc, m » ] , tm pg、丨 n f o k I-1 n c m g u p I-_ n g k g g _—_ p , o g ' k , eft I—- c rL 11 f*n e k g » _—_ f η ， t cm TJn _—_p _—_ p 、k,c, _—_ p _—_ o .1 I-- ·, TI, nip 、k,e, I—I I~I , o i ， f f um f n 、j c m j c m[ f [ _^- , f I—- , oh 、 k p 、 k ， t _ - » c » » _-- > If n h _- 1 f o i _—_ n u o > > > ί-1 cmfo I-一 9 9 9、 jrcm _~~- » p h 、 k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、k 或 I—I , pi 、 f t u m f o TJ ， n i 、 9 贅 ί-1 m f p mk ΗΓ衣------- —訂------- ii丨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7

Z-Y 一 X

R6X^N R 五、發明說明（其中Z為（q)〜（S)之任一者之化合物。式（I)中K1為氫之化合物可用下式（V)異構物之構造式來表示： (V) (式中R2〜Re、 X，Y和Z同前，R1為氫。式（I I )、（ I I I )和（I V )也同。如下式（XXV)化合物、其前藥、彼等之翳藥容許鹽或彼等之媒合物也可當作醫藥組成物、抗腫瘤劑、抑制細胞增殖劑、阻害r a s基因産物下流信號 ^^裝--------1T---------ii^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（^ ) r15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中R15和R16 —方為一 NR1 R2 (式中R1和R2各為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之芳烷基、可有取代之非芳族雜環、或醯基，或Ri和R2與鄰接之N共形成可含0，N或S之相同或相異之3〜6員環），而他方為烷硫基，或兩者皆為烷硫基； Rs和R6各為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之烷氣基、烷硫基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、 _素、羥基、氫硫基、可有取代之胺基、羧基、氡基、或硝基； X 為- N(R7 )-，-NH-NH-, -0-或(式中 R7 為氫或可有取代之烷基）； Y為可有取代之5員非芳族雜環二基或可有取代之5員雜芳二基等； Z為可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、或可有取代之烯基）。實施發明之最佳形態本發明之化合物（I )可依化學文獻記載之公知之方法合成。以下概略說明本發明化合物之合成方法。 -2 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Lf

. I I I I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275

A7 B7 五、發明說明（》) (合成方法） rVr2 N人γ Ζ-Υ.ΧΗ+ R13〇^Y^n r4 r6 人 nar5

VI VII I (式中 R1、R 2、R3、R 4、R5、R6、X、Y 及 Z 同前 R13為氫或羥基之保護基）。化合物（I )可由Z - Y _ X Η ( V I )和胍基嘧啶衍生物（V I I )反應而得〇將此胍基嘧啶（VII)於水、乙酸、毗啶等溶劑中，與氫_酸（例如鹽酸、氫溴酸等）反應，得5-鹵甲基嘧啶之氫齒酸鹽。若R 13為氫時，可用亞磺醯齒、鹵化磷等鹵化劑。所得鹽與Z-Y-XH(VI)於水、甲醇、乙醇、 DMF(N，N -二甲基甲醯胺）、二甲亞聰、四氫呋喃等溶劑中有適當鹼（例如NaOH, 丁醇鉀，NaH，KH，磺酸鉀等無機鹼，或三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等有機鹸）之存在下，於-2 0〜1 G 0 °C，宜0〜3 0 °C反應1分〜2 4小時，宜1 0分〜1 2小時而得目的化合物（I )。化合物（V 1>和化合物（V I I )可由如下A〜I法和J〜N法合成。 A〜I法中，Z為可有取代之芳基或可有取代之雜芳基。各法之原料有市售，或由市售品依公知之方法合成。 A法：Y為二唑環、X為-時之合成法 -24一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548275 A7 B7 五、發明說明（4) 〇 z^nhnh2

Z N一 N VI-1

SH 化合物（V I I I )溶於乙醇、苯等溶劑，如二硫化磺和鹸 (三乙胺、NaOH、磺酸鉀等），於0〜100°C，宜60〜100°C 反應1 0分〜2 4小時，宜2〜1 2小時而得化合物（V 1 - 1 )。 B法：Y為鸣二唑環、X為-0 -時之合成法〇 z"a"nhnh2 N~N Z^o^OH VI-2 化合物（V I I I )溶於四氫呋喃、甲苯等溶劑，如羰基二眯唑，於0〜120°c，宜60〜12fl°C反應10分〜24小時，宜2〜1 2小時而得化合物（V I - 2 )。 C法：Y為鸣二唑環、X為-N (R 7 )時之合成法 Η Η

ζ人』Yn、r7H I IX z N-N VI-3

NHR 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R 7同前）化合物（I X )溶於乙醇、四氫呋喃等溶劑，於0〜120 °C，宜30〜80 °C反應0.5〜24小時時而得化合物（V I - 3 )。 I)法：Y為睹二唑環、X為-S -時之合成法 N-N -► Z^S^SH vm vi-4 如***，宜1〜2 4小〇 Z 人 NHNH2 -2 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

548275 A7 B7 五、發明說明（4) 化合物（VIII)溶於乙醇、四氫呋喃等溶麵，如二硫化磺和鹸（三乙胺、NaOH等），於0〜100°C,宜20〜60°C反應0 . 5〜2 4小時，宜1〜1 2小時。蒸除溶劑後，於-2 0〜 40°C，宜0〜2G°C與濃硫酸反應1分〜12小時，宜10分〜1小時，得化合物（V I - 4 )。 E法：Y為呋喃環、X為時之合成法 OH m

z'b、〇h X (第1工程）將2 -溴呋喃等_化呋喃溶於二甲基甲醯胺、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、乙醇等溶劑，於Pd觸媒（Pd(Ph3P)4 等）和_(磺酸鉀、磺酸鈣、三乙胺、甲醇鈉等）之存在下，與化合物（X)反應（鈐木反應）而轉換為目的化合物 (XI)。反應溫度為室溫〜100 °C，宜室溫〜80〜，反應時間為5〜5 0小時，宜1 5〜3 fl小時。 (第2工程）化合物（XI )溶於四氫呋喃、***、甲苯等溶劑，如正丁基鋰、第二丁基鋰等鹸，於-100〜-50 °C,宜- 80，0°C 攪拌1分〜2 4小時，宜1 0〜6 0分，添加硫而於-1 0 0〜5 0 °C ，宜-8 0〜0 °C反應1〜2 4小時，宜1〜1 2小時，得目的化合物（VI-5)。 F法：Y為_盼環、X為時之合成法 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548275 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（w) 0H 第1工程

I z'b、〇h X 第2工程

Z

Hal

Z

XII VI-6 (式中Hal為鹵素）第1工程和第2工程可防E法第1工程和第2工程 G法：Y為唑環、X為-S -時之合成法

Z X^nhH2C1—

化合物（V I I I )溶於二氟甲烷、甲苯、***等溶劑，於鹼（三乙胺、NaOH等）之存在下加硫光氣，於-20〜100°C ，宜0〜4 fl °C反應1〜4 8小時，宜1〜2 4小時，得化合物 (V1-7) 0 Η法：Y為鸣唑環、X為-0-或-S -時之合成法

〇 Z^N^COOH 第1工程 ζΛ>〇η- VI-8 第2工程

VI-9 (第1工程）化合物（X I V )溶於二氯甲烷、乙腈等溶劑，加二璟己基磺化二亞胺等縮合劑，於-2 0〜5 fl °C，宜0〜2 0°C反應 5分〜2 4小畤，宜1 0分〜2小時，得化合物（V 1- 8 )。 (第2工程} 化合物（VI-8)溶於甲苯，二Ϊ琴烷等溶劑，如Lawesson’s 試藥，於6 0〜1 5 0 °C，宜8 0〜1 2 0 °C反應1〜2 4小時，宜2 一 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂·--------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（4) 〜1 2小時，得化合物（V I - 9 )。 I法：Y為異_唑環、X為-0 -或-S-時之合成法人COO# z N"°v 第2工程 ^ ζ Ν*〇 VI-11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

xv VI-10 (式中R14為Cl -C3烷基）化合物（XV)溶於甲醇、四氫呋喃等溶劑，如# 2 0〜1 0 0 °C，宜5 0〜8 0 °C反應1〜2 4小時，宜2〜1 2小時，得化合物（V 1 - 1 0 )。 (第2工程）仿Η法第2工程，得化合物（V 1 - 1】）。以上方法末具休例示之化合物可依Α〜I法和配合公知方法來合成。 J〜N法中，R1〜RS和R13同前。各法之療料為市售或從市售品依公知方法合成。 J法和K法為嘧啶環之工程，可依公知方法施行 (Journal of Chemical Society, 1 9 3 7 p - 3 6 4 , 1 9 4 3 p - 3 8 8、藥學雑誌 1 9 5 4 p - 7 4 2 )。 J〜N法為於J法和K法所得嘧啶衍生物導入胍基之工程，可依公知方法施行（Journal of Chemical Society 1 9 4 8 p- 5 8 1 , 1 9 4 6 p- 1 0 6 3、Synthesis 1 988 p- 4 6 0 ) 〇 J法：嘧啶環之合成 NH2 Nhb 第2工程 R

R6 工 NH

28

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^ --------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275

NHR

A7 Π7 五、發明說明（>7 ) (第1工程）化合物（XVI)溶合於甲醇、四氫呋喃、二甲等溶劑，於鹸（乙醇銷、NaOH等）之存在下加E5_C(=S) ，於〇〜150°C,宜60〜l〇(TC反應0.5〜48小時，宜1〜12小時，得化合物（XVII)。 (第2工程）化合物（XVII)溶於***、四氫呋喃等溶薄I或***一四氫呋喃等混合溶劑，加氫化鋁鋰、硼氫化鋰等還原_，於-80〜10(TC，宜-20〜40°C反應0·5〜24小時，宜1〜 12小時。所得醇體依 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等之方法保護，得化合物（XVI II) ^ 可為甲基、乙基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等。 K法：嘧啶環之合成

OH

第2工程

NHR

(第1工程）化合物（X I X )溶於乙醇、四氫呋喃、二甲基甲醯胺等溶劑，於鹼（乙醇鈉、NaOH等）之存在下加RS-c( = NH)- -29一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548275 A7 B7 五、發明說明（d NH2，於〇〜150°c，宜6G〜10G°C反應0.5〜48小時，宜 1〜12小時，得化合物（XX)或其鹽。 (第2工程）化合物（X X)或其鹽溶於甲苯、二氯乙烷等溶劑，或無溶劑下，加亞磺醯氯、氣氯化磷等鹵化劑，於0〜150 °C ，宜6 0〜1 2 fl °C反應0 · 5〜1 2小時，宜1〜5小時。所得鹵體溶於乙醇、四氫呋喃、等溶劑，如R 100 °C, 宜-20〜30 °C反應0.5〜48小時得化合物（X X I )。 (第3工程）可仿J法第2工程施行。 L法：胍基之導入 NH 2，於-80 宜1〜1 2小時又

rVrz入β h'n 人 n'r3

第2工程R

--------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (第1工程）化合物（X VI I I )溶於二甲基甲醯胺、啶、四氫呋喃等溶劑，有或無驗（NaH等）之存在下加R3-NCS或R3R4NC; - _素，於-2 0〜1 2 0 °C ,宜0〜1 2 0°C反應0 · 5〜4 8小時，宜1〜2 4小時，得化合物（X X I I )。 (第2工程）化合物（XXII)溶於甲醇、四氫呋喃等溶_，加重金屬 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（巧）鹽或氣化物（H g 0 )和R 1 R 2 N Η，於-2 0〜1 0 (TC，宜0〜5 D °C 反應0 · 5〜4 8小時，宜1〜1 2小時，得化合物（V I I )。 Μ法：胍基之導入 XVIII· 第1工程第3工程

R、 SMe N^SMe SMe N人N#

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -^ VII (第1工程）化合物（XVIII)溶於二甲基甲醯胺、四氫呋喃等溶劑，加NaH、丁醇鉀等鹸，於0〜10(TC，宜20〜60°C攪拌0.5 〜4 8小時，宜1〜1 2小時後，先後添加二硫化磺及甲基碘而於0〜1 0 0 °C，宜2 0〜6 0 °C反應0 · 5〜4 8小時，宜1〜 1 2小時，得化合物（X X 1 I I )。 (第2工程）化合物（XXIII)溶於甲醇、二甲基甲醯胺等溶劑，如 R 3 R 4 NH ,於0〜15fl°C ,宜0〜100 °C反應0.5〜48小時，宜1〜1 2小時，得化合物（X X 1 V )。 (第3工程）化合物（X X 1 V )溶於甲醇、二甲基甲醯胺等溶雨，如 R 1 R 2 N Η , 於20〜150 °C，宜40〜80 °C反應0.5〜48小時，宜4〜2 4小時，得化合物（V I I )。 N法：瓶基之導入（R1:!!時） 3 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T--------- 548275 A7 B7 五、發明說明（ r\K^r 3 NHRi

xviir

R4 NR2 R1、人 /R3 N N R5

(第1工程）仿L法第1工程施行。 (第2工程）可仿L法第2工程施行。 A〜N法之各工程中，若有妨害反應之取代基（羥基、氫硫基、胺基等）時，可預先依Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiiey & So ns)等之方法保護，而於適當之時期除去該保護基。本文中「媒合物J包括與有機溶劑之媒合物、水合物等。為可 J 物合化明發屬本金厂鹼與 a 鐘鈉等鉀物合水其或鹽鼷許金容土藥鹼經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣鎂酸等鈣如、例銨磷酸溴氫 --------------------訂---------*5^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 富酸來馬 X 酸 (1檬酸檸機、無酸與乙，機鹽有之U 酸ί 基), 胺等和酸鹼硫機、有酸物等合酸水磺成苯形甲〇對成、形酸法磺常苯依、可酸鹽些這 ο 鹽酸硝宜尤 Ο 鹽之子分水之數意任與可時物生衍之明發本之基之解分謝代或學 b 可有具為〇藥位前配本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（w) 、於加溶劑分解或生理學條件下生體内形成藥學活性之本發明化合物者β將適當之前藥衍生物選擇之方法和製造之方法記載於如 Design of Prod rugs，Elsevier， Ainsterdaffi 19850例如若本發明化合物具有羧基時，例示令原料酸性化合物與適當醇反應來製造之酯衍生物，或原料酸性化合物與適當胺反應來製造之醯胺衍生物等前藥〇前藥尤其適宜之酯為甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第三丁酯、嗎啉之酯、N，N-二乙二醇醯胺酯等。若本發明化合物具有羥基時，例示令具有羥基之化合物與適當之醯_或酐反應來製造之醯氧基衍生物等前藥。前藥尤其適宜之醯氧基為- 0C0C2 、 -0C0(t - Bu)、-0C0C15H31、-0C0(m-COONa-Ph}、 -0C0CH 2 CH 2 COONa、-0C0CH(NH 2 )CH 3、-0C0CH 2 N (C H 3 ) 2等若本發明化合物具有胺基時，例示令具有胺基之化合物與適當之醒鹵或混合辭反應來製造之醯胺衍生物等前藥。前藥尤其適宜之醯胺為- NHC0(CH2 )20CH3 、-NHCOCH(NH 2 )CH 3 等 0 本發明化合物不限定為特定之異構物而包括所有可能之異構物和消旋體。本發明化合物如後逑試驗例之記載，具有阻害ras基因産物下流信號之活性。具體而言，可當作癌之治療劑。本發明化合犓以前逑治療為目的投與人時，可以散、顆粒、錠劑、九，膠囊、液劑等口服，或以針劑、座劑、經皮趿收劑、趿入麵等非經口投與。本化合物可有動 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 548275 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（0 ) 量配合適合劑型之賦形劑、結合_、濕潤劑、崩壞劑、滑劑等醫藥用添加劑來作成醫藥製劑β注射劑時，可和適當載體一起滅Μ處理來作成製劑。投與量乃視病狀、投與途徑、患者之年齡、體重等而異，通常成人每公斤體重每日可口服〇 . 〇 1〜1 〇〇〇 m g，尤宜 0 . 1 〜2 0 in g。以下舉實施例和試驗例詳逑本發明，但不限於此。其中使用下列簡寫。

Me :甲基 Et :乙基 Pr :正丙基 i - P r :異丙基 Bu :正丁基 i - B u :異丁基 BII :第三丁基 Ac :乙醯基 P h :苯基 MPM:對甲氣苯甲基 DMF:二甲基甲醯胺 T H F ··四氫呋喃 DM SO :二甲亞魄 ΐ s 0 Η :對-甲苯磺酸 TBS:第三丁基二甲基矽烷基 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（Μ 重線、 H-NMR為值以ppm表示、s

q =四重線、quint =五重線 J值以Hz表示。 d =二重線、 s e X t =六重

Me 第2工程 JBSO -^

第3工程 TBSO

Me NHMe NHEt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣第1工程依公知方法（G· W . Kenner , B. Lythgoe, A. R. Todd and A . T o p h ai , J . Chew. Soc·，388(1943))所得化合物（1 ) 2 2 . 0克溶於四氫呋喃2 2 Q ® 1 ,冰冷攪拌下滴加氫化鋁鋰，4.4克之四氫呋喃220ml懸浮液。次於室溫攪拌2 小時後，加過量冰而攪拌2小時。次攪拌加無水硫酸鈉，濾集不溶物而以甲醇洗淨，舆濾液合併，減壓蒸除溶劑，加乙醇而加熱溶解後，濾除不溶物。濾液放冷後，再濾除不溶物，以乙_稀釋，濾集結晶，得化合物（2 ) 14 · 5克。

融點 1 1 9〜1 2 1 °C -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（崎） iH*NMR(CDCl3) : 0.09(6H, s), 0.90(9H, s), 2.5〇(3fj s) 4 60(211, s), 5.39(211, br). 7.95 (1H, s). 第2工程化合物（2)13.9克和眯唑7.7克溶於D〇 2 0 0 a],冰冷攪拌下加第三丁基二甲基氯矽烷7· 7克。擾伴一夜後，加眯唑2 · 0克和第三丁基二甲基氯砂3 . 4克。攪拌6小時後，加乙酸乙酯，前後用飽和重碳g|水和飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑加乙酸乙H，用己烷稀釋，濾集結晶，得化合物（3) 12·8克。

融點 1 1 3〜1 2 10C 1H-NMR(CDC13) : 0.09(6H, s), 0.90(9H, s), 2.50(3H, s), 4.60(2H, s), 5.39(2H, br). 7.95 (1H, s). 第3工程化合物（3 ) 1 8 · 1克溶於D M F 9 0 m 1，攪拌下滴加N a Η 2 . 9 克9 Ο in 1懸浮液。攪拌1小時後，冰冷下滴加異硫氡酸乙酯6·3ηι]。次於室溫攪拌30分後，冰冷下滴下乙酸4.5ml ，加乙酸乙酯，前後用硫酸氫鉀水溶液和飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，於矽膠柱層析，得化合物（4) 15 · 8克。融點 8 6〜8 7 〇0 1H-NMR(CDC13) : 0.17(6H, s), 0.95(9H, s), 1.36(3H, t, J=7.3 Hz), 2.60(3H, s). 3.76(2H, dq, J=4.9, 7.3 Hz), 4.69(2H, s), 8.19(lH, s), 9.36(1H, br), 11.5(lHf br). 第4工程一 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------1------訂 *-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（衫混合化合物（4 ) 8 · fl克、氧化第攻（紅）5 · 6克和甲醇 6 〇 nil。於室溫攪拌添加4 0 %甲胺甲醇溶液。攪拌4小時後，濾除不溶物，減面蒸除溶劑，加甲醇/***，濾除不溶物，減壓蒸除溶劑，加甲苯/己烷，得化合物（5 ) 之結晶7 . 81克。融點 1 5 0〜1 5 1 Ό ^-NMRiCDCb) : 0.10(6H, s), 0.95(9H, s), 1.28(3H, t, J=7.0 Hz). 2.49(3H. s). 2.92(3H, d, J=4.9 Hz), 3.34(2H, quint, J=7.0 Hz), 4.76(211, s), 8.30(1H. s). 参考例2 O OH 〇 nh2 nh2

第1工程 Et〇

N 第2工程

閱讀背面之注項再填寫頁

NHEt N 入 NHEt N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第】工程依公知方法（A· Kreutzberger and C· Grundmaiin， J· 〇rg· Che®·，26，388(1961)。）所得化合物（6)之鈉鹽9 · 0克投入***6 1 · 5克之甲苯35ib1溶液中，於lOfTC 攪拌1小時後，減壓蒸除過剩之氧氣化磷，於0 °C加1 0 % 氨乙酸乙醇溶液1 8 ηι〗，於室溫攪拌1 3 G分後，濾除不溶物，減_蒸除溶劑，於矽_柱層析，得化合物（7 ) 4 . 7 8 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（4) 克。 'H-NMR^DCla) : 1.40(3H, t, J = 7.3 Hz), 4.38(2H, q, J = 7.3 Hz),5.61(lH. br). ^ 86(1H, br), 8.62(1H, s), 8.90(1H, s). 第2工程化合物（7 ) 4 . 7 7克溶於四氫呋喃4 2 Bi 1，0 °C注入氫化鋁 _、19克之四氫呋喃30m 1懸浮液中，攪拌1小時後，加少量水而攪拌5 0分。濾除不溶物，減壓蒸除溶劑，用乙醇再結晶，得化合物（8 ) 1 · 7 7克。 ^^-NMRiCDCla) : 4.65(2H, s), 8.09(1H, s), 8.54(111. s). 第3工程化合物（8)1.63克溶於1^?131|1,加眯唑1.33克和第三丁基二甲基氨矽烷2·36克之DMF溶液13ml。於室溫攪拌19小時後，加水而用乙酸乙酯萃取，用鉋和食鹽水洗淨而乾燥，減壓蒸除溶_，於矽膠柱層析，得化合物（9 ) 2 · 68克。 1H-NMR(CDC13) : 0.10(6H, s), 0.90(9H, s), 4.62(211, s), 5.43(2H, br), 8.〇4(1H 8.51(1H, s). 第4工程 NaH 1·67克懸浮於DMF 10ml，滴下化合物（9)4·〇〇克和二硫化磺3 . 8 1克之D M F溶液4 0 ffl 1。於室溫攪拌1小時後，加甲基碘7 · 1 1克。攪拌4小時後，添加硫酸氫狎溶液而用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨而乾燥，減壓蒸除溶劑，添加7 (U乙胺水溶液2 1 · 4克，加熱6 fl °C攪伴 1 5小時後，減壓蒸除過剩之乙胺，於矽_柱層析，得& 一 3 8 一請先閱讀背之注項再填寫本頁 s)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（W ) 合物（10)3. 11克。 'H-NMR^DCIs) : 0.1K6H, s), 0.96(9H, s), 1.28(611, t, J = 7.3 IIz), 3.33(4H. dq, J 5 6. 7.3 Hz), 4.77(2H, s), 8.38(1H, s), 8.52(1H, s). 參考例3化合物（G - 1 )之合成

nh2 EtO^Y^N 第1工程 11 SMe N^NHEt EtO々Y^N 第2工程 V - 12 o2n NX/' SMe N-N N 人 NHEt 丨夂 G-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第1工程依公知(Μ· Toffli t a , S . Uy eo , A . Takaraizawa and R . Maeda， Yakugakuzasshi， 74， 742(1954)。）所得 4-胺基-5-乙氣甲基-2-甲基嘧啶（11)1.0克和第三丁醇鉀〇·74 克溶於DMF 12m]，冰冷攪拌滴下異硫氱酸乙酯〇.58ml。於室溫攪拌1小時而確認化合物（1 1 )消失後，冰冷下加甲基碘0 . 4 2!«]。於冰冷下1 G分和室溫1 〇分之攪拌後，加乙酸乙酷，前後用水和飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，於矽膠柱層析，得化合物（1 2 ) 1 · 4 2克。融點 5 2〜5 3 °C^-NMRCCDCb) : 1.26(3H, t, J=6.9 Hz), 1.33(3H, t, J=7.3 Hz), 2.51(311, s), 2.55(311 s). 3.43(2H, dq, J=7.3, 5.3 Hz), 3.60(2H, q, J=6.9 Hz), 4.61(2H, s), 8.41(lH, s), 11.18(1H, br). 第2工程化合物（12) (2 · 94克）溶於25%氫溴酸/乙酸溶液35ml ，於7 0°C反應8小時後，減壓蒸除溶劑，溶於D M F 1 5 m 1 ，冰冷下投入2 - (4-硝苯基）-5-氫硫基-1，3，4-鸣二唑 -39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------^ I I I I---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（以） 2.69克和磺酸鉀6.05克之1)»^151111懸浮液。於室溫搜拌 1 . 5小時後，加水而濾集結晶，得化合物（6 - 1 ) 4 · 1 5克。融點1 5 6〜1 5 7 °C | 13 iH-NMR(CDCh) : 1.35(3H, t，J=7.3 Ηζ)，2·55(3Η，s)，2.57(3H，s)· 3·45(2Η. citH賣背 J=7.3, 5.3 Hz), 4.58(211, s), 8.16(211, d, J=8.7 Hz), 8.36(211, d. J=8.7 Hz), 8.5：3(tH.& 注 s). 11.3K1H, br). 意事

實施例1化合物（A-1)之合成 J 化合物（5 ) 6 . 5克溶於2 5 X氫溴酸/乙酸溶液，於4 0 °C攪 f 本拌一夜後，減壓蒸除溶劑，溶於甲醇4 3 ιβ 1，冰冷下投入頁依公知方法（R· W· Young and Κ· H· Wood, J· Am·

Cheffl· Soc·，77，400(1955))所得 2-(2 -胺苯基）-5，氫硫基-1，3,4-吗二唑ll.g克和KOH 3.3克之甲醇54·5βι1溶液〇於窒溫攪拌3小時後，濾除不溶物，減壓蒸除溶劑，添加二氯甲烷，濾除沈殿，減蒸除溶劑，於矽膠柱層析，従***結晶，得化合物（Α-1) 5 · 6克。物理常數如表“ 實施例2 化合物（Α-2)之合成經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I I I I 1 丁 I I 化合物U-U4.77克溶於毗碇12flml，冰冷攪拌而滴下乙醯氯1 . G ro 1。2 . 5小時後，於室溫攪拌3 0分後，添加含有約5%甲醇之氯仿，用飽和重磺酸鈉水洗淨，用無水硫酸銷乾燥，減壓蒸除溶劑，於矽膠柱層析，得化合物 (A - 2 ) 4 · 3 7克。物理常數如表1。實施例3化合物（Α-3)之合成化合物（1 〇 ) 〇 · 1 7克溶於2 5 %氫溴酸/乙酸溶液1 m 1 , -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w) 於4 0 °C攪拌1 5小時後，減壓蒸除溶劑，溶於D W F 3 ® 1，冰冷下投入2-(4 -胺苯基）-5 -氳硫基-1，3,4 -Bf二唑〇·12 克和第三丁醇鉀ί) · 2克之DMF 1 ® 1溶液。於室溫攪拌1小時後，加水而用乙酸乙酯萃取，水洗而乾燥，於矽膠柱馨析，得化合物（A - 3 ) 0 · 0 7克。物理常數如表1。寶施例4 化合物（A-4)之合成依 M· To和ita， S. ϋ y eo , A . Takanizawa and R. M a e d a，藥學雜誌，7 4，7 4 2 ( 1 9 5 4 )公知方法所得方法所得4 -胺基-5-乙氧甲基-2-甲基喃啶4·8克溶於吡啶48苗1 ，添加異硫氰酸甲酯4 . 2克，加熱回流下攪拌7小時後，追加異硫氰酸甲酯1.1克，加熱回流下攪拌4小時，減壓蒸除溶麵，減壓蒸除溶劑，於矽膠柱層析，得甲硫脲基）-5-乙氣甲基-2-甲基嘧啶4·18克。 'H-NMR (CDCIg) : 1.35(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.61(3Ht s), 3.28(3H, cl. J = 4.9 Hz). 3.G2(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.52(211, s). 8.23(1 Π. r). 9. I8(1H. hr). 1 1.10(111. hr) 4-(N’-甲硫脲基）-5-乙氧甲基-2-甲基嘧啶300!» g溶於 1 〇 %氨乙醇溶液6 hi 1，加紅色***4 0 0 M g，於室溫攪拌1 5 分。濾除不溶物，由乙酸乙_結晶，得4 -(甲胍基）-5 -乙氣甲基-2-甲基嘧啶1 1 7 Bi g。 iH-NMR (CDCla) : 1.26(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51(311, s), 2.92(3H, s), 3.59(2H. q. J =7,0 Hz), 4.52(2H, s), 6.49(1H, s), 8.25(1H, s). 4-（甲胍基）-5_乙氯甲基-2-甲基嘧啶5flflrog溶於25%氫溴酸/乙酸溶液lOffil ,加熱回流下攪拌6小時後，減壓蒸除溶劑，溶於乙醇14.5ml，加2-(2-胺苯基）-5-氫硫 -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

548275 A7 _B7_ 五、發明說明（〇 ) 基肖二唑2 9 0 IB g和K 0 Η 3 5 0 hi g。於0 °C攪拌2小時後，濾除不溶物，濃縮後，於矽膠柱層析，得標題化合物210m g 。物理常數如表1。實施例5化合物（A-5)之合成化合物（A - 4 ) 2 0 fl ra g懸浮於甲醇5 ® 1，添加1 0 %鹽酸甲醇溶液5 si i，攪拌5分後，減壓蒸除溶劑，溶於乙醇，加乙酸乙酯，收集析出物，得化合物（A-5)193mg。元素分析結果（C，H，N, Cl)偽2鹽酸鹽。物理常數如表1 。實施例6〜實施例1 9 0 仿實施例1〜5得化合物（A-6)〜化合物（A-190)。物理常數如表】〜21。 iH-NMR中無溶媒之記載者用重氫氯仿。 --------------------訂--------- (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（4ί ) 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例化合物 R15 R17 iH-NMR (iS) ppm 1 A-1 Et Me Me 2-NH2 - 2/18(3fI, s), s), s)，5.7?3(2H，br)，6.72(111，dd(U 二 8.1, 7.2, 0 9). 6.76(1H, dd, J = 8 5, 0.9), 7.24(11-1. ddd. J = 8.5, 7.2. 1.5), 7.27 7.39(5H, m), 7.63(111. del J = 8.1, 1.5), 8.40(1H. s) 2 A-2 Et Me Me 2-NHAc - i.31(3H, t, J = 7.2), 2.31(：3H. s). 2.49(311, s), 2.98(3H. d. J = 49). 3.41(2H, br·), 4.50(2R s), 7.14(1H, t, J = 8.1). 7.49(1H. ddd. J = 8.5, 8.1, L6), 7.80(111. del J = 8.1, 1.6), 8.35(1H, s), 8.76(1H, d, J = 8.5)，10.84( lH’br) 3 A-3 Et Et II 4-NIIo - 1.30(6H, t, J = 7.3), 3.38(411, br). 4.01(2H, s), 4.45(211, s), 6.71(211. d, J = 8.5), 7.77(2H, d, J = 8.5), 8.39(1H, s), 8.54(1H, s) 4 A-4 H Me Me 2-NH2 - 2.50(3H，s), 2.93(3H，s), 4.44(2H. s), 5.76(2H, br), 6.73(1H, t. J = 7.8), 6.77(1H, d, J = 7.8), 7.24(1H, t, J = 7.8), 7.64(1H, d, J = 7.8), 8.34(1H, s) 5 A-5 H Me Me 2-NH2 2HC1 2.60(3H, s), 2.93(3H; s), 4.47(2H, s), 6.98(1H, t, J = 7.9), 7.07(1H, d. J = 7.9), 7.45(1H. t, J = 7.9), 7.67(1H，d，J = 7.9)，8.48(1H, s) (in D2O) 6 Α·6 H Me Me 2-NH2 TsOH 2.39(3H, s), 2.52(311. s). 2.86(311. s)，4.39(211，s)，6,90(111，t，J = 7.8), 7.00(1H, d, J = 7.8), 7.35(2H. t, J = 8.4), 7.41(1H, t, J = 7.8). 7.64(1H, d, J = 7.8), 7.69(2H. d. J = 8.4)，8.29(lH，s) (in D2〇) 7 Α·7 H Me Me 2-NH2, 5-C1 - 2.51(3H, s), 2.94(3H. s), 4.46(2H. s), 5.79(2H, br), 6.71(1H, d, J = 8.7), 7.18(1H, dd, J = 8.7, 2.5), 7.60(1H, d, J = 2.5), 8.34(1H, s) 8 Α-8 H Et Me 2-NH2 - 1.31(3H, t, J = 7.3), 2.51(3H, s). 3.33(211, br). 4 47(2H, s). 5.76(211, br), 6.72(111. t J - 7.8). 6.77(1H, d, J = 7.8). 7.24(1H. t, J -7.8), 7.64(1H, d, J = 7.8). 8.38(1H, s) •43- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 實施例化合物 R15 Ri6 R17 Ri8 塩 iII-NMR (δ) ppm 9 A-9 Η Bu Me 2-NII2 - 0.98(3H，t，J = 7.3)，1.46(2H，sext， J 二 7農 1 Γ；Π(2Η· quint.J-7 :认 2.Γ)0(；ΠΙ, s), ,Ί2Γ>^1Ι, 1”·)、 4.45(211, s), 5.76(211, hr), 6.73(1H, ddd, J = 7.9 7.0, 0.9). 6.77(IH, dd J = 8.4, 0.9), 7.21(111, (kkl, J = 8.4, 7.0. 1.5), 7.61(111. (1(1，J = 7.9, 1.5),8.35(lH,s) 10 A-10 Η Et Me 2-NH2 2HC1 1.25(3H, t, J = 7.3), 2.58(3H, s). 3.26(2H, q, J = 7.3), 4.44(2H, s). 6.96(1H, t, J = 7.9), 7.05(1H. d. J =7.9), 7.44(1H, t J = 7.9). 7.66(1H. d, J = 7.9), 8.45(1H, s) (in D2O) 11 A-11 Η 4-C1-C6H4 Me 2-NH2 - 2.53(311, s), 4.49(2H, s), 5.76(2H. br), 6.73(1H, ddd, J = 8 0. 7.0. 0.7), 6.77(1H, dd, J = 8.3, 0.7). 7.22 - 7.26(311, m), 7.39(2H. d. J = 8.6), 7.65(1H, dd, J = 8.0, 1.5). 8.44(1H, s) 12 A-12 Η CH2Ph Me 2-NH2 • 2.48(3H, s), 4.46(2H, s), 4.54(2H. s), 5.75(2H, br), 6.72(1H, ddd. J = 8.1, 7.2, 0.9), 6.76(1H? dd, J = 8.5. 0.9), 7.24(1H, ddd; J = 8.5, 7.2. 1.5)，7.27 · 7.39(5H, m)，7.63(1H, dd, J = 8.1，1.5),8.40(lH，s) 13 A-13 Et 1-¾咯啶基 Me 2-NH2 - 1.21(3H, t, J = 7.2), 2.00(4H, br). 2.53(3H, s), 3.27(2H, dq，J = 5.6· 7.2), 3.50(4H, br), 4.30(2H, s). 5.79(2H, br), 6.73(1H, del, J = 8.0. 7.1), 6.79(1H. d, J = 8.3), 7.25(111. ddd, J 二 8.3, 7.1, 1.5), 7.64(1H. dd, J = 8.0, 1.5), 7.98(lH,s) 14 A-14 Η Et Me 2- NHSO2 (4- MeOCe H4) - 1.30(3H, t, J = 7.3), 2.51(3H. s). 3.30(2H, br), 3.78(3H. s). 4.46(2H, s), 6.83(2H，d，J = 9.0)， 7.10(1H, t, J = 7.8), 7.41(1H, t, J = 7.8)，7·67(1Η, d,J = 7.8)，7.77· 7.81(3H， m), 8.37(1H， s)， 10.4K1H, br) 15 A-15 Et Ac Me 2-NH2 - 1.28(3H, t, J = 7.2), 2.23(3H, s), 2.55(3H, s), 3.55(2H. dq. J = 5.6. 7.2)，4.48(2H，s), 5.76(2H，br), 6.72(1H, t, J = 7.9), 6.77(1H. d, J =7.9), 7.24(1H, dt J = 1.5, 7.9), 7.63(1H, dd, J = 7.9, 1.5), 8.48(1H, s), 8.84(1H. br), 14.12(1H, br) -44 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（^ ) 表3 實施例化合物 R15 R16 R17 Ri8 iH-NMR (δ) ppm 16 A-16 Et Ac Me 2-NHAc Ι.2!)(··}11，t，二 7.3)，IMU.UI, s), 2,32(311, s), 2.56(311, s), 3.57(211, (\<i J =5.6, 7.3), 450(2H, s), 7.14(1H, ddd, J 二 8.1，7.1，1.1)，7,50(1H, ckl(l, J 二 8.6, 7.1, 1.5)，7.80(111, cW, J = 8.1, 1.5), 8.51(1H, s), 8.76(1H, dd, J = 8.6, 1.1). 8.88(1H, br), 10.80(1H, br), 14.11(1H. br) 17 Α·17 Η Et Me 2-NHCOPh I. 28(3H, t, J = 7.2), 2,50(3H. s). 3.29(2H, q. J = 7.2), 448(2FL s). 7.20(111, t, J = 7.9), 7.55 - 7,59(4H. m). 7.86(1H, dd, J = 7.9, 1.5), 8.16 · 8.18 (2H, m), 9.00(1H, d, J = 7.9), II. 68(lH，br) 18 A-18 Η Et Me 2-NHAc 1.31(3H, t，J = 7.2), 2.31(3H，s). 2.51(311，s), 3.26(2H，q，J = 7,2)， 4.48(2H, s), 7.14(1H, dd, J = 8.0. 7.5), 7.50(1H，ddd，J = 8.6，7.5, 1.5), 7.80(1H, dd J = 8.0, 1.5), 8.39(1H, s)， 8.76(1H，d，J = 8.6), 10.84(1H，br) 19 A-19 Η Me Me 2-NHAc 2.31(3H, s), 2.51(3H, s), 2.95(3H, s). 4.48(2H, s), 7.14(1H, t, J = 7.8), 7.50(1H, ddd, J = 8.5, 7.8, 1.5)， 7.79(1H, dd J = 7.8, 1.5)，8.39(1H，s), 8.76(1H，d，J = 8.5)，10.84(1H, br) 20 Α·20 Η Me Me 2-NHCOEt 1.31(3H, t, J = 7.6), 2.51(3H, s), 2.57(2H, q, J = 7.6), 2.95(3H, s). 4.52(211, s), 7.13(1H, dd, J = 7.9, 7.1). 7.49(111, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.7), 7.78(1H, dd, J = 7.9, 1.7), 8.42(1H. s), 8.77(1H, d, J = 8.7), 10.82(1H, br) 21 Α-21 Et Me Me H 1.30(3H, t, J = 7.2), 2.49(3H, s), 2·97(3Η, br)，3.40(2H, br), 4.49(2H, s), 7.45 · 7.51(3H, m), 7.97 · 7.99(2H, m). 8.36(1H, s) 22 Α-22 Η Et Me 2-NHCOEt 1.31(3H, t, J = 7.2), 1.32(3H, t. J = 7.6)，2.51(3H, s)，2.56(2H, q, J = 7.6). 3.31(2H, q, J = 7.2)，4.48(2H, s). 7.14(1H, t, J = 7.9), 7.50(1H, dt, J = 1.6, 7.9), 7.80(1H, del J = 7.9, 1.6). 8.39(1H, s), 8.79(1H, d, J = 7.9), 10.83(1H, br) 23 Α-23 Et Me Me 2-NHCOEt 1.31(3H, t, J = 7.1), 1.32(3H. t. J -7.6), 2.49(3H, s), 2.56(2H. q, J - 7.6). 2.98(3H, d, J = 4.7), 3.40(2H, br). 4.50(2H, s), 7.13(1H, t, J = 7.8). 7.49(1H, t，J = 7.8)，7.80(1H, d, J = 7.8), 8.35(1Η, s), 8.79(1H, d, J = 7.8) -45 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表4 WmW 化合物 R15 Rw Ri7 Rm iH-NMR (δ) ppm 24 A-24 Et Et Me 2-NII2 1.30(βΠ, t., J = 72). 2.48(:^1. s). ：\H( \\ 1, hr), 1 17(211, Γ> 7(^11 i>» v (5.72(111, del J = 8.1, 7.1), (5.77(111, d J = 8.5), 7.24(111, dcld, J = 8.5, 7.1, 1.5)，7.64(1H, dd, J = 8,1, 1.5). 8.33(1H, s) 25 A-25 Et Et Me 2-NHAc l.：31(6H, t, J = 7.2), 2.31(311. s). 2.48(3H, s), 3.38(4H, br), 4.49(2H. s). 7.14(111, ddd, J = 8.1, 7.1, 1.0). 7.49(1H，ddd, J = 8.5，7.1，1.7), 7.80(1H, dd, J = 8.1, 1.7), 8.35(1H. s). 8.76(1H, del, J = 8.5, 1.0), 10.8(1H, br) 26 A-26 Et Et Me 2-NHCOEt 1·31(6Η，t，J = 7.2)，l.:32(3H，t，J = 7.6), 2.48(3H, s), 2.57(2H, q, J = 7.6). 3.38(4H, br), 4.49(2H, s), 7.13(1H. ddd, J = 8.1, 7.1, 1.0), 7.49(1H. ddcl J 二 8.5, 7.1，1.5), 7.80(1H, cW, J = 8.1, 1.5), 8.35(1H, s), 8.79(1H, del J = 8.5. 1.0)，10.8(1H, br) 27 A-27 Et Me Me 2-OH 1.30(3H, t, J = 7.2), 2.49(3H, s), 2.97(3H, d, J = 4.6), 3.39(2H, br), 449(2H, s), 6.97(1H, ddd, J = 7.8, 7.1， 1.2), 7.10(1H, dd, J = 8.5, 1.2), 7.41(1H, ddd, J = 8.5, 7.1, 1.7), 7.65(1H, dd, J = 7.8, 1.7), 8.33(1H，s), 9.95(1H，s) 28 A-28 Et Me Me 2- OCH2C〇2Et 1.26(3H，t, J = 7.2)，1.30(3H, t, J = 7.2), 2.48(3H, s), 2.97(3H, t J = 44). •3.40(211, to), 4·25(2Η, q, J = 7.2). 4.49(2H, s), 4.77(2H, s). 6.92(1H. d. J =8.3)，7·10(1Η, t, J = 7.7)，7.45(1H, ddd, J = 8.3, 7.7, 1.7), 7.92(1H, dd. J = 7.7, 1.7), 8.33(1H, s) 29 A-29 Et Me Me 2-NHS〇2Me 1.30(3H, t, J = 7.2), 2.49(3H, s), 2.97(3H, d，J 二 4.6)，3.07(3H, s), 3.40(2H, br), 4.49(2H, s), 7.20(1H. t, J = 7.9), 7.51(1H, td, J = 7.9, 1.5). 7.83(1H, dd, J = 7.9, 1.5), 7.85(1H, d, J = 7.9), 8.33(1H, s) 30 Α·30 -CH2-CH2- Me 2-NH2 2.52(3H, s), 3.68(4H, s), 4.43(2H, s). 5.76(2H, br), 6.73(1H, t, J = 7.8). 6.77(1H, d, J = 7.8), 7.24(1H, t, J = 7.8), 7.64(1H, d, J = 7.8), 8.36(1H, s) 31 Α-31 Et Me Me 2· OCH2CO2H 1.19(3H, t, J = 7.1), 2.53(3H, s). 2.97(3H, br), 3.45(2H, br), 4.75(2H, s),5.16(2H, s), 7.03(1H, t, J = 7.6). 7.29(1H, d, J = 8.4), 7.42(1H, del J = 8.4, 7.6), 8.05(1H, d，J = 7.6), 8.73(1H. s) (in C5D5N) .46 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（“）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表5 實施例化合物 Ri5 Rw R17 Ri8 Ή-NMR (δ) ppm 32 A-32 Et Et Ph 2-NH2 1 ：ν；(ΠΙΪ, 1, J - 7 ：n. ：λ r2(IU. brV Γ) 77(211,1)1), (；71!(IIU.,I =7.9), 6.77(111, d, J = 7.9), 7.24ΠΙΙ, t, J = 7.9)，7.43 · 7.46(3H，m), 7.65(1H, dd, J = 7.9, 1.4), 8.18 -8.20(2H, m). 8.53(1H, s) 33 A-33 Et Et H 2-NH2 1.31(611, t, J = 7.2), 3.39(4H. br). 4.48(2H, s)，5.77(2H, br), 6.72(1H, dd, J = 8.3, 7.8), 6.78(1H, d. J = 8.3). 7.24(1H, m), 7.65(1H. d. J = 7.8), 8.41(1H, s), 8.55(lH,s) 34 A-34 Et Et SMe 2-NH2 1.29(611, t, J = 7.3), 2.18(311. s). 3.38(4H, br), 4.44(2H, s), 5.77(211. br). 6.69 - 6.79(2H, m), 7.23(111, d, J = 8.0), 7.65(1H, dd, J = 8.0, 1.5)· 8.24(1H, s) 35 A-35 Et Et OH 2-NH2 1.30(6H, t, J = 7.1), 3.39(4H, br), 4,30(2H, s), 5.74(2H, br), 6.73(1H, ddd, J = 8.3, 8.1, 1.0), 6.77(1H, d, J = 8.3), 7.25(1H, td, J = 8.1, 1.0), 7.57(1H, s), 7.64(1H, dd, J = 8.1, 1.5), 8.84(1H, br) 36 Α·36 Et Pr Me 2·ΝΗ2 1.04(3H, t, J = 7.3), 1.30(3H, t, J = 7.2), 1.71(2H, sext, J = 7.3), 3.28(2H, br), 3.41(4H, br), 4.46(2H, s), 5.76(2H. br), 6.72(1H, ddd, J = 8.1, 7.1, 0.9), 6.77(1H, dd, J = 8.4, 0.9), 7.24(1H, ddd, J = 8.4, 7.1, 1.7), 7.65(1H. dd, J = 8.1, 1.7),8.32(lH，s) 37 Α-37 Et Et Et 2棚2 1.29(611，t.，J = 7.5)，1.30(311，t，J 二 7.4), 2.78(2H, q, J = 7.4), 3.37(4H, br). 4·47(2Η, s), 5.77(2H, br), 6.73 -6.77(2H, m), 7.24(1H, t，J = 81)， 7.64(1H, dd，J = 8.1，1.5)，8·35(1Η, s) 38 Α-38 Et Me Me 2-NHMe 1.30(3H, t, J = 7.2)，2.48(3H，s). 2.97(311, d, J = 4.6), 2.99(3H, d. J = 4.9), 3.39(2H， br), 4.47(2H. s). 6.68(1H，t，J = 8.1)，6.74(1H, d, J = 8.5), 7,35(1H, ddd, J = 8.5, 8.1, 1.6), 7.36(1H, br), 7.67(111, dd, J = 8.1. 1.6), 8.32(1H, s) 39 Α·39 Et Me Me 2-ΝΜΘ2 1,30(3H, t, J = 7.2), 2.49(3H, s). 2.76(6H, s), 2.97(3H, d, J = 4.9). 3.40(2H, br), 4.47(2H, s), 6.97(1H. t, J -7.7), 7.06(111 d, J = 8.3). 7.40(1H, ddd, J = 8.3. 7.7, 1.7), 7.72(1H. del. J = 7.7, 1.7), 8.33(lH,s) 47- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — II---訂·-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 54 5

7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4 ) 表6 實施例化合物 R15 Rli5 R17 Rw Ή-NMR (δ) ppm 40 Λ-ΊΟ El M(i Μ(ϊ 2-Nill·；! 1.30(3H. t, J = 7.1), 1.37(3H. t, J = 7.1), 2.49(3H, s), 2.98(3H, br), :132(2ίΤ· (1(1. J :厂飞 1. 7 1). ΓΜΟ(2ΙI. l、r\ M7(l>ll, s), ()()15(111, (, d - (A), fi.75(lH, d, J = 8.7), 7.32(1H, d(H J =8.7, 7.4, 1.7), 7.33(1H, br), 7.67(111, cld, J=7.4, 1.7), 8.33(1H, s) 41 A-41 Et Et Me 3-NH2 1.30(6H, t, J = 7.2), 2.48(3H, s). 3.37(4H, br), 3.83(2H, br), 4.46(2H, s), 6.80(1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0), 7.22 -7.35(3H, m)，8.32(1H，s) 42 A-42 Et Et Me 4.NH2 1.29(6H, t, J = 7.2). 2.48(3H. s). 3.37(4H, br), 4.00(2H, br), 4.38(2H, s). 6.71(211, d, J = 8.5), 7.76(2H, d, J = 8.5)，8.30(1H, s) 43 A-43 Et Et Me 2-NH2-3-C1 1.30(611, t, J = 7.3), 2.48(3H, s), 3.37(4H, br), 4.47(2H，s), 6.31(2H, br), 6.67(1H, t, J = 6.9), 7.36(1H, dd. J = 6.9, 1.5), 7.59(1H, dd，J = 6.9, 1.5), 8.33(1H, s) 44 A-44 Et Et Me 2-NH2-4-C1 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.48(3H，s), 3.37(4H, br), 4.46(2H, s), 5.88(2H, s), 6.69(1H, dd, J = 7.6, 1.8)，6.77(1H, d, J = 1.8), 7.56(1H, d, J = 7.6), 8.31(1H, s) 45 Α·45 Et Et Me 2-NH2-6-CI 1.30(6H, t，J = 7.2)，2.480H, s), 3.39(4H, br)，4.67(2H, s), 5·62(2Η, br), 6.67(1H, dd, J = 8.1, 1.0), 6.79(1H. dd. J = 8.1, 1.0), 7.11(1H, t, J = 8.1). 8.23(1H, s) 46 Α·46 Et Et CFa 2-NH2 1.32(6H, t, J = 7.2), 3.39(4H. br). 4.48(2H, s), 5.76(2H, br), 6.70(1H. ddd, J = 8.5, 7.8, 1.0), 6.77(1H, dd, J = 8.3, 1.0), 7.24(1H, ddd, J = 8.5, 8.3, 1.5), 7.63(1H, dd, J = 7.8, 1.5). 8.50(lH，s) 47 Α·47 Et Et Me 2-NH2-5-C1 1.30(6H, t, J = 7.2), 2.48(3H, s). 3.37(4H，br), 4.47(2H, s), 5.80(2H, br), 6.71(1H, d, J = 8.8), 7.18(1H, dd, J = 8.8, 2.4), 7.60(1H, d, J = 2.4), 8.31(1H? s) 48 Α-48 Et Et CFa 2-NHAc 1.32(6H, t, J = 7.2)，2.32(3H, s), 3.39(4H, br), 4.50(2H，s)，7·14(1Η, ddd, J = 8.0, 7.8, 1.0),7.50(1H, ddd, J =8.5, 8.0, 1.5), 7.79(1H, dd, J = 7.8, 1.5), 8.54(1H, s), 8.76(1H, dd. J = 8.5. 1.0), 10.8K1H, s) 49 Α·49 Et Et Me 2-NTi2*4-F 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.47(3H, s), 3.37(4H, br), 4.45(2H, s), 5.93(2H, br), 6.43(1H, m), 6.47(1H, s), 7.62(1H, dd. J = 9.8, 6.1),8.31(1H, s) -48 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線C— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表7 實施例化合物 Ris Ri6 R17 Ri8 Ή-NMR (δ) ppm 50 A-50 Et Et Mo 2-ΝΙΙ〇-Γ>Κ 1.30(GH. f, J = 7.3). 2 48(3H. s). I, hr), Ί. !7(*JI l, s), Γ> (VA^\ l, hr). 6.72(111, (Id, J = 9.2, 4M), (>.»9(111, m), 7.33(111, dd, J = 9.2. ：i. 1), 8,32(111 s) 51 A-51 Et Et Me 2-NH2-6-F 1.31(6H, t, J = 7.3), 2.47(3H, s). 3.40(4H, br), 4.45(2H, s). 6.01(2H. br). 6.04 - 6.56(2H, m), 7.16(1H, dt, J = 7.9, 6.1), 8.33(1H, s) 52 A-52 Et Et Me 2-NH2-4,5-F2 1.31(6H, t, J = 7.3), 2.48(3H, s). 3.40(4H, br), 4.46(2H, s), 5.78(2H. br). 6.55(1H, eld, J = 12.2, 6.7), 7.43(1H. dd, J= 10.4, 8.5). 8.3K1H, s) 53 A-53 Et Et Me 2-NH2-3-Me 1.30(611, t, J = 7.3), 2.23(3H, s). 2.48(3H, s), 3.38(4H, br), 4.47(2H, s). 5.83(2H, br), 6.67(1H, t, J = 7.9). 7.16(1H, d, J = 7.9), 7.56(1H, d, J = 7.9), 8.33(1H, s) 54 A-54 Et Et Me 2-NH2-5-Me 1.30(6H，t, J = 7.3)，2.26(3H, s)， 2.48(3H, s), 3.37(4H, br), 4.47(2H, s). 5.60(2H, br), 6.69(1H, d, J = 8.5). 7·06(1Η, d, J = 8.5)，7.44(1H，s)， 8.32(1H, s) 55 A-55 Et Et Me 2-NH2-6-Me 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.45(3H, s), 2.48(3H, s), 3.38(4H, br), 4.47(2H, s). 5.62(2H, br), 6.57(1H, d, J = 7.9). 6.62(1H, d, J = 7.9), 7.10(1H, t, J = 7.9), 8.32(1H, s) 56 A-56 Et Et Me 4-NHAc 1.30(6H, t, J = 7.1), 2.21(3H, s)? 2.47(3H, s), 3.38(4H, br), 4.46(2H, s). 7.63(211, d, J = 8.6), 7.94(2H, d. J = 8.6)，8.31(lH，s) 57 A-57 Et Et H 2-NHAc 1.31(6H, t, J = 7.3),2.32(3H, s). 3.39(4H, br), 4.50(2H, s), 7.14(1H. cldd, J = 7.8, 7.6, 1.0), 7.49(1H, ddd, J = 8.5, 7.6, 1.5)，7.80(1H，dd，J = 7.6, 1.5), 8.43(1H, s), 8.55(1H, s). 8.76(1H, eld. J = 8.5, 1.0), 10.83(lH?s) 58 A-58 Et Et Me 2-NHMe 1.30(6H, t, J = 7.2), 2.48(3H, s), 2.99(3H, cl, J = 5.1), 3,38(4H, br), 4.46(2H, s), 6.68(1H, ddcl, J = 7.9, 7.1. 1.0), 6.74(1H, dd, J 二 8.5，1.0). 7,35(1H, ddd, J = 8.5. 7.1. 1.5)· 7.36(1H, br), 7.67(1H, dd, J = 7.9, 1.5), 8.32(1H, s) 59 A-59 Et Et Me 2-NMeAc 1.31(611. t, J = 7.2),1.75(：3H, s). 2.47(311，s), 3.19(3H, s), 3.38(4H, br), 4.48(2H, s), 7.33(1H, dd, J = 7.8, 1.4). 7.50(111, dt, J = 1.4. 7.8). 7.59(1H. dt. J = 1.4, 7.8), 8.06(1H, dd. J = 7.8, 1.4). 8.33(1H. s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -49- {請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -線 · 548275 A7 --- ---B7 五、發明說明（々）表8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 ------ 化合物 R!5 Re R17 Ri8 iH-NMR (5) ppm Γϊϋ((]ΠΓΤ~ί 7；n. 2ai!(；ut, s>. 2.^8(311, s), 3.38(^1H, hr), 4/18(211, s), 6.84(1H, m), 7.78(1H, dd, J = 9.1. 6.1). 8.34(1H, s), 8.60(1H, dd，J= 11.6, 2.4), 11.0(1H, s) 60 A-60 Et Et Me 2-NHAc-4-F 61 A-61 Et Et Me 2-NHAc-4-Cl 1.31(6H, t, J = 7.3), 2.31(3H, s), 2.48(3H, s), 3.38(4H, br). 4.48(2H, s). 7.12(1H, dd, J = 8.5, 1.8), 7.71(1H, cl J = 8.5), 8.34(1H, s), 8.88(1H. d. J = 1.8), 10.9K1R s) 62 A-62 Et Et Me 4-C1 1,30(611 t, J = 7.3), 2.48(3H, s). 3.38(4H, br), 4.47(2H, s), 7.46(2H. d. J =8.5)，7.92(2H, d, J = 8.5), 8.32(111, s) 63 A-63 Et Et Me 2-ΝΗ2·4-Μθ 1.30(6H， t, J = 7.3)· 2.29(3H，s), 2.48(3H, s), 3.37(4H, br), 4.46(2H, s). 5.69(2H, s), 6.55(1H, d, J = 8.5). 6.58(1H, s), 7.52(1H, d, J = 8.5), 8.3K1H, s) 64 A-64 Et Et Me 4-NH2-2-C1 1.29(611，t, J = 7.3)· 2.47(3H. s), 3.37(4H, br), 408(2H，br)，4.45(2H, s)， 6·60(1Η, dd，J = 8.5, 2.5)，6.76(1H, d, J = 1.8), 7.70(1H, d, J = 8.5), 8.31(1H, s) 65 A-65 Et Et H 2-NHs-4-F 1.30(6H, t, J = 7.3), 3.38(4H. br), 4.47(2H, s), 5.94(2H, br), 6.40 -6.47(2H, m), 7.62(1H, dd, J = 9.2, 6.1), 8.40(1H, s), 8.55(1H, s) 66 Α·66 Et Et H 4-NHMe 1.30(6¾ t, J = 7.3)，2.89(3H，d, J = 4.3), 3.38(411, br), 4.14(111, s), 4.45(2H, s), 6.62(2H, d, J = 9.2). 7.79(2H, d, J = 9.2), 8.39(1H. s). 8.54(lH,s) 67 Α-67 Et Et H 4-NMe2 1.29(6H, t, J = 7.3), 3.04(6H.s). ：3.38(4H, br), 4.45(2H, s), 6.71(2H, d. J 二 9.2)，7.82(2H，d, J = 9.2), 8.39(1H, s)，8.54(1H, s) 68 Α-68 Et Et H 4-NHEt 1.28(3H，t，J = 7.3)，1.29(6H，t，J = 7.3), 3.14 · 3.27(2H，m), 3.37(4H, br)， 3.99(1H, br), 4.45(2H, s), 6.61(2H, d. J =8.5), 7.77(2H, d, J = 8.5)，8.38(1H, s), 8.54(1H，s) 69 Α-69 Et Et H 4-NEt2 1.20(611, t，J = 7.3)，1.29(6H，J = 7.3). 3.4l(4H,q, J = 7.3). 3.38(4H. br). 4.44(2H, s), 6.67(211, d. J = 9.2), 7.79(211，d，J = 9.2)，8.39(111, s). 8.54(lH,s) 50 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · 線 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（巧）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表9 實施例化合物 R15 RK W7 Rw 4I-NMR (δ) ppm 70 A-70 Me Me Mo 2-NII2 2,50(：3H, s), 2.98(6H. d, J = 3.7). 4/19(211. s), 5 7β(2Η. hr). β72(1Η. (hid, A Η 1. 7 2, I.O), (； 77〇ll. till, d 8A, 1.0), 7.24(111, ddd, J = 8.4, 7.2, 1.5)，7.64(1H, old, J = 8.1，1.5人· 8.33(1H. s) 71 A-71 Et Et Me 4-NH2-3-Me 1.29(6H，t，J = 7.3)，2.20(3H. s)， 2.48(3H, s)，3.37(4H，br), 3.95(2H，s)， 4.44(2H, s), 6.66(1H, d. J = 8.5). 7.64(211, cl, J = 8.5, 1.8), 7.69(1H. s). 8.30(1H, s) 72 A-72 Et Et Me 4-NH2-3- OMe 1.30(6H, t, J = 7 3). 2.48(3H. s). ：3.37(4ΪΙ, br), 3.92(3H. s). 4.17(211. s). 4.43(2H，s),6.71(lH，d.J = 8.5),7.37-7.48(2H, m), 8.30(1H, s) 73 A-73 Et Et Me 4-OMe i.30(6H, t, J = 7.3), 2.48(3H, s). 3.38(4H, br), 3.87(3H, s), 4.46(2H, s). 6.98(2H, d, J = 8.5), 7.92(2H, d, J = 8.5), 8.3K1H, s) 74 Α·Ί4 Et Et Me 4-Me 1.30(611, t，J = 7.3)，2.41(3H, s)· 2.48(3H, s), 3.38(411, br), 4.46(2H, s), 7.28(2H, d, J = 8.5), 7.86(2H, d. J = 8.5)，8.32(1H, s) 75 Α-75 Et Et Me 2.ΝΗ2-ΦΝΟ2 1.31(6H, t，J = 7.2)，2.490H，s)， 3.38(4H, br), 4.49(2H, s), 6.17(2H, br). 7.52(1H, dd, J = 8.8, 2.1), 7.63(1H, d, J = 2.1), 7.79(1H, d, J = 8.8), 8.34(1H, s) 76 Α·76 Et Et Me 2,4-(NH2)2 1.17(6H, t, J = 7.2), 2.35(3H, s), 3.30(4H, br), 4.32(2H, s), 5.43(2H, br), 5.96 · 5.98(2H, m), 6.25(2H，br). 7.24(1H, d, J = 9.3), 8.11(1H，s) (in DMSOd6) 77 Α-77 Et Et Me 2-C1 1.30(611, t, J = 7.3), 2.48(3H, s), 3.38(411, br), 4.48(2H, s), 7.34 -7.55(3H, m), 7.93(1H, dd, J = 7.3, 1.2), 8.33(1H, s) 78 Α-78 Et Et Me 2-Me 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.49(3H. s). 2.68(3H, s), 3.38(4H, br), 4.48(2H, s). 7.28 - 7.41(3H, m), 7.83(1H, dd, J = 7.9, 1.8), 8.35(1H. s) 79 Α·79 Et Et Me 2,3-Ck 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.48(3H, s). 3.37(4H, br), 4.48(2H, s). 7.56(1H, d. J =8.5), 7.82(111 dd, J = 8.5, 1.8), 8.06(1H. d, J= 1.8), 8.3K1H. s) 80 Α·80 Et Et Me 2,4-Ck 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.48(311. s). 3,38(4H. br), 4.48(2H, s). 7.37(1H, dd. J - 8.5, 2.4), 7.55(1H, d, J = 2.4). 7.88(lH,cl J = 8.5),8.33(1H. s) 51 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線V· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 2¾7公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（^ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 0 實施例化合物 R15 R1e R17 R18 iFI-NMR © ppm 81 Α·81 Et Et Me 4-NH2-2-F l.：30(GH, t, J = 7.3), 2.47(3H, s). 3.37(4H, br), 4.14(2H, s), 4.43(2H, s), 6.45(lH,dd, J = 17.1, 2.4), 6.48(1H. rid, J - 1：^ 2 1), 8,12(111, s) 82 Α-82 Et Et Me 4-NO2 l.：31(6H, t, J = 7,3), 2AH(：iU, h), 3.38(4H, br), 4.51(2H, s). 8.17(2H, cl, J =8.5), 8.35(2H, cl J = 8.5), 8.33(1H, s) 83 Α-83 Et Et Me 4-Ph 1.31(6H, t, J = 7.3), 2.49(3H, s), 3,39(4H, br), 4.49(2H, s), 7.36 -7.50(311, m), 7.63(2H, d, J = 6.7). 7.71(2H, d, J = 8.5), 8.05(2H, d. J = 8.5),8.34(1H, s) 84 Α-84 Et Et Me 4-COPh 1.31(6H, t, J = 7.3), 2.48(311. s). 3.39(411, br), 4.50(211, s), 7.48 -7.67(3H, m), 7.81(2H, dd, J = 7.3, 1.2). 7.90(2H, d, J = 8.5), 8.10(2H, d, J = 8.5), 8.34(1H, s) 85 Α·85 Et Et Me 3,4·(ΝΗ2)2 1.15(6H, t, J = 7.2), 2.36(3H. s). 3.28(4H, br), 4.37(2H, s), 7.29(IH, d. J =8.3)，7.62(1H, s), 7.72(1H, d, J = 8.3), 8.13(lH,s) (in DMSOdG) 86 Α·86 Et Et Me 4-OMPM 1.30(6H，t,，J = 7.2), 2.47(3H, s), 3.37(4H, br), 3.82(3H, s), 4.45(2H, s), 5.05(2H, s), 6.93(2H, d, J = 8.8), 7.04(2H, d, J = 8.8), 7.36(2H, d, J = 8.8), 7.9K2H, d J = 8.8), 8.31(1H. s) 87 Α-87 Et Et Me 4-NH2-3- OMPM 1.30(6H, t, J = 7.2), 2.47(3H, s). 3.37(4H, br), 4.17(2H, br), 4.44(2H, s), 5·07(2Η, s), 6.73(1H，d，J = 8.1), 6.93(2H, d, J = 8.8), 7.38(2H. d, J = 8.8), 7·41(1Η，d(l J = 8.1· 1.7). 7.52(111, d, J= 1.7), 8.30(1H. s) 88 Α-88 Et Et Me 4ΌΗ 1.31(6H, t，J = 7.1)，2·48(3Η，s)· 3.38(4H，br)，4.42(2H, s)，6.86(2H, d, J =8.5), 7.88(2H, d, J = 8.8), 8.45(1H. s) 89 Α·89 Et Et Me ΦΝΗ2-3-ΟΗ 1·30(6Η, t, J = 7.2). 2.50(3H. s), 3.37(4H, br), 4.13(2H, br), 4.31(2H. s). 6.73(111, d. J = 8.1), 7.35(1H, d. J = 1.7), 7.43(1H, dd, J = 8.1, 1.7). 8.33(1H, s) 、 90 Α-90 Et Et Me 2-NH2-4. COOH 1.12(6H, br), 2.37(3H, s), 3.26(4H. br). 4,34(2H, s), 6.87(2H. m), 7.19(1H, dd. J = 8.3，1.5)，7.54(1H, d, = 1.5)· 7.72(1H，d，J · 8.3), 8,09(1H，s) (in DMSOd6) 91 Α·91 Et Et Me 4-C〇2tBu 1.30(611. t, J = 7.1), 16l(9H. s). 2.48(311, s), 3.38(411 br), 4.49(2H, s). 8.02(211, d，J = 8.8), 8.08(2H，d，J = 8.8)，8·33(1Η，s) -52 --------------------訂---------線^i· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7五、發明說明（^’）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 1 實施例化合物 R15 Rw R17 R18 Ή-NMR (δ) ppm 92 A-92 Et Et Me 4-C〇2Me 1 :輝ΙΪ. U — 7 2 18(川.s、‘ ；5.；W(lll, br), ；ί.{)Γ)(；)Ι1, s), 4.11)(211, s), 8.05(211, cl, J = 8.Γ3), 8.H(2H, d, J = 8.5). 8.32(1H, s) 93 A-93 Et Et Me 4-CONMe2 l.：30(6H, t, J = 7.2), 2.47(311 s). 2.99(311, br), 3.13(3H, br). ：3.38(4H. br)，4.48(2H, s), 7.53(2H, d, J = 8.2), 8.02(2H, d, J = 8.2), 8.32(1H· s) 94 A-94 Et Et Me 4-CO2II 1.12(6H, br), 2.37(3H, s). 3.26(4H. br). 4,36(2H s), 8.09(2H. d, J = 8.3). 8.11(1H, br), 8.13(2H, cl J = 8.3) (in DMSOd6) 95 A-95 Et Et Me 2-NH2-4- C〇2Me 1.30(6H, t，J = 7.2)，2.48(3H. s)· 3.38(4H, br), 3.92(3H, s), 4.48(2H, s), 5.91(2H, br), 7.35(1H, dd. J = 8.3, 1.5), 7.46(1H, d, J = 1.5), 7.70(1H, d, J = 8.3), 8.33(1H, s) 96 A-96 Et Et Me 4-NH2-2-OH 1.30(6H, t, J = 7.2)，2.48(3H, s)， 3.37(411, br), 4.02(2H, br), 4.44(2H, s). 6.26(1H, del, J = 8.5, 2.3), 6.32(1H. cl. J = 2.3), 7.42(1H, d, J = 8.5), 8.30(1H? s), 9.94(1H, s) 97 A-97 Et Et Me 4-(1- 批咯啶基 1.30(6H, t, J = 7.2), 2.04(4H, m), 2.48(3H, s), 3.35(4H, br), 4.44(2H, s). 6.57(2H, d, J = 8.9), 7.81(2H, d, J = 8.9), 8.30(1H, s) 98 A-98 Et Et Me 4-峨陡S 1.30(6H, t, J = 7.2), 1.68(6H, m), 2.49(3H, s), 3.35(4H, br), 4.44(2H, s), 6.91(2H, d, J = 8.9), 7.82(2H, d, J = 8.9), 8.32(1H, s) 99 A-99 Et Et Me 4-0-芘基 1,30(6H, t, J = 7.3), 1.76(3H, s). 1.81(3H, s), 2.47(3H, s), 3.37(4H，br), 4.45(2H, s), 4.57(2H, d, J = 6.7), 5.49(lH,t, J = 6.7), 6.98(2H, d, J = 9.2), 7.90(2H, d, J = 9.2), 8.31(1H, s) 100 A-100 Et Et Me 4-O-i-Pr 1.30(6H, t, J = 7.3), 1.36(6H. d, J = 6.1)，2.47(3H, s), 3.37(4H, br), 4.45(2H, s), 4.62(1H, sept, J = 6.1). 6.94(2H, d, J = 8.5), 7.89(2H, d, J = 8.5), 8.31(1H, s) 101 A-101 Et Et Me 4-OEt 1.29(611 t, J = 7.3), 1.44(3H. t, J = 7.3)，2.47(3H, s)，3.37(4H, br). 4.09(211, q, J = 7.3), 4.45(2H, s). 6.96(211, (1 J = 8.5), 7.90(2H. d. J = 8.5),8.31(lH,s) 102 Α·102 Et Et Me 4-SO2NH2 l.;30(GH，t, J = 7.2)，2.46(3H, s), 3.38(4R br), 44G(2H，s), 8.04(2H, d, J =8.8)，8.10(2H, d, J = 8.8)，8.23(1H, s) -53 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 Α7 Β7 五、發明說明（^) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 2 實施例化合物 R15 Rie R17 Ri8 iH-NMR © ppm 10：3 A-103 Et Et M(i Λ-ϋ-Vr 1.05(3H. t, J = 7.3), 1.30(6H. t. J = 7 3), 1.8：Κ2ΪΤ. soxt, J - 7 ；^, 2 I7(；UI. s), ：i.37(411, hr), (, A ~ 7 ；i), 4/15(211, s), 6.90(211, d, J = 9.2), 7.90(2H, cl, J = 9.2), 8.31(1H, s) 104 A-104 Et Et Me 2-NO2 1.30(611, t, J = 7.3). 2.48(3H, s). 3.38(4H, br), 4.46(2H, s). 7.66-7.79(2H, m), 7.92-8.02(2H， m), 8.30(1H，s) 105 A-105 Et Et Me 4-1 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.48(3H, s). 3.38(4H, br), 4.47(2H, s), 7.69(2H. d. J =8.5), 7.83(2H, d, J = 8.5), 8.31(1H, s) 106 A-106 Et Et Me 4-CFa 1.31(611, t, J = 7.3), 2.52(311. s), 3.38(4H, br), 4.49(2H, s), 7.75(2H, d, J =7.9), 8.11(2H, d, J = 7.9), 8.37(1H, s) 107 A-107 Et Et Me H 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.48(3H, s). 3.38(4H, br), 4.48(2H. s), 7.43-7.52(3H, m), 7.96 - 8.00(2H. m). 8.32(1H, s) 108 A-108 Et Et Me 4-Br 1.30(6H, t，J = 7.3), 2.48(3H. s), 3.38(4H, br), 4.48(2H, s), 7.62(2H, d. J =8.5), 7.85(2H，d，J 二 8.5)，8.32(1H, s) 109 A-109 Et Et H it 1.03(6H，t, J = 7.3)，1.67(3H，s)， 3.39(4H，br),3.75-3.81(2H，m)，4.03-4.09(2H，m), 4.48(2H, s)，7.60(2H，d，J =8.6), 7.96(2H, d, J = 8.6), 8.40(1H. s), 8.54(1H, s) 110 A-110 Et Et H 4-F 1.31(6H, t, J = 7.3), 3.39(4H, br). 4.49(2H, s), 7.18(2H. t, J = 8.9). 7.97(211 dd, J = 5.3, 8.9). 8.41(1H. s). 8.55(111, s) 111 A-111 Et CH2C(B r)=CH2 H 4-NH2 1.31(3H, t, J = 7.3), 3.36(2H. t, J = 5.9)，4.07(2H, br), 4.26(2H, br). 4.43(2H, s), 5.61(1H, s), 5.91(1H, s). 6.69(2H, d, J = 8.7), 7.55(2H, d, J = 8.7)，8.41(1H，s)，8.55(1H, s) 112 A-112 Et CH2CH2 OAc H 4-NH2 1.32(311, t, J = 7.2). 2.10(3H. s). 3.32(211，br)，3.68(2H，br), 4.01(2H. br)，4.30(2H，t, J = 5.5)，4.45(2H, s). 6.71(2H, d, J = 8.8), 7.77(2H? d. J -8.8)，8.40(1H, s), 8.54(1H. s) 113 A-113 Et CH2CH2 OH H 4-NH2 1.32(311, t, J = 7.5), 3.32(2H, br), 3.62(2H, br)，3.85(2H, t, J = 5.0), 4.01(2H, s), 4.45(2H, s). 6.70(2H. d. J -8.7), 7.76(2H, cl J = 8.7). 8.41(1H. s), 8.55(1H, s) 114 A-114 Et Et H 4-Et 1·26(3Η，t，J = 7.6), l.:30(6H. t，J = 7.6), 2.71(2H, q, J = 7.6). 3.38(4H. br). 4.48(211，s), 7.30(2H，d, J = 8.3)， 7.89(211，d，J = 8.3), 8·40(1Η，s). 8.54(1H，s) -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297_公釐） 548275

A7 JBZ 五、發明說明（Η ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 3 實施例化合物 R15 R16 Ri7 R18 Ή-NMR (δ) ppm 115 A-115 Et Et H 4-i-Pr 1,27(ΠίΤ, J ^ Π.8), 1,η〇(ΠΗ, f, J -7.3), 2.96(1H, sept., J = 6.8), 3.38(411, br), 4.48(2H, s), 7.33(2H, d, J = 8.3), 7.90(2H, d, J = 8.3), 8.40(1H, s), 8.54(1H, s) 116 Α·116 Et Et H 4-Pr 0.95(3H, t, J = 7.3)，1.30(6H, t, J = 7.3), 1.67(2H, sext, J = 7.3), 2.64(2H, t, J = 7.3), 3.39(4H, br), 4.48(2H, s), 7.28(2H, d, J = 8.1), 7.88(2H, d, J = 8.1), 8.40(lH,s), 8.54(lH,s) 117 Α·117 Et Et H 4-Ac 1.32(6H, t, J = 7.3), 2.66(3H, s), 3.40(4H, br), 4.52(2H, s), 8.06(2H, d, J =8.7), 8.10(2H, d, J = 8.7), 8.43(1H, s), 8.55(1H, s) 118 Α·118 Et Et H 4- CH2NHB0C 1.30(6H, t, J = 7.3), 1.46(9H, s), 3.38(4H, br), 4.37(2H, d, J = 5.9), 4.48(2H, s), 4.90(1H, br), 7.39(2H, d, J =8.6), 8.00(2H, d, J = 8.6), 8.40(1H, s), 8.57(1H，s) 119 Α-119 Et Et H 4-CH2 NH2 1.30(6H, t, J = 7.3), 3.38(4H, br), 3.94(2H, s), 4.48(2H, s), 7.44(2H, d, J =8.6), 7.95(2H, d, J = 8.Φ, 8.40(1H， s), 8.54(1H, s) 120 A-120 Et Et H 4-SMe 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.53(3H, s), 3.38(4H, br), 4.47(2H, s), 7.30(2H, d, J =8.6), 7.87(2H, d, J = 8.6), 8.40(1H, s), 8.54(1H, s) 121 Α·121 Et i-Pr H ΦΝΟ2 1.30(6H, d, J = 6.3), 1.32(3H, t, J = 7.2), 3.35(2H, br), 4.08(1H, br), 4.51(2H, s), 8.17(2H, d, J = 9.0), 8.35(2H, d，J = 9.0), 8.41(1H，s), 8.54(1H, s) 122 A-122 Et CH2CH2 NH2 H 4-NO2 1.3O0H, t, J = 7.2), 3.01(2H, t, J = 5.4), 3.42(4H, br), 4.52(2H, s), 8.17(2H, d, J = 9.0), 8.35(2H, d, J = 9.0), 8.40(1H, s), 8.53(1H, s) 123 A-123 Et Et H 4-CSNH2 1.29(6H, t, J = 7.3), 3.26(4H, br), 4.46(2H, s), 7.98(2H, d, J = 8.9), 8.02(2H, d, J = 8.9), 8.31(1H, s), 8.47(1H, s) (in CDCla + CDsOD) 124 A-124 Et Et H 4-N〇2, •2-MeO 1.31(6H，t, J = 7.3), 3.40(4H，br)， 4.08(3H, s), 4.50(2H，s)，7·88·7.94(2Η, m), 8.07(1H, d, J = 8.3)，8.42(1H，s), 8.55(1H，s) 125 A· 125 Et Et H 2,3,5,6*F4, -4-NH2 1.31(6H，t，J = 7.3)，3.38(4H，br)， 4.41(2H, s), 4.48(2H, s)，8.40(1H, s)， 8.54(1H, s) 126 A-126 Et Et H 2-Cl,-4-N〇2 1.31(6H, t, J = 7.1), 3.40(4H, br), 4.53(2H，s)，8.19-8.22(2H，m)，8.40· 8.43(2H，m)，8.55(1H，s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55— -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（料）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 4 實施例化合物 R15 R16 R17 Rw Ή-NMR (δ) ppm 127 A-127 Pr Pr Mo 4·Ν〇2 1.04(6H, t, J = 7.3), 1.71(4H, sext, J = 7.3), 2.48(:m. n), hr), 4.50(2H, s), 8.16(2H, d, J = 9.0), 8.33(1H, s), 8.35(2H, d, J = 9.0) 128 A-128 Bu Bu Me 4-N〇2 0.98(6H, t, J = 7.3), 1.42-1.51(4H, m), 1.6M.72(4H, m), 2.47(3H, s), 3.35(4H, br), 4.50(2H, s), 8.17(2H, d, J =9.1), 8.33(1H, s), 8.35(2H, d, J = 9.1) 129 A-129 i-Bu i-Bu Me 4-N〇2 1.03(12H, d, J = 6.6), 2.00(2H, sept, J =6.6), 2.48(3H, s), 3.18(4H, br), 4.49(2H, s), 8.17(2H, d，J = 9.0), 8.32(1H, s), 8.35(2H, d, J = 9.0) 130 A-130 Et Et i-Pr 4-N〇2 1.28(6H, d, J = 6.8), 1.32(6H, t, J = 7.2), 3.00(1H, sept, J = 6.8), 3.39(4H, br), 4.51(2H, s), 8.17(2H, d, J = 9.0), 8.34(2H, d, J = 9.0), 8.36(1H, s) 131 A-131 Et Et Et 4·Ν〇2 1.29(3H，t, J = 7.6), 1.31(6H，t., J = 7.6), 2.78(2H, q, J = 7.6), 3.39(4H, br), 4.52(2H, s), 8.17(2H, d, J = 9.0), 8.35(2H, d, J = 9.0), 8.35(1H, s) 132 A-132 Et Et Me 2-F,-4-N〇2 1.31(6H, dt, J = 2.1, 7.1), 2.48(3H, s), 3.38(4H, br), 4.51(2H, d, J = 2.7), 7.93-8.27(3H, m), 8.33(1H, s) 133 A-133 Me Et Me 4-N〇2 1.31(3H, t, J = 7.1)，2.49(3H，s), 2.98(3H, s), 3.40(4H，br)，4.52(2H, s), 8.16(2H，d, J = 9·1), 8.34(1H, s)， 8.35(2H，d, J = 9.1) 134 A-134 Et i-Pr Me 4-N〇2 1.29(6H, d, J = 6.4), 1.32(3H, t, J = 7.1), 2.480ΗΓ s), 3.34(2H, br), 4.10(1H, br), 4.50(2H, s), 8.17(2H, d, J = 9.1), 8.35(2H, d, J = 9.1) 135 A-135 Et Pr Me 4-N〇2 1.05(3H, t, J = 7.4), 1.31(3H, t, J = 7.2), 1.71(2H, m)， 2.48(3H, s)， 3.29(2H, br), 3.40(2H, br)，4.50(2H，s)， 8.17(2H, d, J = 9.2), 8.33(1H, s), 8.35(2H, d, J = 9.2) 136 A-136 Et Bu Me 4-N〇2 0.98(3H，t, J = 7.3)，1.30(3H, t, J = 7.2)，1.47(2H, m), 1.67(2H, m), 2.48(3H, s), 3.32(2H, br), 3.41(2H, br), 4.50(2H, s), 8·17(2Η, d, J = 9.1)， 8.33(lH,s), 8.35(2H, d, J = 9.1) 137 A-137 Et Et H 3-N〇2 1.32(6H, t, J = 7.3), 3.40(4H, br)， 4.52(2H,s)，7.71(lH,t，J = 7.9)，8.34· 8.38(2H, m)，8.42(1H，s)，8.55(1H, s)， 8.79(1H, t, J=1.8) 138 A-138 Pr Pr Et 4-N〇2 1.03(6H, t, J = 7.3), 1.29(3H, t, J = 7.6), 1.70(4H, sext, J = 7.3), 2.77(2H, q, J = 7.6), 3.30(4H, br), 4.51(2H, s), 8.17(2H, d, J = 8.9), 8.34(2H, d, J = 8.9), 8.36(1H, s) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -56 548275 A7 B7 五、發明說明（^Γ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 5 實施例化合物 R15 Rie RH Ri8 Ή-NMR (δ) ppm 139 A-139 Pr Pr Et 4-NH2 0.92((311, t, J = 7.3), t, f) ^ 7.6), 1.58(4H, sext, J = 7.3), 2.63(2H, q, J = 7.6), 3.23(4H, br), 4,32(2H, s), 5.92(2H, br), 6.65(2H，d，J = 8.6)， 7.59(2H，d，J = 8.6)，8.15(1H, s) (in DMSOd6) 140 A-140 Pr Pr Et 2-NH2,-4-F 1.03(6H, t, J = 7.3), 1.29(3H, t, J = 7.6), 1.71(4H, sext, J = 7.3), 2.77(2H, q, J = 7.6), 3.30(4H, br), 4.68(2H, s), 5.93(2H, br), 6.40 - 6.47(2H, m), 7.62(1H, dd, J = 9.2, 6.2), 8.34(1H, s) 141 Α·141 Et Et Me 2-OMe, -ΦΝΗ2 1.29(6H, t, J = 7.3), 2.47(3H, s), 3.37(4H, br), 3.90(3H, s), 4.03(2H, s), 4.42(2H, s), 6.26(1H, d, J = 2.0)， 6.31(1H, dd, J = 2.0, 8.2), 7.64(1H, d. J = 8.2),8.30(lH,s) 142 A-142 Pr Pr Me 4-C1 1.03(6H, t, J = 7·3), 1·70(4Η, sext, J = 7.3), 2·49(3Η， s), 3.30(4H, br), 4.47(2H, s), 7.46(2H, d, J = 8.7), 7.92(2H, d, J = 8.7), 8.33(1H, s) 143 A-143 Pr Pr Me 4-Me 1.03(6H, t, J = 7.4), 1.70(4H, sext, J = 7.4), 2.41(3H, s), 2.47(3H, s), 3.30(4H, br), 4.46(2H, s), 7.28(2H, d, J = 7.9)， 7.86(2H, d, J = 7.9), 8.3K1H, s) 144 A-144 Pr Pr Me 4-NH2 1.03(6H, t, J = 7.3), 1.70(4H, sext, J = 7.3), 2.47(3H, s), 3.30(4H, br), 4.01(2H, s), 4.43(2H, s)T 6.71(2H, d, J =8.7), 7.77(2H, d, J = 8.7), 8.29(1H, s) 145 A-145 Me Me Me 4-NO2 2.49(3H, s), 2.99(3H, s), 3.00(3H，s), 4.53(2H, s), 8.16(2H, d, J = 9.1), 8.34(lH,s), 8.35(2H, d, J = 9.1) 146 A-146 Me Pr Me 4-N〇2 1.04(6H, t, J = 7.4), 1.71(2H, sext, J = 7.4), 2.48(3H, s), 2.99(3H, d, J = 4.8)， 3.30(2H, br), 4.51(2H, s), 8.16(2H, d, J = 9.1), 8.33(1H, s), 8.35(2H, d, J = 7.9) 147 A-147 Me Me Me 4-NH2 2.48(3H, s), 2.96(3H，s)，2.98(3H，s), 4.01(2H, br), 4.45(2H, s), 6.70(2H, d, J =8.7), 7.75(2H, d, J = 8.7), 8.30(1H, s) 148 A-148 Me Pr Me 4.NH2 1.02(3H, t, J = 7.3), 1.69(2H, q, J = 7.3), 2.47(3H, s), 2·97(3Η, d，J = 4.8)， 3.28(2H, br), 4.01(2H, s), 4.44(2H, s). 6.70(2H, d, J = 8.7), 7.76(2H, d, J = 8.7), 8.29(1H, s) 149 A-149 Et Pr Et ΦΝΟ2 1.04(3H, t, J = 7.6), 1.23 · 1.32(6H, m), 1.71(2H, sext, J = 7.6), 2.77(2H, q, J = 7.6), 3.29(2H, br), 3.43(2H, br), 4.51(2H, s), 8.17(2H, d, J = 9.2), 8.35(2H，d, J = 9.2),8.36(lH，s) -57- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（A ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 6 實施例化合物 R15 R16 Rw Ή-NMR (δ) ppm 150 A-150 Me Pr Et 4-N〇2 1 ()I(：UI. t. J 7 ：n, 1 I. ,! 7.(j)，1.71 ⑶ 1, sext, J = 7.3), 2.77(2H, q, J = 7.6), 3.00(311, (1, J = 4.8), 3.30(2H, br). 4.53(2H, s), 8.16(2H. d. J =8.9), 8.35(2H, d, J = 8.9). 8.36(1H. s) 151 A-151 Me Pr Et 4.NH2 0.93(3H, t, J = 7.3), 1.19(3H, t, J = 7.8), 1.59(2H, sext, J = 7.3), 2.64(2H, q, J = 7.8), 2.85(3H, d, J = 45), 3.20(2H, br)，4.34(2H, s)，5.92(2H, br). 6.65(2H, d. J = 8.6), 7.58(2H, d, J = 8.6)，8.17(1H, s) (in DMSOd6) 152 A-152 Me Me Et 4·Ν〇2 1.29(:3H, t，J 二 7.6)，2.78(2H, q，J = 7.6)，2.99(3H，s)，3.01(3H, s)，4.54(2H， s), 8.16(2H, d, J = 9.2), 8.35(2H, d, J = 9.2), 8.37(1H, s) 153 A-153 Me Me Et 4-NH2 1.19(3H, t, J = 7.8), 2.65(2H, q, J = 7.8), 2.83(3H, s), 2.85(3H, s), 4.35(211. s), 5.91(2H, br), 6.65(2H, d, J = 8.7), 7.58(2H，d, J = 8.7)，8.16(1H, s) (in DMSOdG) 154 A-154 Et Et Et 4-NH2 1.17(3H, t, J = 7.6), 1.20(6H, t, J = 7.6), 2.65(2H, q, J = 7.6), 3.29(4H, br), 4.33(2H, s), 5.92(2H, br), 6.65(2H, d, J -8.6), 7.59(2H, d, J = 8.6), 8.16(1H, s) (in DMSOd6) 155 A-155 Pr Pr H ΦΝΟ2 1.03(6H, t, J = 7.4), 1.71(4H, sext, J = 7.4)，3.31(4H, br), 4.52(2H，s). 8.17(211, d, J = 9.1), 8.33(211, d, J = 9.1), 8.42(1H, s), 8.54(1H, s) 156 A-156 Pr Pr Me 2OMe, -4-NH2 1.03(611, t, J - 7.2), 1.70(4H, sext, J = 7.2), 2.46(3H, s), 3.30(4H, br), 3.90(3H, s)，4.03(2H, s), 4.41(2H, s), 6.26(1H, d，J = 2.0)，6.31(1H，dd，J = 2.0, 8.2)，7.64(1H，d, J = 8.2)，8.30(1H， s) 157 A-157 H Pr Me 4-NH2 1.03(3H, t, J = 7.3), 1.69(2H, sext, J = 7.3), 2.49(3H, s), 3.21(2H, t. J = 7.3). 4.02(2H, s), 4.42(2H, s), 6.40(2H, br). 6.71(2H, d, J 二 8.7)，7.77(2H, d J = 8.7), 8.32(1H, s) 158 A-158 H Pr Me 4-NO2 1.04(3H, t, J = 7.3). 1.70(2H, sext, J = 7.3)，2.50(3H, s)，3.24(2H，t. J 二 7.:3). 4.49(2H，s)，6.46(2H，br), 8.16(2H，d, J =9.1), 8.35(2H, d, J = 9.1). 8.36(1H. s) 58 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ ϋ· ϋ ϋ ϋ^OJ ϋ ϋ n ϋ 拳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（^ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例化合物 R15 Rb R17 Ri8 塩 iH-NMR (δ) ppm 159 A-159 Me Me Me 4-N〇2 HC1 MiCUl, .*〇, in'd；!!, !>*> 11(211, s), 8.10(111, s), 8.21(211, d, J = 9.2), 8.42(211, d, J = 9.2) (in CDaOD) 160 A-160 n-Pr n-Pr Me 4-NH2 2HC1 0.96(6H, br), 1.65(411, br). 2.45(3H, s), 3.25(4H, br), 3.35(2H, br), 4.39(2H. s). 7.41(2H, d, J = 8.9)，8.05(2H, cl, J = 8.9), 8.07(1H, s) (in CDsOD) 161 A-161 Et Et Me 2-OMe- 4-NO2 - 1.31(6H, t, J = 7.3), 2.48(3H. s). 3.39(411, br), 4.07(311. s). 4.48(211, s), 7.88-7.94(211. m), 8.07(1H, d, J = 8.2). 8.33(1H. s) 162 A-162 Me Me Me 2-OMe- 4·Ν〇2 - 2.50(3H, s), 3.00(6H. d. J = 4.0). 4.07(3H, s), 4.51(2H, s), 7.88-7.94(2H, m), 8.07(1H. d. J = 7.9). 8.35(1H, s) 163 A-163 Me Et Me 4·Ν〇2 HC1 1.11(3H, br), 2.39(3H, br), 2.75(3H, br), 3.30(2H， br), 4.38(2H, s), 8.13(1H, s), 8.24(2H. d, J = 9.1), 8.43(2H, d, J = 9.1) (in DMSOd6) 164 A-164 Me n-Pr Me 4·Ν〇2 HC1 0.86(3H, br), 1.52(2H, br), 2.39(3H, br), 2.80(3H, br), 3.15(2H, br), 4.38(2H, s), 8.13(1H, s), 8.24(2H, d, J = 9.1). 8.43(2H, d, J = 9.1) (in DMSOd6) 165 A-165 i-Pr i-Pr Me 4-N〇2 雌 1.30(12H, d, J = 6.4), 2.47(3H, s), 4.00(211, br), 4.49(2H. s), 8.17(2H, d, J = 9.1), 8.32(1H, s), 8.35(2H, d, J = 9.1) 166 A-166 i-Pr i-Pr Me 4.NH2 - 1.29(12H, d, J = 6.4), 2.46(3H, s), 4.00(2H, br), 4.01(2H, s). 4.42(2H, s), 6.71(2H, d. J = 8.9). 7.77(2H, d, J = 8.9), 8.29(1H. s) 167 A-167 Et n-Pr Me 4-NH2 - 1.04(3H, t, J = 7.5), 1.29(3H, t, J = 7.3)，1.70(2H, q. J = 7.2). 2.47(3H, s), 3.28(2H， br), 3.40(2H, br), 4.01(2H, s), 4.43(211, s), 6.71(2H. d, J = 8.7). 7.77(2H, d, J = 8.7), 8.29(1H, s) 168 A-168 Me Et Me 4.NH2 - 1.29(3H, t, J = 7.3), 2.48(3H. s). 2.96(3H, d, J = 4.8), 3.40(2H. br). 4.00(2H, s), 4.45(211. s). 6.71(211 d, J = 8.8), 7.77(2H, d. J = 8.8). 8.30(1H, s) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（"）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

表1 8 實施例化合物 R15 Rie Rw Ri8 塩 iH-NMR (δ) ppm 169 Α-169 n-Bu n-Bu Me 4-NH2 - 0.97(6H, t, J = 7.2), 1.46(4H, q, J =7.1), 1.55-1.73(4H, m), 2.46(3H, s), 3.33(4H, br). 4.00(2H. s). 1 \：\{2\\, h), (； il, ,1 HSV 7.77(211, cl J = 8.8), 8.29(111, s) 170 Α-170 Me i-Pr Me 4-NO2 垂 1,30(611, d, J = 6.4), 2.49(311, s), 2.96(3H, d, J = 4.9), 4.10(1H. br), 4.51(2H, s), 8.17(2H? d, J = 9.1). 8.33(1H, s), 8.35(2H, d, J = 9.1) 171 Α-171 Me i-Pr Me 4-NH2 - 1.28(6H, d, J = 6.4), 2.48(3H, s). 2.95(3H, d, J = 4.9), 4.01(2H. s), 4.10(1H, br), 4.44(2H, s), 6.71(2H, d, J = 8.7), 7.77(2H, d. J = 8.7)，8,30(lH,s) 172 Α-172 Et Et H ΦΝΟ2 - l.31(6H, t, J = 7.1), 3.40(4H. br), 4.52(2H, s), 8.17(2H, d, J = 9.1). 8.35(2H, d, J = 9.1), 8.42(1H, s). 8.55(1H, s) 173 Α-173 Me Me H 4-NO2 - 3.01(6H，d, J = 4.8), 4.54(2H, s), 8.16(2H, d, J = 9.1), 8.35(2H, d. J = 9.1)8.43(lH，s), 8.55(lH，s) 174 Α-174 Me Me H 4.NH2 2.99(6H, d, J = 4.6)，4.01(2H，br)， 4.48(2H, s), 6.71(2H, d, J = 8.7), 7.76(2H, d, J = 8.7), 8.40(1H, s). 8.53(1H, s) 175 Α-175 Et CF3CH2 Me 4-NO2 - 1.38(3H, t, J = 7.3), 2.51(3H, s), 3.30-3.38(2H, m), 4.23(2H, q, J = 7.3), 4.52(2H, s), 8.17(2H. d, J -9.1), 8.35(2H, d，J = 9.1), 8·40(1Η· s) 176 Α-176 Me Et H 4-NH2 - 1.29(3H, t；, J = 7.3), 2.97(3H, d, J 二 4.9)，3,42(2H, br), 4.00(2H, br), 4.46(2H, s), 6.71(2H, d, J = 8.7). 7.77(2H, d, J = 8.7), 8.39(1H, s). 8.54(1H, s) 177 Α-177 Me Et H 4-NO2 - 1.31(3H, t, J = 7.3), 2.99(3H. d. J =4.5), 3.45(2H, br), 4.53(2H, s). 8.17(2H, d, J = 8.9),8,35(2H. d, J = 8.9)，8.43(1H. s), 8.55(1H. s) 178 Α-178 Et n-Pr H 4.NH2 - 1.02(3H，t, J = 7.4)，1.30(3H, t, J = 7.2)，1.70(2H, q; J = 7,3). 3.29(2H, br), 3.40(2H. br). 4.01(2H, s), 4.45(2H. s), 6.71(2H. d, J = 8.6), 7.77(2H, d, J = 8.6). 8.38(1H, s), 8.53(1H, s) 179 Α-179 Et n-Pr H 4-N〇2 - 1.03(3H, t, J = 7.4), 1,31(3H, t, J 二 7.3)，1.71(2H，q, J 二 7.3), :3.30(2H，br), 3.40(2H，br). 4.52(2H，s)，8.Π(2Η，d，J = 9.2), 8.35(2H, d, J = 9.2), 8.42(1H. s). 8.55(1H, s) bO 0 ϋ ϋ ·ϋ i^i ·ϋ ·ϋ ϋ ϋ «ϋ ϋ ϋ n ·ϋ ϋ ·ϋ ^1 一口、I «ϋ ϋ ·ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 548275

A B7 五、發明說明（η ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 9 實施例化合物 iH-NMR ppiu t, J 二 7.4)，1.2!)(:m，i，,J =7,3), 1.47(211, q, J = 7.4), 1.69(2H, m), 2.47(3H, s), 3.30(2H. br), 3.39(2H, br), 4.01(2H. s). 4.43(2H, s), 6.71(2H. d, J = 8.7). 7.77(2H, d. J = 8.7).8.30(1H. s) 180 A-180 Et n-Bu Me 4-NH〇 - 181 A-181 Et CH2CH= ch2 Me 4-N〇2 - 1.30(3H, t, J = 7.1), 2.49(3H, s). 3.40(2H, br)， 4.01(2H, br). 4.51(2H, s), 5.30(2H, del, J = 17.3. 10.2),5.97(111, ddt, 17 3. 10.2, 5.4), 8.16(211, d, J = 8.5), 8.35(2H, d, J = 8.5), 8.35(1H, s) 182 A-182 Et i-Pr Me 4·ΝΗ2 - 1.28(6H, d, J = 6.4). 1.31(3H. t. J =7.3), 2.47(3H，s), 3.33(2H, br). 4.01(3H, br), 4.43(2H. s). 6.71(2H, d, J = 8.7), 7.77(2H. d. J = 8.7), 8.29(lH，s) 183 A-183 Et CH2C- CH Me 4-N〇2 - 1.34(3H, t, J = 7.3), 2.33(IH, br), 2.50(3H， s)， 3.36(2H. br). 4.23(2H, br), 4.53(2H， s). 8.17(2H, d, J = 9.2), 8.35(2H, d, J = 9.2),8.38(lH，s) 184 Α·184 H Et Me 4-NH2 - 1.11(3H, t，J = 7.1)，2_36(3H, s), 3.30(2H, br), 4.33(2H, s), 5.93(2H, br), 6.65(2H, d. J = 7.3), 7.59(2H，d, J = 7.3),8.15(lH.s) 185 A-185 H Et Me 4-N〇2 - 1.32(3H, t, J = 7.3), 2.50(3H, s), 3.32(2H, br), 4.49(2H, s), 8.16(2H, d, J = 9.1), 8.35(2H, d, J = 9.1),8.36(lH，s) -61- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂----- i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（P ) 表2 0 實施例化合物 Hin R⑴ \νΊ R'M Jk MI-NMK (δ) ppm 186 A-186 Et Et Me 4-NH2 2HC1 1.0i)(GH, t, J = 7.1), 2 2H(：mf h), 3.04(4H, br)， 4.20(2H， s). 7.39(2H, d, J = 8.9), 7.83(111, s). 7.9:3(2H，d, J = 8.9) (in CDsOD) 187 A-187 Et Et Me 4-N〇2 HC1 1.24(6H, br), 2.44(3H, s), 4.42(211, 2H, s). 8.07(1H, * s). 8.24(2H, d, J = 9.1), 8.42(2H, d, J = 9.1) (in CD3OD) 188 A-188 Et Pr Me 4-N〇2 HC1 0.97(3H, br)， 1.22(6H. br). 1.65(2H, br), 2.43(3H, s). 3.30(2H, br)， 3.40(2H, br), 4.41(2H. s). 8.07(1H. s). 8.22(2H. d，J = 9.1)，8.41(2H，d. J = 9.1) (in CD3OD) 189 A-189 Et Et Me 2-MeO, 4-NH2 HC1 1.23(6H, br), 2.46(3H. s). 4.00(3H, s), 4.41(2H, s). 6.89(1H. dd. J = 1.8, 8.4), 6.95(1H, d, J = 1.8), 7.87(1H, d, J = 8.4). 8.07(1H. s) (in CDsOD) --------訂--------- § (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 表2 1 NHR16

實施例化合物 Rie Ri7 Ri8 iH-NMR (δ) ppm 190 A-190 Et Η 4·Ν〇2 1.2,Κ·3Π，t，J = 7.2)，3·ΟΓΚ(;Η, s). 3.28(2H，dq, J = 7.2, 5.1)，4.50(2H. s), 8.03(1H, br), 8.17(211 d, J = 9.0). 8.36(2H, d, J = 9.0), 8.39(1H, s), 8.53(lH,s) -------------------訂--------- 籬 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _63_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（卜）實施例1 91化合物（B - 1 )之合成 2-(2 -胺苯基）-5 -氫硫基ί等二唑2.0克溶於甲醇50ml，加|{〇1160〇11^和甲基碘1.4 8克，於室溫攪拌1小時後，除去甲醇，加二氯甲烷而水洗，於矽_柱層析，得2-(2 -胺苯基）-5 -甲硫基鸣二唑1 · 8 7克。 iH-NMR : (CDC1.3) 2.78(3H, s), 5.76(211, br), 6.71(111, dt. J = 1.0. 7.8 Hz). G.78(1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.2G(1H, dt, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.69(111. dd. J = 1.5. 7.8 Hz). 2-( 2-胺苯基）-5-甲硫基鸣二唑1 .8克溶於甲氣基乙醇 ,水合阱4 · 4克，於1 2 0 °C攪拌3 0小時後，除去過剩之阱，於矽_柱層析，得2 - ( 2 -胺苯基）-5 -阱基_二_ 6 1 3班g。 iH-NMR (CDCh) : 4.04(2H, br), 5.44(211, hr), 6.6G(1H, dt, J = 1.4, 7.8 Hz). 6 S9(1H，dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.23(111, (H, J= 1.4, 7.8 Hz), 7·2:3(1Η· br), 7.29UH. dd. J = 7.8r 1.4 Hz). 化合物（5)100mg溶於25%氫溴酸/乙酸溶液3ml,於40°C 攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑，溶於甲醇3ml,加2-(2-胺苯基）-5 -阱基鸣二唑1 8 G m g。攪拌4小時後，甲醇濃縮成半量，矽_柱層析，得化合物（I I - 1 ) 5 5 la g，物理常數如表22。實施例1 9 2化合物（B - 2 )之合成 2 -胺苄菌阱1 · 0克溶於四氫呋喃3 0 m 1 ,加羰基二眯唑 ΐ · 3克，回流下加熱攪拌1 5小時後，減壓蒸除溶劑，由乙醇和水結晶，得8fl9®g 2-(2-胺苯基二唑啉_。 1H-NMR(DMSOcle) : 6.30(2H, br). 6.64(1H, clcld, J = 7.9, 7.〇, 〇.9 Hz), 6.84(1H. dd. J = 8.6, 0.9 Hz)? 7.22(111, ddd. J = 8.G. 7.0, 1.5 Hz), 7.44(1U. dd. J = 7.9. 1.5 IIz), 12.50(1H, br). 一 64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（k ) 化合物（5) (200mg)溶於25°/。氫溴酸/乙酸溶液lml，於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 0 °C攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑，溶於D Μ P 11« 1，於冰冷下加2-(2 -胺苯基）-5-鸣二唑_ 3 20mg和NaH 75mg之DMF 5 re 1溶液。於室溫攪拌1小時後，加水而用二氣甲烷萃取，用飽和食鹽水洗淨後，於矽膠柱層析，得標題化合物4 0 mg物理常數如表22。實施例1 9 3化合物（B - 3 )之合成 1 . 3克1- (2-胺苄_基）硫半苄阱溶於甲醇30 ml，加紅色氯化汞1 · 5 2克，回流下加熱攪拌5小時後，濾除不溶物而濃縮，於矽_柱層析，得645m 2 -胺基-5- (2 -胺苯基）_二唑。 iH-NMR(DMSOd6) : 6.53(2H, br), 6.62(1H; t, J = 7.8 Hz), 6.83(1H, cl, J = 7.8 Hz). 7.16(1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.16(2H, br), 7.43(1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz). 2 6 0flig 2-胺基-5-(2-胺苯基）鸣二唑為原料，仿實施例192，得化合物（B-3)33ag，物理常數如表22。實施例1 9 4化合物（B - 4 )之合成 2-胺芾醯阱1.5克溶於DMF，加異硫氡酸甲酯0.7克，放置一日後，蒸除溶劑，如氯仿，得1-(卜胺苄醯基）-4-甲硫基半苄阱2 · 1克。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR(DMSOd6> : 2.87(3H, d, J = 4.3 Hz), 6.51(1H, t, J=7.8 Hz), 6.71(1H, d. J =7.8 Hz), 7.18(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64(1FI, cl, J = 7.8 Hz). 7.95(111, br). 仿實施例1 9 1得稠合嘧啶衍生物之化合物（B - 4 )。物理常數如表2 2。 -65-

>紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H 548275 A7 B7 五、發明說明（Μ 表2 2

Me 或 NHEt N 人 NHMe NHMe人 n-n

NT NHEt N Me 實施例化合物 X lH-NMR(5) ppm 191 Β·1 -ΝΗΝΗ. 1.14(3H, t, J = 7.2), 2.37(3H, s). 2.82(3H, d, J = 4.6), 3.26(2H, dq, J = 5.6, 7.2), 4.21(2H, s), 6.56(1H. ddd. J = 7.8, 7.1, 1.0), 6.68(1H, dd, J = 8.7, 1.0), 7.22(1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.4), 7.47(1H, dd, J = 7.8, 1.4), 7.76(1H, s) (in DMSOd6) 192 Β-2 ·0· 1.27(3H, t, J = 7.1), 2.49(3H, s), 2.96(3H, d, J = 4.9), 3.39(2H, br), 4.95(2H, s), 5.22(2H，br), 6.69(1H, dd. J = 8.3, 0.7)，6.72(1H, ddd, J = 8.1, 7.0, 0.7), 7.21(1R ddd, J = 8.3, 7.0, 1.5), 7.6K1H, dd,J = 8.1, 1.5). 8.16(1H, s) 193 Β·3 -ΝΗ- 1.34(3H, t, J = 7.1), 2.50(3H, s), 2.99(3H, d, J = 4.2), 3.40(2H, br), 4.46(2H, cl, J = 2.9), 5.72(2H, br), 6.70(1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 1.0), 6.74(1H, dd, J = 8.3, 1.0), 6.75(1H, br), 7.18(1H, ddd, J = 8.3, 7.3, 1.5), 7.55(1H, dd, J =7.8, 1.5)，8.21(1H, s) 194 Β·4 -NMe- 1.20(3H, t, J = 6.8)，2.50(3H，s)，2.89(3H，d. J = 4.6)， 3.11(3H, s), 3.29(2H, br), 4.68(2H, s), 5.74(2H, br), 6.70(1H, ddd, J= 7.8, 7.3, 0.7), 6.75(1H, del J = 8.3, 0.7), 7.17(lH,d(ld, J = 8.3, 7.8, 1.5), 7.58(1H, dd. J = 7.8. 1.5). 8.14(1H, s) --------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 _B7 五、發明說明（k ) 表 ( 如 ΙΛ 例數 19施常例實理施仿物實〇例例施施實實 ί 6 9 物合化得 ο 9 C /IV 物合化及〇 3 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I訂------ 華經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（W ) 表2 3 NHEt

實施例化合物 R19 iH-NMR (δ) ppm 195 C-1 Me 1.27(6Η, t, J = 7.1), 2.57(3H, s), ：3.36(4H, br), 4.70(2H,s), 5.78(2H, br), 6.73(1H, ddd, J = 8.1, 6.8? 1.1), 6.78(1H, dd, J = 8.3, 1.1)，7.25(111，ddd，J = 8.3, 6.8, 1.5)，7,65(1H, dd, J = 8.1, 1.5), 8.45(1H, s) 196 C-2 Et 1.27(6H, t, J = 7.1), 1.28(3H, t, J = 7.6), 2.87(2H, q. J = 7.6), 3.36(411, br), 4.72(211, s), 5.78(2H, br), 6.73(1H, t, J =7.7), 6.78(1H, d, J = 7.7), 7.26(IH, tel J = 7.7. 1.5), 7.66(1H, dd, J = 7.7, 1.5), 8.51(1H, s) --------------------訂--------- 麝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（β) 實施例〗97化合物（D-1)之合成於2 -胺基菘鹼酸甲酯0.97克加水合阱1.81克，加熱 1 0 0 °C 2小時後，減壓蒸除過剩之阱，懸浮於乙醇2 0 hi 1 ，加二硫化磺1 . 6 5克和三乙胺2 . 1 9克。加熱攪拌1 5小時後，蒸除乙醇，加水而濾除不溶物，用硫酸氫鉀水溶液中和〇收集結晶，得2-(2-胺基％啶-3-基）-5-氫硫基二 _ 0 · 5 1 克 0 iH-NMR (CDCI3+CD3OD) : 6.77(1H, del, J = 7.8, 4.9 Hz), 8.06(1H. dd, J = 7.8, 1.2), 8.19(1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz). 化合物（1 〇) 2 0 0檐g溶於25%氫溴酸/乙酸溶液Ini ,於 4 0°C攪拌一夜後，減壓蒸除溶麵，溶於D M F 2 ® 1，於冰冷下加2 - ( 2 -胺基毗啶-3 -基）-5 -氫硫基-1，3，4 -鸣二唑 3 3 2 ®g,注人NaH 68mg和fliaf 2mg溶液中。於室溫攪拌1 小時後，用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗淨後，於矽 _柱層析，得化合物（D-l)182mg，物理常數如表24。實施例198〜實施例241 仿實施例1〜實施例1 9 0，及實施例1 9 7得化合物（D - 2 ) 〜化合物（D - 4 6 ),物理常數如表2 4〜2 7。 NHEt

n-n N^NHR16 n-N zA〇Xs^yS 或人x 、人 R17 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（w ) 表2 4 實施例化合物 Rie Ri7 Z lII-NMR (δ) ppm 197 D-1 Et Me ζΧπ2 l.30((;ll，J 二 7.A 2· I8(;U1，s)，3;US(U1，l”) 4.47(211, s), 6.48(111, br), 0.70(111, d(J, J = 7.8, 4.8), 7.90(1H, del, J = 7.8, 2.0), 8.19(1H, dd, J = 7.8, 2.0). 8.32(1H, s) 198 D-2 Me Me cr N 1.30(3H, t, J = 7.2), 2.49(3H, s), 2.98(3H. d. J -4.6), 3.41(2H, br), 4.51(2H, s), 7.43(1H, dd, J = 8.1, 4.9), 8.27(1H, dt, 8.1, 2.0), 8.33(1H. s), 8.74(1H, dd, J = 4.9, 2.0), 9.19(1H, d. J = 2.0) 199 D-3 Et Me 1.17(6H, t. J = 7.2), 2.35(3H? s), 2.43(3H, s). 3.30(4H, dq, J = 5.4, 7.2), 440(2H. s). 7.56(2H. br), 8.16(1H, s), 8.59(1H，s) (in DMSOdG) 200 D-4 Et Me OX2 1.30(6H, t，J 二 7.3)，2.49(3H. s)，3.38(4H, br)， 4.51(2H，s), 5.73(2H，br), 7·08(1Η，s), 7.20(1H. m), 7.40(1H), 7.56(1H, d. J = 7.9), 7.72(1H. d, J =7.9), 8.23(1H, s), 8.36(1H, s) 201 D-5 Et Me 1·30(6Η, t，J = 7.3), 2.48(3H，s)，3.37(‘iH, br)， 4.50(2H，s)，6.58(2H，br), 8.03(1H，d，J = 2.5), 8.16(1H, d, J = 2.5), 8.35(1H, s) 202 D-6 Et Me h2n《 1.30(6H, t, J = 7.2), 2.47(3H, s), 3.37(4H, br). 4.45(2H, s)，4.80(2H, br), 6·55(1Η，dd, J = 8.5, 0.7), 8.00(1H, dd, J = 8.5, 2.3), 8.30(1H, s), 8.65(lH,dd，J = 2.3,0.7) 203 D-7 Et Me HN：Xh2 1.30(6H, t, J = 7.2), 2.48(3H, s)，3.37(4H, br), 4.42(2H, s), 4.93(2H, br), 7.72(1H, s), 8.29(1H. s) 204 D-8 Et Me 乂2 1.30(6H, tf J = 7.1), 2.47(311, s)f 3.37( IH. br). 4.41(2H, s), 5.39(2H, br), 6.62(1H, d, J = 5.2). 7.27(111, d,J = 5.2), 8.30(lH,s) 205 D-9 Et H 1.30(6H, t, J = 7.3), 3.38(4H, br), 4.47(2H, s). 7.43(1H, dd, J = 4.9, 3.0), 7.61(1H, dd, J = 4.9. 1.3), 7.94(1H, del, J = 3.0, 1.3), 8.40(1H. s). 8.54(1H, s) 206 D-10 Et H Λβ 1.30(6Ht t, J = 7.3), 2.62(3H, s), 3.39(4H, br). 4.46(2H, s), 6.71(1H, cl J = 2.0), 7.33(1H. d, J = 2.0), 8.39(1H, s), 8.54(1H, s) 207 D-11 Et H Me^C 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.28(3H, s), 2.56(3H, s). 3.38(4H? br), 4.44(2H, s), 6.28(1H, s), 8,38(1H. s), 8.54(1H, s) 208 D-12 Et H σ 1.30(611, t J = 7.3), 3.38(4H. br), 4.48(2H, s). 6.57(1H, dd, J = 3.6, 2.0), 7.08(1H. dd. J = 3.6. 1.0), 7.61(1H, dd, J = 2.0, 1.0). 8.39(1H. s). 8.54(lH,s) 209 D-13 Et H ΒΓ-ζί 1.30(6H, t, J = 7.3), 3.39(4H, br). 4.48(2H. s). 6.50(1H, cl J = 3.5), 7.03(1H, d, J = 3.5). 8.38(1H, s), 8.54(1H, s) 210 D-14 Et H 1.30(6H, t, J 二 7.3)，2.58(3H. s), 3.39(4H，br). 4.46(2H, s), 6.96(111. d. J = 4.9). 7.38(1H, d. J = 4.9)，8.41(111，s), 8.54(111 s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂----- 拳 •70« 548275

7 7 A B 五、發明說明（^) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 6 實施例化合物 R17 Z !H-NMR (5) ppm 224 D-28 Et II c；0^ 1.32(Γ>Π, t. J - 7 1). hr). \Γν\(2\\. sV H.22(Ill, il, A H!))t M. 10-8 1Γ>(111, in), ΗΓ>;»〇11 s), 8.67(111, cl J - 1.8), 8.92(211, dd, J = 1.8, 4.3) 225 D-29 Et H Mei7 1.30(6H，t，J = 7.3)，2.64(3H, s), 3.39(4H, br). 4.50(2H, s), 7.28(1H. d, J = 8.1). 8.16(1H. dd. J =8.1, 2.3), 8.41(1H, s), 8.54(1H, s), 9.06(1H. d, J = 2.3) 226 D-30 Et H 1.30(6H，t，J = 7.3)，3.38(4H, br), 4.46(2H, s), 6.87(1H, dd, J = 1.5, 0.8), 7.51(1H, t. J = 0.8). 8.01(1H, dd, J = 1.5, 0.8), 8.38(1H, s), 8.54(1H. s) 227 D-31 Et H V 1.15(6H, t, J = 7.1), 3.31(411, br), 4.40(2H, s). 6.72(1H, s), 8.26(1H, s), 8.43(1H, s) (in DMSOd6) 228 D-32 Et H Me 〜N\ 1.30(6H, t, J = 7.3), 2.67(3H, s), 3.39(4H, br). 4.53(2H, s), 8.43(1H, s), 8.54(1H, s), 8.57(1H. d, J=1.0), 9.28(lH,d, J=1.0) 229 D-33 Et H N 1.17(6H, t, J = 7.3), 3.30(4H, br), 4.44(2H, s)? 7.61(1H, dd，J = 7.9, 4.8), 8.32(1H, s), 8.42(1H， d, J= 7.9)，8.45(1H, s)，8.70(1H，s)，8.74(1H, d，J = 4.8), 9.23(1H, d, J = 2.1) (in DMSOd6) 230 D-34 Et H 1·31(6Η，t, J = 7.3)，3.40(4H, br)，4.52(2H，s), 7.90(2H, d, J = 6.3), 8.17(1H, s), 8.43(1H, s), 8.55(1H, s), 8.77(2H, d, J = 6.3) 231 D-35 Et H 1.30(6H, t, J = 7.3), 3.39(4H, br), 4.50(2H, s). 6.40(2H, t, J = 2.3X 7.40(1H. d. J = 86). 7.57(2H, t, J = 2.3). 8.31(111, del J - 8.6. 2.3). 8.42(1H, s), 8.55(1H, s), 8.97(1H, dd, J = 2.3, 1.0)， 232 D-36 Et Me ^S^NHAc 1.31(6H，t，J = 7.3)，2.29(3H, s), 2.48(3H, s), 3.38(4H, br), 4.44(2H, s), 7.45(1H, d, J = 5.3). 8.19(1H, d, J = 5.3), 8.33(1H, s), 10.02(1H. br) 233 D-37 Et H ν^Χη2 1.31(6H, t, J = 7.3), 3.39(4H, br). 4.50(2H. s). 5.76(211, br), 7.44(111, d, J = 5.3), 8.00(1H, d J = 5.3), 8.28(1H, s), 8.42(1H, s), 8.55(1H, s) 234 D-38 Et H HO^ 1.31(6H, t, J = 7.3), 3.39(4H, br), 4.46(2H, s). 6.69(1H, dd, J = 8.9, 1.7), 7.99 - 8.04(2H, m). 8.38(111, s), 8.54(1H, s). 11.73(1H, br) 235 D-39 Et H MeO^N^ 1.31(6H, t, J = 7.3), 3.39(4H. br), 4.00(3H, s). 4.49(2H, s), 6.84(1H, d, J = 8.9). 8.14(1H. dd. J =8.9, 2.3). 8.40(1H, s), 8.55(1H, s). 8.74(1H. d. J = 2.3) 236 D-40 Et H Me 1.31(611，t, J = 7.3)，3.39(411，br). 3.62(3H, s)， 4.46(2H, s). 6.66(1H, d, J = 9.6), 7.86(1H. del. J =9.6, 2.3), 8.04(1H, d，J = 2.3)，8.38(1H, s). 8.54(111, s) -72- — — — — — — ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 拳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（〜）表2 7 實施例化合物 Ri6 Ri7 Z Ή-NMR (5) ppm 237 D-42 Et H Νσ 1.；Π(ΠΪί, I, A 7 1), M ；V,)(!li, t>i), 1 MrJll, s), 7.83(211, (1，J 二 6.1), 8.42(1【1，s), 8·Γ)Γ)(1Ι【，‘s)， 8.78(2H，d，J = 6.1) 238 D-43 Et H οχτ 1.31(6H, t, J 二 7.1), 3.39(4H. br), 4.50(2H. s). 7.83(2H, d, J = 7.4), 8.25(2H, d, J = 7.4). 8.40(1H, s), 8.55(1H, s) 239 D-44 Et H JT^ o2n八〆 1.31(6H, t，J 二 7.3)，3.39(4H，br)，4.49(2H, s), 8.08(1H，d，J = 1.8)，8.35(1H，d J = 1.8). 8.40(1H，s)，8.55(1H，s) 240 D-45 Et H NH2J〇^ 1.30(G[I，t,，J = 7.3)，3.38(411, br)，3.9U2H, In，)， 4.46(2H，s)，6.67(2H，d，J 二 8.6)，6.76(1H· d. J = 16.3)，7.32(111，d, J = 16.3)，7.34(2H, d，J = 8.6), 8.39(1H，s)，8.54(1H，s) 241 D-46 Et Me ο2ν-0^ 1.31(6H, t, J = 7.3), 2.48(3H, s), 3.39(4H, br). 4.53(2H, s), 8.36(1H, s), 8.40(1H, dd. J = 8.6. 0.7), 8.64(1H, dd, J = 8.6, 2.6), 9.53(1H, dd, J = 2.6, 0.7) --------------------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（π ) 實施例242化合物（E-1)之合成卜胺基- (4 -氯苄醛）肟50ing溶於二氣甲烷4®1，於0°C 加硫光氣40fflg。於室溫攪拌2小時後，加水而用二氛甲烷萃取，分配於磺酸鉀水溶液。水層用稀鹽酸中和，二氯甲烷萃取而乾燥，於矽膠柱層析，得3-(4-氯苯基）-5-氫硫基-1，2,4-B| 二唑 J2Hig。 iH-NMR(CDCl3) : 6.96(2H, d, J=8.8 Hz), 7.32(2H, cl J = 8.8 Hz). 化合物（1〇)581!^溶於25%氫溴酸/乙酸溶液11|1,於40°〇攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑，溶於D M F 2 m 1，於冰冷下注入3-(4-氯苯基）-5-氫硫基-1，2,4-11|二_351^和第三丁醇鉀5 5 in g之D M F 1 m 1溶液中〇於室溫攪拌3小時後，如水而用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗淨後，於矽膠柱層析，得化合物（E-l)12®g，物理常數如表28。實施例243化合物（E-2)之合成仿實施例242，得化合物（E-2)，物理常數如表28。實施例244化合物（E-3)之合成 2-胺基- 4·-氯乙醯苯鹽酸鹽1.48克溶於二氯甲烷30进1 ，於〇 °C加硫光氯1 . 6 5克和三乙胺3 · 6 3克。於室溫攪拌一夜後，加1H NaO Η和甲醇，再於室溫攪拌，分配於乙酸乙酯和水。水層用稀鹽酸中和，濾集結晶而乾燥，得 5-(4 -氯苯基）-2 -氫硫基220mg。 iH-NMR(CDCb) : 7·10(1Η, s)，7·39(2Η，d，J=8.6 Ηζ)，7·52(2Η，d，J = 8.6 Hz). 仿實施例2 4 2，得稠合嘧啶衍生物之化合物（卜3 ) 2 8 4 mg ,物理常數如表2 8。 -74- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) emmmm 11 n ϋ «ϋ 1 ί 一口、I l_i «ϋ ·ϋ Βϋ i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（0 ) 實施例2 4 5化合物（E - 4 )之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-氛苄_阱50〇1^溶於乙醇10»1，加二硫化磺444ffig和 KOH 1631^0於室溫攪拌2小時後，減壓蒸除乙醇。所得粉末於冰冷攪拌下徐徐加入濃硫酸3ral。攪拌10分後，注入冰水中而用乙酸乙酯孳取，分配於磺酸鉀水溶液。水層用濃鹽酸中和，濾集結晶而乾燥，得5-(4-氯苯基）~ 2 ~氫硫基鸣二唑2 3 5 ffi g。 iH-NMR(CDCl3) : 7.46(2H, d, J=8.5 Hz), 7.62(2H, d, J = 8.5 Hz), 10.26(1H, br). 仿實施例2 4 2，得稠合嘧啶衍生物之化合物（E - 4 ) 3 G 1 HI g ，物理常數如表2 8。實施例246化合_(E-5)之合成鄰羧苯胺甲酸酐4.9克和硫半苄胼2.8克溶於DMF 30rol ，於6 0〜8 (TC攪拌2 0小時後，減壓蒸除溶劑，用甲醇和乙醇再結晶，得2.94克1M卜胺节醯基）硫半卡阱。 iH.NMR(DMSOde) : 6.49(1H, t, J=7.8 Hz), 6.70(1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.16(1H. dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.51(1H, br), 7.62(1H, cl, J = 7.8 Hz), 7.78(1H, br), 9.96(1H, br). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S 0 0 ffl g 1 - ( 2 -胺卡醻基）硫半卡阱溶於2 -乙氣乙醇，加第三丁醇鉀3 0 0rag，回流下加熱攪拌2· 5小時後，減壓蒸除溶雨，用硫酸氫鉀水溶液，濾集析出物，得2 8 1 ® g 2 -(2-胺苯基}_5-氫硫基***。 iH-NMR(DMSOde) : 6.53(2H, br)? 6.62(1H, t, J=7.8 Hz), 6.83(1H, d, J = 7.8 Hz). 7.16(1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.16(211, br), 7.43(111, del, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.78(1H, br), 9.96(1H, br). -7 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w) 彷實施例242，得稠合嘧啶衍生物之化合物（E-5),物理常數如表2 8。實施例2 4 ?化合物《E - 6 )之合成 4-氯苄醯乙酸乙酯50flieg溶於乙醇4租1，加甲阱2fl2i«g，於室溫攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑，於矽膠柱層析，得 199ffig 3 -（4 -氯苯基）_卜甲基毗_啉-5 -麵。 1H-NMR(CDC13) : 3.41(3H, s), 3.58(2H, s), 7.39(2H, d, J=8.8 Hz), 7.60(2H, d. J =8.8 Hz). 所得化合物溶於二鸣烷，加勞孫試藥2 3 1 m g，加熱回流下攪拌4小時後，於矽謬柱層析，得9 1 g 3 - ( 4 -氯苯基卜卜甲基-5-氫硫基毗唑。仿實施例242，得91mg 3- (4 -氯苯基）-1-甲基-5-氫硫基_睡稠合嘧啶衍生物之化合物（E - 6 ) 1 0 3 18 g，物理常數如表2 8。實施例2 4 8化合物（E - 7 )之合成 4-甲苯基杳酸50fl»g ，2_溴呋_54flmg和肆（三苯麟）耙 177®g於氮大氣下加二甲氣乙烷24wl和乙醇15ml。添加 1 N磺酸鈉水溶液】2 in 1，加熱回流下攪拌2小時後，加水而用***萃取，乾燥而減壓蒸除溶劑，於矽膠柱層析，得4 3 8 ® g 2 - ( 4 -甲苯基）-呋喃。 iH-NMR(CDCl3) : 2·36(3Η，s), 6·45(1Η，dd，J = 3.4, 1·5 Hz)，6·59(1Η，cl，J = 3.4 Hz). 7.19(2H，d，J = 8.0 Hz), 7.44(111，d，J = 1.5 Hz). 7·57(2Η，rf, J = 8.0 Hz). 所得化合物溶於四氫呋喃5wl，冷卻-78°C，加1.6M丁基鋰溶液2.08®1而攪拌3(1分後，一口氣加硫粉133mg。一 76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（π ) 攪拌1小時後，如稀鹽酸，用***萃取而用飽和食鹽水洗淨，乾燥後減壓蒸除溶劑，於矽_柱層析，得2 3 6ffig 2-氫硫基- 5- (4 -甲苯基）-呋喃。 iH-NMR(CDCl3) : 2.38(311, s), G.G0(1H, d, J = ：}.8 IIz)f 0.72(111, d, J = ：}.8 11/), 7.17(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58(1H, d, J = 8.2 Hz). 仿實施例2 4 2 ,得70i»g 2-氫硫基-5-(4-甲苯基卜呋喃稠合嘧啶衍生物之化合物（E-7)78Big,物理常數如表28。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（外）表2 8

N Me N NHR16 NHR16 Λ N" NMLt

請先閱讀背面之注或賁施例化合物 RM R18 Y Ή-NMR (δ) ppm ； ; 242 E-1 Et 4-C1 N-0 1.26(6H, t, J = 7.5), 2.49(3H. s), ：3.28(4H. br] 4.73(2H. s). 7.10(211, d. J = 8.8). 7.28(2H. d. J : 8.8)，8.1:3(lH，s) 1 f j 243 E-2 Me H N-O 1.30(3H, t,，J = 7.2), 2.48(3H，s), 2.98(3H, d，J : 4.4)，3.41(2fl，br), 4.50(2H，s), 7.46 · 7.50(3H· m、 8.06 - 8.09(2H, m), 8.40(1H, s) - • ' 244 Ε·3 Et 4-C1 冬 1.30(6H, t, J = 7.2), 2.47(3H, s), 3.37(4H, br: 4.38(2H，s), 7.28(111, s), 7‘35(2H, d，J = 8.6 7.48(2H，d, J = 8.6), 8.27(1H，s) • 245 Ε-4 Et 4-C1 N-N 1.29(6H, t, J = 7.2), 2.46(3H, s), 3.37(4H. br； 4.55(2H, s), 7.44(2H, d, J = 8.5), 7.80(2H, d, J 8.5), 8.23(1H, s) 246 Ε-5 Me 2-NH2 N-N H 1.36(3H, t, J = 7.2), 2.52(3H, s), 3.10(3H. br： 3.47(2H, br), 4.31(2H, s), 5.49(2H, br), 6.71(1H, c J = 8.2), 6.72(1H, t, J = 6.9), 7.13(1H, ddd, J = 8.5 6.9, 1.6)，7.97(1H，dd，J = 6.9, 1.6)，8.43(1H, s) ， l· •247 Ε-6 Et 4-C1 Me N-N. 1.29(3H, t, J = 7.1), 2.47(3H, s), 3.36(4H? br 3.78(3H, s), 3.93(2H, s), 6.55(1H, s), 7.34(2H. d. =8.8), 7.66(2H, d, J = 8.8), 7.85(1H. s) J 248 Ε·7 Et 4-Me 1.28(611. t, J = 7.2), 2.36(3H. s), 2.46(3H. s 3.34(411, br), 3.96(2H. s), 6.39(1H, cl J = 3.4 6.51(111, d, J = 3.4), 7.17(2H, d, J = 7.9), 7.54(2F d，J = 7.9),7.78(lH，s) L i. t 訂 $ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（77 ) 仿實施例1〜2 4 8得表29〜43之化合物（F_l)〜（F 1142)0

NHR15 N-N N^NHR16R- II R17 或 318.

〇’、’ T1 NHR16 M-Μ N 人 NHR15 Xc

N R' --------------------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7B7 五、發明說明（Η ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 9 化合物 R15 Rie R17 R18 化合物 R15 Rw R17 R18 F-1 Η H H F-41 n-Bu n-Ru Fa, 1-NIIo F-2 Η Me 11 4-NII2 Κ-Ϊ2 11 II 11 l-NO-j F-3 Η Et H 4.NH2 F-4：3 n Me H 4-N()2 F-4 Η n-Pr H 4.NH2 F-44 H Et H 4-N〇2 F-5 Η i-Pr H 4-NH2 F-45 II n-Pr H 4-N〇2 F-6 Η n-Bu H 4-NH2 F-46 H i-Pr H 4-NO2 F-7 Me n-Pr H 4-NH2 F-47 H n-Bu H 4-N〇2 F-8 Me i-Pr H 4-NH2 F-48 Me n-Pr H 4-NO2 F-9 Me n-Bu H 4-ΝΉ2 F-49 Me i-Pr H 4-N〇2 F-10 Et i-Pr H 4-NH2 F-50 Me n-Bu H 4-N〇2 F-11 Et n-Bu H 4-NH2 F-51 Et i-Pr H 4-N〇2 F-12 n-Pr n-Pr H 4-NH2 F-52 Et n-Bu H 4-N〇2 F-13 n-Pr i-Pr H 4-NH2 F-53 n-Pr i-Pr H 4-N〇2 F-14 n-Pr n-Bu H 4-NII2 F-54 n-Pr n-Bu H 4-NO2 F-15 i-Pr i-Pr H 4-NH2 F-55 i-Pr i-Pr H 4-N〇2 F-16 i-Pr n-Bu H 4-NH2 F-56 i-Pr n-Bu H 4-NO2 F-17 n-Bu n-Bu H 4-NH2 F-57 n-Bu n-Bu H 4.NO2 F-18 H H Me 4-NH2 F-58 H H Me 4-N〇2 F-19 H Me Me 4-NH2 F-59 H Me Me 4-NO2 F-20 H i-Pr Me 4-NH2 F-60 H i-Pr Me 4-NO2 F-21 H n-Bu Me 4-NH2 F-61 H n-Bu Me 4-N〇2 F-22 Me n-Bu Me 4-NH2 F-62 Me n-Bu Me 4-NO2 F-23 n-Pr i-Pr Me 4-NH2 F-63 Et Et Me 4·Ν〇2 F-24 n-Pr n-Bu Me 4.NH2 F-64 n-Pr i-Pr Me 4-N〇2 F-25 i-Pr n-Bu Me 4.NH2 . F-65 n-Pr n-Bu Mo 4-NO2 F-26 H H Et 4-NH2 F-66 i-Pr n-Bu Me 4-NO2 F-27 H Me Et 4.NH2 F-67 H H Et 4-N〇2 F-28 H Et Et 4-NH2 F-68 II Me Et 4-NO2 F-29 H n-Pr Et 4.NH2 F-69 H Et Et 4·Ν〇2 F-30 H n-Bu Et 4-NH2 F-70 H n-Pr Et 4·Ν〇2 F-31 Me Et Et 4-NH2 F-71 H i-Pr Et 4-N〇2 F-32 Me i-Pr Et 4-NH2 F-72 H n-Bu Et 4-N〇2 F-33 Me n-Bu Et 4-NH2 F-73 Me Et Et 4-NO2 F-34 Et n-Pr Et 4-ΝΉ2 F-74 Me i-Pr Et 4-N〇2 F-35 Et i-Pr Et 4-NH2 F-75 Me n-Bu Et 4-N〇2 F-36 Et n-Bu Et 4-NH2 F-76 Et i-Pr Et 4.NO2 F-37 n-Pr i-Pr Et 4-NH2 F-77 Et n-Bu Et 4-N〇2 F-38 n-Pr n-Bu Et 4-NH2 F-78 n-Pr i-Pr Et 4-NO2 F-39 i-Pr i-Pr Et 4.NII2 F-79 n-Pr n-Bu Et 4-NO〇 F-40 i-Pr n-Bu Et 4-NH2 F-80 i-Pr i-Pr Et 4-N〇2 -80— --------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275

7 7 A B 五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 0 化合物 Re R16 R17 R18 化合物 R15 Rw R17 R1S F-81 i-Pr n-Bu Et 4-N〇2 F-121 i-Pr i-Pr Me 2-F-4-NH2 F-82 η-Βυ n-Bu Et 4-N〇2 F-122 i-Pr η-Πιι M(、 2-F-l-NHr F-83 Η H II 2-ΙΜ-ΝΪΙ2 n-IUi 11-Hu Me F-84 Η Me H 2-F-4-NH2 F-124 II II Et F-85 Η Et H 2-F-4-NH2 F-125 H Me Et 2-F-4-NH2 F-86 Η n-Pr H 2-F-4-NH2 F-126 fl Et Et 2-F-4-NH2 F-87 Η i-Pr H 2-F-4-NH2 F-127 H n-Pr Et 2-F-4-NH2 F-88 Η n-Bu H 2-F-4-NH2 F-128 H i-Pr Et 2-F-4-NH2 F-89 Me Me H 2-F-4-NH2 F-129 H n-Bu Et 2-F-4-NH2 F-90 Me Et H 2-F-4-NH2 F-130 Me Me Et 2-F-4-NH2 F-91 Me n-Pr H 2-F-4-NH2 F-131 Me Et Et 2-F-4-NH2 F-92 Me i-Pr H 2-F-4-NH2 F-132 Me n-Pr Et 2-F.4-NH2 F-93 Me n-Bu H 2-F-4-NH2 F-133 Me i-Pr Et 2-F-4-NH2 F-94 Et Et H 2-F-4.NH2 F-134 Me n-Bu Et 2-F-4.NH2 F-95 Et n-Pr H 2-F-4-NH2 F-135 Et Et Et 2-F.4-NH2 F-96 Et i-Pr H 2-F-4-NH2 F-136 Et n-Pr Et 2-F-4-NH2 F-97 Et n-Bu H 2-P-4-NH2 F-137 Et i-Pr Et 2-F-4.NH2 F-98 n-Pr n-Pr H 2-F.4-NH2 F-138 Et n-Bu Et 2-P-4-NH2 F-99 n-Pr i-Pr H 2-F-4-NH2 F-139 n-Pr n-Pr Et 2-F-4-NH2 F-100 n-Pr n-Bu H 2-F-4-NH2 F-140 n-Pr i-Pr Et 2-F-4-NH2 F-101 i-Pr i-Pr H 2-F-4-NH2 F-141 n-Pr n-Bu Et 2-F-4-NH2 F-102 i-Pr n-Bu H 2-F-4-NH2 F-142 i-Pr i-Pr Et 2-F-4-NH2 F-103 n-Bu n-Bu H 2-F-4-NH2 F-143 i-Pr n-Bu Et 2-F-4-NH2 F-104 H H Me 2-F-4-NH2 F-144 n-Bu n-Bu Et 2-F-4-NH2 F-105 H Me Me 2-F.4-NH2 F-145 H H H 2-F.4-NO2 F-106 H Et Me 2-F-4-NH2 F-146 H Me H 2-F-4-N〇2 F-107 H n-Pr Me 2-F-4-NH2 F-147 H Et H 2-F-4-N〇2 F-108 H i-Pr Me 2-F-4-NH2 F-148 H n-Pr H 2-F-4-N〇2 F-109 H n-Bu Me 2-F-4-NH2 F-149 H i-Pr H 2-F-4-N〇2 F-110 Me Me Me 2-F-4.NH2 F-150 H n-Bu H 2-F-4-N〇2 F-111 Me Et Me 2-F.4-NH2 F-151 Me Me H 2-F-4-NO2 F-112 Me n-Pr Me 2-F-4-NH2 F-152 Me Et H 2-F-4-N〇2 F-113 Me i-Pr Me 2-F-4-NH2 F-153 Me n-Pr H 2-F-4-N〇2 F-114 Me n-Bu Me 2-F-4-NH2 F-154 Me i-Pr H 2-F-4.NO2 F-115 Et n-Pr Me 2-F-4-NH2 F-155 Me n-Bu II 2-F-4-N〇2 F-116 Et i-Pr Me 2-F-4-NH2 F-156 Et Et H 2-F-4-N〇2 F-117 Et n-Bu Me 2-F.4-NH2 F-157 Et n-Pr H 2-F-I-NO2 F-118 n-Pr n-Pr Me 2-F-4-NTI2 F-158 Et i-Pr H 2-F.4-NO2 F-119 n-Pr i-Pr Me 2-F-4-NH2 F-159 Et n-Bu H 2-F-4-N〇2 F-120 n-Pr n-Bu Me 2-F-4-NH2 F-160 n-Pr n-Pr H 2-F-4-N〇2 -81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297讀f ) --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（& 3 表經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 R15 R16 R17 R18 化合物 R15 Rw R17 Ris F-161 n-Pr i-Pr H 2-F-4-N〇2 F-201 n-Pr n-Pr Et 2-F-4-N〇2 F-JG2 n-Fr n-Bu II \^2()2 n-Pr i-!V K( 」卜' 1 N()，： 2-F-4-N02 F-163 i-Pr i-Pr H 2·[Μ-Ν〇2 F-203 n-Pr n-Bu Et F-164 i-Pr n-Bu H 2-F-4-N02 F-204 i-Pr i-Pr Et 2-F-4-N〇2 F-165 n-Bu n-Bu H 2-F-4-N〇2 F-205 i-Pr n-Bu Et 2-F-4-N〇2 F-166 H H Me 2-F-4-N〇2 F-206 n-Bu n-Bu Et 2-F-4-N〇2 F-167 H Me Me 2-F-4-N〇2 F-207 H H H 2OMe-4-NH2 F-168 H Et Me 2-F-4-N〇2 F-208 H Me H 2-OMe-4-NH2 F-169 H n-Pr Me 2-F-4-N〇2 F-209 H Et H 2-OMe-4-NH2 F-170 H i-Pr Me 2-F-4-N〇2 F-210 H n-Pr H 2-OMe-4-lSiH2 F-171 H n-Bu Me 2-F-4.NO2 F-211 H i-Pr H 2-OMe-t.NHi： F-172 Me Me Me 2-F-4-N〇2 F-212 H n-Bu H 2-OMe-4-NH2 F-173 Me Et Me 2-F-4-N02 F-213 Me Me H 2-OMe-4-NH〇 F-174 Me n-Pr Me 2-F-4-N〇2 F-214 Me Et H 2-OMe-4-NH2 F-175 Me i-Pr Me 2-F-4-N〇2 F-215 Me n-Pr H 2-OMe-4-NH2 F-176 Me n-Bu Me 2-F-4-N〇2 F-216 Me i-Pr H 2-OMe-4-NH2 F-177 Et n-Pr Me 2-F-4-N〇2 F-217 Me n-Bu H 2-OMe-4-NH2 F-178 Et i-Pr Me 2-F-4-N〇2 F-218 Et Et H 2-OMe-4-NH2 F-179 Et n-Bu Me 2-F-4-N〇2 F-219 Et n-Pr H 2-OMe-4-NH2 F-180 n-Pr n-Pr Me 2-F-4-N〇2 F-220 Et i-Pr H 2-OMe-4-NH2 F-181 n-Pr i-Pr Me 2-F-4-N〇2 F-221 Et n-Bu H 2-OMe-4-NH2 F-182 n-Pr n-Bu Me 2-F-4-N02 F-222 n-Pr n-Pr H 2-OMe-4-NH2 F-183 i-Pr i-Pr Me 2-F.4-NO2 F-223 n-Pr i-Pr H 2-OMe-4-NH2 F-184 i-Pr n-Bu Me 2-F-4-N〇2 F-224 n-Pr n-Bu H 2-OMe-4-NH2 F-185 n-Bu n-Bu Me 2-F-4-N〇2 F-225 i-Pr i-Pr H 2-OMe-4.NH2 F-186 H H Et 2-F-4-N〇2 F-226 i-Pr n-Bu II 2-OMe-4-NH2 F-187 H Me Et 2-F.4-NO2 F-227 n-Bu n-Bu H 2-OMe-4.NH2 F-188 H Et Et 2-F-4-N〇2 F-228 H H Me 2-OMe-4-NH2 F-189 H n-Pr Et 2-F-4-N〇2 F-229 H Me Me 2-OMe-4-NH2 F-190 H i-Pr Et 2-F-4.NO2 F-230 H Et Me 2-OMe-4-NH2 F-191 H n-Bu Et 2-F-4-N〇2 F-231 H n-Pr Me 2-OMe-4-NH2 F-192 Me Me Et 2-F.4-NO2 F-232 H i-Pr Me 2-OMe-4-NH2 F-193 Me Et Et 2-F-4.NO2 F-233 II n-Bu Me 2-OMe.4-NH2 F-194 Me n-Pr Et 2-F-4-N02 F-234 Me Me Me 2-OMe-4-NH2 F-195 Me i-Pr Et 2-F-4-N〇2 F-235 Me Et Me 2·〇Μθ·4·ΝΗ2 F-196 Me n-Bu Et 2-F-4-N〇2 F-236 Me n-Pr Me 2OMe-4-NH2 F-197 Et Et Et 2-F-4-N02 F-237 Me i-Pr Me 2-OMe-4.NH2 F-198 Et n-Pr Et 2-F-4-NO2 F-238 Me n-Bu Me 2OMe-4-NH2 F-199 Et i-Pr Et 2-F-4-N〇2 F-239 Et n-Pr Me 2-OMe-4-NH2 F-200 Et n-Bu Et 2-F-4-N〇2 F-240 Et i-Pr Me 2-OMe-4-NH2 82« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 奉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 發明說明（^) 表3 2 化合物 R15 Rb Ri7 R丨8 化合物 R15 Rw R17 R1S F-241 Et n-Bu Me 2OMe-4-NH2 F-281 Et n-Bu H 2-OMe-4-NC>j F-242 n-Pr i-Pr Mo 2-OMo-^-NI \·> F-282 n-IV n-Pr II F-243 n-Pr n-Bu Me 2-OMe-4-NH2 F-283 n-Pr ——i-Pr — "1Γ— 2-ΟΜθ-ΪΝϋ2 F-244 i-Pr i-Pr Me 2-OMe-4-NH2 F-284 n-Pr n-Bu H 2-OMe.4-N〇2 F-245 i-Pr n-Bu Me 2-OMe-4-NH2 F-285 i-Pr i-Pr H 2-OMe-4-N〇2 F-246 n-Bu n-Bu Me 2-OMe-4-NH2 F-286 i-Pr n-Bu H 2-OMe-4-N〇2 F-247 H H Et 2-OMe-4-NH2 F-287 n-Bu n-Bu H 2-OMe-4-N〇2 F-248 H Me Et 2-OMe-4-NH2 F-288 H H Me 2-OMe-4-N〇2 F-249 H Et Et 2-OMe-4-NH2 F-289 H Me Me 2OMe-4-NO〇 F-250 H n-Pr Et 2-OMe-4-NH2 F-290 H Et Me 2-〇Me-4-N〇2 F-251 H i-Pr Et 2-OMe.4-NH2 F-291 II n-Pr Me 2-OMe-4-NO*> F-252 H n-Bu Et 2-OMe-4-NH2 F-292 H i-Pr Me 2OMe-4-N〇2 F-253 Me Me Et 2-OMe-4-NH2 F-293 H n-Bu Me 2-OMe-4-N〇2 F-254 Me Et Et 2-OMe-4-NH2 F-294 Me Et Me 2-OMe-4-NO〇 F-255 Me n-Pr Et 2-OMe-4-NH2 F-295 Me n-Pr Me 2-OMe-4-N〇2 F-256 Me i-Pr Et 2-OMe-4-NH2 F-296 Me i-Pr Me 2-OMe-4-N〇2 F-257 Me n-Bu Et 2-OMe-4-NH2 F-297 Me n-Bu Me 2-OMe-4-N〇2 F-258 Et Et Et 2-OMe-4-NH2 F-298 Et n-Pr Me 2·ΟΜθ·4·Ν〇2 F-259 Et n-Pr Et 2OMe-4-NH2 F-299 Et i-Pr Me 2-OMe-4-N〇2 F-260 Et i-Pr Et 2-OMe-4-NH2 F-300 Et n-Bu Me 2ΌΜθ-4-Ν〇2 F-261 Et n-Bu Et 2-OMe-4-NH2 F-301 n-Pr n-Pr Me 2-OMe-4-N〇2 F-262 n-Pr n-Pr Et 2-OMe-4-NH2 F-302 n-Pr i-Pr Me 2-OMe-4-N〇2 F-263 n-Pr i-Pr Et 2-OMe-4-NH2 F-303 n-Pr n-Bu Me 2-OMe-4-N〇2 F-264 n-Pr n-Bu Et 2-OMe-4-NH2 F-304 i-Pr i-Pr Me 2-OMe-4-N〇2 F-265 i-Pr i-Pr Et 2-OMe-4-NH2 F-305 i-Pr n-Bu Me 2-OMe-4-N〇2 F-266 i-Pr n-Bu Et 2-OMe-4-NH2 F-306 n-Bu n-Bu Me 2-OMe-4-N〇2 F-267 n-Bu n-Bu Et 2-OMe-4-NH2 F-307 H H Et 2-OMe-4-N〇2 F-268 H H H 2-OMe-4-N〇2 F-308 H Me Et 2-OMe-4-N〇2 F-269 H Me H 2-OMe-4-N〇2 F-309 H Et Et 2-OMe-4-N〇2 F-270 H Et H 2-OMe-4-N〇2 F-310 H n-Pr Et 2-0Me-4-N02 F-271 H n-Pr H 2-OMe-4-N〇2 F-311 H i-Pr Et 2-OMe-4-N〇2 F-272 H i-Pr H 2-OMe-4-N〇2 F-312 H n-Bu Et 2-OMe-4-NO〇 F-273 H n-Bu H 2-OMe-4-N〇2 F-313 Me Me Et 2-OMc-4-N〇2 F-274 Me Me H 2-OMe-4-N〇2 F-314 Me Et Et 2-OMe-4-N〇2 F-275 Me Et H 2-OMe-4-N〇2 F-315 Me n-Pr Et 2-OMe-4-N〇2 F-276 Me n-Pr H 2-OMe-4-N〇2 F-316 Me i-Pr Et 2-OMe-4-NO〇 F-277 Me i-Pr H 2-OMe-4-N〇2 F-317 Me n-Bu Et 2-OMe-4-N〇2 F-278 Me n-Bu H 2-OMe-4-N〇2 F-318 Et Et Et 2-OMe-4-N〇2 F-279 Et n-Pr H 2-OMe-4-N〇2 F-319 Et n-Pr Et 2OMe-4-N〇2 F-280 Et i-Pr H 2-OMe-4-N〇2 F-320 Et i-Pr Et 2OMe-4-N〇2 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297α>釐） 548275 A7B7 五、發明說明（P ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

表3 3 化合物 R15 R17 R18 化合物 R15 Rie RH Ris F-321 Et n-Bu Et 2-OMe-4-N〇2 F-361 Et n-Bu Me 2-NH2-4-F F-322 n-Pr n-Pr Et 2·ΟΜ〇冰 N02 F-3G2 n-Pr n-Pr M(、 2-ΝΠη·.|·Γ "2-NII2-4.F F-323 n-Pr i-Pr Et 2-OMe-4.N〇2 F-363 n-Pr i-Pr Me F-324 n-Pr n-Bu Et 2-OMe-4-N〇2 F-364 n-Pr n-Bu Me 2.NH2-4.F F-325 i-Pr i-Pr Et 2-OMe-4-N〇2 F-365 i-Pr i-Pr Me 2-NH2-4-F F-326 i-Pr n-Bu Et 2-OMe-4-N〇2 F-366 i-Pr n-Bu Me 2-NH2-4-F F-327 n-Bu n-Bu Et 2-OMe-4-N〇2 F-367 n-Bu n-Bu Me 2-NH2-4-F F-328 H H H 2-NH2-4-F F-368 H H Et 2-NH2-4-F F-329 H Me H 2-NH2-4-F F-369 H Me Et 2-NH2-4-F F-330 H Et H 2-NH2-4-F F-370 H Et Et 2-NH2-4-F F-331 H n-Pr H 2-NH2-4-F F-371 H n-Pr Et 2-NH2-4-F F-332 H i-Pr H 2-NH2*4-K F-372 H i-Pr Et 2-NH2-4-F F-333 H n-Bu H 2-NH2-4-F F-373 H n-Bu Et 2-NH2-4-F F-334 Me Me H 2-NH2-4-F F-374 Me Me Et 2-NH2-4-F F-335 Me Et H 2-NH2-4-F F-375 Me Et Et 2-NH2-4-F F-336 Me n-Pr H 2-NH2-4-F F-376 Me n-Pr Et 2-NH2*4-F F-337 Me i-Pr H 2-NH2-4-F F-377 Me i-Pr Et 2-NH2-4-F F-338 Me n-Bu H 2-NTi2*4-F F-378 Me n-Bu Et 2-NH2-4-F F-339 Et n-Pr H 2-NH2-4-F F-379 Et Et Et 2-NH2-4-F F-340 Et i-Pr H 2-NH2*4-F F-380 Et n-Pr Et 2-NH2*4-F F-341 Et n-Bu H 2-NH2-4-F F-381 Et i-Pr Et 2-NH2-4-F F-342 n-Pr n-Pr H 2-NH2-4-F F-382 Et n-Bu Et 2-NH2-4-F F-343 n-Pr i-Pr H 2-NH2-4-F F-383 n-Pr i-Pr Et 2-NH2-4-F F-344 n-Pr n-Bu H 2-NH2-4-F F-384 n-Pr n-Bu Et 2-NH2-4-F F-345 i-Pr i-Pr H 2-NH2-4-F F-385 i-Pr i-Pr Et 2-NH2-4-F F-346 i-Pr n-Bu H 2-NH2*4-F F-386 i-Pr n-Bu Et 2-NH2-4-F F-347 n-Bu n-Bu H 2-NTl2"4-F F-387 n-Bu n-Bu Et 2-NH2-4-F F-348 H H Me 2-NH2*4-F F-388 H H H 2-N〇2-4-F F-349 H Me Me 2-NH2*4-F F-389 H Me H 2-N〇2-4-F F-350 H Et Me 2-NH2-4-F F-390 H Et H 2-N〇2-4-F F-351 H n-Pr Me 2-NH2-4-F F-391 H n-Pr H 2-N〇2-4-F F-352 H i-Pr Me 2-NH2-4-F F-392 H i-Pr H 2-N02-4-F F-353 H n-Bu Me 2-NH2*4-F F-393 H n-Bu H 2-N〇2-4-F F-354 Me Me Me 2-NH2*4-F F-394 Me Me H 2-N〇2-4.F F-355 Me Et Me 2-NH2-4-F F-395 Me Et H 2-N〇2-4-F F-356 Me n-Pr Me 2-NH2-4-F F-396 Me n-Pr H 2-N〇2-4-F F-357 Me i-Pr Me 2-NH2-4-F F-397 Me i-Pr H 2-N〇2-4.F F-358 Me n-Bu Me 2-NH2*4-F F-398 Me n-Bu H 2-N〇2-4-F F-359 Et n-Pr Me 2-NH2-4-F F-399 Et Et H 2-N〇2-4.F F-360 Et i-Pr Me 2-NH2*4-F F-400 Et n-Pr H 2-N〇2-4-F -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297〇公釐） --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275

7 7 A B 五、發明說明（〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 4 化合物 R15 Rk R17 Rm 化合物 R15 Ri6 R17 Ris F-401 Et i-Pr H 2-N〇2-4-F F-441 Fa Et FA 2-N(V4-F F-402 Et n-Bu II 2-Ν()2"1·Ι.， 1，，-小12 Kl n I'r l·；! i! Ni 1· F-403 n-Pr n-Pr H 2-N02-4-F F-443 Et i-Pr Et 2-N02-4-F F-404 n-Pr i-Pr H 2-N〇2-4-F F-444 Et n-Bu Et 2-NCM-F F-405 n-Pr n-Bu H 2-N〇2-4-F F-445 n-Pr n-Pr Et 2-N〇2-4-F F-406 i-Pr i-Pr H 2-N〇2«4-F F-446 n-Pr i-Pr Et 2-N〇2-4-F F-407 i-Pr n-Bu H 2-N〇2-4-F F-447 n-Pr n-Bu Et 2-N〇2-4-F F-408 n-Bu n-Bu H 2-N〇2-4-F F-448 i-Pr i-Pr Et 2 擺V4-F F-409 H H Me 2-N〇2-4-F F-449 i-Pr n-Bu Et 2-N〇2-4-F F-410 H Me Me 2-N〇2-4-F F-450 n-Bu n-Bu Et 2-N〇2-4-F F-411 H Et Me 2-N〇2-4-F F-451 II Et H 2-C1-4.NH2 F-412 H n-Pr Me 2-N〇2-4.F F-452 Me Me H 2-CW-NH2 F-413 H i-Pr Me 2-N〇2-4-F F-453 Me Et H 2-C1-4.NH2 F-414 H n-Bu Me 2-N〇2-4.F F-454 Me n-Pr H 2-C1-4.NH2 F-415 Me Me Me 2-NO2-4.F F-455 Me i-Pr H 2-C1-4-NH2 F-416 Me Et Me 2-N〇2-4-F F-456 Me n-Bu H 2-C1-4-NH2 F-417 Me n-Pr Me 2-N〇2-4-F F-457 Et Et H 2-C1-4-NH2 F-418 Me i-Pr Me 2-N〇2-4-F F-458 Et n-Pr H 2-C1-4-NH2 F-419 Me n-Bu Me 2-N〇2-4.F F-459 Et i-Pr H 2-C1-4-NH2 F-420 Et Et Me 2-N〇2-4.F F-460 n-Pr n-Pr H 2-C1-4-NH2 F-421 Et n-Pr Me 2-N〇2-4-F F-461 n-Pr i-Pr H 2-C1-4-NH2 F-422 Et i-Pr Me 2-N〇2-4.F F-462 i-Pr i-Pr H 2·α·4·ΝΗ2 F-423 Et n-Bu Me 2-N〇2-4.F F-463 H Et Me 2-C1-4-NH2 F-424 n-Pr n-Pr Me 2-N〇2-4-F F-464 Me Me Me 2-C1-4-NH2 F-425 n-Pr i-Pr Me 2-N〇2-4-F F-465 Me Et Me 2-Cl-4-NH2 F-426 n-Pr n-Bu Me 2-N〇2-4-F F-466 Me n-Pr Me 2-Cl-4-NH2 F-427 i-Pr i-Pr Me 2-N〇2-4-F F-467 Me i-Pr Me 2-C1-4-NH2 F-428 i-Pr n-Bu Me 2-N〇2-4-F F-468 Me n-Bu Me 2-C1-4-NH2 F-429 n-Bu n-Bu Me 2-N〇2-4-F F-469 Et n-Pr Me 2-Cl-4-NH2 F-430 H H Et 2-N〇2-4-F F-470 Et i-Pr Me 2-Cl-4-NH2 F-431 H Me Et 2-N〇2-4-F F-471 n-Pr n-Pr Me 2.C1-4-NH2 F-432 H Et Et 2-N〇2-4-F F-472 n-Pr i-Pr Me 2-C1-4-NH2 F-433 H n-Pr Et 2-N〇2-4-F F-473 i-Pr i-Pr Me 2-C1-4-NII2 F-434 H i-Pr Et 2-N〇2-4.F F-474 H Et Et 2-Cl-4-NH2 F-435 H n-Bu Et 2-N〇2-4.F F-475 Me Me Et 2-C1-4-NH2 F-436 Me Me Et 2-N〇2-4.F F-476 Me Et Et 2-C1-4-NH2 F-437 Me Et Et 2-N〇2-4-F F-477 Me n-Pr Et 2-Cl-4-NH2 F-438 Me n-Pr Et 2-N〇2-4-F F-478 Me i-Pr Et 2-C1-4-NH2 F-439 Me i-Pr Et 2-N〇2-4-F F-479 Me n-Bu Et 2-C1-4-NH2 F-440 Me n-Bu Et 2-N〇2-4-F F-480 Et Et Et 2-Cl-4-NH2 85— ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 秦· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 548275

7 7 A B 五、發明說明（R) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣表3 5 化合物 R15 Ri6 R17 R18 f 化合物 Ri5 Ri6 R17 Ri8 F-481 Et n-Pr Et 2-α·4·ΝΗ2 F-521 Me n-Bu H 2.CF3-4-NH2 F-482 Et i-Pr Et 2·α-4-ΝΗ2 F-522 Et Et 11 2-α^4-ΝΙΐ2 F-483 Η Et H 2-Me-4-NH2 F-523 Et n-Pr H 2-CF3-4-NH2 F-484 Me Me H 2-Me-4-NH2 F-524 Et i-Pr H 2-CF3-4-NH2 F-485 Me Et H 2-Me-4-NH2 F-525 n-Pr n-Pr H 2-CF3-4-NH2 F-486 Me n-Pr H 2-Me-4-NH2 F-526 n-Pr i-Pr H 2-CF3-4-NH2 F-487 Me i-Pr H 2-Me-4-NH2 F-527 i-Pr i-Pr H 2-CF3-4-NH2 F-488 Me n-Bu H 2-Me-4-NH2 F-528 H Et Me 2-CF3-4-NH2 F-489 Et Et H 2-Me-4-NH2 F-529 Me Me Me 2-CF3-4-NH2 F-490 Et n-Pr H 2-Me-4-NH2 F-530 Me Et Me 2-CF3-4-NH2 F-491 Et i-Pr H 2-Me-4-NH2 F-531 Me n-Pr Me 2-CF3-4-NH2 F-492 n-Pr n-Pr H 2-Me-4-NH2 F-532 Me i-Pr Me 2-CF3-4-NH2 F-493 n-Pr i-Pr H 2-Me-4-NH2 F-533 Me n-Bu Me 2-CF3-4-NH2 F-494 i-Pr i-Pr H 2-Me-4-NH2 F-534 Et Et Me 2-CF3-4-NH2 F-495 H Et Me 2-Me-4-NH2 F-535 Et n-Pr Me 2-CF3-4-NH2 F-496 Me Me Me 2-Me-4-NH2 F-536 Et i-Pr Me 2-CF3-4-NH2 F-497 Me Et Me 2-Me-4-NH2 F-537 n-Pr n-Pr Me 2-CF3-4-NH2 F-498 Me n-Pr Me 2-Me-4-NH2 F-538 n-Pr i-Pr Me 2-CF3-4.NH2 F-499 Me i-Pr Me 2-Me-4-NH2 F-539 i-Pr i-Pr Me 2.CF3-4.NH2 F-500 Me n-Bu Me 2-Me-4-NH2 F-540 Me Et Et 2-CF3-4-NH2 F-501 Et Et Me 2-Me-4-NH2 F-541 Me n-Pr Et 2-CF3-4.NH2 F-502 Et n-Pr Me 2-Me-4-NH2 F-542 Me i-Pr Et 2-CF3-4-NH2 F-503 Et i-Pr Me 2-Me-4-NH2 F-543 Me n-Bu Et 2-CF3-4-NH2 F-504 n-Pr n-Pr Me 2-Me-4-NH2 F-544 Me i-Pr Et 2-CF3-4.NH2 F-505 n-Pr i-Pr Me 2-Me-4-NH2 F-545 Me n-Bu Et 2.CF3-4-NH2 F-506 i-Pr i-Pr Me 2-Me-4-NH2 F-546 Et Et Et 2-CF3-4-NH2 F-507 H Et Et 2-Me-4-NH2 F-547 Et n-Pr Et 2-CF3-4.NH2 F-508 Me Me Et 2-Me-4-NH2 F-548 Et i-Pr Et 2.CF3-4-NH2 F-509 Me Et Et 2-Me-4-NH2 F-549 H Et H 2-OEt-4-NH2 F-510 Me n-Pr Et 2-Me-4-NH2 F-550 Me Me H 2-OEt-4-NH2 F-511 Me i-Pr Et 2-Me-4-NH2 F-551 Me Et H 2-OEt-4-NH2 F-512 Me n-Bu Et 2-Me-4-NH2 F-552 Me n-Pr H 2-OEt-4-NH2 F-513 Et Et Et 2-Me-4-NH2 F-553 Me i-Pr H 2-OEt-4-NH2 F-514 Et n-Pr Et 2-Me-4-NH2 F-554 Me n-Bu H 2-OEt-4-NH2 F-515 Et i-Pr Et 2-Me-4-NH2 F-555 Et Et H 2-OEt-4-NH2 F-516 H Et H 2-CF3-4-NH2 F-556 Et n-Pr H 2-OEt-4-NH2 F-517 Me Me H 2-CF3-4-NH2 F-557 Et i-Pr H 2-OEt-4-NH2 F-518 Me Et H 2-CF3-4-NH2 F-558 n-Pr n-Pr H 2-OEt-4-NH2 F-519 Me n-Pr H 2-CF3-4-NH2 F-559 n-Pr i-Pr H 2-OEt-4-NH2 F-520 Me i-Pr H 2-CF3-4-NH2 F-560 i-Pr i-Pr H 2-OEt-4-NH2 86 —.^w^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7B7 五、發明說明（〗〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 6 化合物 R15 R17 Ri8 化合物 R1^ R16 R17 R1S F-561 Η Et Me 2-OEt-4-NH2 F-601 Et n-Pr Me 2OCF3-4-NH2 F-W2 Me M(i M(* 2-()VArA-N)h K\ i-Pr Mr Ιί (ΜΊΛ 1 Nil· F-563 Me Et Me 2-OEt-4-NH2 F-603 n-Fr n-Pr 2-ϋα^4-Ν1ΐ2 F-564 Me n-Pr Me 2-OEt-4-MI2 F-604 n-Pr i-Pr Me 2-OCFri-4.NIl2 F-565 Me i-Pr Me 2-OEt-4-NH2 F-605 i-Pr i-Pr Me 2-OCF3-4.NH2 F-566 Me n-Bu Me 2-OEt-4-NH2 F-606 H Et Et 2OCF3-4.NH2 F-567 Et Et Me 2-OEt-4-NH2 F-607 Me Me Et 2-OCF3-4-NH2 F-568 Et n-Pr Me 2-OEt-4-NH2 F-608 Me Et Et 2-OCF3-4-NH2 F-569 Et i-Pr Me 2-OEt-4-NH2 F-609 Me n-Pr Et 2.OCF3-4.NH2 F-570 n-Pr n-Pr Me 2-OEt-4-NH2 F-610 Me i-Pr Et 2-OCF3-4-NH2 F-571 n-Pr i-Pr Me 2.〇Et-4-NH2 F-611 Me n-Bu Et 2-OCF3-4-NH2 F-572 i-Pr i-Pr Me 2-OEt-4-NH2 F612 Et Et Et 2-OCF3-4-NH2 F-573 H Et Et 2-OEt-4-NH2 F-613 Et n-Pr Et 2-OCF3-4-NH2 F-574 Me Me Et 2-OEt-4-NH2 F-614 Et i-Pr Et 2-OCF3-4-NH2 F-575 Me Et Et 2-OEt-4-NH2 F-615 H Et H 2-CM-NO2 F-576 Me n-Pr Et 2-OEt-4-NH2 F-616 Me Me H 2-Cl-4.N〇2 F-577 Me i-Pr Et 2-OEt-4-NH2 F-617 Me Et H 2-C1-4-N02 F-578 Me n-Bu Et 2-OEt-4-NH2 F-618 Me n-Pr H 2-C1-4-N02 F-579 Et Et Et 2-OEt-4-NH2 F-619 Me i-Pr H 2-C1-4-N02 F-580 Et n-Pr Et 2-OEt-4-NH2 F-620 Me n-Bu H 2-C1-4-N02 F-581 Et i-Pr Et 2-OEt-4-NH2 F-621 Et Et H 2-CM-NO2 F-582 H Et H 2-OCF3-4-NH2 F-622 Et n-Pr H 2-Cl-4-N〇2 F-583 Me Me H 2.OCF3-4-NH2 F-623 Et i-Pr H 2-C1-4-N02 F-584 Me Et H 2-OCF3-4-NH2 F-624 n-Pr n-Pr H 2-α·4·Ν〇2 F-585 Me n-Pr H 2OCF3-4.NH2 F-625 n-Pr i-Pr H 2-C1-4-N02 F-586 Me i-Pr H 2-OCF3-4-NH2 F-626 i-Pr i-Pr H 2-C1-4-N02 F-587 Me n-Bu H 2-OCF3-4-NH2 F-627 H Et Me 2-C1-4-N02 F-588 Et Et H 2OCF3-4-NH2 F-628 Me Me Me 2-Cl-4-N〇2 F-589 Et n-Pr H 2-OCF3-4-NH2 F-629 Me Et Me 2-CI-4.NO2 F-590 Et i-Pr H 2OCF3-4.NH2 F-630 Me n-Pr Me 2-Cl-4-N〇2 F-591 n-Pr n-Pr H 2-OCF3-4-NH2 F-631 Me i-Pr Me 2-Cl-4-N〇2 F-592 n-Pr i-Pr H 2-OCF3.4-NH2 F-632 Me n-Bu Me 2-Cl-4-N〇2 F-593 i-Pr i-Pr H 2.OCF3-4.NII2 F-633 Et Et Me 2-Cl-4.N〇2 F-594 H Et Me 2OCF3-4.NH2 F-634 Et n-Pr Me 2-Cl-4-N〇2 F-595 Me Me Me 2OCF3-4.NH2 F-635 Et i-Pr Me 2-Cl-4-N〇2 F-596 Me Et Me 2.OCF3-4.NH2 F-636 n-Pr n-Pr Me 2-Cl-4-N〇2 F-597 Me n-Pr Me 2OCF3-4-NH2 F-637 n-Pr i-Pr Me 2-CI-4.NO2 F-598 Me i-Pr Me 2-OCF3-4.NH2 F-638 i-Pr i-Pr Me 2·α·4·Ν〇2 F-599 Me n-Bu Me 2-OCF3-4.NH2 F-639 H Et Et 2-Cl-4-N〇2 F-600 Et Et Me 2OCF3.4.NH2 F-640 Me Mo Et 2.C1-4-N02 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 公釐） --------^---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（α) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 7 化合物 R15 R17 R18 化合物 R15 R16 R17 R1S F-641 Me Et Et 2-C1-4-N02 F-681 H Et H 2-OEt-4-N(>> F-642 Me n-Fr Et 2-CI.4-NO2 Me Me II l-N( h F-643 Me i-Pr Et 2-Cl-4-N〇2 F-683 Me Et H 2·〇βΜ·Ν〇2 F-644 Me n-Bu Et 2-Cl-4-N〇2 F-684 Me n-Pr H 2-OEt-4-N〇2 F-645 Et Et Et 2-Cl-4-N〇2 F-685 Me i-Pr H 2-0Et-4-N02 F-646 Et n-Pr Et 2-Cl-4.N〇2 F-686 Me n-Bu H 2-OEt-4-N〇2 F-647 Et i-Pr Et 2-Cl-4.N〇2 F-687 Et Et H 2-OEt-4-N〇2 F-648 H Et H 2-Me-4-N〇2 F-688 Et n-Pr H 2-OEt-4-N〇2 F-649 Me Me H 2-Me-4-N〇2 F-689 Et i-Pr H 2-OEt-4-N〇2 F-650 Me Et H 2-Me-4-N〇2 F-690 n-Pr n-Pr II 2-OEt-4-N〇2 F-651 Me n-Pr H 2-Me-4-N〇2 F-691 n-Pr i-Pr H 2-OEt-4-N〇2 F-652 Me i-Pr H 2-Me-4-N〇2 F-692 i-Pr i-Pr H 2-OEt-4-N〇2 F-653 Me n-Bu H 2-Me-4-N〇2 F-693 H Et Me 2-OEt-4-N〇2 F-654 Et Et H 2-Me-4-N〇2 F-694 Me Me Me 2-OEt-4-N〇2 F-655 Et n-Pr H 2-Me-4-N〇2 F-695 Me Et Me 2-OEt-4-N〇2 F-656 Et i-Pr H 2-Me-4-N〇2 F-696 Me n-Pr Me 2-OEt-4-N〇2 F-657 n-Pr n-Pr H 2-Me-4-N〇2 F-697 Me i-Pr Me 2.〇Et-4-N〇2 F-658 n-Pr i-Pr H 2-Me-4-N〇2 F-698 Me n-Bu Me 2-OEt-4-N〇2 F-659 i-Pr i-Pr H 2-Me-4-N〇2 F-699 Et Et Me 2ΌΕί>4·Ν〇2 F-660 H Et Me 2-Me-4-N〇2 F-700 Et n-Pr Me 2-OEt-4-N〇2 F-661 Me Me Me 2-Me-4-N〇2 F-701 Et i-Pr Me 2-OEt-4-N〇2 F-662 Me Et Me 2-Me-4-N〇2 F-702 n-Pr n-Pr Me 2-OEt-4-N〇2 F-663 Me n-Pr Me 2-Me-4-N〇2 F-703 n-Pr i-Pr Me 2-OEt-4-N〇2 F-664 Me i-Pr Me 2-Me-4-N〇2 F-704 i-Pr i-Pr Me 2-OEt>4-N〇2 F-665 Me n-Bu Me 2-Me-4-N〇2 F-705 H Et Et 2-OEt-4-N〇2 F-666 Et Et Me 2-Me-4-N〇2 F-706 Me Me Et 2-OEt-4-N〇2 F-667 Et n-Pr Me 2-Me-4-N〇2 F-707 Me Et Et 2-OEt-4-N〇2 F-668 Et i-Pr Me 2-Me-4-N〇2 F-708 Me n-Pr Et 2OEt-4-N〇2 F-669 n-Pr n-Pr Me 2-Me-4-N〇2 F-709 Me i-Pr Et 2.〇Et-4-N〇2 F-670 n-Pr i-Pr Me 2-Me-4-N〇2 F-710 Me n-Bu Et 2-OEt-4-N〇2 F-671 i-Pr i-Pr Me 2-Me-4-N〇2 F-711 Et Et Et 2-OEt-4-N〇2 F-672 H Et Et 2-Me-4-N〇2 F-712 Et n-Pr Et 2-OEt-4-NO〇 F-673 Me Me Et 2-Me-4-N〇2 F-713 Et i-Pr Et 2-OEt-4-N〇2 F-674 Me Et Et 2-Me-4-N〇2 F-714 H Et H 2-〇CF3-4-N〇2 F-675 Me n-Pr Et 2-Me-4-N〇2 F-715 Me Me H 2-OCF3-4.NO2 F-676 Me i-Pr Et 2-Me-4-N〇2 F-716 Me Et H 2OCF3-4-NO2 F-677 Me n-Bu Et 2-Me-4-N〇2 F-717 Me n-Pr H 2-OCF3-4-N〇2 F-678 Et Et Et 2-Me-4-N〇2 F-718 Me i-Pr H 2.OCF3-4.NO2 F-679 Et n-Pr Et 2-Me-4-N〇2 F-719 Me n-Bu H 2-OCF3-4-N〇2 F-680 Et i-Pr Et 2-Me-4-N〇2 F-720 Et Et II 2-OCF3-4-NO2 88- --------------------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7B7 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 8 化合物 R15 Rw R17 Ri8 化合物 R15 Rie R17 Ri8 F-721 Et n-Pr H 2-OCF3.4.NO2 F-761 H CH2CH=CH2 H 2-OMe-4-NIl2 F-722 Et i-Pr II 2-OCF.卜/I-NO2 F-7i；2 II r]hr]]-r\h Π F-723 n-Pr n-Pr H 2-0CF3-4-N02 F-763 H αι2α{=αί2 Me 4-NII2 F-724 n-Pr i-Pr H 2-OCF3-4-NO2 F-764 H ch2cii=ch2 Me 4-N(J2 F-725 i-Pr i-Pr H 2-OCF3 斗 N〇2 F-765 II ch2ch=ch2 Me 2-OMe-4-NH2 F-726 H Et Me 2-OCF3-4-NO2 F-766 H CH2CH=CH2 Me 2-〇Me-4-N〇2 F-727 Me Me Me 2-OCF3-4-NO2 F-767 H ch2ch=ch2 Et 4-NH2 F-728 Me Et Me 2-OCF3-4-NO2 F-768 H ch2ch=ch2 Et 4-NO2 F-729 Me n-Pr Me 2-OCF3-4-NO2 F-769 H ch2ch=ch2 Et 2-OMe-4-NH2 F-730 Me i-Pr Me 2OCF3-4.NO2 F-770 H ch2ch=ch2 Et 2-OMe-4-N〇2 F-731 Me n-Bu Me 2-OCF3-4.NO2 F-771 II ch2c=ch II 4-NII2 F-732 Et Et Me 2OCF,3-4-N〇2 F-772 H ch2c=ch H 4-NO2 F-733 Et n-Pr Me 2OCF3-4-NO2 F-773 H ch2c=ch H 2-OMe-4-NH2 F-734 Et i-Pr Me 2-OCF3-4-NO2 F-774 H ch2c=ch H 2-OMe-4-N〇2 F-735 n-Pr n-Pr Me 2OCF3-4.NO2 F-775 H ch2c=ch Me 4-NH2 F-736 n-Pr i-Pr Me 2-OCF3-4.NO2 F-776 H ch2c=ch Me 4-N〇2 F-737 i-Pr i-Pr Me 2OCF3-4-NO2 F-777 H ch2c=ch Me 2-OMe-4-NH2 F-738 H Et Et 2-OCF3-4-NO2 F-778 H ch2c=ch Me 2-OMe-4-N〇2 F-739 Me Me Et 2-OCF3-4-N〇2 F-779 H ch2c=ch Et 4-NH2 F-740 Me Et Et 2-OCF3-4-N〇2 F-780 H ch2c=ch Et 4-NO2 F-741 Me n-Pr Et 2.OCF3-4-NO2 F-781 H ch2c=ch Et 2·ΟΜθ-4·ΝΗ2 F-742 Me i-Pr Et 2OCF3-4-NO2 F-782 H ch2c=ch Et 2-OMe-4-N〇2 F-743 Me n-Bu Et 2-OCF3.4-NO2 F-783 H CH2CH2CF3 H 4-NH2 F-744 Et Et Et 2-OCF3-4.NO2 F-784 H CH2CH2CF3 H 4-NO2 F-745 Et n-Pr Et 2OCF3-4.NO2 F-785 H CH2CH2CF3 H 2-OMe-4-NtI2 F-746 Et i-Pr Et 2.OCF3-4-NO2 F-786 H CH2CH2CF3 H 2-OMe-4-N〇2 F-747 H CH2CF3 H 4-NH2 F-787 H CH2CH2CF3 Me 4.NH2 F-748 H CH2CF3 H 4-NO2 F-788 H CH2CH2CF3 Me 4-NO2 F-749 H CH2CF3 H 2-OMe-4-NH2 F-789 H CH2CH2CF3 Me 2OMe-4-NH2 F-750 H CH2CF3 H 2ΌΜθ-4-Ν〇2 F-790 H CH2CH2CF3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-751 H CH2CF3 Me 4-NH2 F-791 H CH2CH2CF3 Et 4.M-I2 F-752 H CH2CF3 Me 4-N〇2 F-792 H CH2CH2CF3 Et 4-NO2 F-753 H CH2CF3 Me 2-OMe-4-NH2 F-793 H CH2CH2CF3 Et 2-OMe-4-NH〇 F-754 H CH2CF3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-794 H CH2CH2CF3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-755 H CH2CF3 Et 4-NH2 F-795 H CH2CH=CHCH3 H 4-NH2 F-756 H CH2CF3 Et 4-N〇2 F-796 H ch2ch=chch3 H 4-NO2 F-757 H CH2CF3 Et 2-OMe-4-NH2 F-797 H CH2CH=CHCH3 H 2-OMe-4-NH2 F-758 H CH2CF3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-798 H CH2CH=CHCH3 H 2-OMe-4-N〇2 F-759 H CH2CH=CH2 H 4-ΝΉ2 F-799 H CH2CH=CHCH3 Me 4-NH2 F-760 H ch2ch=ch2 H 4-NO2 F-800 H CH2CH=CHCH3 Me 4-NO2 89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2叩公釐） --------訂---------^9 〈請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 五、發明說明（w) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 9 化合物 R15 R!6 R17 Ri8 化合物 R15 Rie R17 R1S F-801 Η CH2CH=CHCH3 Me 2·〇Μθ·ΦΝΗ2 F-841 Me CH2CH=CH2 Et 2-OMo-4-NH： F-802 II ClhCH^CHCU；, Mo 2-0M(!-4-N02 F-842 M(、 ((ΊΙ·> Ki 2-OMn-!-N(h F-803 Η CH2CH=CHCH3 Et 4-NH2 F-843 Me ch2c=ch M 4-NH2 F-804 Η ch2ch=chch3 Et 4-N〇2 F-844 Me ch2c=ch H 4-N〇2 F-805 Η CH2CH=CHCH3 Et 2-ΟΜθ-ΦΝΗ2 F-845 Me CH2CeCH H 2OMe-4-NH2 F-806 Η CH2CH=CHCH3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-846 Me ch2c^ch H 2-OMe-4-N〇2 F-807 Η CH2C=CCH3 H 4-NH2 F-847 Me ch2c=ch Me 4-NH2 F-808 Η CH2C=CCH3 H ΦΝΟ2 F-848 Me ch2c=ch Me ΦΝΟ2 F-809 Η CH2C=CCH3 H 2-OMe-4-NH2 F-849 Me ch2c=ch Me 2-OMe-4-NH2 F-810 Η CH2C=CCH3 H 2-OMe-4-N〇2 F-850 Me ch2c=ch Me 2OMe-4-N〇2 F-811 Η CH2G=CCH3 Me 4-NH2 F-851 Me CH2CeCH Et 4-NH2 F-812 Η CH2C=CCH3 Me 4-NO2 F-852 Me ch2c=ch Et 4-NO2 F-813 Η ch2c=cch3 Me 2-OMe-4-NH2 F-853 Me ch2c=ch Et 2*OMe-4-NH2 F-814 Η CH2C=CCH3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-854 Me ch2c=ch Et 2-OMe-4-N〇2 F-815 Η CH2C=CCH3 Et 4-NH2 F-855 Me CH2CH2CF3 H 4-NH2 F-816 Η CH2C=CCH3 Et 4-NO2 F-856 Me CH2CH2CF3 H 4-N〇2 1^817 Η ch2c=cch3 Et 2-OMe-4-NH2 F-857 Me CH2CH2CF3 H 2OMe-4-NH- F-818 Η CH2C=CCH3 Et 2-OMe*4-N〇2 F-858 Me CH2CH2CF3 H 2-OMe-4-N〇2 F-819 Me CH2CF3 H 4-NH2 F-859 Me CH2CH2CF3 Me ΦΝΗ2 F-820 Me CH2CF3 H 4-NO2 F-860 Me CH2CH2CF3 Me 4-NO2 下821 Me CH2CF3 H 2-OMe-4-NH2 F-861 Me CH2CH2CF3 Me 2-OMe-4-NHs F-822 Me CH2CF3 H 2-OMe-4-N〇2 F-862 Me CH2CH2CF3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-823 Me CH2CF3 1 Me 4-NH2 F-863 Me CH2CH2CF3 Et 4.NH2 F-824 Me CH2CF3 Me 4·Ν〇2 F-864 Me CH2CH2CF3 Et 4-N〇2 F-825 Me CH2CF3 Me 2-OMe-4-NH2 F-865 Me CH2CH2CF3 Et 2-OMe-4-NH2 F-826 Me CH2CF3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-866 Me CH2CH2CF3 Et 2-OMe-4-N〇2 ΤΓ827 Me CH2CF3 Et 4-NH2 F-867 Me CH2CH=CHCH3 H 4-NH2 F-828 Me CH2CF3 Et 4-NO2 F-868 Me ch2ch=chch3 H 4-NO2 "F829 Me CH2CF3 Et 2·ΟΜθ·4·ΝΗ2 F-869 Me ch2ch=chch3 H 2·ΟΜθ·4·ΝΗ2 F-830 Me CH2CF3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-870 Me ch2ch=chch3 H 2-OMe-4-N〇2 F-831 Me ch2ch=ch2 H 4-NH2 F-871 Me ch2ch=chch3 Me 4-NH2 F-832 Me ch2ch=ch2 H ΦΝΟ2 F-872 Me ch2ch=chch3 Me 4-NO2 F-833 Me CH2CH=CH2 H 2-OMe-4-NH2 F-873 Me ch2ch=chch3 Me 2-OMe-4-NH2 F-834 Me ch2ch=ch2 H 2-OMe-4-N〇2 F-874 Me ch2ch=chch3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-835 Me CH2CH=CH2 Me 4-NH2 F-875 Me ch2ch=chch3 Et 4.NH2 F-836 Me ch2ch=ch2 Me ΦΝΟ2 F-876 Me ch2ch=chch3 Et ΦΝΟ2 F-837 Me CH2CH=CH2 Me 2-OMe-4-NH2 F-877 Me CH2CH=CHCH3 Et 2-OMe-4·腿 F-838 Me CH2CH=CH2 Me 2-OMe-4-N〇2 F-878 Me CH2CH=CHCH3 Et 2OMe-4-N〇2 F-839 Me ch2ch=ch2 Et 4-NH2 F-879 Me CH2C=CCH3 H 4.NII2 1^840 Me ch2ch=ch2 Et 4-NO2 F-880 Me CH2C=CCH3 H 4·Ν〇2 90- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 拳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 ___ B7 五、發明說明（D ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表4 0 化合物 R15 Re R17 RM 化合物 R15 Rw RH Ri8 F-881 Me CH2C=CCH3 H 2-OMe-4-NH2 F-921 Et CH2C=CH Me 2-OMe-4-NH2 F-882 M(i ClhC^CCih H 2-()Μη-Ί-Ν( h F-i)22 Kt (ΊΙ:!广(ΊΙ M(' F-883 Me CH2C=CCH3 Me ΦΝΗ2 F-923 Et CfhCECH Et —4-NII2 F-884 Me CH2C=CCH3 Me 4-NO2 F-924 Et CH2C = CH Et 4-N〇2 F-885 Me CH2C=CCH3 Me 2-OMe-小 NII2 F-925 Et ch2c=ch Et 2-OMe-4-NHi> F-886 Me CH2C=CCH3 Me 2-OMe-4-NO〇 F-926 Et ch2c=ch Et 2-OMe-4-N〇2 F-887 Me CH2C=CCH3 Et 4.NH2 F-927 Et CH2CH2CF3 H 4-NH2 F-888 Me CH2C=CCH3 Et 4-NO2 F-928 Et CH2CH2CF3 H 4-N〇2 F-889 Me ch2c=cch3 Et 2-OMe-4-NH2 F-929 Et CH2CH2CF3 H 2-OMe-4-NH2 F-890 Me CH2C=CCH3 Et 2ΌΜθ-4-Ν〇2 F-930 Et CH2CH2CF3 H 2-OMe-4-N〇2 F-891 Et CH2CF3 H 4-NH2 F-931 Et CH2CH2CF3 Me 4.NH2 F-892 Et CH2CF3 H ΦΝΟ2 F-932 Et CH2CH2CF3 Me 4-NO2 F-893 Et CH2CF3 H 2-OMe-4-NH2 F-933 Et CH2CH2CF3 Me 2-OMe-4-NH〇 F-894 Et CH2CF3 H 2-OMe-4-N〇2 F-934 Et CH2CH2CF3 Me 2OMe-4-N〇2 F-895 Et CH2CF3 Me 4-NH2 F-935 Et CH2CH2CF3 Et 4-NH2 F-896 Et CH2CF3 Me 4-NO2 F-936 Et CH2CH2CF3 Et ΦΝΟ2 F-897 Et CH2CF3 Me 2-OMe-4-NH2 F-937 Et CH2CH2CF3 Et 2-OMe-4-NH2 F-898 Et CH2CF3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-938 Et CH2CH2CF3 Et 2-ΟΜθ-4-Ν〇2 F-899 Et CH2CF3 Et 4-NH2 F-939 Et CH2CH=CHCH3 H 4-NH2 F-900 Et CH2CF3 Et 4-NO2 F-940 Et CH2CH=CHCH3 H 4-N〇2 F-901 Et CH2CF3 Et 2-OMe-4-NH2 F-941 Et ch2ch=chch3 H 2-OMe-4-NH2 F-902 Et CH2CF3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-942 Et CH2CH=CHCH3 H 2-OMe-4-N〇2 F-903 Et ch2ch=ch2 H 4-NH2 F-943 Et CH2CH=CHCH3 Me 4-NH2 F-904 Et ch2ch=ch2 H 4-NO2 F-944 Et CH2CH=CHCH3 Me ΦΝΟ2 F-905 Et ch2ch=ch2 H 2-OMe-4.NH2 F-945 Et ch2ch=chch3 Me 2-OMe-4-NH2 F-906 Et ch2ch=ch2 H 2OMe-4-N〇2 F-946 Et ch2ch=chch3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-907 Et ch2ch=ch2 Me 4-NH2 F-947 Et CH2CH=CHCH3 Et 4-NH2 F-908 Et ch2ch=ch2 Me 4-N〇2 F-948 Et ch2ch=chch3 Et 4-NO2 F-909 Et ch2ch=ch2 Me 2-OMe-4-NH2 F-949 Et ch2ch=chch3 Et 2-OMe-4-NH2 F-910 Et ch2ch=ch2 Me 2-OMe-4-N〇2 F-950 Et ch2ch=chch3 Et 2OMe-4-N〇2 F-911 Et ch2ch=ch2 Et 4-NH2 F-951 Et ch2c=cch3 H 4-NH2 F-912 Et CH2CH=CH2 Et 4-N〇2 F-952 Et ch2c=cch3 H 4-NO2 F-913 Et CH2CH=CH2 Et 2-OMe-4-NH2 F-953 Et CH2C=CCH3 H 2·ΟΜθ·4·ΝΗ2 F-914 Et ch2ch=ch2 Et 2-OMe-4-N〇2 F-954 Et CH2C=CCH3 H 2-OMe-4-N〇2 F-915 Et ch2c=ch H 4.NH2 F-955 Et ch2c^cch3 Me 4.NH2 F-916 Et ch2c=ch H ΦΝΟ2 F-956 Et CH2CeCCH3 Me 4-NO2 F-917 Et ch2c=ch H 2-OMe-4-NH2 F-957 Et CH2CeCCH3 Me 2-OMe-4-NHi) F-918 Et ch2c=ch H 2-OMe-4-N〇2 F-958 Et CH2CeCCH3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-919 Et ch2c=ch Me 4-NH2 F-959 Et CH2C=CCH3 Et 4-NH2 F-920 Et ch2c=ch Me 4-NO2 F-960 Et CH2C=CCH3 Et 4-NO2 -衣--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275

7 7 A B 五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表4 1· 化合物 R15 Ri6 R17 R18 丨化合物 R15 Rb R17 Re F-961 Et CH2C=CCH3 Et 2-OMe-4-NH2 F-1001 n-Pr CH2CH2CF3 H 2-OMe-4-NH2 F-9G2 Et cn2c=ccn；j Et 2-ΟΜ〇-4-ΝΟ·> F-1002 n-I'r r\i,r)un^ II . Ι·Νι\· —4-NU2 F-963 n-Pr CH2CF3 H 4-NH2 F· 100:3 n-W CH2CII2CF3 Me F-964 n-Pr CH2CF3 H 4·Ν〇2 F-1004 n-Pr CH2CH2CF3 Me 4-N〇2 F-965 n-Pr CH2CF3 H 2-ΟΜθ-4-ΝΗ2 F-1005 n-Pr CH2CH2CF3 Me 2-OMe-4-NH2 F-966 n-Pr CH2CF3 H 2OMe-4-N〇2 F-1006 n-Pr CH2CH2CF3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-967 n-Pr CH2CF3 Me 4-NH2 F-1007 n-Pr CH2CH2CF3 Et 4-NHs F-968 n-Pr CH2CF3 Me 4-N〇2 F-1008 n-Pr CH2CH2CF3 Et ΦΝΟ2 F-969 n-Pr CH2CF3 Me 2-OMe-4-NH2 F-1009 n-Pr CH2CH2CF3 Et 2-OMe-4-NH2 F-970 n-Pr CH2CF3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-1010 n-Pr CH2CH2CF3 Et 2·ΟΜθ-4-Ν〇2 F-971 n-Pr CH2CF3 Et 4-NH2 F-1011 n-Pr CH2CH=CHCH3 H 4-NH2 F-972 n-Pr CH2CF3 Et ΦΝΟ2 F-1012 n-Pr CH2CH=CHCH3 H 4-N〇2 F-973 n-Pr CH2CF3 Et 2-OMe-4-NH2 F-1013 n-Pr CH2CH=CHCH3 H 2-OMe-4-NH2 F-974 n-Pr CH2CF3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-1014 n-Pr ch2ch=chch3 H 2OMe-4-N〇2 F-975 n-Pr ch2ch=ch2 H 4-NH2 F-1015 n-Pr ch2ch=chch3 Me 4-NH2 F-976 n-Pr ch2ch=ch2 H ΦΝΟ2 F-1016 n-Pr CH2CH=CHCH3 Me 4-NO2 F-977 n-Pr ch2ch=ch2 H 2-OMe-4-NH2 F-1017 n-Pr CH2CH=CHCH3 Me 2*ΟΜθ-4-ΝΉ2 F-978 n-Pr ch2ch=ch2 H 2-OMe-4-N〇2 F-1018 n-Pr CH2CH=CHCH3 Me 2OMe-4-N〇2 F-979 n-Pr ch2ch=ch2 Me 4-NH2 F-1019 n-Pr CH2CH=CHCH3 Et 4-NH2 F-980 n-Pr ch2ch=ch2 Me 4-NO2 F-1020 n-Pr CH2CH=CHCH3 Et ΦΝΟ2 F-981 n-Pr ch2ch=ch2 Me 2-OMe-4-NH2 F-1021 n-Pr CH2CH=CHCH3 Et 2-OMe-4-NH2 F-982 n-Pr ch2ch=ch2 Me 2-OMe-4-N〇2 F-1022 n-Pr CH2CH=CHCH3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-983 n-Pr ch2ch=ch2 Et 4-NH2 F-1023 n-Pr ch2c=cch3 H 4.NH2 F-984 n-Pr ch2ch=ch2 Et ΦΝΟ2 F-1024 n-Pr ch2c=cch3 H 4-NO2 F-985 n-Pr ch2ch=ch2 Et 2-OMe-4-NH2 F-1Q25 n-Pr CH2C=CCH3 H 2OMe-4-NIl2 F-986 n-Pr CH2CH=CH2 Et 2-OMe-4-N〇2 F-1026 n-Pr CH2C=CCH3 H 2-OMe-4-N〇2 F-987 n-Pr ch2c=ch H ΦΝΗ2 F-1027 n-Pr CH2C=CCH3 Me 4-NH2 F-988 n-Pr ch2c=ch H ΦΝΟ2 F-1028 n-Pr CH2CeCCH3 Me ΦΝΟ2 F-989 n-Pi ch2c=ch H 2-OMe-4-NH2 F-1029 n-Pr ch2c=cch3 Me 2-OMe-4-NH2 F-990 n-Pr ch2c=ch H 2-OMe-4-N〇2 F-1030 n-Pr CH2CeCCH3 Me 2-ΟΜθ-4-Ν〇2 F-991 n-Pr ch2c=ch Me 4-NH2 F-1031 n-Pr CH2C=CCH3 Et 4-NH2 F-992 n-Pr ch2c=ch Me 4-N〇2 F-1032 n-Pr CH2C=CCH3 Et 4-N〇2 F-993 n-Pr ch2c=ch Me 2-OMe-4-NH2 F-1033 n-Pr ch2c=cch3 Et 2OMe-4-NH2 F-994 n-Pil ch2c=ch Me 2-OMe-4-N〇2 F-1034 n-Pr CH2C=CCH3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-995 n-Pr ch2c=ch Et 4-NH2 F-1035 i-Pr CH2CF3 H 4-NH2 F-996 n-Pr ch2c=ch Et 4-NO2 F-1036 i-Pr CH2CF3 H ΦΝΟ2 F-997 n-Pr ch2c=ch Et 2-OMe-4-NH2 F-1037 i-Pr CH2CF3 H 2-OMe-4-NH2 F-998 n-Pr ch2c=ch Et 2-OMe-4-N〇2 F-1038 i-Pr CH2CF3 H 2OMe-4-N〇2 F-999 n-Pr CH2CH2CF3 H 4.NH2 F-1039 i-Pr CH2CF3 Me 4-NH2 F-1000 n-Pr CH2CH2CF3 H 4-N〇2 F-1040 i-Pr CH2CF3 Me 4·Ν〇2 —92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 237公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275

7 7 A B 五、發明說明（w ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表4 2 化合物 R15 RIG R17 Re 化合物 R15 Ri6 R17 Ri8 F-1041 i-Pr CH2CF3 Me 2-OM〇-4-NH2 F-1081 i-Pr CH2CH2CF3 Et 2-OMp：1.NH： F-1042 i-Fr CU2CF3 Me 2-OM0-4-NO2 F-IOH2 i-l*r (ΊΙ^Ή^Ίμ κΓ F-1043 i-Pr CH2CF3 Et 4-NH2 F· 108:3 i-Pr CH2CH=CHCHi II 4.ΝΠ2 F-1044 i-Pr CH2CF3 Et 4-N〇2 F-1084 i-Pr CH2CH=CHCH3 H φν〇2 F-1045 i-Pr CH2CF3 Et 2-OMe-4-NH2 F-1085 i-Pr CH2CH=CHCH3 II 2-ΟΜο-4-ΝΙΐ2 F-1046 i-Pr CH2CF3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-1086 i-Pr CH2CH=CHCH3 H 2-01VIe-4-N〇2 F-1047 i-Pr CH2CH=CH2 H 4-NH2 F-1087 i-Pr CH2CH=CHCH3 Me ΦΝΗ2 F-1048 i-Pr ch2ch=ch2 H 4·Ν〇2 F-1088 i-Pr CH2CH=CHCH3 Me 4-NO2 F-1049 i-Pr ch2ch=ch2 H 2-OMe-4-NH2 F-1089 i-Pr ch2ch=chch^ Me 2-OMe-4-NH2 F-1050 i-Pr ch2ch=ch2 H 2-OMe-4-N〇2 F-1090 i-Pr CH2CH=CHCH3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-1051 i-Pr ch2ch=ch2 Me 4-NH2 F-1091 i-Pr CH2CH=CHCH3 Et 4-NH2 F-1052 i-Pr ch2ch=ch2 Me 4-NO2 F-1092 i-Pr CH2CH=CHCH3 Et 4-NO2 F-1053 i-Pr ch2ch=ch2 Me 2·ΟΜθ·4·ΝΗ2 F-1093 i-Pr ch2ch=chch3 Et 2-OMe-4-NH2 F-1054 i-Pr ch2ch=ch2 Me 2-OMe-4-N〇2 F-1094 i-Pr CH2CH=CHCH3 Et 2-OMe*4-N〇2 F-1055 i-Pr ch2ch=ch2 Et 4-NH2 F-1095 i-Pr ch2c=cch3 H 4-NH2 F-1056 i-Pr ch2ch=ch2 Et 4-NO2 F-1096 i-Pr CH2C=CCH3 H ΦΝΟ2 F-1057 i-Pr ch2ch=ch2 Et 2-OMe-4-NH2 F-1097 i-Pr CH2C=CCH3 H 2OMe-4-NH- F-1058 i-Pr CH2CH=CH2 Et 2-OMe-4-N〇2 F-1098 i-Pr ch2c=cch3 H 2-OMe-4-N〇2 F-1059 i-Pr ch2c=ch H 4-NH2 F-1099 i-Pr CH2C=CCH3 Me ΦΝΗ2 F-1060 i-Pr ch2c=ch H ΦΝΟ2 F-1100 i-Pr ch2c=cch3 Me 4-NO2 F-1061 i-Pr ch2c=ch H 2-OMe-4-NH2 F-1101 i-Pr CH2C=CCH3 Me 2·ΟΜθ·4·ΝΗ2 F-1062 i-Pr ch2c=ch H 2-OMe-4-N〇2 F-1102 i-Pr CH2C=CCH3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-1063 i-Pr CH2CeCH Me 4-NH2 F-1103 i-Pr ch2c=cch3 Et 4.NH2 F-1064 i-Pr ch2c=ch Me ΦΝΟ2 F-1104 i-Pr CH2C=CCH3 Et 4-N〇2 F-1065 i-Pr ch2c=ch Me 2-OMe-4-NH2 F-1105 i-Pr CH2C=CCH3 Et 2-OMe-4-NH2 F-1066 i-Pr ch2c=ch Me 2-OMe-4-N〇2 F-1106 i-Pr ch2c=cch3 Et 2OMe-4-N〇2 F-1067 i-Pr ch2c=ch Et 4-NH2 F-1068 i-Pr ch2c=ch Et 4-N〇2 F-1069 i-Pr ch2c=ch Et 2-OMe-4-NIl2 F-1070 i-Pr ch2c=ch Et 2-OMe-4-N〇2 F-1071 i-Pr CH2CH2CF3 H 4-NH2 F-1072 i-Pr CH2CH2CF3 H 4-NO2 F-1073 i-Pr CH2CH2CF3 H 2OMe-4-NH2 F-1074 i-Pr CH2CH2CF3 H 2-OMe-4-N〇2 F-1075 i-Pr CH2CH2CF3 Me 4.NH2 F-1076 i-Pr CH2CH2CF3 Me 4-NO2 F-1077 i-Pr CH2CH2CF3 Me 2-OMe-4-NH2 F-1078 i-Pr CH2CH2CF3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-1079 i-Pr CH2CH2CF3 Et 4-NH2 F-1080 i-Pr CH2CH2CF3 Et 4-N〇2 93 ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· I I I I 畢本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（％ ) 表4 3 化合物 R15 R17 R18 F-1107 CH2CF3 CH2CF3 H 4-NH2 F-1108 CH2CF.3 CH2CF3 H 4-N02 F-1100 ClhCl·^ (I liOMo- 1 Nil； F-1110 CH2CF3 CH2CF3 II 2-OMe-4-N〇2 F-1111 CH2CF3 CH2CF3 Me 4-NH2 F-1112 CH2CF3 CH2CF3 Me 4-N〇2 F-1113 CH2CF3 CH2CF3 Me 2-OMe-4-NH2 F-1114 CH2CF3 CH2CF3 Me 2-OMe-4-N〇2 F-1115 CH2CF3 CH2CF3 Et 4.NH2 F-1116 CH2CF3 CH2CF3 Et 4·Ν〇2 F-1117 CH2CF3 CH2CF3 Et 2-OMe-4-NH2 F-1118 CH2CF3 CH2CF3 Et 2-OMe-4-N〇2 F-1119 CH2CH=CH2 CH2CH=CH2 H 4-NH2 F-1120 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 H ΦΝΟ2 F-1121 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 H 2ΌΜθ-4-ΝΗ2 F-1122 CH2CH=CH2 ch2ch=ch2 H 2-OMe-4-N〇2 F-1123 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 Me 4.NH2 F-1124 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 Me 4-N〇2 F-1125 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 Me 2-OMe-4-NH2 F-1126 CH2CH=CH2 ch2ch=ch2 Me 2-OMe-4-N〇2 F-1127 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 Et 4-NH2 F-1128 CH2CH=CH2 CH2CH=CH2 Et 4-NO2 F-1129 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 Et 2-OMe-4-NH2 F-1130 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 Et 2-ΟΜθ-4-Ν〇2 F-1131 ch2c=ch ch2c=ch H 4-NH2 F-1132 ch2c=ch ch2c=ch H 4-N〇2 F-1133 ch2c=ch ch2c=ch H 2-ΟΜθ-4-ΝΗ2 F-1134 ch2c=ch ch2c=ch H 2·ΟΜθ·4·Ν〇2 F-1135 ch2c=ch ch2c=ch Me 4·ΝΗ2 F-1136 ch2c=ch ch2c=ch Me 4-N〇2 F-1137 ch2c=ch ch2c=ch Me 2-OMe-4-NH2 F-1138 ch2c=ch ch2c=ch Me 2-OMe-4-N〇2 F-1139 ch2c=ch ch2c=ch Et 4-NH2 F-1140 ch2c=ch ch2c=ch Et 4-N〇2 F-1141 ch2c=ch CH2CeCH Et 2-OMe-4-NH2 F-1142 ch2c=ch ch2c=ch Et 2-OMe-4-N〇2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------訂---- 華本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公μ ) 548275 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（p) ^ 1 ras基因産物下流之細胞信號之阻害作用 (1)用於分析之細胞之製作以SV40由來之最少啓動子連結市售報告質體（PGV-P (東洋油墨，日本））為基礎，於其啓動子上流***3複製由合成低核甘酸製作之r as反應性元件（序列： CA6GATATGACTCT,由小白鼠NVL-3(M.A.Reddy et al· (1992) Mol· Endocrinol· ,6,1051)來搆築*** 3 重複之質體(Prre3 - luc)。於這些質體依微脂拉法導人用v-ki-ras基因轉形之NIH3T3細胞（DT細胞，京都大學醫學部野田亮先生提供），得各質體安定導入保持之細胞株。1)6卩4導入細胞乃稱DT-C細胞，PRRE3-Iuc導人細胞乃稱DT-R細胞，用於下列分析。 (2 )試料之調製 i) 細胞皆用Dulbecco修飾必須培養基（DME:含ι〇χ牛胎兒血清（美國，Hyclone)和60>ug/ffil康黴素（日本，明治製藥），於37 Ό，5% C〇2之條件下濕式培養器中培養。 ii) DT-C細胞和DT-ϋ細胞於平底96穴多穴板（住友電木）接種2 5 0 0個/穴而培養24小時。 iii) 試驗化合物以滅_1>>!30溶液溶解為lmg/mi。 i v )試驗化合物之溶液加入培養液。通常由1 〇 # g / 1之濃度以3倍稀釋之条列至〇.51ng/al來試驗。 v)再培養24小時後，盡量完全抽出培養液，細胞未乾前，加細胞溶解液（P G 0，日本東洋脂墨）2 0 # 1。於室溫放置10〜30分，細胞完全溶解時，多穴板用笨包裝， -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 於- 2 0 °C保管至測定日。 (3 )試料之測定 i )試料於9 6穴多穴板3 7 °C溶解，加2 5 m Μ T r i s ( p Η 7 · 5 ) 90 # 1/穴。 ii)成110# 1之試料中取50 "I，移入測定用之96穴多穴板（M i c r ο 1 i t e 1 ( D y n a t e c h ) ) 〇 ii)用發光測定器 LUMINOUS CT9000D (Dayatron，日本）測定試料。發光測定之酶基質用發光套組P G L 2 G 0 0或L T 2 . 0 (東洋油墨，日本）（50 # 1/穴）。 (4 )結果之判定 i )於Y軸為螢蟲光素酶之相對活性，X軸為化合物濃度之圖繪出DT-C細胞和DT-R細胞之活性，以DT-C和DT-R活性之解離程度為指標判定。 i i )具體以下列二種值表示化合物活性： U)所測定濃度之點中DT-C和DT-R活性呈解離之最低濃度（MAC)為本化合物之活性指標來表示。不見本分析之活性解離者（陰性者）不表示。 (b)所測定濃度中以DT-C活性之抑制最近50%之濃度 (1 C % - C )為本化合物之非專一性轉錄抑制活性或細胞毒性指標來表示。有活性者則以於比活性領域為高濃度侧之50% DT-C活性之濃度為IC50-C。分析結果如表44和45。 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（K ) 表44 化合物 MAC (jog/ml) ICbo-C (l^g/ml) 化合物 Mi\C “ig/ml) IC5«vC (叫/ml) A-1 0.0412 10 Α·89 0.123 >10 A-2 0.0412 10 Α-96 0.370 >10 A-3 0.0412 10 A-106 0.370 >10 A-23 0.123 10 A-107 0.370 10 Λ-24 0.0137 ：\：\：\ Λ-10Η 0 \2：\ A-25 0.370 10 A-110 αΓ23— A-26 0.370 >10 A-lll 0.123 10 A-33 0.0137 >10 A· 112 1.11 >10 A-36 0.0412 •3.33 A· 114 1.11 10 Α·37 0.0412 3.33 A-119 0.37 >10 Α··38 0.0412 10 A· 120 0.123 10 Α-40 0.370 10 A· 121 <0.000508 >10 Α-42 0.0137 >10 A· 122 1.11 10 Α-44 <0.000508 3.33 A-123 1.11 >10 Α·49 <0.000508 :3.3:3 A-124 0.0137 >10 Α-51 0.123 3.33 A-126 0.0137 10 Α·52 0.123 10 A-127 0.0137 3.33 Α·57 0.0137 10 A-128 0.0412 3.33 Α·60 <0.000508 >10 A-130 0.123 3.33 Α·61 <0.000508 >10 A-131 0.0412 >10 Α-62 0.0412 10 A-132 0.123 10 Α·6·3 0.0412 3.33 A-133 0.0137 >10 Α-64 0.370 10 A-134 0.0137 10 Α-65 <0.000508 10 A-135 0.0137 10 Α·70 0.123 10 A-136 0.0137 3.33 Α-71 1.11 10 A-138 0.0412 1.11 Α·73 0.123 >10 A-139 <0.000508 10 Α·74 0.123 10 A-140 0.0137 3.33 Α-75 <0.000508 >10 A-141 0.0412 10 Α-76 0.0137 10 A· 142 0.0412 1.11 Α-80 0.370 3.33 A-143 0.0412 1.11 Α-81 0.0412 >10 A-144 0.0137 >10 Α-82 <0.000508 10 A-145 0.0412 >10 Α-88 0.123 >10 --------------------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（# ) 表45 化合物 MAC (^ig/ml) ICso-C (jig/ml) 化合物 M\C “ig/ml) IQso.C (μ^/ηιΐ) A-146 0.0137 >10 A-176 0.123 10 A-147 0.123 >10 A· 177 0.0412 10 A-148 0.123 10 A· 178 0.0412 10 A-149 0.123 3.33 Λ-179 0.0137 10 A-150 am 10 Λ-ΙΗ0 0.(ΜΜΓ)7 li) A-151 0.37 10 A-181 0.0137 10 A-152 0.123 >10 A-182 0.0137 3,3 A-153 0.0412 >10 A-183 0.00457 10 A-154 0.0412 >10 A-184 0.0412 10 A-155 0.00457 3.33 A-185 0.0137 10 A-157 0.0137 >10 A-186 0.0412 >10 A-158 0.0412 >10 A-187 0.0137 >10 A-159 0.0412 10 A-188 0.0137 10 A-160 0.0137 >10 A· 189 0.0412 10 A-161 0.0412 >10 A· 190 0.0412 10 A-162 0.123 >10 B-2 0.370 10 A-163 0.0137 >10 D-l 1.11 >10 A-164 0.0137 >10 D-6 0.370 >10 A-165 0.123 10 D-8 0.0412 >10 A-166 0.123 10 D-21 0.37 >10 A-167 0.0137 10 D-29 1.11 >10 A-168 0.0412 >10 D-30 1.11 >10 A-169 0.0412 10 D-36 0.0412 >10 A-170 <0.000508 >10 D-37 0.123 >10 A-171 0.0137 10 D-41 1.11 >10 A-172 0.0137 10 D-46 1.11 10 A-173 0.123 10 G-l 0.370 >10 A-174 0.37 >10 A-175 0.0137 3.33 --------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 _B7_ 五、發明說明（W ) 試驗例2試管内細胞增殖抑制試驗細胞和Μ T T分析用人由來之各種癌細胞RER卜LC-A1(偏平表皮肺癌）、 M a 4 4 (偏平表皮肺癌）、A 5 4 9 (肺腺癌）、Η T 2 9 (大腸癌）、 PANC-1(胰臟癌）。這些細胞皆用Eagle 1修飾必須培養基（EMEM:含1096牛胎兒血清（美國，Hyclone)和60#g/al 康黴素（日本，明治製果），於3 7 °C，5 X C 0 2之條件下濕式培養器中培養。接種於96穴多穴板，次日添加化合物]0#g/Bll和由0.1>Ug/ffil之濃度以2倍稀釋之条列。再4日後，施行MTT分析，算出IC so。分析結果如表46 〜49。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（w) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表4 6 化合物 RERF-LC-AI Ma44 A549 HT29 PANC-l A-1 18 39 22 12 16 Α·2 9.0 22 17 15 15 Α-3 26 90 35 6.6 15 Λ-5 200 1(；() ΙΓ>() Α-8 10 12 8 Α-9 25 90 100 A-12 870 510 A-18 2.2 A-19 20 A-20 20 A-21 20 A-22 20 A-23 7.8 25 41 A-24 7.1 28 26 A-25 7.8 31 32 A-26 16 55 60 A-27 79 1000 690 A-33 4.0 8.7 12 7.1 7.6 A-36 7.2 26 15 14 A-37 21 240 30 25 A-38 14 34 23 28 A-40 71 49 A-41 65 72 A-42 8.3 49 11 A-44 6.1 18 6.1 160 A-46 140 1800 320 A-49 1.6 3.2 2.8 A-50 47 260 90 A-51 12 88 . 〜 28........ A-52 110 49 24 Α·56 850 180 85 A-57 25 14 8.8 A-60 4.0 12 3.9 A-61 4.1 16 6.3 A-62 7.8 24 17 A-63 6.0 53 8.7 A-64 13 86 34 15 30 -100- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表47 化合物 RERF-LC-AI Ma44 Α549 ΗΤ29 PANC-1 A-65 1.4 90 2.8 1.4 2.1 A-66 50 1800 36 67 170 A-67 53 6100 83 83 :νιο Λ-70 6.7 ：\2 丨3 8.‘Ι 15 A-71 77 310 720 93 180 Α·73 12 48 52 16 29 Α·74 8 12 34 10 17 Α-75 4.0 5.8 8.7 3.8 6.5 Α-76 8 100 20 8 16 Α·77 30 110 130 44 48 Α-78 17 52 63 21 37 Α·80 18 62 100 24 50 Α·81 9 32 23 7 16 Α·82 8 14 31 6 14 Α-84 180 410 440 380 300 Α-88 20 97 140 43 36 Α·89 16 860 150 50 49 Α·101 210 790 52 77 Α-105 91 110 64 86 Α-106 86 82 43 56 Α-107 55 65 36 52 Α-108 29 27 22 27 Α-110 6 63 42 7.7 Α-111 17 400 97 35 Α-112 23 2000 380 64 Α-113 27 1200 620 76 Α-114 29 830 320 45 Α-115 430 5800 4600 65 Α-116 620 4200 3800 72 Α-117 160 8600 1100 17 Α-119 23 200 1200 100 68 Α-120 24 100 1300 23 55 Α-121 20 20 58 20 20 Α-122 140 300 2100 89 210 Α·123 34 90 150 41 Α-124 22 24 26 28 Α-126 12 170 28 14 Α-127 15 17 28 18 17 Α-128 36 44 47 42 26 _10卜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明（^ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表48 化合物 RERF-LC-AI Ma44 A549 HT29 PANC-1 A-129 170 330 430 300 210 A-130 23 39 74 29 18 A-131 15 28 30 25 28 A-132 50 77 IHO —⑹ 81 A-133 10 15 47 68 15 A-134 16 26 49 13 25 Α·135 12 16 52 10 17 A-136 12 16 31 11 16 A-138 43 40 46 30 26 A-139 13 14 13 8 7 A-140 15 47 22 13 12 A-141 16 85 51 32 21 A-142 18 21 38 32 15 A-143 23 33 52 24 20 A-144 7 31 19 6 16 A-145 5 32 90 7 14 A· 146 11 52 180 14 24 A· 147 8 71 100 8 18 A-148 11 86 490 16 15 A-149 26 85 25 34 41 A· 150 16 140 5 31 37 A· 151 13 160 70 20 24 A-152 6 39 69 82 13 A· 153 11 89 67 15 22 A· 154 8 40 12 18 A-155 6 9 80 9 A-156 16 72 23 25 A-157 5 44 8 15 A-158 7 32 - 25 30 A-161 6.8 7.1 12 5.5 5.3 A-162 8.5 14 28 6.7 9.3 A-165 25 55 95 52 50 A· 166 16 49 56 33 28 A· 167 3.2 25 12 6.1 6 A· 168 2.8 17 12 5.5 5.9 A-169 21 50 41 27 25 A· 170 2.7 5.4 14 7.7 6.5 A· 171 4 13 12 6.4 6 -102 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548275 A7 B7 五、發明說明（、。1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合^Γ^一印製表49 化合物 RERF-LC-AI Ma44 A549 HT29 PANC-1 A-172 1.5 3.8 7.5 3.3 3.1 A-173 3.7 7.2 17 6 7.2 A-174 6.7 76 32 12 \\ Λ-175 5.3 1B 17 10 10 A-176 3.2 18 12 6 5.6 A-177 2 4.3 8.2 3.7 3.8 A-178 3.6 24 14 6.7 5 A-179 2 2.6 14 6.3 1.8 A-180 8 16 14 12 8.1 A-181 5.1 6.5 8.7 6.1 5.7 A-182 5.6 16 14 11 7.3 A-183 1.3 2.1 3.9 2 2.G A-184 2.7 16 10 7.7 3.2 A-185 2.9 6.2 13 6.4 4.1 A-186 14 57 48 14 17 A-187 12 17 25 13 14 A-188 12 16 52 10 17 A-189 16 85 51 32 21 D-2 32 13 D-6 37 320 330 39 85 D.7 83 5200 3200 180 2400 D-8 12 36 27 30 13 D-6 37 320 330 39 85 D-7 83 5200 3200 180 2400 D-8 12 36 27 30 13 D-21 13 350 49 16 D-29 110 520 220 90 D-30 46 2400 100 33 D-32 13 3100 3500 13 D-35 2500 1500 4600 25 D-36 23 65 32 49 D-37 11 24 28 15 13 D-41 24 55 70 40 49 D-42 82 380 570 71 170 D-43 210 200 270 100 100 D-46 62 740 6.1 38 120 G-1 46 56 63 52 51 -103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（_) 試驗例3試管内抗腫瘤效果之評價用小白鼠結腸癌Colon26,人由肺癌RERF-LC-AI、人肺癌Ma44。小白鼠腫瘤株用Balb/c、人腫瘤株用Balb/c 裸小白鼠維持繼代者。移植腫瘤細胞後，連續1 4日口服懸浮於5¾甲基纖維素之化合物（A-42)。經日地测定腫瘤大小（短徑和長徑），算出腫瘤體積。抗腫瘤效果由算出對非投與組腫瘤體積之投舆組腫瘤體積比例，而以抑制率（％ )表示〇化合物（A-42)於30mg/kgX 14之投與量對 Colon26抑制率 70%，對 RERF-LC-AI抑制率 74%，對 Ma44 抑制 66 % (皆以P < 0 • 01顯著）之抗腫瘤活性。製劑例 1 製造含有以下成分之顆粒劑。化合物（I) 1 0 Bl g 乳糖 70 0 玉米澱粉 27 4 HPC- L 1 6 1 0 0 0 81 g 化合物 (I )和乳耱通過6 0篩孔，玉米澱粉則通過 120篩孔〇這些混合於V型混合機〇於混合粉末添加Η P C -L低粘度羥丙基纖維素）水溶液，而捏和造粒（擠壓孔徑0 . 5 〜linnO後，乾燥而通過振動篩（12/6G篩孔），得顆粒劑。製劑例2 製造含有以下成分之充填驂囊用之散劑。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^^衰--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（w” 化合物（I ) 1 〇 m g 乳糖 79 玉米澱粉 10 硬脂酸鎂 1 1 0 0 m g 化合物（I )和乳糖通過6 0篩孔，玉米澱粉則通過1 2 0篩孔。這些與硬指酸鎂混合於V型混合機。所得1 0倍散 lOOmg充填於5號膠囊^ 製劑例3 製造含有以下成分之充填膠囊用之散劑。化合物 (I) 15 乳糖 90 玉米澱粉 42 HPG- L 3 150 化合物（1)和乳糖通過60篩孔，玉米澱粉則通過120篩孔。這些混合粉末中添加HP C-L溶液，而捏和造粒而乾燥後，整粒而分l5fliBg充填於4號膠囊。製劑例4 製造含有以下成分之錠劑。化合物 ⑴ 10 乳糖 90 撤晶纖維素 30 CMC- Na 15 硬脂酸鎂 5 1 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格297公釐） --------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548275 A7 B7 五、發明說明Ο# ) 物合化維纖基甲羧 /|\ a N 1 C Μ c 和素維纖晶微糖乳 ο 6 過通得而錠打末粉用錠銷製素得所 0 合混 0 酸脂 BMV 碩與〇些劑這錠 0 ， 0 後50 合混而孔篩號信流下物産因基 S β Γ 害阻有具犓性生能衍可啶用嘧利之之明上發業本産癌肺 / 癌湯 Hun 大、癌臟胰之高度頻化性0 ^ S 效 ra有對瘤而腫，形用固作等 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------

· I I — II Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

六、申請專利範圍第8 8 1 1 2 0 9 3號「具有抗腫瘤活性之嘧啶衍生物」專利案 (92年6月16日修 A申請專利範圍： 1. 一種如下式（I)化合物，

〔式中R1、R2、R3和R4各爲氫、可經取代之CV6燒基（取代基爲鹵素、羥基、C2.7烷醯氧基、或胺基）、可經鹵素取代之C2.6烯基、C2.6炔基、可經鹵素取代之苯基、二甲苯醯、吡咯啶基或C2.7烷醯基，或R1 和R2、R3和R4、及R2和R3各與鄰接之氮原子共形成相同或相異之3〜6員環（但R2和R3共形成環時，V 和R2及R3和R4不形成環）； R5爲氫、可經鹵素取代之Ci _ 6烷基、Ci_ 6烷硫基、苯基、或羥基； R6爲氣或Ci_6院基； X 爲-N(R7)-, -NH-NH-，-0-或-S-(式中 R7 爲氫或 C, -6烷基）； Y爲可經CU6烷基取代之5員雜芳二基； Z爲可經取代之苯基（取代基爲可經取代之烷基（ 548275 六、申請專利範圍取代基爲鹵素、胺基或G.6烷氧羰胺基）、羥基、可經取代之（^.6烷氧基（取代基爲羧基或烷氧羰基）、可經烷氧基取代之苄氧基、C2.6烯氧基、Ch6 烷硫基、鹵素、可經取代之胺基（取代基爲（^.6烷基、〇2_7烷醯基、C!.,烷磺醯基或C,_6烷氧基苯磺醯基）、硝基、苯基、C2.7烷醯基、羧基、CV6烷氧羰基、可經C i _ 6院基取代之胺羰基、胺硫幾基、胺擴醢基、吡咯啶基、N -六氫吡啶基或二噚烷基）、可經胺基取代之萘基、可經取代之5〜6員雜芳基（取代基爲烷基、羥基、Q.6烷氧基、可經C2_7烷醯基取代之胺基、硝基、鹵素、吡咯基、吡啶基，若環內具有氮原子時亦可與氧原子結合形成N-氧化物）、或可經胺基取代之苯C2_6烯基、可經4-胺基苯取代之C2_ 6烯基或N -甲基吡啶酮〕；或其醫藥容許鹽或彼等之水合物。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲如下式（I I ) 所示之化合物：

〔式中R8、R9、R1()和Rii各爲氫、可經取代之（：丨_ 548275 六、申請專利範圍烷基（取代基爲鹵素、羥基、c2.7烷醯氧基、或胺基）、c2_6烯基、c2.6炔基、可經鹵素取代之苯基、二苯甲醯、吡咯啶基、或c2.7烷醯基； W爲-0-或-S-或-N(RA) -(式中RA爲氫或c丨·6烷基） R5，R6，X和Ζ如申請專利範圍第1項之定義〕；或其醫藥容許鹽或彼等之水合物。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲如下式（I I I ) 所示之化合物：

〔式中R5、R6和Ζ如申請專利範圍第1項之定義， R8、R9、R1Q及R11如申請專利範圍第2項之定義〕；或其醫藥容許鹽或彼等之水合物。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其爲如下式（I V ) 所示之化合物： 548275 六、申請專利範圍 rVrS N N vA〇J-s- N人/。 VlR11 αν) Άρη 〔式中R12爲氫或C丨— 6院基 ·’ v爲可經取代之苯基（取代基爲可經取代之c, .6烷基（取代基爲鹵素、胺基或烷氧羰胺基）、羥基、可經取代之（^.6烷氧基（取代基爲羧基或CV6烷氧羰基）、可經^6烷氧基取代之苄氧基、C2.6烯氧基、Cm 烷硫基、鹵素、可經取代之胺基（取代基爲烷基 ' C2_7烷醯基、1.6烷磺醯基或（^.6烷氧基苯磺醯基）、硝基、苯基、C2.7烷醯基、羧基、Cle6烷氧羰基、可經C 6院基取代之胺幾基、胺硫鑛基、胺磺醯基、吡咯啶基、N -六氫吡啶基或二噚烷基）、或可經胺基取代之萘基， R8、R9、R1Q和R11同如申請專利範圍第2項之定義〕 y 或其醫藥容許鹽或彼等之水合物。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri、r2、R3 和R4各爲氫、可經取代之C, _ 6烷基（取代基爲鹵素、羥基、c2_7烷醯氧基、或胺基）、C2 6烯基、C2 6炔基、或C2.7烷醯基；或其醫樂谷許鹽或彼等之水合物。 6 .如申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其 548275 六、申請專利範圍中R8、R9、R1Q和R11各爲氫、可經取代之C】_ 6烷基（取代基爲鹵素、羥基、C2.7烷醯氧基、或胺基）、C2_6 烯基、C2.6炔基、或C2.7烷醯基；或其醫藥容許鹽或彼等之水合物。 7 · —種具抗腫瘤活性之醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物爲有效成分。 8 · —種抑制細胞增殖之醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物爲有效成分。 9 . 一種抑制r a s基因產物信號傳達之醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物爲有效成分。