JP2006506380A - 月経困難症の治療用トリアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
R1は、C1-C6アルキル、-(CH2)c-[C3-C8シクロアルキル]-、-(CH2)c-W、又は-(CH2)c-Z-(CH2)d-Wを表し;ここで、Wは、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、-CO2[C1-C6アルキル]、-CONR4R5、場合により置換されるフェニル基、NR4R5、het2又はhet3を表し;Zは、O又はS(O)gを表し;gは0、1、又は2を表し;R2は、5若しくは6員環のアリール又はN、O、若しくはSから選ばれる1以上のヘテロ原子を含みうる5若しくは6員環の複素環基に場合により融合するフェニル基を表し、ここで該フェニル基及び場合により融合される基は、以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で場合により置換され;環Aは、少なくとも1のNを含む4-、5-、又は6員環の飽和複素環基を表し;環Bは、フェニル基又はhet1を表し、ここで各基は、場合により置換され;R7は、H、C1-C6アルキル、OR3、-(CH2)e-R3、又は-(CH2)f-O-(CH2)e-R3を独立して表し:ここで、各R3は、H、場合によりYに置換されるC1-C6アルキル、-(CH2)g-[C3-C8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し;各R4及びR5は、独立してH、C1-C6アルキル(場合によりC1-C6アルキルオキシで置換される)、(CH2)gCO2-[C1-C6アルキル]、-SO2Me、-(CH2)g-[C3-C8シクロアルキル]、SO2Me、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し;又はR4とR5は、それらが結合するN原子と一緒になって、3〜8個の原子の複素環基を表し;Yは、独立してフェニル基、NR4R5又はhet4を表し、ここで該フェニル基は、場合により置換され;het1は、少なくとも1のNを含む(が、1以上のO又はS原子も含みうる)4-、5-、又は6員環の飽和又は不飽和複素環基を表し;het2及びhet4は、少なくとも1のNを含む(が、1以上のO又はS原子も含みうる)4-、5-、6-、又は7員環の飽和又は不飽和複素環基を表し;het3は、少なくとも1のOを含む(が、1以上のN又はS原子も含みうる)4-、5-、6-、又は7員環の飽和又は不飽和複素環基を表し;各場合において、R6は、H、場合によりYに置換されるC1-C6アルキル、-(CH2)g-[C3-C8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し;a及びbは、独立して0又は1を表し;c、d、e、及びgは、独立して0、1、2、3、又は4を表し;fは、独立して1、2、3、又は4を表す;
但し:(i) a+bは0ではなく;そして(ii) R1が-(CH2)C-Z-(CH2)d-Wを表し、かつWがNR4R5又はN結合複素環基を表す場合、dは0又は1であってはならない;そして(iii) R2が式-(CH2)eOR3、-(CH2)e-CO2R3、又は-(CH2)eOCOR3の基により置換されるフェニル基を表すか;又はhet1及び/又はhet2が式-(CH2)eOR3、-(CH2)e-CO2R3、又は-(CH2)eOCOR3により置換される場合;或いはR7が、-OR3又は-(CH2)f-O-(CH2)e-R3を表し、かつeが0である場合;或いはWが、-OR3又は-CO2R3で置換されるフェニル基を表し;かつR3がYで置換されるアルキル基を表し、かつYがNR4R5又はN結合het3を表す場合;R3は、Yで置換されるC2-C6アルキルを表さなければならない]で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和化合物は、月経困難症の治療において有用である。
Description
R1は、C1-C6アルキル、-(CH2)c-[C3-C8シクロアルキル]-、-(CH2)c-W、又は-(CH2)c-Z-(CH2)d-Wを表し;
ここで、Wは、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、-CO2[C1-C6アルキル]、-CONR4R5、フェニル基、NR4R5、het2又はhet3を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、CF3、OCF3、R3、OR3、CO2R3、CONR4R5、CN、SO2NR4R5、及びNR3SO2Meから独立して選ばれる1以上の基で場合により置換され;
Zは、O又はS(O)gを表し;
gは0、1、又は2を表し;
環Aは、少なくとも1のNを含む4-、5-、又は6員環の飽和複素環基を表し;
環Bは、フェニル基又はhet1を表し、ここで各基は、以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で場合により置換され;
R7は、H、C1-C6アルキル、OR3、-(CH2)e-R3、又は-(CH2)f-O-(CH2)e-R3を独立して表し:
ここで、各R3は、H、場合によりYに置換されるC1-C6アルキル、-(CH2)g-[C3-C8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し;
各R4及びR5は、独立してH、C1-C6アルキル(場合によりC1-C6アルキルオキシで置換される)、(CH2)gCO2-[C1-C6アルキル]、-SO2Me、-(CH2)g-[C3-C8シクロアルキル]、SO2Me、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し;又はR4及びR5は、それらが結合するN原子と一緒になって、3〜8個の原子の複素環基を表し;
Yは、独立してフェニル基、NR4R5又はhet4を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、CF3、OCF3、R4、OR4、CO2R4、CONR4R5、CN、SO2NR4R5、NR4SO2Me、及び-NR4R5から独立して選ばれる1以上の基で場合により置換され;
het2は、少なくとも1のNを含む(が、1以上のO又はS原子も含みうる)4-、5-、6-、又は7員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で置換される複素環基を表し;
het3は、少なくとも1のOを含む(が、1以上のN又はS原子も含みうる)4-、5-、6-、又は7員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により、以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で置換される複素環基を表し;
het4は、少なくとも1のNを含む(が、1以上のO又はS原子も含みうる)4-、5-、6-、又は7員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により、以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で置換される複素環基を表し;
R2、環B、het1、het2、het3、及びhet4についての置換基は、以下の表:ハロゲン、CF3、OCF3、R3、-(CH2)e-SO2Me、-(CH2)e-OR3、-(CH2)e-CO2R3、-(CH2)e-CONR4R5、-(CH2)e-CN、-(CH2)e-SO2NR4R5、-(CH2)e-NR3SO2Me、-(CH2)e-COR3、-(CH2)e-OCOR3、-(CH2)e-NHCOR3、-(CH2)e-NR3COR6、及び-(CH2)eNR4R5
から独立して選ばれ;
a及びbは、独立して0又は1を表し;
c、d、e、及びgは、独立して0、1、2、3、又は4を表し;
fは、独立して1、2、3、又は4を表す;
但し:(i) a+bは0ではなく;そして
(ii) R1が-(CH2)C-Z-(CH2)d-Wを表し、かつWがNR4R5又はN結合複素環基を表す場合、dは0又は1であってはならない;そして
(iii) R2が式-(CH2)eOR3、-(CH2)e-CO2R3、又は-(CH2)eOCOR3の基により置換されるフェニル基を表すか;又はhet1及び/又はhet2が式-(CH2)eOR3、-(CH2)e-CO2R3、又は-(CH2)eOCOR3により置換される場合;或いは
R7が、-OR3又は-(CH2)f-O-(CH2)e-R3を表し、かつeが0である場合;或いは
Wが、-OR3又は-CO2R3で置換されるフェニル基を表し;かつR3がYで置換されるアルキル基を表し、かつYがNR4R5又はN結合het3を表す場合;
R3は、Yで置換されるC2-C6アルキルを表さなければならない。
但し書(i)は、従来技術から本発明の化合物を区別する。但し書(ii)及び(iii)は、化学的に不安定な化合物を排除する。
(i) R1は、C3-C6シクロアルキル又はC1-C4アルキル、及びより好ましくは、メチル、i-プロピル、又はn-ブチルであり:
(ii) R1は、-(CH2)C-W又は-(CH2)c-Z-(CH2)d-Wであり;
(iii) R2は、ハロゲン又は-(CH2)e-OR3から選ばれる1以上の基で場合により置換されるフェニル基であり;
(iv) 環Aは、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、又はピロリジニルから選ばれ、そしてより好ましくはピペリジニル又はピペラジニルであり;
(v) 環Bは、ハロゲン、CF3、OCF3、R3、-(CH2)e-OR3、及びCNから選ばれる1以上の基で置換されるフェニル基であり;
(vi) 環Bは、非置換のフェニル基であり;
(vii) 環Bはhet1であり;
(viii) R7は、C1-C4アルキル、より好ましくはC1-C4直鎖アルキルであり、そして最も好ましくは、メチル又はエチルであり;
(ix) R7はCH2OHであり;
(x) Wは、ハロ置換されたフェニル基であり;
(xi) Wは、NR4R5であり、好ましくはNHMe、NMe2、NEt2、N(iPr)2、又はN(nPr)2から選ばれ;
(xii) Wは、C1-C6アルキルであり、好ましくはメチル又はエチルであり;
(xiii) Wは、CO2[C1-C6アルキル]であり、好ましくはCO2 tBuであり;
(xiv) Wは、het2又はhet3であり;
(xv) Wは、OMeであり;
(xvi) Wは、CONR4R5であり;
(xvii) Wは、ハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロであり;
(xviii) Zは、Oであり;
(xix) R3及びR6は、独立してC1-4アルキルであり、より好ましくは、非置換C1-4アルキルであり、さらに好ましくは、メチル又はtert-ブチルであり;
(xx) R3及びR6は、独立してH又はベンジルであり;
(xxi) R4及びR5は、H、メチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピルから独立して選ばれ;
(xxii)R4及びR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルフォリニル、及びピロリジニルから好ましくは選ばれる複素環を形成し;
(xxiii) R4及びR5は、SO2Me又はベンジルから独立して選ばれ;
(xxiv) R4及びR5は、独立してCH2CO2-[C1-C6アルキル]であり、好ましくはCH2CO2 tBuであり;
(xxiv) R4及びR5は独立して、C1-C6アルキルオキシにより置換されるC1-C6アルキルであり、好ましくは、メトキシにより置換されるC2-C3アルキルであり;
(xxv) het1は、場合により置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1.]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれ;そしてより好ましくは、場合によりR3のいずれかにより置換されるピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルから選ばれ;
(xxvi) het2は、置換又は非置換ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチル・ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれ、そしてより好ましくは、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる。さらにより好ましくは、het2はピリジニルであり;
(xxvii) het3は、置換又は非置換テトラヒドロ-フラニル又はテトラヒドロ-ピラニルから選ばれ;
(xxviii) R2、環B、het1、het2、het3、及びhet4についての置換基は独立して、CF3、R3、-(CH2)e-OR3、-(CH2)e-CO2R3、-(CH2)3-CN、-(CH2)e-SO2Me、-(CH2)e-COR3であり;
(xxix) Zは、O又はSであり;
(xxx) aは、1であり;
(xxxi) bは、0であり;
(xxxii) cは、0、1、又は2から選ばれ、そしてより好ましくはcは、0又は1から選ばれ;
(xxxiii) eは、0、1、又は2から選ばれ、そしてより好ましくは0又は1から選ばれ、さらに好ましくはeは0であり;
(xxxiv) dは、0、1、2、又は3から選ばれ、そしてより好ましくはdは、0〜2から選ばれ;
(xxxv) fは、1又は2から選ばれ、好ましくはfは1であり;
(xxvi) gは、0である。
(S)-4-[5-ブチル-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
2-[4-(4-ベンジル-5-イソブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
(S)-4-[5-メチル-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-ブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
2-[4-(4-ベンジル-5-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-シクロプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
(S)-2-{4-[5-メチル-4-(1-フェニル-プロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-プロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
2-{4-[4-ベンジル-5-(2-クロロ-フェノキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-ブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
(S)-2-{4-[5-メチル-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
2-{4-[4-ベンジル-5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン;
2-{4-[5-メチル-4-(3-メチル-ベンジル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
(S)-2-{4-[5-メチル-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン;
2-{4-[4-(3-フルオロ-ベンジル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-イル]-ピリミジン;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-ベンジルオキシメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(R)-2-[3-メチル-5-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾール-4-イル]-2-フェニル-エタノール;
2-[4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-メチル-ピリミジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1-フェニル-ピペリジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-イル]-ピラジン;
4-(4-ベンジル-5-ピペリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(S)-4-[4-(1-フェニル-エチル)-5-ピペリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(S)-4-[5-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル・エステル;
4-[4-ベンジル-5-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-{(3R)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-{(3S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
1-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピロリジン-3-オール
4-(4-ベンジル-5-ピロリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-(3-メトキシ-ベンジル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[5-メチル-4-(3-メチル-ベンジル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-(3-クロロ-ベンジル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
N-ベンジル-2-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-アセトアミド;
2-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメトキシ]-エチルアミン;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-エチル-アミン;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-(3-メトキシ-プロピル)-アミン;
1-{4-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン;
4-[4-ベンジル-5-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2]ビピリジニル;
N-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-メタンスルホンアミド;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミン;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミン;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H- [1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3'-カルボニトリル;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3'-カルボン酸アミド;
(S)-4-[4-(1-フェニル-エチル)-5-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド;
(S)-4-[4-(1-フェニル-エチル)-5-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド;
1-[4-ベンジル-5-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピペリジン-3-オール;
(R)-2-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル;
(R)-4-[4-ベンジル-5-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(S)-4-[4-ベンジル-5-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-エトキシメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメトキシ]-酢酸tert-ブチル・エステル;
N-ベンジル-2-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメトキシ]-アセトアミド;
4-(4-ベンジル-5-メチルスルファニルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-ピラゾール-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-[1,2,3]トリアゾール-2-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル
である。
4-[4-ベンジル-5-ブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-ベンジルオキシメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-ピペリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(S)-4-[4-(1-フェニル-エチル)-5-ピペリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
である。
適切な塩についての総説は、Berge et al, J. PHarm. Sci., 66, 1-19, 1977を参照のこと。
また、式(I)の化合物の多型も本発明の範囲内に含まれる。
(a) 式(II)の化合物を、式(III)の化合物と反応し;
(b) 以下の式(VI):
で表される化合物を、以下の式(VII):
で表される化合物と反応するステップ
を含む。
WSCDIは、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリドを意味し;
DCCは、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し;
HOATは、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを意味し;
HOBTは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し;
PyBOP(商標)は、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;
PyBrOP(商標)は、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロ・ホスフェートを意味し;
ムカイヤマ試薬は、2-クロロ-1-メチルピリジニウム・ヨージドを意味し;
KHMDSは、カリウム・ビス(トリメチルシリル)アミドを意味し;
ユーイング塩基(Hunig'sbase)は、N-エチルジイソプロピルアミンを意味し;
Et3Nは、トリエチルアミンを意味し;
NMMは、N-メチルモルフォリンを意味し;
HMDSは、ヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilazane);
BINAPは、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを意味し;
Dbaは、ジベンジリデンアセトンを意味し;
Bocは、tert-ブトキシカルボニルを意味し;
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味し;
p-TSAは、p-トルエンスルホン酸を意味し;
TBAFは、テトラ-ブチル・アンモニウム・フルオリドを意味し;
MeOHは、メタノールを意味し、EtOHは、エタノールを意味し、そしてEtOAcは、酢酸エチルを意味し;
THFは、テトラヒドロフランを意味し、DMSOは、ジメチル・スルホキシドを意味し、DCMは、ジクロロメタンを意味し、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを意味し、そしてNMPは、N-メチル-2-ピロリジノンを意味し;
AcOHは、酢酸を意味し、TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する。
好ましい条件は、0.4eq.の塩化マグネシウムを伴う2eq.のアミン(III)で140℃で1〜18時間であるか、又はキシレン中に1.2eq.アミン(III)、触媒:P-TSAで48時間であった。
Xは、ハロゲンなどの脱離基である。
化合物(VII)としての使用に適した化合物は、市販されているか、又は文献において周知である。
ProtがCBzである場合、好ましい方法は、エタノールなどの溶媒中の適切なパラジウム触媒を使用する加水分解である。
Protが、アリル・カルバメートである場合、好ましい条件は、テトラヒドロフラン中の1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンなどの適切なホスフィン添加剤を伴うPd2(Dba)3などの適切なパラジウム触媒とチオ安息香酸で20分間の処理である。
好ましい条件は、N,N-ジメチルホルムアミド中の1〜2.5eq.のハロゲン化物(VII)、1〜2eq.の炭酸カリウムで、50℃で4〜18時間の処理であるか、又は、1,4-ジオキサン又はNMP中の1〜2.5eq.のハロゲン化物(VII)、2〜3eq.のユーイング塩基で、還流下で18〜48時間の処理であるか、或いはトルエン中の1eq.ハロゲン化物(VII)、3.5eq.NaOt-Bu、0.08eqBINAP、0.4eq.PD(dba)2で、70℃8時間の処理であった。
カップリングは、以下の:
(i) 適切な溶媒中の過剰量の酸受容体を伴う、酸(VIII/VIII’)のアシル・クロリド誘導体+ヒドラジド(IX)、又は
(ii) 場合により触媒の存在下で、適切な溶媒中の過剰量の酸受容体を伴う、慣用のカップリング試薬を伴う酸(VIII/VIII’)+ヒドラジド(IX)、
のいずれかを使用することにより行われうる。
(i) DCM又はTHF中で、場合によりEt3N、ユーイング塩基、又はNMMなどの過剰量の3級アミンを伴う、酸(VIII/VIII’)の酸クロリド(in situで製造される)、過剰量のヒドラジドで、加熱することなく1〜24時間、或いは
(ii) THF、DCM、又はEtOAc中の過剰量のNMM、Et3N、ユーイング塩基を伴う、酸(VIII/VIII’)、WSCDI/DCC、及びHOBT/HOAT、過剰量のヒドラジド(IX)、室温で4〜48時間;又はTHF、DCM、又はEtOAc中で、過剰量のNMM、Et3N、ユーイング塩基を伴う、PYBOP(商標)/PyBrOP(商標)/ムカイヤマ試薬、過剰量のヒドラジド(IX)で、室温で4〜24時間の処理。
典型的に、例えばポリリン酸又はオキシ塩化リンなどの脱水試薬を、50〜120℃の温度で、5分〜12時間使用し、場合により該反応は、不活性気中で行われうる。或いは、オキサジアゾール(II/II')は、Rigo et al., Synth. Commun. 16(13), 1665, 1986の方法に従って調製されうる。
好ましい条件は、オキシ塩化リンで100℃2時間であるか、又はクロロベンゼン中の1.8eq.のHMDS、触媒イミダゾール、触媒TBAFで150℃18時間であった。
次に、ステップdで前部で記載された条件下で、ヒドラジド(XII/XII’)をカルボン酸又はその誘導体(R1C(O)X、[式中、XはOH又はClである])とカップリングすることにより、化合物(X/X’)を取得する。
好ましい条件:メタノール中の3eq.ヒドラジンで還流下18時間。
或いは、パラジウムが触媒するクロス-カップリング反応は、トルエン中の適切な塩基(t-BuONa)、触媒量の適切な添加剤、例えばトリn-ブチル・リン、及び適切なパラジウム触媒を使用して、不活性気中、還流下で12〜24時間行われうる。
好ましい条件は:DMF中の1eq.のアミン、2eqの炭酸カリウムで60℃3時間である。
適切な場合、ステップ(a)とステップ(g)の順番を逆にしてもよいということを、当業者は理解するだろう。
化合物(V’)は、スキーム2に示される反応に従って、式(I)の化合物に変換されうる。
式(I/I’)の化合物の合成の間、反応性のある官能基を保護し、そして脱保護することが必要であることは、当業者にとって明らかであるだろう。保護、脱保護は、慣用の技術によって達成される。例えばT W Green とP G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, による「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される。
本発明の化合物は、以下に記載の選別において試験されうる。
1.1 膜調製
ヒトV1A受容体を安定して発現するCHO細胞(CHO-hV1A)から調製された細胞膜上で受容体結合アッセイを行った。CHO-hV1A細胞系列は、ライセンス契約の下、Dept. of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OhioのMarc Thibonnierから頂いた。5%CO2加湿37℃で、10%ウシ胎児血清、2mM・L-グルタミン、15mM・HEPES、及び400μg/mlのG418を加えたDMEM/Hams・F12栄養混合培地中でCHO-hV1Aを維持した。細胞ペレットの大量生産のために、接着性CHO-hV1A細胞を、10%ウシ胎児血清、2mM・L-グルタミン、及び15mM・HEPESを加えたDMEM/Hams・F12栄養混合培地を含む850cm2のローラー・ボトル中で90〜100%コンフルエントになるまで成長させた。コンフルエントのCHO-hV1A細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、氷冷PBS中に採取し、そして1000rpmで遠心した。細胞ペレットを、使用するまで-80℃で貯蔵した。細胞ペレットを氷上で融解し、そして50mM・Tris-HCl、pH7.4、5mM・MgCl2からなり、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を加えた膜調製用緩衝液中でホモジェナイズした。細胞のホモジェネートを、4℃、1000rpmで10分遠心し、そして上清を取り除き、氷上で貯蔵した。残ったペレットを前と同様にホモジェナイズし、そして遠心した。上清を集め、そして4℃25000gで30分間遠心した。50mM・Tris-HCl、pH7.4、5mM・MgCl2、及び20%グリセロールからなる凍結緩衝液中に再懸濁し、そして少量の一定分量毎に-80℃で使用まで貯蔵した。タンパク質濃度を、ブラッドフォード試薬を使用し、BSAを基準として測定した。
膜の各新しいロットについて、飽和結合試験の前にタンパク質直線性を行った。曲線の直線部分において特異的結合を与える膜濃度を選んだ。様々な濃度の[3H]-アルギニン・ヴァソプレシン([3H]-AVP(0.05nM〜100nM))を使用して、飽和結合試験を行ない、そしてKd、及びBmaxを測定した。
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)
[式中、[L]は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、そしてKdは、スカッチャード(Scatchard)プロット分析から得た放射性リガンドの解離定数である。]
を使用して計算した。
受容体活性化の後のカルシウムの急速検出を許容するFLIRPを使用して、CHO-hV1A細胞において細胞内カルシウム放出を計測した。CHO-hV1A細胞系列は、ライセンス契約の下、Dept. of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OhioのMarc Thibonnierから頂いた。5%CO2加湿37℃で、10%ウシ胎児血清、2mM・L-グルタミン、15mM・HEPES、及び400μg/mlのG418を加えたDMEM/Hams・F12栄養混合培地中でCHO-hV1Aを維持した。アッセイの前の午後、1ウェルあたり20000個の細胞濃度で、黒色の滅菌96ウェル・プレートであって、各ウェルの底部から検査及び蛍光計測を可能にする透明の底部を備えるプレート中に撒いた。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)及び2.5mMプロベネシド、及びローディング・ダイを含む洗浄緩衝液を、アッセイ当日に新たに調製した。該ローディング・ダイは、4μM・フルオ-3-AM(DMSO及びプルロン酸(pluronic acid)中に溶解)(Molecular Probes)及び2.5mMプロベネシドを含む細胞培養液からなった。化合物をDMSO中に溶解し、そして1%DMSO、0.1%BSA、及び2.5mMプロベネシドを含むDPBSからなるアッセイ緩衝液中に希釈した。細胞を1ウェルあたり100μLのローディング・ダイと、37℃5%CO2の加湿気中で1時間インキュベーションした。色素染色された後に、デンレイ・プレート・ウォッシャー(Denley plate washer)を使用する100μL洗浄緩衝液中で3回洗浄した。細胞内の蛍光をFLIPRを使用して計測した。蛍光の読みとりは、50μLの試験化合物を加えた後30秒間、2秒の間隔で行った。いずれかの化合物のアゴニスト活性を検出するために、2秒間隔でさらに155回の計測を行った。次に50μLのアルギニン・ヴァソプレシン(AVP)を加えた。その結果、終アッセイ体積は200μLであった。さらに蛍光読み取りを、1秒間隔で120秒間行った。応答を、蛍光強度(FI)のピークとして計測した。医薬特性決定のため、基のFIを各蛍光応答から引いた。AVP投与応答曲線を得るため、各応答を、その試験におけるAVPの最高濃度に対する応答の割合(%)として表した。IC50値を測定するため、各応答を、AVPに対する応答の割合(%)として表した。アゴニストの濃度[A]、アゴニストのEC50、及び勾配を考慮に入れるチェン−プルッソフ式:
Kb=IC50/(2+[A]/A50]n)1/n-1
[式中、[A]は、AVPの濃度であり、A50は、投与量応答曲線から得たAVPのEC50であり、そしてnは、AVP投与量応答曲線の勾配である]
を使用して、IC50値を改変Kb値へと変換した。
本発明の化合物は、従来技術の化合物より、強力で、長い作用期間を有し、活性の幅広い範囲を有し、より安定で、副作用が少なく、又は選択性が高いか、或いは別のより有用な性質を有するという利点を有した。
(i) 式(I)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和化合物;
(ii) 式(I)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和化合物の製造方法;
(iii) 式(I)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和化合物を、医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と伴に含む医薬製剤;
(iv) 医薬として使用するための式(I)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又は組成物;
(v) 侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、虚血、虚血性心疾患、子宮内胎児発育遅延肺腫瘍、排尿障害、動揺病、***痛、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、***、尿路結石症の治療用医薬の製造のための、式(I)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又は組成物の使用;
(vi) 前記疾患又は疾病が、月経困難症である(v)における使用;
(vii) 侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、虚血、虚血性心疾患、子宮内胎児発育遅延肺腫瘍、排尿障害、動揺病、***痛、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、***、尿路結石症を治療するための哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物で、或いはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又は組成物で治療することを含む治療方法;
(viii) 前記疾患又は疾病が、月経困難症である、(vii)における方法;
(ix) 式(II)の新規の中間体;
(x) 月経困難症の治療のため、経口避妊薬を組み合わせたV1aアンタゴニストの使用;
(xi) 月経困難症の治療のため、式(I)の化合物と経口避妊薬との組合せの使用
を提供する。
本発明は、以下の製法及び実施例により例示される。
LCMS:m/z ES+ 288[M+H]+
LCMS: m/z ES+ 314 [M+Na]+
LCMS:m/z ES+ 328 [M+Na]+
製法4:
LCMS:m/z ES+ 314 [M+Na]+
製法5:
LCMS:m/z ES+ 396 [M+Na]+
製法6:
LCMS:m/z ES+ 314 [M+Na]+
製法7:
LCMS: m/z ES- 320[M-H]-
製法11:
LCMS: m/z ES+ 306[M+Na]+
LCMS:m/z ES-303 [M-H]-
APCI MS m/z 263 [M+H]+
LCMS :m/z ES+ 314 [M+Na]+
b-製法2から得たヒドラジドを開始物質として使用する
c-製法8から得たヒドラジドを開始物質として使用する
d-製法7から得たヒドラジドを開始物質として使用する
e-製法4から得たヒドラジドを開始物質として使用する
f-製法17から得たヒドラジドを開始物質として使用する
g-製法5から得たヒドラジドを開始物質として使用する
h-製法12から得たヒドラジドを開始物質として使用する
i-製法13から得たヒドラジドを開始物質として使用する
j-製法11から得たヒドラジドを開始物質として使用する
k-製法14から得たヒドラジドを開始物質として使用する
APCI MS m/z 288 [M+H]+
製法20:
LCMS: m/z ES+ 274[M+H]+
製法21:
LCMS: m/z ES+ 272,274[M+H]+
製法22:
LCMS: m/z ES+ 296 [M+Na]+
製法24:
LCMS: m/z ES+ 288 [M+H]+
製法25:
LCMS: m/z ES+ 309 [M+Na]+
製法27:
LCMS : m/z ES+ 267 [M+Na]+
製法28:
LCMS: m/z ES+ 288 [M+Na]+
製法29:
APCI MS m/z 330 [M+H]+
LCMS: m/z ES+ 379[M+Na]+
APCI MS m/z 260[M+H]+
APCI MS m/z 221 [M+H]+
APCI MS m/z 222 [M+H]+
APCI MS m/z 369[M+H]+
APCI MS m/z 350 [M+H]+
LCMS:m/z ES+ 297 [M+H]+
APCI MS m/z 298 [M+H]+
APCI MS m/z 280[M+H]+
LCMS:m/z ES+ 328 [M+H]+
以下の一般式:
b-製法63から得たオキサジアゾールを開始物質として使用した。生成物をエーテルから倍散した後に得た。
c-製法64から得たオキサジアゾールを開始物質として使用した。
APCI MS m/z 318 [M-H]+
実測値; C,48.01; H,6.91; N,12.85;C13H22N3O4Cl・0.3H2O
理論値; C,48.02; H, 7.01; N, 12.92%
LCMS:m/z APCI+ 253[MH-BOC]+,353[MH]+
LCMS:m/z APCI+ 342 [MH-BOC]+, 442[MH]+
LCMS:m/z APCI+ 342[MH]+
LCMS: m/z ES+ 236[M+H]+
LCMS:m/z ES+ 218 [M+H]+
LCMS:m/z ES+ 346 [M+H]+
製法81: 4-[5-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル]-モルフォリン
LCMS:m/zES+ 368 [M+Na]+
LCMS: m/z ES+ 418 [M+H]+
LCMS:m/z ES+ 331 [M+H]+
LCMS:m/z ES+ 331 [M+H]+
LCMS:m/z ES+ 410 [M+Na]+
MS:m/z ES+ 347 [M+H]+
MS:m/z ES+ 329 [M+H]+
MS :m/z ES+ 319 [M+H]+
MS:m/z ES+ 375 [M+H]+
LCMS:m/z ES+ 311 [M+H]+
LCMS:m/z ES+ 312[M+H]+, 334[M+Na]+
LCMS: m/z ES+ 312 [M+H]+, 334[M+Na]+
LCMS: m/z ES+ 338[M+H]+
B:製法27のオキサジアゾールを参照のこと
C:製法26のオキサジアゾールを参照のこと
d:製法23のオキサジアゾールを参照のこと
e:製法22のオキサジアゾールを参照のこと
f:製法30のオキサジアゾールを参照のこと
g:製法20のオキサジアゾールを参照のこと
h:製法21のオキサジアゾールを参照のこと
i:製法19のオキサジアゾールを参照のこと
j:製法25のオキサジアゾールを参照のこと
k:製法34のオキサジアゾールを参照のこと
l:製法29のオキサジアゾールを参照のこと
m:製法37のオキサジアゾールを参照のこと
HPLC・Waters・Xterra(商標)C18・5μm・19×100mm・50:50(H2O+0.1%ジエチルアミン/アセトニトリル),18ml/分・1.04分
LRMS: m/z・APCI353[M+H]+
LCMS: m/z ES+349[M+H]+
HPLC Phenomenex C8 5μm 10×150mm、50:50(H2O+0.1%ジエチルアミン/アセトニトリル)、 8ml/分・214nM 4.41分
HPLC Phenomenex C8 5μm 10×150mm、50:50(H2O+0.1%ジエチルアミン/アセトニトリル)、 8ml/分 214nM, 1.24分.
LRMS: m/z APCI 353[M+H]+
得られた物質を、N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中の2-ブロモピリミジン(170mg、1.1mmol)及び炭酸カリウム(308mg、2.2mmol)と混合し、そして50℃で4時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、そして減圧下で蒸発させた。残渣を少量のシリカゲル上に前以って吸着し、次にメタノール:水酸化アンモニウム:酢酸エチル(9:0.1:10)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体(46mg)として得た。
b- 開始物質として製法53のオキサジアゾールを使用した。ジクロロメタン:メタノール(100:0〜95:5)の溶出勾配をクロマトグラフィー溶媒として使用した。
c- 開始物質として製法52のオキサジアゾールを使用した。表題の化合物を酢酸エチルから倍散し、次に0.88アンモニアから倍散することにより単離した。
d- 開始物質として製法57のオキサジアゾールを使用した。
e- 開始物質として製法41のオキサジアゾールを使用した。
f- 開始物質として製法27のオキサジアゾールを使用した。
Claims (21)
- 以下の式(I):
R1は、C1-C6アルキル、-(CH2)c-[C3-C8シクロアルキル]-、-(CH2)c-W、又は-(CH2)c-Z-(CH2)d-Wを表し;
ここで、Wは、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、-CO2[C1-C6アルキル]、-CONR4R5、フェニル基、NR4R5、het2又はhet3を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、CF3、OCF3、R3、OR3、CO2R3、CONR4R5、CN、SO2NR4R5、及びNR3SO2Meから独立して選ばれる1以上の基で場合により置換され;
Zは、O又はS(O)gを表し;
gは、0、1、又は2を表し;
R2は、5若しくは6員環のアリール又はN、O、若しくはSから選ばれる1以上のヘテロ原子を含みうる5若しくは6員環の複素環基に場合により融合するフェニル基を表し、ここで該フェニル基及び場合により融合される基は、以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で場合により置換され;
環Aは、少なくとも1のNを含む4-、5-、又は6員環の飽和複素環基を表し;
環Bは、フェニル基又はhet1を表し、ここで各基は、以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で場合により置換され;
R7は、H、C1-C6アルキル、OR3、-(CH2)e-R3、又は-(CH2)f-O-(CH2)e-R3を独立して表し:
ここで、各場合において、R3は、H、場合によりYに置換されるC1-C6アルキル、-(CH2)g-[C3-C8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し;
各場合において、R4及びR5は、独立してH、C1-C6アルキル(場合によりC1-C6アルキルオキシで置換される)、(CH2)gCO2-[C1-C6アルキル]、-SO2Me、-(CH2)g-[C3-C8シクロアルキル]、SO2Me、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し;又はR4及びR5は、それらが結合するN原子と一緒になって、3〜8個の原子の複素環基を表し;
Yは、独立してフェニル基、NR4R5又はhet4を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、CF3、OCF3、R4、OR4、CO2R4、CONR4R5、CN、SO2NR4R5、NR4SO2Me、及び-NR4R5から独立して選ばれる1以上の基で場合により置換され;
het1は、少なくとも1のNを含む(が、1以上のO又はS原子も含みうる)4-、5-、又は6員環の飽和又は不飽和複素環基を表し;
het2は、少なくとも1のNを含む(が、1以上のO又はS原子も含みうる)4-、5-、6-、又は7員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で置換される複素環基を表し;
het3は、少なくとも1のOを含む(が、1以上のN又はS原子も含みうる)4-、5-、6-、又は7員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で置換される複素環基を表し;
het4は、少なくとも1のNを含む(が、1以上のO又はS原子も含みうる)4-、5-、6-、又は7員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる1以上の基で置換される複素環基を表し;
R2、環B、het1、het2、het3、及びhet4についての置換基は、以下の表:ハロゲン、CF3、OCF3、R3、-(CH2)e-SO2Me、-(CH2)e-OR3、-(CH2)e-CO2R3、-(CH2)e-CONR4R5、-(CH2)e-CN、-(CH2)e-SO2NR4R5、-(CH2)e-NR3SO2Me、-(CH2)e-COR3、-(CH2)e-OCOR3、-(CH2)e-NHCOR3、-(CH2)e-NR3COR6、及び-(CH2)eNR4R5
から独立して選ばれ;
各場合において、R6は、H、場合によりYに置換されるC1-C6アルキル、-(CH2)g-[C3-C8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し;
a及びbは、独立して0又は1を表し;
c、d、e、及びgは、独立して0、1、2、3、又は4を表し;
fは、独立して1、2、3、又は4を表す;
但し:(i) a+bは0ではなく;そして
(ii) R1が-(CH2)C-Z-(CH2)d-Wを表し、かつWがNR4R5又はN結合複素環基を表す場合、dは0又は1であってはならない;そして
(iii) R2が式-(CH2)eOR3、-(CH2)e-CO2R3、又は-(CH2)eOCOR3の基により置換されるフェニル基を表すか;又はhet1及び/又はhet2が、式-(CH2)eOR3、-(CH2)e-CO2R3、又は-(CH2)eOCOR3により置換される場合;或いは
R7が、-OR3又は-(CH2)f-O-(CH2)e-R3を表し、かつeが0である場合;或いは
Wが、-OR3又は-CO2R3で置換されるフェニル基を表し;かつR3がYで置換されるアルキル基を表し、かつYがNR4R5又はN結合het3を表す場合;
R3は、Yで置換されるC2-C6アルキルを表さなければならない]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和化合物。 - R2が、ハロゲン又は-(CH2)e-OR3から選ばれる1以上の基で場合により置換されるフェニル基である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、ピペリジンジイル(piperidindiyl)、ピペラジンジイル(piperazindiyl)、アゼチジンジイル(azetidindiyl)、又はピロリジンジイル(pyrrolidindiyl)から選ばれる、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、ピペリジンジイルである、請求項3に記載の化合物。
- Zが、Oである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- het1が、場合により置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1.]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- het1が、場合によりR3により置換されるピリジニル又はピリミジニルから選ばれる、請求項6に記載の化合物。
- het2が、置換又は非置換ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチル・ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- het2が、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチル・ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる、請求項8に記載の化合物。
- aが1であり、かつbが0である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の:
(S)-4-[5-ブチル-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
2-[4-(4-ベンジル-5-イソブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
(S)-4-[5-メチル-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-ブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
2-[4-(4-ベンジル-5-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-シクロプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
(S)-2-{4-[5-メチル-4-(1-フェニル-プロピル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-プロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
2-{4-[4-ベンジル-5-(2-クロロ-フェノキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-ブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
(S)-2-{4-[5-メチル-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
2-{4-[4-ベンジル-5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン;
2-{4-[5-メチル-4-(3-メチル-ベンジル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
(S)-2-{4-[5-メチル-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン;
2-{4-[4-(3-フルオロ-ベンジル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-イル]-ピリミジン;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-ベンジルオキシメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(R)-2-[3-メチル-5-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾール-4-イル]-2-フェニル-エタノール;
2-[4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-メチル-ピリミジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン;
4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1-フェニル-ピペリジン;
2-[4-(4-ベンジル-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-イル]-ピラジン;
4-(4-ベンジル-5-ピペリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(S)-4-[4-(1-フェニル-エチル)-5-ピペリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(S)-4-[5-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-4-(1-フェニル-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル・エステル;
4-[4-ベンジル-5-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-{(3R)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-{(3S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
1-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピロリジン-3-オール
4-(4-ベンジル-5-ピロリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-(3-メトキシ-ベンジル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[5-メチル-4-(3-メチル-ベンジル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-(3-クロロ-ベンジル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
N-ベンジル-2-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-アセトアミド;
2-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメトキシ]-エチルアミン;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-エチル-アミン;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-(2-メトキシ-エチル)-アミン;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-(3-メトキシ-プロピル)-アミン;
1-{4-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン;
4-[4-ベンジル-5-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2]ビピリジニル;
N-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-メタンスルホンアミド;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミン;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミン;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H- [1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3'-カルボニトリル;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-3'-カルボン酸アミド;
(S)-4-[4-(1-フェニル-エチル)-5-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド;
(S)-4-[4-(1-フェニル-エチル)-5-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド;
1-[4-ベンジル-5-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-ピペリジン-3-オール;
(R)-2-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル;
(R)-4-[4-ベンジル-5-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(S)-4-[4-ベンジル-5-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
{[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-メチル-アミノ}-酢酸tert-ブチル・エステル;
4-[4-ベンジル-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-エトキシメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメトキシ]-酢酸tert-ブチル・エステル;
N-ベンジル-2-[4-ベンジル-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメトキシ]-アセトアミド;
4-(4-ベンジル-5-メチルスルファニルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-ピラゾール-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-[1,2,3]トリアゾール-2-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル
から選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 以下の:
4-[4-ベンジル-5-ブチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-モルフォリン-4-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-ベンジルオキシメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-(4-ベンジル-5-ピペリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
(S)-4-[4-(1-フェニル-エチル)-5-ピペリジン-1-イルメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
4-[4-ベンジル-5-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
から選ばれる、請求項11に記載の化合物。 - 医薬としての式(I)に記載の化合物の使用。
- 侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、***痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、***、尿路結石症の治療方法であって、式(I)の化合物の治療有効量を、そうした疾患を患う患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患が、月経困難症である、請求項14に記載の方法。
- 侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、***痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、***、尿路結石症の治療用医薬の製造における、式(I)の化合物の使用。
- 月経困難症の治療のための、請求項16に記載の使用。
- 式(I)の化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和化合物を、医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とともに含む、医薬製剤。
- 月経困難症の治療のため、経口避妊薬と組み合わせたV1aアンタゴニストの使用。
- 前記V1aアンタゴニストが、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む、請求項20に記載の使用。
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