KR20010071936A - 항종양 활성을 갖는 피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR20010071936A
KR20010071936A KR1020017000686A KR20017000686A KR20010071936A KR 20010071936 A KR20010071936 A KR 20010071936A KR 1020017000686 A KR1020017000686 A KR 1020017000686A KR 20017000686 A KR20017000686 A KR 20017000686A KR 20010071936 A KR20010071936 A KR 20010071936A
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우에다가즈오
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다께나까히데유끼
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시오노 요시히코
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물:
[화학식 I]
[식중 R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 등이고, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 등이고, X는 -O-, -S- 등이며, Y는 5-원의 헤테로아릴-디일 등이고; Z는 임의치환된 아릴 등이다].

Description

항종양 활성을 갖는 피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES EXHIBITING ANTITUMOR ACTIVITY}
종양유전자 "ras" 예컨대 H-ras, K-ras 및 N-ras는 많은 종양에서 돌연변이되고 활성화된다. ras 종양유전자의 산물인 "Ras"는 세포 주기의 가속화 및 악성 전환과 관련된 많은 유전자 예컨대 혈관 내피 성장 인자 및 IV-유형 콜라게나제의 발현 유도로 인한 종양형성과 강하게 관련된다. 특히, 현존하는 화학요법제를 사용하여 치료하기 어려운 췌장암 (>80 %), 결장암 (>40 %), 및 폐암 (>20 %)과 같은 고형 종양에서 ras 돌연변이가 매우 빈번하다는 것이 발견되었다. 따라서, Ras가 이들에 대한 화학요법제의 개발에서 가장 중요한 표적 분자 중의 하나인 것으로 간주되었다.
파르네실-단백질-전이효소 (FPT: farnesyl-protein-transferse) 억제제 (FPTI)는 표적인 Ras인 화학요법제로 알려져 있다 (WO95/13059, WO95/25086, WO95/25092, WO95/34535, US5608067, 및 JP-A-7-112930).
활성화된 Ras를 발현시키는 세포에서, 과도한 신호가 일부 신호전달 경로 및일부 전달물질 분자 예컨대 MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) 및 P13K (Phosphatidylinositol-3-kinase)를 통해 세포 핵에 도달한다. 신호들은 핵 내의 전사 인자 예컨대 AP1 (Activator Protein-1) 및 ETS (E26 transformation specific)를 활성화시키고 이어서 이들은 전사 활성화 요소 예컨대 Ras 반응성 요소 (RRE: Ras Responsive Element)를 통해 악성 특징과 관련된 많은 유전자의 발현을 유도한다.
본 발명은 항종양 활성, 세포증식억제 활성, 및 Ras 종양유전자 산물로부터 유도되는 신호에 대한 억제 활성을 갖는 새로운 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
상기 상황에서, 본 발명의 발명가들은 Ras 종양유전자 산물로부터 유도되는 신호에 대한 억제 활성을 갖는 항종양제에 대해 연구하여 왔다.
RRE를 통한 유전자 발현의 활성화는 Ras로부터 유도되는 신호에 비례하고 이 신호는 발현량에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 발명가들은 리포터 (reporter) 유전자인 개똥벌레 루시페라제 (luciferase) 유전자의 발현이 RRE에 의해 조절되는 활성화된 Ras를 갖는 세포를 인위적으로 만들고, Ras를 통한 신호의 지표로서 세포가 나타내는 루시페라제 활성을 취해 억제제를 스크리닝하였다. 그 결과, 본 발명의 발명가들은 일련의 피리미딘 유도체들이 Ras 종양유전자 산물로부터 유도되는 신호에 대해 강력한 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명은 I) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물에 관한 것이다:
[식중 R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 임의치환된 알케닐, 임의치환된 알키닐, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아랄킬, 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기, 또는 아실 등이거나;
또는 R1과 R2, R3와 R4, 및 R2와 R3는 각각 인접한 질소 원자와 함께 O, S, 또는 N을 임의로 함유하는 동일하거나 상이한 3- 내지 6-원의 고리를 형성하고, 단 R2와 R3가 함께 고리를 형성할 때 R1과 R2및 R3와 R4는 서로 고리를 형성하지 않으며;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 임의치환된 알케닐, 임의치환된 알키닐, 임의치환된 알킬옥시, 알킬티오, 임의치환된 알킬옥시카르보닐, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 임의치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 또는 니트로이고;
X는 -N(R7)-, -NH-NH-, -O- 또는 -S-이며 (식중 R7은 수소 원자 또는 임의치환된 알킬이다);
Y는 임의치환된 5-원의 비-방향족 헤테로고리-디일 또는 임의치환된 5-원의 헤테로아릴-디일이고;
Z는 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴 알케닐, 또는 임의치환된 알케닐이다].
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
II) 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물:
[식중 R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아랄킬, 비-방향족 헤테로고리형 기, 또는 아실이고;
W는 -O-, -S-, 또는 -N(RA)-이고 (식중 A는 수소 원자 또는 임의치환된 알킬이다);
R5, R6, X 및 Z는 상기 정의된 대로이다],
III) 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물:
[식중, R5, R6, R8, R9, R10, R11및 Z는 상기 정의된 대로이다],
IV) 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물:
[식중 R12는 수소 원자 또는 알킬이고;
V는 임의치환된아릴이며;
R8, R9, R10및 R11은 상기 정의된 대로이다],
V) R1, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실인 상기 I에 기술된 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화합물,
VI) R8, R9, R10및 R11이 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실인 상기 II 내지 IV 중 어느 하나에 기술된 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화합물,
VII) I 내지 VI 중 어느 하나에 기술된 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물,
VIII) I 내지 VI 중 어느 하나에 기술된 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항종양제로서 사용하기 위한 약학적 조성물,
IX) I 내지 VI 중 어느 하나에 기술된 화합물을 활성 성분으로 함유하는 세포증식 억제제로서 사용하기 위한 약학적 조성물,
X) I 내지 VI 중 어느 하나에 기술된 화합물을 활성 성분으로 함유하는 Ras 종양유전자 산물로부터 유도되는 신호에 대한 억제제로서 사용하기 위한 약학적 조성물,
XI) I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물의 암을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도, 및
XII) 암의 병리학적 효과를 완화시키기 위해 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법으로, I 내지 VI 중 어느 하나에 기술된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어들과 조합되어 사용되는 용어 "알킬"에는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 1가 탄화수소 기가 포함된다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸등이 포함된다. 바람직하게는, C1 내지 C6 알킬이 예시된다. 더욱 바람직하게는, C1 내지 C3 알킬이 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어들과 조합되어 사용되는 용어 "알케닐"에는 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 1가 탄화수소 기가 포함된다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 프로페닐, 크로토닐, 프레닐, 각종 부테닐 이성질체 등이 포함된다. 바람직하게는, C2 내지 C6 알케닐이 예시된다. 더욱 바람직하게는, C2 내지 C3 알케닐이 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어들과 조합되어 사용되는 용어 "알키닐"에는 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 1가 탄화수소 기가 포함된다. 알키닐은 이중 결합을 함유할 수 있다. 알케닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, 6-헵티닐, 7-옥티닐 등이 포함된다. 바람직하게는, C2 내지 C6 알키닐이 예시된다. 더욱 바람직하게는, C2 내지 C3 알키닐이 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어들과 조합되어 사용되는 용어 "아릴"에는 1고리형 또는 축합고리형 방향족 탄화수소가 포함된다. 아릴의 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등이 포함된다. 바람직하게는, 페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸이 예시된다. 더욱 바람직하게는, 페닐이 예시된다.
본 명세서에서 용어 "아랄킬"에는 상기 언급된 "알킬"이 상기 언급된 "아릴"로 치환된 기가 포함된다. 아랄킬의 예로는 벤질, 페네틸 (예를 들어, 2-페닐에틸), 페닐프로필 (예를 들어, 3-페닐프로필), 나프틸메틸 (예를 들어, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸), 안트릴메틸 (예를 들어, 9-안트릴메틸) 등이 포함된다. 바람직하게는, 벤질 및 페닐에틸이 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어들과 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴"에는 산소, 황 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 내에 함유하고 상기 언급된 "아릴", "헤테로아릴", "탄소고리형 기" 및 "비-방향족 헤테로고리형 기"와 융합될 수 있는 5- 또는 6-원의 방향족 고리형 기가 포함된다. 헤테로아릴이 축합 고리일 때 헤테로아릴은 임의의 가능한 위치에서 결합된다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴), 인돌릴 (예를 들어, 3-인돌릴), 카르바졸릴 (예를 들어, 3-카르바졸릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 3-피라졸릴 및 5-피라졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴), 인다졸릴 (예를 들어, 3-인다졸릴), 인돌리지닐 (예를 들어, 6-인돌리지닐). 피리딜 (예를 들어, 3-피리딜 및 4-피리딜), 퀴놀릴 (예를 들어, 5-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예를 들어, 3-이소퀴놀릴), 아크리디닐 (예를 들어, 1-아크리디닐), 페난트리디닐 (예를 들어, 2-페난트리디닐), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 피리미디닐 (예를 들어, 4-피리미디닐), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 신놀리닐 (예를 들어, 3-신놀리닐), 프탈라지닐 (예를 들어, 2-프탈라지닐), 퀴나졸리닐 (예를 들어, 2-퀴나졸리닐), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예를 들어, 3-벤즈이속사졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴), 벤즈옥사졸릴 (예를 들어, 2-벤족사졸릴), 벤즈옥사디아졸릴 (예를 들어, 4-벤즈옥사디아졸릴), 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-이소티아졸릴), 벤즈이소티아졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이소티아졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 4-티아졸릴), 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴 및 3-푸릴), 벤조푸릴 (예를 들어, 3-벤조푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐 및 3-티에닐), 벤조티에닐 (예를 들어, 2-벤조티에닐), 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴), 옥사졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,2,4-티아디아졸릴), 4H-1,2,4-트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 2-피리돈-3-일 등이다. 바람직하게는, 피리딜, 피라지닐, 푸릴, 티에닐 등이 예시된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "5-원의 헤테로아릴-디일"에는 상기 언급된 "헤테로아릴"로부터 유도되는 5-원의 2가 기가 포함된다. 5-원의 헤테로아릴-디일의 예는 2,5-푸란디일, 2,5-티오펜디일, 2,5-피롤디일, 3,5-피라졸디일, 2,5-(1,3,4-옥사디아졸)디일, 3,5-(1,2,4-옥사디아졸)디일, 2,5-옥사졸디일, 3,5-이속사졸디일, 2,5-(1,3,4-티아디아졸)디일, 3,5-(1,2,4-티아디아졸)디일, 3,5-(4H-1,2,4-트리아졸)디일 등이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어들과 조합되어 사용되는 용어 "비-방향족 헤테로고리형 기에는 산소, 황 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 함유하는 5- 또는 7-원의 비-방향족 헤테로고리형 기, 및 두 개 이상의 상기 언급된 헤테로고리형 기가 융합된 고리형 기가 포함된다. 헤테로고리형 기의 예로는 피롤리디닐 (예를 들어, 1-피롤리디닐), 피라졸리디닐 (예를 들어, 1-피라졸리디닐), 피페리디닐 (예를 들어, 피페리디노 및2-피페리디닐), 피페라지닐 (예를 들어, 1-피페라지닐), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴리노 및 3-모르폴리닐) 등이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "5-원의 비-방향족 헤테로고리-디일"에는 상기 언급된 "비-방향족 헤테로고리형 기"로부터 유도되는 5-원의 2가 기가 포함된다. 5-원의 비-방향족 헤테로고리-디일의 예는 피롤리딘디일 (예를 들어, 2,5-피롤리딘디일) 등이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "탄소고리형 기"에는 3- 내지 7-원의 비-방향족 탄소고리형 기가 포함된다. 탄소고리기형 기의 예는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸), 시클로알케닐 (예를 들어, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐) 등이다.
본 명세서에서, "각각 인접한 질소 원자와 함께 동일하거나 상이한 3- 내지 6-원의 비-방향족 헤테로고리형 고리를 형성하는 R1과 R2, R3와 R4및 R2와 R3"의 예는 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피롤, 피리미딘, 트리아진 등이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어들과 조합되어 사용되는 용어 "아실"에는 알킬 부분이 상기 언급된 "알킬"인 알킬카르보닐 및 아릴 부분이 상기 언급된 "아릴"인 아릴카르보닐이 포함된다. 아실의 예는 아세틸, 프로파노일, 벤조일 등이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬옥시"의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 등이다. 바람직하게는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시 및 이소프로필옥시가 예시된다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬티오"의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등이다. 바람직하게는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 및 이소프로필티오가 예시된다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬옥시카르보닐"의 예는 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐 등이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "임의치환된 아미노"는 하나 또는 두 개의 상기 언급된 "알킬", "아랄킬", "아실", 임의치환된 술포닐 (예를 들어, 알킬옥시페닐술포닐), 아릴알킬렌 (예를 들어, 벤질리덴), 알킬술포닐, 카르바모일 등으로 피환된 아미노 또는 치환되지 않은 아미노를 의미한다. 임의치환된 아미노의 예는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질아미노, 벤조일아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, tert-부틸옥시카르보닐아미노, 벤질리덴아미노, 메틸술포닐아미노, 4-메톡시페닐술포닐아미노 등이다. 바람직하게는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세틸아미노가 예시된다.
"임의치환된 아랄킬"의 방향족 고리 상의 치환기는, 예를 들어, 히드록시, 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시), 임의치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 벤질리덴아미노), 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸), 알케닐 (예를 들어, 비닐 및 프로페닐), 알키닐 (예를 들어, 에티닐 및 페닐에티닐), 포르밀, 저급 알카노일 (예를 들어, 아세틸 및 프로피오닐), 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시), 아실아미노, 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐) 등이다. 이러한 치환기들은 하나 이상의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
"임의치환된 알킬", "임의치환된 알킬옥시" 및 "임의치환된 알킬옥시카르보닐"의 치환기는, 예를 들어, 히드록시, 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 임의치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르바모일아미노 및 tert-부틸옥시카르보닐아미노), 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시), 임의치환된 아랄킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시 및 4-메틸옥시페닐메틸옥시) 등이다. 이러한 치환기들은 하나 이상의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
"임의치환된 알케닐" 및 "임의치환된 알키닐"의 치환기는, 예를 들어, 히드록시, 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 임의치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르바모일아미노 및 tert-부틸옥시카르보닐아미노), 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시), 임의치환된 아랄킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시 및 4-메틸옥시페닐메틸옥시), 임의치환된 아릴 (예를 들어, 페닐) 등이다. 이러한 치환기들은 하나 이상의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
"임의치환된 알킬"의 바람직한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 히드록시메틸, 시클로헥실메틸, 카르복시에틸, 아세틸옥시에틸, 및 벤질옥시메틸이다. 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸이 예시된다.
"임의치환된 아릴", "임의치환된 헤테로아릴", "임의치환된 5-원의 헤테로아릴-디일", "임의치환된 5-원의 비-방향족 헤테로고리-디일" 및 "임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기"의 치환기는, 예를 들어, 히드록시, 임의치환된 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 에틸옥시카르보닐메틸옥시, 카르복시메틸옥시 및 4-메톡시페닐메틸옥시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도), 카르복시, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 및 tert-부틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시), 임의치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, N,N-아세틸메틸아미노, 벤질리덴아미노, 4-메톡시페닐술포닐아미노, 메틸술포닐아미노, 벤조일아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 및 tert-부틸옥시카르보닐아미노), 임의치환된 아미노술포닐 (예를 들어, 아미노술포닐), 임의치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-부틸옥시카르보닐아미노메틸 및 아미노메틸), 알케닐 (예를 들어, 비닐, 프로페닐 및 프레닐), 임의치환된 알키닐 (예를 들어, 에티닐 및 페닐에티닐), 알케닐옥시 (예를 들어, 프로페닐옥시 및 프레닐옥시), 포르밀, 아실 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 및 벤조일), 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시), 임의치환된 카르바모일 (예를 들어, 카르바모일 및 디메틸아미노카르보닐), 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐), 아릴 (예를 들어, 페닐), 아랄킬 (예를 들어, 벤질), 카르보티오아미드, 임의치환된 헤테로고리형 기 (예를 들어, 디옥솔라닐, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 피롤리디닐 및 피페리디노), 임의치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리딘 N-옥시드-4-일, 1-메틸-2-피리돈-4-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴) 등이다. 이러한 치환기들을 하나 이상의 가능한 위치에서 치환될 수 있다. 바람직하게는, 임의치환된 아미노, 할로겐, 니트로, 알킬 및 알킬옥시가 예시된다.
"임의치환된 아릴"의 예는 페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-아세틸아미노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 2-벤조일아미노페닐, 4-벤조일아미노페닐, 2-메틸술포닐아미노페닐, 2-프로피오닐아미노페닐, 2-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 2-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-에틸아미노페닐, 4-에틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 2-(4-메톡시페닐술포닐아미노)페닐, 2-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-에틸옥시카르보닐메틸옥시페닐, 2-카르복시메틸옥시페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸옥시페닐, 4-에틸옥시페닐, 4-n-프로필옥시페닐, 4-이소프로필옥시페닐, 4-tert-부틸옥시카르보닐페닐, 4-프레닐옥시페닐, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-(4-메톡시페닐메틸옥시)페닐, 4-메틸옥시카르보닐페닐, 4-아미노술포닐페닐, 4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, 4-카르복시페닐, 4-비페닐릴, 4-벤조일페닐, 4-피롤리디노페닐, 4-피페리디노페닐, 2-(3-아미노)나프틸, 2-아미노-5-클로로페닐, 2-아미노-3-클로로페닐, 2-아미노-4-클로로페닐, 2-아미노-6-클로로페닐, 4-아미노-2-클로로페닐, 2-아미노-4-플루오로페닐, 2-아미노-5-플루오로페닐, 2-아미노-6-플루오로페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 2-아미노-4,5-디플루오로페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 2-아미노-4-메틸페닐, 2-아미노-5-메틸페닐, 2-아미노-6-메틸페닐, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-메틸옥시페닐, 2-아미노-4-니트로페닐, 4-아미노-3-히드록시페닐, 2-아미노-4-카르복시페닐, 2-아미노-4-메틸옥시카르보닐페닐, 4-아미노-2-히드록시페닐, 4-아미노-3-(4-메톡시페닐메틸옥시)페닐, 2.4-디아미노페닐, 3,4-디아미노페닐, 2-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐, 2-아세틸아미노-4-플루오로페닐, 2-아세틸아미노-4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-(3-아미노)나프틸, 4-아미노-2-메틸페닐, 2-플루오로-4-니트로페닐, 4-아미노-2-메틸옥시페닐, 2-메틸옥시-4-니트로페닐, 4-플루오로-2-니트로페닐, 4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐, 4-아미노-2-에틸옥시페닐, 4-아미노-2-트리플루오로메틸옥시페닐, 2-클로로-4-니트로페닐, 2-메틸-4-니트로페닐, 4-니트로-2-트리플루오로에틸옥시페닐, 4-니트로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-에틸옥시-4-니트로페닐 등이다.
"임의치환된 헤테로아릴"의 예는 3-피리딜, 3-(2-아미노)피리딜, 5-(2-아미노)피리딜, 2-(3-아미노)피라지닐, 4-(3-아미노)피라졸릴, 5-(4-아미노-2-메틸)피리미디닐, 3-(2-아미노)티에닐, 2-(3-메틸)티에닐, 2-(5-메틸)티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 3-(2-메틸)푸릴, 3-(2,5-디메틸)푸릴, 2-(5-브로모)푸릴, 4-(2-니트로)푸란, 3-(1-메틸-4-니트로)피라졸릴, 5-(1-메틸-4-니트로)피라졸릴, 3-(5-니트로)피라졸릴, 3-(4-니트로)피라졸릴, 2-(3-피리딜)-티아졸-4-일, 2-(4-피리딜)-티아졸-4-일, 6-(1-피롤릴)-피리딘-3-일, N-메틸-2-피리돈-3-일 등이다.
"임의치환된 5-원의 헤테로아릴-디일"의 예는 2,5-푸란디일, 2,5-디티오펜디일, 2,5-피롤디일, 3,5-피라졸디일, 2,5-(1,3,4-옥사디아졸)디일, 3,5-(1,2,4-옥사디아졸)디일, 2,5-옥사졸디일, 3,5-이소옥사졸디일, 2,5-(1,3,4-티아디아졸)디일, 3,5-(1,2,4-티아디아졸)디일, 3,5-(4H-1,2,4-트리아졸)디일, 3,5-(1-메틸피라졸)디일 등이다.
"임의치환된 아릴알케닐"의 예는 4-아미노페닐에테닐 등이다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 R1내지 R6, X, Y 및 Z의 바람직한 예는 기 (a) 내지 (b)로 하기에 나타난다.
R1및 R2는 (a) 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐; (b) 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐으로 임의치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐; 및 (c) 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 할로겐으로 임의치환된 C1 내지 C3 알킬이다.
R3및 R4는 (d) 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐; (e) 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐으로 임의치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 및 (f) 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 할로겐으로 임의치환된 C1 내지 C3 알킬이다.
R5는 (g) 수소 원자, 알킬옥시, 알킬티오, 또는 임의치환된 알킬; (h) 수소 원자 또는 알킬; 및 (i) 수소 또는 C1 내지 C2 알킬이다.
R6은 (j) 수소 원자 또는 알킬; 및 (k) 수소 원자이다.
X는 (l) -O- 또는 -S-; 및 (m) -S-이다.
Y는 (n) 5-원의 헤테로아릴-디일; (o) 2,5-(1,3,4-옥사디아졸)디일, 3,5-(1,2,4-옥사디아졸)디일, 2,5-(1,3,4-티아디아졸)디일, 또는 3,5-(1,2,4-티아디아졸)디일; 및 (p) 2,5-(1,3,4-옥사디아졸)디일이다.
(Z)는 (q) 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴; (r) 임의치환된 페닐 또는 임의치환된 1고리형 헤테로아릴; 및 (s) 임의치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아실, 페닐, 알킬옥시카르보닐, 히드록시, 니트로 또는 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된, 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 바람직한 기가 하기에 주어진다.
[(R1,R2),(R3,R4),R5,R6,X,Y]=[a,d,g,j,l,n], [a,d,g,j,l,o], [a,d,g,j,l,p], [a,d,g,j,m,n], [a,d,g,j,m,o], [a,d,g,j,m,p], [a,d,g,k,l,n], [a,d,g,k,l,o], [a,d,g,k,l,p], [a,d,g,k,m,n], [a,d,g,k,m,o], [a,d,g,k,m,p], [a,d,h,j,l,n], [a,d,h,j,l,o], [a,d,h,j,l,p], [a,d,h,j,m,n], [a,d,h,j,m,o], [a,d,h,j,m,p], [a,d,h,k,l,n], [a,d,h,k,l,o], [a,d,h,k,l,p], [a,d,h,k,m,n], [a,d,h,k,m,o], [a,d,h,k,m,p], [a,d,i,j,l,n], [a,d,i,j,l,o], [a,d,i,j,l,p], [a,d,i,j,m,n], [a,d,i,j,m,o], [a,d,i,j,m,p], [a,d,i,k,l,n], [a,d,i,k,l,o], [a,d,i,k,l,p], [a,d,i,k,m,n], [a,d,i,k,m,o], [a,d,i,k,m,p], [a,e,g,j,l,n], [a,e,g,j,l,o], [a,e,g,j,l,p], [a,e,g,j,m,n], [a,e,g,j,m,o], [a,e,g,j,m,p], [a,e,g,k,l,n],[a,e,g,k,l,o], [a,e,g,k,l,p], [a,e,g,k,m,n], [a,e,g,k,m,o], [a,e,g,k,m,p], [a,e,h,j,l,n], [a,e,h,j,l,o], [a,e,h,j,l,p], [a,e,h,j,m,n], [a,e,h,j,m,o], [a,e,h,j,m,p], [a,e,h,k,l,n], [a,e,h,k,l,o], [a,e,h,k,l,p], [a,e,h,k,m,n], [a,e,h,k,m,o], [a,e,h,k,m,p], [a,e,i,j,l,n], [a,e,i,j,l,o], [a,e,i,j,l,p], [a,e,i,j,m,n], [a,e,i,j,m,o], [a,e,i,j,m,p], [a,e,i,k,l,n], [a,e,i,k,l,o], [a,e,i,k,l,p], [a,e,i,k,m,n], [a,e,i,k,m,o], [a,e,i,k,m,p], [a,f,g,j,l,n], [a,f,g,j,l,o], [a,f,g,j,l,p], [a,f,g,j,m,n], [a,f,g,j,m,o], [a,f,g,j,m,p], [a,f,g,k,l,n], [a,f,g,k,l,o], [a,f,g,k,l,p], [a,f,g,k,m,n], [a,f,g,k,m,o], [a,f,g,k,m,p], [a,f,h,j,l,n], [a,f,h,j,l,o], [a,f,h,j,l,p], [a,f,h,j,m,n], [a,f,h,j,m,o], [a,f,h,j,m,p], [a,f,h,k,l,n], [a,f,h,k,l,o], [a,f,h,k,l,p], [a,f,h,k,m,n], [a,f,h,k,m,o], [a,f,h,k,m,p], [a,f,i,j,l,n], [a,f,i,j,l,o], [a,f,i,j,l,p], [a,f,i,j,m,n], [a,f,i,j,m,o], [a,f,i,j,m,p], [a,f,i,k,l,n], [a,f,i,k,l,o], [a,f,i,k,l,p], [a,f,i,k,m,n], [a,f,i,k,m,o], [a,f,i,k,m,p], [b,d,g,j,l,n], [b,d,g,j,l,o], [b,d,g,j,l,p], [b,d,g,j,m,n], [b,d,g,j,m,o], [b,d,g,j,m,p], [b,d,g,k,l,n], [b,d,g,k,l,o], [b,d,g,k,l,p], [b,d,g,k,m,n], [b,d,g,k,m,o], [b,d,g,k,m,p], [b,d,h,j,l,n], [b,d,h,j,l,o], [b,d,h,j,l,p], [b,d,h,j,m,n], [b,d,h,j,m,o], [b,d,h,j,m,p], [b,d,h,k,l,n], [b,d,h,k,l,o], [b,d,h,k,l,p], [b,d,h,k,m,n], [b,d,h,k,m,o], [b,d,h,k,m,p], [b,d,i,j,l,n], [b,d,i,j,l,o], [b,d,i,j,l,p], [b,d,i,j,m,n], [b,d,i,j,m,o], [b,d,i,j,m,p], [b,d,i,k,l,n], [b,d,i,k,l,o], [b,d,i,k,l,p], [b,d,i,k,m,n], [b,d,i,k,m,o],[b,d,i,k,m,p], [b,e,g,j,l,n], [b,e,g,j,l,o], [b,e,g,j,l,p], [b,e,g,j,m,n], [b,e,g,j,m,o], [b,e,g,j,m,p], [b,e,g,k,l,n], [b,e,g,k,l,o], [b,e,g,k,l,p], [b,e,g,k,m,n], [b,e,g,k,m,o], [b,e,g,k,m,p], [b,e,h,j,l,n], [b,e,h,j,l,o], [b,e,h,j,l,p], [b,e,h,j,m,n], [b,e,h,j,m,o], [b,e,h,j,m,p], [b,e,h,k,l,n], [b,e,h,k,l,o], [b,e,h,k,l,p], [b,e,h,k,m,n], [b,e,h,k,m,o], [b,e,h,k,m,p], [b,e,i,j,l,n], [b,e,i,j,l,o], [b,e,i,j,l,p], [b,e,i,j,m,n], [b,e,i,j,m,o], [b,e,i,j,m,p], [b,e,i,k,l,n], [b,e,i,k,l,o], [b,e,i,k,l,p], [b,e,i,k,m,n], [b,e,i,k,m,o], [b,e,i,k,m,p], [b,f,g,j,l,n], [b,f,g,j,l,o], [b,f,g,j,l,p], [b,f,g,j,m,n], [b,f,g,j,m,o], [b,f,g,j,m,p], [b,f,g,k,l,n], [b,f,g,k,l,o], [b,f,g,k,l,p], [b,f,g,k,m,n], [b,f,g,k,m,o], [b,f,g,k,m,p], [b,f,h,j,l,n], [b,f,h,j,l,o], [b,f,h,j,l,p], [b,f,h,j,m,n], [b,f,h,j,m,o], [b,f,h,j,m,p], [b,f,h,k,l,n], [b,f,h,k,l,o], [b,f,h,k,l,p], [b,f,h,k,m,n], [b,f,h,k,m,o], [b,f,h,k,m,p], [b,f,i,j,l,n], [b,f,i,j,l,o], [b,f,i,j,l,p], [b,f,i,j,m,n], [b,f,i,j,m,o], [b,f,i,j,m,p], [b,f,i,k,l,n], [b,f,i,k,l,o], [b,f,i,k,l,p], [b,f,i,k,m,n], [b,f,i,k,m,o], [b,f,i,k,m,p], [c,d,g,j,l,n], [c,d,g,j,l,o], [c,d,g,j,l,p], [c,d,g,j,m,n], [c,d,g,j,m,o], [c,d,g,j,m,p], [c,d,g,k,l,n], [c,d,g,k,l,o], [c,d,g,k,l,p], [c,d,g,k,m,n], [c,d,g,k,m,o], [c,d,g,k,m,p], [c,d,h,j,l,n], [c,d,h,j,l,o], [c,d,h,j,l,p], [c,d,h,j,m,n], [c,d,h,j,m,o], [c,d,h,j,m,p], [c,d,h,k,l,n], [c,d,h,k,l,o], [c,d,h,k,l,p], [c,d,h,k,m,n], [c,d,h,k,m,o], [c,d,h,k,m,p], [c,d,i,j,l,n], [c,d,i,j,l,o], [c,d,i,j,l,p],[c,d,i,j,m,n], [c,d,i,j,m,o], [c,d,i,j,m,p], [c,d,i,k,l,n], [c,d,i,k,l,o], [c,d,i,k,l,p], [c,d,i,k,m,n], [c,d,i,k,m,o], [c,d,i,k,m,p], [c,e,g,j,l,n], [c,e,g,j,l,o], [c,e,g,j,l,p], [c,e,g,j,m,n], [c,e,g,j,m,o], [c,e,g,j,m,p], [c,e,g,k,l,n], [c,e,g,k,l,o], [c,e,g,k,l,p], [c,e,g,k,m,n], [c,e,g,k,m,o], [c,e,g,k,m,p], [c,e,h,j,l,n], [c,e,h,j,l,o], [c,e,h,j,l,p], [c,e,h,j,m,n], [c,e,h,j,m,o], [c,e,h,j,m,p], [c,e,h,k,l,n], [c,e,h,k,l,o], [c,e,h,k,l,p], [c,e,h,k,m,n], [c,e,h,k,m,o], [c,e,h,k,m,p], [c,e,i,j,l,n], [c,e,i,j,l,o], [c,e,i,j,l,p], [c,e,i,j,m,n], [c,e,i,j,m,o], [c,e,i,j,m,p], [c,e,i,k,l,n], [c,e,i,k,l,o], [c,e,i,k,l,p], [c,e,i,k,m,n], [c,e,i,k,m,o], [c,e,i,k,m,p], [c,f,g,j,l,n], [c,f,g,j,l,o], [c,f,g,j,l,p], [c,f,g,j,m,n], [c,f,g,j,m,o], [c,f,g,j,m,p], [c,f,g,k,l,n], [c,f,g,k,l,o], [c,f,g,k,l,p], [c,f,g,k,m,n], [c,f,g,k,m,o], [c,f,g,k,m,p], [c,f,h,j,l,n], [c,f,h,j,l,o], [c,f,h,j,l,p], [c,f,h,j,m,n], [c,f,h,j,m,o], [c,f,h,j,m,p], [c,f,h,k,l,n], [c,f,h,k,l,o], [c,f,h,k,l,p], [c,f,h,k,m,n], [c,f,h,k,m,o], [c,f,h,k,m,p], [c,f,i,j,l,n], [c,f,i,j,l,o], [c,f,i,j,l,p], [c,f,i,j,m,n], [c,f,i,j,m,o], [c,f,i,j,m,p], [c,f,i,k,l,n], [c,f,i,k,l,o], [c,f,i,k,l,p], [c,f,i,k,m,n], [c,f,i,k,m,o], [c,f,i,k,m,p]
본 발명의 바람직한 구현예는 Z는 (q) 내지 (s) 중 어느 하나이고 [(R1,R2),(R3,R4),R5,R6,X,Y]는 상기 조합 중 어느 하나인 화합물이다.
본 명세서에서, R1이 수소 원자인 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 V의 이성질체로 표시될 수 있다:
[식중, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y 및 Z는 상기 정의된 대로이고 R1은 수소 원자이다].
마찬가지로 화학식 II, III 및 IV로 표시되는 화합물도 각각 이성질체일 수 있다.
하기 화학식 XXV로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물도 약학적 조성물, 항종양제, 세포증식 억제제, 및 Ras 종양유전자 산물로부터 유도되는 신호에 대한 억제제로서 유용하다.
[식중 R15및 R16중 하나는 -NR1R2이고 (식중 R1및 R2은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 임의치환된 알케닐, 임의치환된 알키닐, 임의치환된 아릴,임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아랄킬, 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기 또는 아실이거나, 또는 인접한 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원의 고리를 형성할 수 있다), 다른 하나는 알킬티오이거나; 또는
R15및 R16모두 알킬티오이고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 임의치환된 알케닐, 임의치환된 알키닐, 임의치환된 알킬옥시, 임의치환된 알킬옥시카르보닐, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 임의치환된 아미노, 카르복시, 시아노 또는 니트로이고;
X는 -N(R7)-, -NH-NH-, -O-, 또는 -S-이고 (식중 R7은 수소 원자 또는 임의치환된 알킬이다);
Y는 임의치환된 5-원의 비-방향족 헤테로고리-디일 또는 임의치환된 5-원의 헤테로아릴-디일이며;
Z는 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 또는 임의치환된 알케닐이다].
발명을 수행하기 위한 최적의 방법
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 화학 문헌에 기술된 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 방법의 요약이 하기에 나타난다.
(합성 방법)
[식중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y 및 Z는 상기 정의된 대로이고; R13은 수소 원자 또는 히드록시 기의 보호기이다].
화학식 I로 표시되는 화합물은 Z-Y-XH (VI)를 구아니디노피리미딘 유도체 (VII)와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 물, 아세트산, 피리딘 등과 같은 용매 내의 구아니디노피리미딘 유도체 (VII)를 할로겐화수소산 예컨대 염산 및 브롬화수소산으로 처리하여 5-할로게노메틸피리미딘의 할로겐화수소 염을 산출한다. R13이 수소 원자일 때, 할로겐화제 예컨대 할로겐화 티오닐 및 할로겐화 인을 사용할 수 있다. 물, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내의 Z-Y-XH (VI) 및 수득된 염을 -20 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃에서 1 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간 동안 적절한 염기, 예를 들어 무기 염기 예컨대 수산화나트륨, 부톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 탄산칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 목적 화합물 I을 산출한다.
화합물 VI 및 화합물 VII는 하기에 나타나는 방법 A 내지 I 및 방법 J 내지 N에 의해 합성할 수 있다.
방법 A 내지 I에서, Z는 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 각 방법의 출발 물질은 시판되거나, 또는 시판되는 화합물로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
방법 A: Y는 옥사디아졸 고리이고 X는 -S-인 화합물의 합성 방법
에탄올 및 벤젠과 같은 용매 내의 화합물 VIII를 이황화탄소 및 염기 예컨대 트리에틸아민, 수산화나트륨, 탄산칼륨과 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 60 내지 100 ℃에서 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 VI-1을 산출한다.
방법 B: Y는 옥사디아졸 고리이고 X는 -O-인 화합물의 합성 방법
테트라히드로푸란 및 톨루엔과 같은 용매 내의 화합물 VIII의 용액에 카르보닐디이미다졸을 첨가하고 혼합물을 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 60 내지 120 ℃에서 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 VI-2를 산출한다.
방법 C: Y는 옥사디아졸 고리이고 X는 -N(R7)-인 화합물의 합성 방법
[식중 R7은 상기 정의된 대로이다].
에탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 내의 화합물 IX의 용액에 산화수은을 첨가하고 혼합물을 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 30 내지 80 ℃에서 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 VI-3을 산출한다.
방법 D: X는 티아디아졸 고리이고 X는 -S-인 화합물의 합성 방법
에탄올 테트라히드로푸란과 같은 용매 내의 화합물 VIII의 용액에 이황화탄소 및 염기 예컨대 트리에틸아민 및 수산화나트륨을 첨가하고 혼합물을 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃에서 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 반응시킨다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 -20 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 내지 20 ℃에서 1 분 내지 12 시간, 바람직하게는 10 분 내지 1 시간 동안 진한 황산과 반응시켜 화합물 VI-4를 산출한다.
방법 E: Y는 푸란 고리이고 X는 -S-인 화합물의 합성 방법
(단계 1)
할로겐화 푸란 예컨대 2-브로모푸란을 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(Ph3P)4및 염기 예컨대 탄산칼륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민, 및 메톡시화나트륨의 존재 하에 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 에탄올과 같은 용매 내의 화합물 X와 반응시켜 목적 화합물 XI를 산출한다 (스즈끼 반응). 반응 온도는 실온 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 80 ℃이고, 반응 시간은 5 내지 50 시간, 바람직하게는 15 내지 30 시간이다.
(단계 2)
테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 톨루엔과 같은 용매 내의 화합물 XI의 용액에 염기 예컨대 n-부틸리튬 및 sec-부틸리튬을 첨가하고 혼합물을 -100 내지 50 ℃, 바람직하게는 -80 내지 0 ℃에서 1 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 60 분 동안 교반한다. 혼합물에 황을 첨가하고 생성된 혼합물을 -100 내지 50 ℃, 바람직하게는 -80 내지 0 ℃에서 1 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 목적 화합물 VI-5를 산출한다.
방법 F: Y는 티오펜 고리이고 X는 -S-인 화합물의 합성 방법
[식중 Hal은 할로겐이다].
단계 1 및 단계 2는 방법 E의 단계 1 및 단계 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
방법 G: Y는 옥사졸 고리이고 X는 -S-인 화합물의 합성 방법
디클로로메탄, 톨루엔 및 디에틸 에테르와 같은 용매 내의 화합물 XIII의 용액에 염기 예컨대 트리에틸아민 및 수산화나트륨의 존재 하에 티오포스겐을 첨가하고 혼합물을 -20 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 40 ℃에서 1 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 반응시켜 화합물 VI-7을 산출한다.
방법 H: Y는 옥사졸 고리이고 X는 -O- 또는 -S-인 화합물의 합성 방법
(단계 1)
디클로로메탄 및 아세토니트릴과 같은 용매 내의 화합물 XIV를 축합제 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와 -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 내지 20 ℃에서 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 2 시간 동안 반응시켜 화합물 VI-8을 산출한다.
(단계 2)
톨루엔 및 디옥산과 같은 용매 내의 화합물 VI-8의 용액에 로웨손 시약 (Lawesson's reagent)를 첨가하고 혼합물을 60 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 120 ℃에서 1 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물VI-9를 산출한다.
방법 I: Y는 이속사졸 고리이고 X는 -O- 또는 -S-인 화합물의 합성 방법
[식중 R14는 C1 내지 C3 알킬이다].
(단계 1)
메탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 내의 화합물 XV를 히드록시아민과 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 내지 80 ℃에서 1 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 VI-10을 산출한다.
(단계 2)
방법 H의 단계 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 화합물 VI-11을 수득할 수 있다.
상기 방법에 구체적으로 나타나지 않는 화합물은 상기 방법 A 내지 I 일부와 공지된 방법의 조합에 의해 합성할 수 있다.
방법 J 내지 N에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R13은 상기 정의된 대로이다. 각 방법의 출발 물질은 시판되거나, 또는 시판되는 화합물로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
방법 J 내지 K는 피리미딘 고리의 구축 방법이고 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다 (Journal of Chemical Society, 1937, p-364, 같은 책, 1943, p-388 및 J.Pharm. Soc. Japan 1954, p-742 참조).
방법 L 내지 N은 방법 J 내지 방법 K에서 수득된 피리미딘 유도체에 구아니디노 기가 도입되는 방법이고, 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다 (Journal of Chemical Society, 1948, p-58, 같은 책, 1946, p-1063 및 Synthesis, 1988, p-460 참조).
방법 J: 피리미딘 고리의 합성
(단계 1)
에탄올, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드와 같은 용매 내의 화합물 XVI를 염기 예컨대 나트륨 에틸레이트 및 수산화나트륨의 존재 하에 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 내지 100 ℃에서 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 R5-C(=S)-NH2와 반응시켜 화합물 XVII를 산출한다.
(단계 2)
에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 또는 에테르-테트라히드로푸란과 같은 혼합 용매 내의 화합물 XVII를 환원제 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드 및 리튬 보로히드리드와 -80 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 내지 40 ℃에서 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 알코올 유도체를 산출한다.생성된 알코올 유도체를 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)] 등에 기술된 방법에 의해 보호하여 화합물 XVIII를 산출한다. 메틸, 에틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등이 R13으로 예시된다.
방법 K: 피리미딘 고리의 합성
(단계 1)
에탄올, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드와 같은 용매 내의 화합물 XIX를 염기 예컨대 나트륨 에틸레이트 및 수산화나트륨의 존재 하에 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 내지 100 ℃에서 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 R5-C(=NH)-NH2또는 이의 염과 반응시켜 화합물 XX 또는 염을 산출한다.
(단계 2)
용매 없이 또는 톨루엔 및 디클로로에탄과 같은 용매 내의 화합물 XX 또는 이의 염을 할로겐화제 예컨대 염화티오닐 및 옥시염화인과 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 내지 120 ℃에서 0.5 내지 12 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간 동안 반응시켜 할로겐화 유도체를 산출한다. 에탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매내의 수득된 할로겐화 유도체를 R1NH2와 -80 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 내지 30 ℃에서 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 XXI를 산출한다.
(단계 3)
이 단계는 방법 J의 단계 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
방법 L: 구아니디노 기의 도입
(단계 1)
디메틸포름아미드, 피리딘 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 내의 화합물 XVIII를 염기 예컨대 수소화나트륨의 존재 또는 부재 하에 -20 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃에서 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 R3-NCS 또는 R3R4NCS-Hal (식중 Hal은 할로겐이다)과 반응시켜 화합물 XXII를 산출한다.
(단계 2)
메탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 내의 화합물 XXII의 용액에 중금속염 또는 중금속 산화물 예컨대 HgO 및 R1R2NH를 첨가하고 혼합물을 -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 VII를 산출한다.
방법 M: 구아니디노 기의 도입
(단계 1)
디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 내의 화합물 XVIII를 염기 예컨대 수소화나트륨 및 부톡시화칼륨과 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃에서 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 반응시킨다. 혼합물에 이황화탄소 및 이어서 요오드화메틸을 첨가하고 생성된 혼합물을 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃에서 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 XXIII를 산출한다.
(단계 2)
메탄올 및 디메틸포름아미드와 같은 용매 내의 화합물 XXIII를 R3R4NH와 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃에서 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 XXIV를 산출한다.
(단계 3)
메탄올 및 디메틸포름아미드와 같은 용매 내의 화합물 XXIV를 R1R2NH와 20 내지 150 ℃, 바람직하게는 40 내지 80 ℃에서 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 4 내지 24 시간 동안 반응시켜 화합물 VII를 산출한다.
방법 N: 구아니디노 기의 도입 (R1=H)
(단계 1)
이 단계는 방법 L의 단계 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
(단계 2)
이 단계는 방법 L의 단계 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
화합물이 방법 A 내지 방법 N의 각 단계에서 반응을 방해할 수 있는 관능기 예컨대 히드록시, 메르캅토 및 아미노를 함유할 때, 문헌 예컨대 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)]에 따라 이들을 미리 보호하고 적절한 단계에서 탈보호시킬 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "용매화합물"에는, 예를 들어, 유기 용매와의 용매화합물, 수화물 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "본 발명의 화합물"에는 화합물의 약학적으로허용가능한 염 및 수화물이 포함된다. 예를 들어, 알칼리금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄, 유기 염기, 아미노산, 미네랄산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산) 또는 유기 산 (예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산)과의 염 및 이들의 수화물이 예시된다. 이러한 염 및 수화물은 통상적인 방법에 의해 형성될 수 있다. 수화물은 임의수의 물 분자와 배위될 수 있다.
프로드러그는 화학적으로 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명의 화합물의 유도체이고, 이같은 프로드러그는 가용매분해에 의해 또는 생체 내에서 화합물을 생리적 조건 하에 둠으로써 본 발명의 약학적으로 활성인 화합물로 전환된다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 방법 및 제조 방법은 문헌 예컨대 [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물이 카르복실 기를 가질 때, 기초 산 화합물을 적절한 알코올과 반응시켜 제조되는 에스테르 유도체 또는 기초 산 화합물을 적절한 아민과 반응시켜 제조되는 아미드 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 모르폴리노에틸 에스테르, N,N-디에틸글리콜아미도 에스테르 등이다. 본 발명의 화합물이 히드록시 기를 가질 때, 적절한 아실 할로겐화물 또는 적절한 산 무수물과 반응시켜 제조되는 아실옥시 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체는 -OCOC2H5, -OCOt-Bu, -OCOC15H31, -OCO(m-COONa-Ph), -OCOCH2CH2COONa, -OCOCH(NH2)CH3및 -OCOCH2N(CH3)2등이다. 본 발명의 화합물이 아미노 기를 가질 때, 적절한 산 할로겐화물 또는 적절한 산 무수물과 반응시켜 제조되는 아미드 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드 유도체는 -NHCO(CH2)20CH3및 -NHCOCH(NH2)CH3등이다.
본 발명의 화합물은 임의의 특정한 이성질체에 제한되지 않고 모든 가능한 이성질체 및 라세믹 변형물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 하기 실험적 실시예에 나타나는 바와 같이 Ras 종양유전자 산물로부터 유도되는 신호에 대해 억제 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물을 암을 위한 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 상기 질환의 치료 또는 예방을 위해 환자에게 투여할 때, 경구 투여 예컨대 분말, 과립, 정제, 캡슐, 환제 및 액체 약제, 또는 비경구 투여 예컨대 주사액, 좌약, 경피 제형, 취입 등에 의해 투여할 수 있다. 필요하다면, 유효량의 본 발명의 화합물을 부형제, 결합제, 침투제, 붕해제, 윤활제 등과 같은 적절한 약제의 부가혼합물과 혼합하여 제형화할 수 있다. 침투 주사액을 제조할 때, 본 발명의 화합물 및 적절한 담체를 멸균하여 이를 제조한다.
적절한 투여량은 환자의 상태, 투여 경로, 환자의 연령 및 환자의 체중에 따라 달라진다. 성인에게 경구 투여하는 경우, 투여량은 일반적으로 0.01-100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.1-20 ㎎/㎏/일일 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 더욱 자세하게 설명하기 위해 제공되며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예에서, 하기의 약자들을 사용한다.
Me: 메틸
Et: 에틸
Pr: n-프로필
i-Pr: 이소프로필
Bu: n-부틸
i-Bu: 이소부틸
tBu: tert-부틸
Ac: 아세틸
Ph: 페닐
MPM: p-메톡시페닐메틸
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DMSO: 디메틸술폭시드
TsOH: p-톨루엔 술폰산
TBS: tert-부틸디메틸실릴
1H-NMR에서, δ는 ppm으로 표시되고, s는 단일선이고, d는 이중선이고, t는삼중선이며, q는 사중선이고 quit는 오중선이고, sext는 육중선이며, br은 넓은 것이다. J의 값은 Hz로 표시된다.
참조예 1
단계 1
220 ㎖의 THF 내의 리튬 알루미늄 히드리드 (4.4 g)의 현탁액에 220 ㎖의 THF 내의 공지된 방법 (G. W. Kenner, B. Lythgoe, A. R. Todd and A. Topham, J. Chem. Soc., 388 (1943))에 의해 수득된 화합물 1 (22.0 g)의 용액을 빙냉에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방치하고 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 과량의 얼음을 첨가하고 추가적으로 2 시간 동안 교반하였다. 무수 황산나트륨을 혼합물에 첨가하고 침전물을 여과제거하고 메탄올로 세정하였다. 합친 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 가열하면서 에탄올에 용해시켰다. 나타난 불용성 물질을 여과제거하고 에탄올 용액을 냉각시켰다. 불용성 물질을 다시 여과제거하였다. 여액을 디에틸 에테르로 희석하고, 나타난 결정을 여과하여 14.5 g의 화합물 2를 산출하였다.
융점: 119-121 ℃
1H-NMR (CDCl3): 0.09(6H, s), 0.90(9H, s), 2.50(3H, s), 4.60(2H, s), 5.39(2H, br), 7.95(1H, s).
단계 2
200 ㎖의 DMF 내의 화합물 2 (13.9 g) 및 7.7 g의 이미다졸의 용액에 7.7 g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 빙냉에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 2.0 g의 이미다졸 및 3.4 g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트튬 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 헥산으로 희석하였다. 나타낸 결정을 여과하여 12.8 g의 화합물 3을 산출하였다.
융점: 119-121 ℃
1H-NMR (CDCl3): 0.09(6H, s), 0.90(9H, s), 2.50(3H, s), 4.60(2H, s), 5.39(2H, br),7.95(1H, s).
단계 3
90 ㎖의 DMF 내의 2.9 g의 수소화나트륨의 용액에 90 ㎖의 DMF 내의 화합물3 (18.1 g)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 6.3 ㎖의 에틸 이소티오시아네이트를 빙냉에서 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가적으로 30 분 동안 실온에서 교반하고, 빙냉시키고, 4.5 ㎖의 아세트산을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 수성 황산수소칼륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 15.8 g의 화합물 4를 산출하였다.
융점: 86-87 ℃
1H-NMR (CDCl3): 0.17(6H, s), 0.95(9H, s), 1.36(3H, t, J=7.3 Hz), 2.60(3H, s), 3.76(2H, dq, J=4.9, 7.3 Hz), 4.69(2H, s), 8.19(1H, s), 9.36(1H, br), 11.5(1H, br).
단계 4
화합물 4 (8.0 g), 5.6 g의 산화수은 (적색)과 60 ㎖의 메탄올의 혼합물에 메탄올 내의 40 % 메틸아민을 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 불용성 물질을 여과제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고 메탄올/디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과제거하고 용매를 진공에서 농축하였다. 톨루엔/헥산을 잔류물에 첨가하여 7.81 g의 화합물 5를 결정으로서 산출하였다.
융점: 150-151 ℃
1H-NMR (CDCl3): 0.10(6H, s), 0.95(9H, s), 1.28(3H, t, J=7.0 Hz), 2.49(3H, s), 2.92(3H, d, J=4.9 Hz), 3.34(2H, quint, J=7.0 Hz), 4.76(2H, s), 8.30(1H, s).
참조예 2
단계 1
35 ㎖의 톨루엔 내의 옥시염화인 (61.5 g)의 용액에 9.0 g의 공지된 방법 (A. Kreutzberger and C. Grundmann, J. Org. Chem., 388 (1961))에 의해 수득된 화합물 6을 첨가하고 생성된 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 과량의 옥시염화인을 감압 하에 제거하고 18 ㎖의 에탄올 내의 10 % 암모니아를 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 분 동안 실온에서 교반하고 불용성 물질을 제거하였다. 용매를 진공에서 농축하고 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.78 g의 화합물 7을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.40(3H, t, J=7.3 Hz), 4.38(2H, q, J=7.3 Hz), 5.61(1H, br), 7.86(1H, br), 8.62(1H, s), 8.90(1H, s).
단계 2
30 ㎖의 THF 내의 리튬 알루미늄 히드리드 (1.19 g)의 현탁액에 42 ㎖의 THF 내의 화합물 7 (4.77 g)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 미량의 물을 첨가한 후, 추가적으로 50 분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 에탄올로부터의 재결정화로 1.77 g의 화합물 8을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 4.65(2H, s), 8.09(1H, s), 8.54(1H, s).
단계 3
13 ㎖의 DMF 내의 화합물 8 (1.63 g)의 용액에 13 ㎖의 DMF 내의 및 1.33 g의 이미다졸 및 2.36 g의 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.68 g의 화합물 9를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.10(6H, s), 0.90(9H, s), 4.62(2H, s), 5.43(2H, br), 8.04(1H, s), 8.51(1H, s).
단계 4
10 ㎖의 DMF 내의 1.67 g의 수소화나트륨의 현탁액에 40 ㎖의 DMF 내의 화합물 9 (4.00 g) 및 3.81 g의 이황화탄소의 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 7.11 ㎖의 요오드화메틸을 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 추가적으로 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 황산수소칼륨을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물에 70 % 에틸아민 용액 (21.4 g)을 첨가하고 혼합물을 15 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 과량의 에틸아민을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 3.11 g의 화합물 10을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.11(6H, s), 0.96(9H, s), 1.28(6H, t, J=7.3 Hz), 3.33(4H, dq, J=5.6, 7.3 Hz), 4.77(2H, s), 8.38(1H, s), 8.52(1H, s).
참조예 3 화합물 G-1의 합성
단계 1
12 ㎖의 DMF 내의 공지된 방법 (M. Tomita, S. Uyeo, A. Takamizawa, and R. Maeda, Yakugakuzassi, 74, 742, (1943))에 의해 수득된 4-아미노-5-에톡시메틸-2-메틸피리미딘 11 (1.0 g) 및 0.74 g의 t-부톡시화칼륨의 용액에 0.58 ㎖의 에틸 이소티오시아네이트를 빙냉에서 교반하면서 적가하였다. 첨가를 끝낸 후, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 화합물 11이 사라진 것을 확인한 후, 혼합물에 0.42 ㎖의 요오드화메틸을 빙냉에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 빙냉에서 교반하고 추가적으로 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 1.42 g의 화합물 12를 산출하였다.
융점 52-53 ℃
1H-NMR (CDCl3): 1.26(3H, t, J=6.9 Hz), 1.33(3H, t, J=7.3 Hz) 2.51(3H, s), 2.55(3H, s), 3.43(2H, dq, J=7.3, 5.3 Hz), 3.60(2H, q, J=6.9 Hz), 4.61(2H, s), 8.41(1H, s), 11.18(1H, br).
단계 2
화합물 12를 아세트산 내의 브롬화수소의 25 % 용액(35 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 70 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 15 ㎖의 DMF에 용해시키고 생성된 혼합물을 15 ㎖의 DMF 내의 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (2.69 g) 및 탄산칼륨 (6.05 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 4.15 g의 화합물 G-1을 산출하였다.
융점 156-157 ℃
1H-NMR (CDCl3): 1.35(3H, t, J=7.3 Hz), 2.55(3H, s), 2.57(3H s), 3.45(3H, dq, J=7.3, 5.3 Hz) 4.58(2H, s), 8.16(2H, d, J=8.7 Hz), 8.36(2H, d, J=8.7 Hz), 8.53(1H, s), 11.31(1H, br).
실시예 1 화합물 A-1의 합성
화합물 5 (6.5 g)를 아세트산 내의 브롬화수소의 25 % 용액에 용해시키고 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 43 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 54.5 ㎖의 메탄올 내의 [R. W. Young and K. H. Wood, J. Am. Chem. Soc., 77, 400 (1955)]에 기술된 방법에 따라 수득된 2-(2-아미노페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (11.9 g) 및 수산화칼륨 (3.3 g)의 용액에 빙냉에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하고 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 화합물 A-1을 산출하였다. 디에틸 에테르로부터의 결정화에 의해 추가적으로 정제하여 5.6 g의 화합물 A-1을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 1에 나타낸다.
실시예 2 화합물 A-2의 합성
120 ㎖의 피리딘 내의 화합물 A-1 (4.77 g)의 용액에 1.0 ㎖의 아세틸 클로라이드를 빙냉에서 교반하면서 적가하였다. 2.5 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가적으로 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 클로로포름 내의 약 5%의 메탄올을 첨가하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.37 g의 화합물 A-2를 산출하였다. 물리적 데이타를 표 1에 나타낸다.
실시예 3 화합물 A-3의 합성
화합물 10 (0.17 g)을 아세트산 내의 브롬화수소의 25 % 용액 (1 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 40 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 3 ㎖의 DMF에 용해시켰다. 혼합물을 1 ㎖의 DMF 내의 2-(4-아미노페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (0.12 g) 및 t-부톡시화칼륨 (0.2 g)의 용액에 빙냉에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.07 g의 화합물 A-3을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 1에 나타낸다.
실시예 4 화합물 A-4의 합성
48 ㎖의 피리딘 내의 [M. Tomita, S. Uyeo, A. Takamizawa and R. Maeda, Yakugakuzasshi, 74, 742 (1954)]에 기술된 방법에 따라 수득된 4-아미노-5-에톡시메틸-2-메틸피리딘 (4.8 g)의 용액에 4.2 g의 메틸 이소티오시아네이트를 첨가하고 생성된 혼합물을 환류로 7 시간 동안 가열하였다. 추가적으로, 1.1 g의 메틸 이소티오시아네이트를 첨가하고 혼합물을 환류로 4 시간 동안 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여4.18 g의 4-(N'-메틸티오유레이도)-5-에톡시메틸-2-메틸피리미딘을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 2.61(3H, s), 3.28(3H, d, J=4.9 Hz) 3.62(2H, q, J=7.0 Hz), 4.52(2H, s), 8.23(1H, s), 9.48(1H, br), 11.40(1H, br).
6 ㎖의 10 % 암모니아-에탄올 내의 4-(N'-메틸티오유레이도)-5-에톡시메틸-2-메틸피리미딘 (300 ㎎)의 용액에 400 ㎖의 적색 산화수은을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 에틸 아세테이트로부터의 결정화로 117 ㎎의 4-(메틸구아니디노)-5-에톡시메틸-2-메틸피리미딘을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.26(3H, t, J=7.0 Hz), 2.51(3H, s), 2.92(3H, s), 3.59(2H, q, J=7.0 Hz) 4.52(2H, s), 6.49(1H, s), 8.25(1H, s).
아세트산 내의 25 %의 브롬화수소 10 ㎖ 내의 4-(메틸구아니디노)-5-에톡시메틸-2-메틸피리미딘 (500 ㎎)의 용액을 6 시간 동안 환류로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 14.5 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 혼합물에 2-(2-아미노페닐)-5-메르캅토옥사디아졸 (290 ㎎) 및 수산화칼륨 (350 ㎎)을 첨가하고 생성된 혼합물을 빙냉에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 210 ㎎의 원하는 화합물을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 1에 나타낸다.
실시예 5 화합물 A-5의 합성
5 ㎖의 메탄올 내의 화합물 A-4 (200 ㎎)의 현탁액에 메탄올 내의 10 % 염산 5 ㎖를 첨가하고 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올에 용해시켰다. 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고 침전물을 수집하여 193 ㎎의 화합물 A-5를 산출하였다.
원소 분석 (C, H, N, Cl)의 결과는 화합물이 디히드로클로라이드임을 나타낸다. 물리적 데이타를 표 1에 나타낸다.
실시예 6-실시예 190
화합물 A-6 내지 A-190을 실시예 1 내지 5에 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 물리적 데이타를 표 1 내지 21에 나타낸다.1H-NMR 스펙트럼용 용매에 대한 기술이 없을 때는 CDCl3을 사용하였다.
실시예 191 화합물 B-1의 합성
50 ㎖의 메탄올 내의 2-(2-아미노페닐)-5-메르캅토옥사디아졸 (2.0 g)의 용액에 600 ㎎의 수산화칼륨 및 1.48 g의 요오드화메틸을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하고 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 물로 세정하고 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 1.87 g의 2-(2-아미노페닐)-(5-메틸티오)옥사디아졸을 산출하였다.
1H-NMR: (CDCl3) 2.78(3H, s), 5.76 (2H, br), 6.74 (1H, dt, J=1.0, 7.8 Hz), 6.78(1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.26(3H, dt, J=1.5, 7.8 Hz), 7.69(1H, dd, J=1.5, 7.8 Hz).
메톡시에탄올 내의 2-(2-아미노페닐)-5-(메틸티오)옥사디아졸 (1.8 g)의 용액에 4.4 g의 히드라진 수화물을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 히드라진을 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 613 ㎎의 2-(2-아미노페닐)-5-히드라지노옥사디아졸을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 4.04(2H, br), 5.44 (2H, br), 6.66 (1H, dt, J=1.4, 7.8 Hz), 6.69(1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 7.23(1H, dt, J=1.4, 7.8 Hz), 7.23(1H, br), 7.29(1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz).
화합물 5 (100 ㎎)를 아세트산 내의 브롬화수소의 25 % 용액 (3 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 3 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 용액에 180 ㎎의 2-(2-아미노페닐)-5-히드라지노-옥사디아졸을 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올의 절반이 제거된 후, 잔류 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 55 ㎎의 화합물 II-1을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 22에 나타낸다.
실시예 192 화합물 B-2의 합성
30 ㎖의 THF 내의 2-아미노벤조익 히드라지드 (1.0 g)의 용액에 1.3 g의 카르보닐디이미다졸을 첨가하고 혼합물을 15 시간 동안 환류로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 수성 에탄올로부터 결정화하여 809 ㎎의 2-(2-아미노페닐)-5-옥사디아졸리논을 산출하였다.
1H-NMR (DMSOd6): 6.30(2H, br), 6.64(1H, ddd, J=7.9, 7.0, 0.9 Hz), 6.84(1H, dd, J=8.6, 0.9 Hz), 7.22(1H, ddd, J=8.6, 7.0, 1.5 Hz), 7.44(1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 12.50 (1H, br).
화합물 5 (200 ㎎)를 아세트산 내의 브롬화수소의 25 % 용액 (1 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 1 ㎖의 DMF에 용해시켰다. 혼합물을 5 ㎖의 DMF 내의 320 ㎎의 2-(2-아미노페닐)-5-옥사디아졸리논 및 75 ㎎의 수소화나트륨의 용액에 빙냉에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 층을 염수로 세정하고 건조시켰다. 실리카 겔을 사용하여 정제하여 40 ㎎의 원하는 화합물을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 22에 나타낸다.
실시예 193 화합물 B-3의 합성
30 ㎖의 메탄올 내의 1-(2-아미노벤조일)티오세미카르바지드 (1.3 g)의 용액에 1.52 g의 적색 산화수은을 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류로 가열하였다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 645 ㎎의 2-아미노-5-(2-아미노페닐)옥사디아졸을 산출하였다.
1H-NMR (DMSOd6): 6.53(2H, br), 6.62(1H, t, J=7.8 Hz), 6.83(1H, d, J=7.8 Hz), 7.16(1H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 7.16(2H, br), 7.43 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz).
2-아미노-5-(2-아미노페닐)옥사디아졸을 출발 물질로 사용하여, 실시예 192에 기술된 것과 유사한 방식으로 화합물 B-3 (33 ㎎)을 수득하였다. 물리적 데이타를 표 22에 나타낸다.
실시예 194 화합물 B-4의 합성
DMF 내의 2-아미노벤조익 히드라지드 (1.5 g)의 용액에 0.7 g의 메틸 이소티오시아네이트를 첨가하고 혼합물을 하루 동안 방치하였다. 용매를 제거하고 잔류물에 클로로포름을 첨가하여 2.1 g의 1-(2-아미노벤조일)-4-메틸티오세미카르바지드를 침전물로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSOd6): 2.87(3H, d, J=4.3 Hz), 6.51(1H, t, J=7.8 Hz), 6.71(1H, d, J=7.8 Hz), 7.18(1H, t, J=7.8 Hz), 7.64(1H, d, J=7.8 Hz), 7.95 (1H, br).
실시예 191에 기술된 것과 유사한 방식으로 피리미딘 유도체와의 축합반응을 수행하여 화합물 B-4를 산출하였다. 물리적 데이타를 표 22에 나타낸다.
실시예 195-196
실시예 1 내지 실시예 190에 기술된 것과 유사한 방식으로 화합물 C-1 및 화합물 C-2를 합성하였다. 물리적 데이타를 표 23에 나타낸다.
실시예 197 화합물 D-1의 합성
2-아미노니코틴산 메틸에스테르 (0.97 g) 및 1.81 g의 히드라진 수화물의 홉합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 감압 하에 과량의 히드라진을 제거하고 잔류물을 20 ㎖의 에탄올에 현탁시켰다. 현탁액에 1.65 g의 이황화탄소 및 2.19 g의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 15 시간 동안 가열하였다. 에탄올을 제거하고 잔류물에 물을 첨가하였다. 불용성 물질을 제거한 후, 수성 황산수소칼륨을 첨가하여 혼합물을 중화하고 침전물을 수집하여 0.51 g의 2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-메르캅토옥사디아졸을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3+CD3OD): 6.77(1H, dd, J=7.8, 4.9 Hz), 8.06(1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 8.19(1H, dd, J=4.9, 1.2 Hz).
화합물 10 (200 ㎎)을 아세트산 내의 브롬화수소의 25 % 용액 (1 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 2 ㎖의 DMF에 용해시켰다. 혼합물을 2 ㎖의 DMF 내의 332 ㎎의 2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 및 68 ㎎의 수소화나트륨의 용액에 빙냉에서 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 층을 염수로 세정하고 건조시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 182 ㎎의 화합물 D-1을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 24에 나타낸다.
실시예 198-실시예 241
실시예 1 내지 실시예 190 및 실시예 197에 기술된 것과 유사한 방식으로 화합물 D-2 내지 화합물 D-45를 합성하였다. 물리적 데이타를 표 24 내지 27에 나타낸다.
실시예 242 화합물 E-1의 합성
4 ㎖의 디클로로메탄 내의 1-아미노-(4-클로로벤즈알데히드)옥심 (50 ㎎)의 용액에 40 ㎎의 티오포스겐을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 혼합물에 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수성 탄산칼륨으로 추출하였다. 묽은 염산을 첨가하여 수성 층을 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 12 ㎎의 3-(4-클로로페닐)-5-메르캅토-1,2,4-옥사디아졸을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 6.96(2H, d, J=8.8 Hz), 7.32(2H, d, J=8.8 Hz).
화합물 10 (58 ㎎)을 아세트산 내의 브롬화수소의 25 % 용액 (1 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고잔류물을 2 ㎖의 DMF에 용해시켰다. 혼합물을 1 ㎖의 DMF 내의 35 ㎎의 3-(4-클로로페닐)-5-메르캅토-1,2,4-옥사디아졸 및 55 ㎎의 t-부톡시화칼륨의 용액에 빙냉에서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 예비 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 12 ㎎의 화합물 E-1을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 28에 나타낸다.
실시예 243 화합물 E-2의 합성
실시예 242에 기술된 것과 유사한 방식으로 화합물 E-2를 합성하였다. 물리적 데이타를 표 28에 나타낸다.
실시예 244 화합물 E-3의 합성
30 ㎖의 디클로로메탄 내의 2-아미노-4'-클로로아세토페논 히드로클로라이드 (1.48 g)의 용액에 1.65 g의 티오포스겐 및 3.63 g의 트리에틸아민을 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 수산화나트륨 용액 및 메탄올을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 묽은 염산을 첨가하여 수성 층을 중화시키고 생성된 유기 층을 수집하고 건조시켜 220 ㎎의 5-(4-클로로페닐)-2-메르캅토옥사졸을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 7.10(1H, s), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz), 7.52(2H, d, J=8.6 Hz).
실시예 242에 기술된 것과 유사한 방식으로 피리미딘 유도체와의 축합 반응을 수행하여 284 ㎎의 화합물 E-3을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 28에 나타낸다.
실시예 245 화합물 E-4의 합성
10 ㎖의 에탄올 내의 4-클로로벤조익 히드라지드 (500 ㎎)의 용액에 444 ㎎의 이황화탄소 및 163 ㎎의 수산화칼륨을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 에탄올을 제거하고 수득된 분말을 3 ㎖의 진한 황산에 빙냉에서 점차적으로 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수성 탄산칼륨으로 추출하고 수성 층을 진한 염산을 첨가하여 중화시켰다. 침전물을 수집하고 건조시켜 235 ㎎의 5-(4-클로로페닐)-2-메르캅토티아디아졸을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 7.46(2H, d, J=8.5 Hz), 7.62(2H, d, J=8.5 Hz), 10.26 (1H, br).
실시예 242에 기술된 것과 유사한 방식으로 피리미딘 유도체와의 축합 반응을 수행하여 301 ㎎의 화합물 E-4를 산출하였다. 물리적 데이타를 표 28에 나타낸다.
실시예 246 화합물 E-5의 합성
이사토익 무수물 (4.9 g) 및 티오세미카르바지드 (2.8 g)을 30 ㎖의 DMF에 용해시키고 생성된 혼합물을 60 내지 80 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올 및 에탄올로부터 재결정화시켜 2.94 g의 1-(2-아미노벤조일)티오세미카르바지드를 산출하였다.
1H-NMR (DMSOd6): 6.49(1H, t, J=7.8 Hz), 6.70(1H, dd, J=7.8, 1.3 Hz), 7.16(1H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 7.51(1H, br), 7.62(1H, d, J=7.8 Hz), 7.78(1H, br), 9.96 (1H, br).
1-(2-아미노벤조일)티오세미카르바지드 (500 ㎎) 및 2-에톡시에탄올의 용액에 300 ㎎의 t-부톡시화칼륨을 첨가하고 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 환류로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 수성 황산수소칼륨을 첨가하여 잔류물을 중화시켰다. 생성된 침전물을 수집하여 281 ㎎의 2-(2-아미노페닐)-5-메르캅토트리아졸을 산출하였다.
1H-NMR (DMSOd6): 6.53(2H, br), 6.62(1H, t, J=7.8 Hz), 6.83(1H, dd, J=7.8 Hz), 7.16(1H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 7.16(2H, br), 7.43(1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.78 (1H, br), 9.96(1H, br).
실시예 242에 기술된 것과 유사한 방식으로 피리미딘 유도체와의 축합 반응을 수행하여 화합물 E-5를 산출하였다. 물리적 데이타를 표 28에 나타낸다.
실시예 247 화합물 E-6의 합성
4 ㎖의 에탄올 내의 에틸 4-클로로벤조일아세테이트 (500 ㎎)의 용액에 202 ㎎의 메틸히드라진을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하여 199 ㎎의 3-(4-클로로페닐)-1-메틸피라졸린-5-온을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 3.41(3H, s), 3.58(2H, s), 7.39(2H, d, J=8.8 Hz), 7.60(2H, d, J=8.8 Hz).
디옥산 내의 상기 단계에서 합성된 화합물의 용액에 231 ㎎의 로웨손 시약을 첨가하고 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 91 ㎎의 3-(4-클로로페닐)-1-메틸-5-메르캅토피라졸을 산출하였다.
3-(4-클로로페닐)-1-메틸-5-메르캅토피라졸 (91 ㎎) 및 피리미딘 유도체를 실시예 242에 기술된 것과 유사한 방식으로 축합시켜 103 ㎎의 화합물 E-6을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 28에 나타낸다.
실시예 248 화합물 E-7의 합성
4-톨릴보론산 (500 ㎎), 2-브로모푸란 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (177 ㎎)을 24 ㎖의 디메톡시에탄과 15 ㎖의 에탄올의 혼합물에 질소 대기 하에 첨가하였다. 추가적으로 1N 탄산나트륨 (12 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하여 438 ㎎의 2-(4-톨릴)푸란을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.36(3H, s), 6.45 (1H, dd, J=3.4, 1.5 Hz), 6.59(1H, d, J=3.4Hz), 7.19(2H, d, J=8.0 Hz) 7.44(1H, d, J=1.5 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz).
5 ㎖의 THF 내의 상기 단계에서 수득된 화합물의 용액에 2.08 ㎖의 1.6 M 부틸리튬을 -78 ℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 133 ㎎의 황 분말을 첨가하고 생성된 혼합물을 추가적으로 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 묽은 염산을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하여 236 ㎎의 2-메르캅토-5-(4-톨릴)푸란을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.38(3H, s), 6.66 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.72(1H, d, J=3.8 Hz), 7.17(2H, d, J=8.2 Hz), 7.58(1H, d, J=8.2 Hz).
2-메트캅토-5-(4-톨릴)푸란 (70 ㎎)과 피리미딘 유도체를 실시예 242에 기술된 것과 유사한 방식으로 축합시켜 78 ㎎의 화합물 E-7을 산출하였다. 물리적 데이타를 표 28에 나타낸다.
표 29 내지 43에 나타난 화합물 F-1 내지 F-1142는 실시예 1 내지 248에 기술된 것과 유사한 방식으로 합성할 수 있다.
시험예 1 Ras 종양유전자 산물로부터 유도되는 세포성 신호전달에 대한 억제 효과
1) 분석에서 사용되는 세포계의 설립
루시페라제 유전자가 SV40-유래 최소 프로모터에 결찰된 리포터 플라스미드 (pGV-P (Toyo Ink, Japan))를 기초로 하여, 화학적으로 합성된 올리고뉴클로오티드 (서열: CAGGATATGACTCT, 마우스 NVL-3 (M.A.Reddy et al. (1992) Mol. Endocrinol., 6, 1051)로부터 유래됨) 사본 3 개를 프로모터의 상류에 삽입함으로써 pRRE3-luc로 불리는 플라스미드를 구축하였다. 리포좀-매개 형질감염에 의해 이러한 플라스미드로 v-ki-ras-형질전환 NIH3T3 세포 (DT 세포, Dr. Makoto Noda (Kyoto Univ., Scholl of medicine) 제공)를 형질감염시켜 각 플라스미드가 안전하게 혼입되고 유지되는 형질감염된 세포계를 수득하였다. pGV-P 및 pRRE3-형질감염된 세포계를 각각 DT-C 및 DT-R로 명명하고 하기에 기술되는 분석에서 사용하였다.
2) 시료의 제조
i) 모든 세포계들을 37 ℃에서 5 % CO2의 조건 하에 습윤화된 항온배양기에서 60 ㎎/㎖ 카나마이신 (Meiji Seika, Japan)을 함유하는 둘베코의 변형된 필수 배지 (DMEM (Dulbecco's Modified Essential Medium): 10 % 신생 송아지 혈청 (FCS (Fetal Calf Serum): Hyclone, USA))에서 항온배양하였다.
ii) DT-C 및 DT-R 세포를 바닥이 편평한 96-웰 멀티플레이트 (Sumitomo bakelite) 내로 2500 세포/웰로 접종하여 24 시간 동안 항온배양하였다.
iii) 시험 화합물을 1 ㎎/㎖ DMSO 용액으로 제조하였다.
iv) 시험 화합물의 용액을 배양물에 첨가하였다. 시험된 화합물을 10 ㎎/㎖ 내지 3-번 희석하여 0.51 ng/㎖의 농도로 사용한다.
v) 24 시간 후에, 배양물의 상층물을 완전히 흡인하고, 세포가 완전히 건조되기 전에 20 ㎖의 세포-용균 용액 (PGC-50 (Toyo Ink, Japan))을 첨가하였다. 세포를 완전히 용균시키기 위해, 멀티웰 플레이트를 실온에서 10 내지 30 분 동안 방치하였다. 플레이트를 랩으로 싸서 측정일까지 -20 ℃에서 보관하였다.
3) 시료의 측정
i) 96 웰 멀티플레이트를 37 ℃로 하여 시료를 용융시키고 90 ㎕/웰로 25 mM 트리스 (pH 7.5)를 첨가한다.
ii) 50 ㎕의 시료 (110 ㎕)를 측정용 96 웰 마이크로플레이트 (Microlite 1 (Dynatech))로 옮긴다.
iii) 발광측정기인 LUMINOUS CR9000D (Dia-Yatron, Japan)으로 시료를 측정한다. Pickatene 발광 키트 PGL2000 또는 LT2.0 (Toyo Ink, Japan)을 발광 측정용 기질 (50 ㎕/웰)로 사용하였다.
4) 결과의 판단
i) DT-C 세포 및 DT-R 세포의 루시페라제 활성을 상대적 활성과 화합물 농도가 가각 Y-축 및 X-축으로 표시되는 그래프로 작성하였다. 지표로서 DT-C 세포와 DT-R 세포의 활성 간의 분리도에 의해 판단하였다.
ii) 구체적으로, 화합물의 효능을 하기에 기술되는 2 개의 값으로 표시하였다.
a) 시험된 농도 포인트 중에서, DT-C 세포 및 DT-R 세포의 활성이 분리되는 최소 농도 (최소 활성 농도: MAC)를 화합물의 효율의 지표로 나타냈다. 이러한 분석에서 양쪽 활성의 분리가 보이지 않는 화합물 (음성)에 관해서는 MAC 값이 지적되지 않았다.
b) 시험된 농도 포인트 중에서, DT-C 세포에서 50 % 억제 농도 (IC50-C)에 가장가까운 농도를 비-특이적 전사-억제 효과의 지표 또는 세포독성의 지표로 나타냈다. 양성 화합물의 경우, DT-C 세포에서의 활성 농도의 영역 위쪽의 50 % 억제 농도를 IC50-C로 표시하였다.
분석 결과를 표 44 및 45에 나타낸다.
시험예 2 생체외 세포 성장 억제 시험
세포 및 MTT 분석
인간 판상 폐암 RERF-RC-AI, 인간 판상 폐암 Ma44, 인간 폐 선암 A549, 인간 결장암 HT29 및 인간 췌장암 PANC-1을 사용하였다. 모든 세포계들을 이글의 변형된 필수 배지 (EMEM (Eagle's Modified Essential Medium), 10 % 신생 송아지 혈청 (FCS (fetal calf serum): Hyclone, USA)로 보충됨) 및 60 ㎍/㎖ 카나마이신 (Meiji-seika, Japan)으로 배양하였다. 세포를 96-웰 마이크로플레이트에 플레이팅하였다. 24 시간 후에, 10 ㎍/웰 내지 2-번 희석하여 0.1 ㎍/웰의 농도로 화합물을 첨가하였다. 4 일 후에 MTT 분석을 수행하고 IC50값을 결정하였다. 결과를 ng/㎖의 농도로 표 46 내지 49에 나타낸다.
시험예 3 생체내 항종양 효율의 평가
마우스 결장암 Colon 26, 인간 폐암 RERF-LC-AI 및 인간 폐암 Ma44를 사용하였다. 마우스- 및 인간-유래 종양 세포를 각각 Balb/c 마우스 및 Balb/c가 없는 마우스에 연속 이식하여 유지시켰다. 종양 이식 후, 5 % 메틸셀룰로스 용액에 현탁된 화합물 A-42를 14 일 동안 매일 경구투여하였다. 종양 크기 (짧은 직경 및 긴 직경)을 실험 내내 기록하고 종양 부피를 계산하였다. 처리된 것/대조군 비율에 의해 추정되는 성장 억제로 항종양 효율을 평가하고 % 억제로 나타냈다. 14 일 동안의 30 ㎎/㎏의 화합물 A-42의 성장 억제는 Colon 26 및 RERF-LC-AI 및 Ma44에 대해 각각 70 % (P<0.01), 74 % (P<0.01) 및 66 % (P<0.01)이었다.
배합예
배합예 1
하기 성분들을 사용하여 과립을 제조하엿다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 ㎎
락토스 700 ㎎
옥수수 전분 274 ㎎
HPC-L 16 ㎎
1000 ㎎
화학식 I로 표시되는 화합물 및 락토스를 60 메쉬 체를 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통과시켰다. 이들을 트윈 쉘 블렌더로 혼합하였다. 혼합물에 HPC-L (저점액성 히드로시프로필셀룰로스)의 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 혼연시키고, 과립화시키고 (구멍 크기 0.5 내지 1 mm의 메쉬로 압출하여), 건조시킨다. 이렇게 수득된 건조된 과립을 스윙 체 (12/60 메쉬)로 체질하여 과립을 수득한다.
배합예 2
하기의 성분들을 사용하여 캡슐 충전용 분말을 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 ㎎
락토스 79 ㎎
옥수수 전분 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
100 ㎎
화학식 I로 표시되는 화합물 및 락토스를 60 메쉬 체를 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통과시켰다. 이러한 성분들 및 마그네슘 스테아레이트를 트윈 쉘 블렌더로 혼합하였다. 100 ㎎의 10-번 분쇄물을 No.5 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다.
배합예 3
하기의 성분들을 사용하여 캡슐 충전용 과립을 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 15 ㎎
락토스 90 ㎎
옥수수 전분 42 ㎎
HPC-L 3 ㎎
150 ㎎
화학식 I로 표시되는 화합물 및 락토스를 60 메쉬 체를 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통과시켰다. 이들을 혼합한 후, 혼합물에 HPC-L의 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 혼연시키고, 과립화시키고, 건조시켰다. 건조된 과립을 윤활시킨 후, 150 g을 No.4 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다.
배합예 4
하기의 성분들을 사용하여 정제를 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 ㎎
락토스 90 ㎎
미세결정 셀룰로스 30 ㎎
CMC-Na 15 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
150 ㎎
화학식 I로 표시되는 화합물, 락토스, 미세결정 셀룰로스 및 CMC-Na (카르복시메틸셀룰로스 나트륨 염)를 60 메쉬 체를 통과시킨 후 혼합하였다. 생성된 혼합물을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 정제 제형용 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을 압착하여 150 ㎎의 정제를 수득하였다.
본 발명의 피리미딘 유도체는 Ras 종양유전자 산물로부터 유도되는 신호에 대한 억제 활성을 가지므로, ras 활성화 빈도가 높은 고형 암 예컨대 췌장암, 결장암 및 폐암에 대해 효과적이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물:
    [화학식 I]
    [식중 R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 임의치환된 알케닐, 임의치환된 알키닐, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아랄킬, 임의치환된 비-방향족 헤테로고리형 기, 또는 아실 등이거나;
    또는 R1과 R2, R3와 R4, 및 R2와 R3는 각각 인접한 질소 원자와 함께 O, S, 또는 N을 임의로 함유하는 동일하거나 상이한 3- 내지 6-원의 고리를 형성하고, 단 R2와 R3가 함께 고리를 형성할 때 R1과 R2및 R3와 R4는 서로 고리를 형성하지 않고;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 임의치환된 알케닐, 임의치환된 알키닐, 임의치환된 알킬옥시, 알킬티오, 임의치환된 알킬옥시카르보닐, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 임의치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 또는 니트로이고;
    X는 -N(R7)-, -NH-NH-, -O- 또는 -S-이며 (식중 R7은 수소 원자 또는 임의치환된 알킬이다);
    Y는 임의치환된 5-원의 비-방향족 헤테로고리-디일 또는 임의치환된 5-원의 헤테로아릴-디일이고;
    Z는 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴 알케닐, 또는 임의치환된 알케닐이다].
  2. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물:
    [화학식 II]
    [식중 R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아랄킬, 비-방향족 헤테로고리형 기, 또는 아실이고;
    W는 -O-, -S-, 또는 -N(RA)-이고 (식중 A는 수소 원자 또는 임의치환된 알킬이다);
    R5, R6, X 및 Z는 상기 정의된 대로이다].
  3. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물:
    [화학식 III]
    [식중, R5, R6, R8, R9, R10, R11및 Z는 상기 정의된 대로이다].
  4. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물:
    [화학식 IV]
    [식중 R12는 수소 원자 또는 알킬이고;
    V는 임의치환된아릴이며;
    R8, R9, R10및 R11은 상기 정의된 대로이다].
  5. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실인 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화합물.
  6. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R8, R9, R10및 R11이 각각 독립적으로 수소 원자, 임의치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실인 화합물, 이의 프로드러그, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기술된 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기술된 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항종양제로서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기술된 화합물을 활성 성분으로 함유하는 세포증식 억제제로서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기술된 화합물을 활성 성분으로 함유하는 Ras 종양유전자 산물로부터 유도되는 신호에 대한 억제제로서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물의 암을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도.
  12. 암의 병리학적 효과를 완화시키기 위해 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법으로, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기술된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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