JP3645283B2 - リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は薬剤リガンド接合体を提供するものであり、そのリガンドはタンパク質ペプチドスペシファイヤー(protein peptide specifier)、カルボキシルアシル単位および自己犠牲スペーサーで構成されたペプチドリンカーを通じて薬剤成分に連結されており、またこの接合体はリソソーム酵素によって活性化される。
【0002】
【従来の技術】
担体もしくはリンカー部分および薬剤部分からなる二連化合物(bipartate compound) は公知である。これらの化合物は腫瘍関連抗原に対する免疫接合体を形成するのに重要である。しかし、場合によっては二連化合物は、その抗体が薬剤に連結する結合の固有の性質のため、または所望の標的酵素による該結合の加水分解反応を阻害する薬剤部分の電子的もしくは立体構造的特徴のために不安定である(Katzenellenbogen, J. Amer. Chem. Soc., 24 巻、 479〜480 頁、1981年) 。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、リガンド、薬剤およびペプチドリンカーで構成され、腫瘍の部位において選択的に活性化しうる腫瘍特異的薬剤リガンド接合体を提供するものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明の薬剤リガンド接合体は、少なくとも一つの薬剤分子、選択された細胞集団を標的とすることができるリガンド、ならびにカルボキシルアシルおよびタンパク質ペプチドスペシファイヤーを含有するペプチドリンカーを含有している。またこのペプチドリンカーはタンパク質ペプチド配列と薬剤間に間隔をおく自己犠牲スペーサーを含有していてもよい。
【0005】
このリガンドは、チオエーテル含有リンカー単位のアームを通じてカルボキシルアシル単位に連結され、このチオエーテル結合はこのリガンドのスルフヒドリル基の反応によって形成される。好ましい実施態様では、標的化リガンド(targeting ligand) はチオエーテルの共有結合によってペプチドリンカーに直接連結されている。
本発明の一つの態様によって、腫瘍の部位において選択的に活性化しうる薬剤接合体が提供される。
本発明の別の態様によれば、一つ以上の腫瘍関連酵素による薬剤活性化酵素開裂反応に対する高度に選択的な基質である腫瘍特異的薬剤接合体が提供される。
【0006】
本発明のさらに他の態様によって、その活性化酵素が、腫瘍の近傍に細胞障害レベルの遊離薬剤を生成させるのに充分な量で、腫瘍中に存在している酵素である、腫瘍特異的薬剤接合体が提供される。
本発明の他の態様によって、腫瘍特異性がリガンドからしか生じない腫瘍特異的薬剤接合体が提供される。
本発明の他の態様によれば、血液中の偶然的(adrantitious)プロテアーゼ類に対して安定な腫瘍特異的薬剤接合体が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、活性化された薬剤より毒性がかなり低い、前記態様による腫瘍特異的薬剤接合体が提供される。
【0007】
他の態様で、本発明は前記薬剤接合体の製造方法、および医薬組成物、および癌のような疾病を治療する際のような生物学的プロセスの変異が要望される標的細胞に接合体を送達させる方法を提供するものである。
また本発明は、温血動物に本発明の薬剤リガンド接合体を投与することによって該温血動物の腫瘍細胞の部位に活性抗腫瘍薬剤を送達させる方法を提供するものである。
一つの実施態様では、その薬剤部分はアントラシクリン抗生物質であり、リガンドは抗体であり、Aはp−アミノベンジル−カルバモイルであり、YはPheであり、ZはLysであり、ならびにnは5である。
【0008】
好ましい一つの実施態様では、そのアントラシクリンの薬剤部分はドクソルビシンであり、リガンド部分はキメラ抗体であり、Aはp−アミノベンジル−カルバモイルであり、YはPheであり、ZはLysであり、ならびにnは5である。
他の好ましい実施態様では、その薬剤部分はタクソールであり、リガンドは抗体であり、YはPheであり、ZはLysであり、ならびにnは5である。
【0009】
他の好ましい実施態様では、薬剤部分がマイトマイシンCであり、リガンドは抗体であり、YはPheであり、ZはLysであり、ならびにnは5である。
本発明の上記およびその外の態様は、タンパク質ペプチド配列および自己犠牲スペーサーで構成されたペプチドリンカーを通じてリガンドに連結される抗腫瘍剤を、その薬理学的活性を阻害するのに適正な反応性部位で誘導体化して、該抗腫瘍剤を薬理学的に不活性なペプチド誘導体の接合体に変換することによって達成することができる。
【0010】
このペプチドリンカーは、上記ペプチド誘導体を、カテプシンB,CもしくはDのような一つ以上のリソソームプロテアーゼによる薬剤活性化酵素開裂反応に対する選択基質になるように特異的に調製されたアミノ酸残基配列をもっている。この酵素開裂反応によって、ペプチドリンカー部分が薬剤接合体から除去され、抗腫瘍剤が薬理学的に活性な形態で選択的に腫瘍部位に検出される。
【0011】
薬剤を放出するのに単純な酸加水分解反応に依存しているリガンド薬剤リンカーと比べると、本発明の新規な方法は、血液中でのリンカーの加水分解反応が早すぎることが原因の全身毒性が著しく小さいので、一層多量の薬剤が腫瘍部位に送達され、ならびに本発明の方法によれば貯蔵寿命が長くなりかつ接合体の取扱い条件が簡単になる。
【0012】
本発明の薬剤リガンド接合体は、二連接合体類および遊離の薬剤よりも全身毒性が著しく少ない。本発明の接合体は、選択された標的細胞集団を治療する特異性と治療薬剤活性の両方を保持している。またこれらの接合体は、医薬として容認できる担体、希釈剤もしくは賦形剤とともに、医薬として有効な量の下記式(I)で表される化合物を含有するような医薬組成物に使用することができる。
【0013】
図1は、L2987肺系、A2780卵巣系、およびHCT116結腸系内でのBR96の発現を示す。
図2は、BR96−ドクソルビシン接合体と未接合ドクソルビシンの効力を示す。
以下の詳細な説明は本発明を一層充分に理解するために提供するものである。
【0014】
本発明は、選択された細胞集団を標的にすることができるリガンド、およびそのリガンドにペプチドリンカーによって連結された薬剤で構成された新規な薬剤リガンド接合体を提供するものである。そのペプチドリンカーは、カルボキシルアシル単位とタンパク質ペプチド配列で構成されている。またこのペプチドリンカーは、薬剤とタンパク質ペプチド配列の間に間隔を設ける自己犠牲スペーサーを含有してもよい。
【0015】
本発明に用いるリガンド分子は、抗体もしくはそのフラグメントのような免疫反応性タンパク質、ボンベシンのような非免疫反応性のタンパク質もしくはペプチドのリガンド、レクチンのごとき細胞関連受容体を認識する結合リガンド、または反応性スルフヒドリル基(−SH)をもっているかもしくはこのようなスルフヒドリル基を含有するよう修飾することができるいずれのタンパク質もしくはペプチドでもよい。本発明に用いるカルボキシルアシル単位は上記リガンドにチオエーテル結合によって連結され、薬剤は、第一級もしくは第二級のアミン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、アルデヒドまたはケトンから選択される官能基を通じてリンカーに連結される。
本発明の接合体は、下記式(I):
【0016】
【化26】
(式中、Dは薬剤部分であり;
Lはリガンドであり;
Aはカルボキシルアシル単位であり;
Yはアミノ酸であり;
Zはアミノ酸であり;
Xは自己犠牲スペーサーであり;
Wは自己犠牲スペーサーであり;
mは1,2,3,4,5または6の整数であり;
nはゼロまたは1の整数である)で表される。
【0017】
本発明をより充分に理解するために、薬剤、リガンド、ペプチドおよびスペーサーを別々に考察する。接合体の合成についてはその次に説明する。
下記の詳細な説明と特許請求の範囲において、使用される略語と命名法はアミノ酸とペプチドの化学において標準のものであり、かつ引用されるアミノ酸はすべて、特にことわらない限りL形であることは分かるであろう。
【0018】
本願で用いる略語は特にことわらない限り以下のとおりである。
AcOH:酢酸;Ala:L−アラニン;Alloc:アリルオキシカルボニル;Arg:L−アルギニン;Boc:t−ブチルオキシカルボニル;Cit:L−シトルリン;DBU:ジアゾビシクロウンデセン;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCI:直接化学イオン化;OCU:ジシクロヘキシル尿素;DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DME:1,2−ジメトキシエタン;
【0019】
DOX:ドクソルビシン;DTT:ジチオトレイトール;EEDQ:N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン:ECOAc;酢酸エチル;FAB:高速原子衝撃;Fmoc :フルオレニルメトキシカルボニル;GABA:r−アミノ酪酸;Gly:グリシン;HOBt:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HRMS:高分解質量分光法;LDL:低密度リポタンパク質;ILe:L−イソロイシン;Leu:L−ロイシン;Lys:L−リジン;MC:6−マレイミドカプロイル;
【0020】
MMA:マイトマイシンA;MMC:マイトマイシンC:Mtr:4−メトキシトリチル;NHS:N−ヒドロキシスクシンイミド;NMP:N−メチルピロリジノン;PABC:p−アミノベンジル−カルバモイル;PAB−OH:p−アミノベンジルアルコール;Phe;L−フェニルアラニン;PNP:p−ニトロフェノール;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;Trp:L−トリプトファン;Va1:L−バリン;Z:ベンジルオキシカルボニル。
【0021】
ペプチドリンカー
本発明のペプチドリンカーは、カルボキシルアシル単位およびタンパク質ペプチド配列で構成されている。またリンカーは、薬剤とタンパク質ペプチド配列との間に間隔を設ける自己犠牲スペーサーを含有していてもよい。
式Iの接合体において、ペプチドリンカーは“A−Y−Z−X−W”で表され、その“A”はカルボキシルアシル単位であり、“Y”と“Z”は各々アミノ酸でありともにタンパク質ペプチド配列を形成し、および“X”と“W”はタンパク質ペプチドと薬剤との間に間隔を設ける別個の自己犠牲スペーサーである。
【0022】
タンパク質ペプチド配列 式Iの接合体において、
Yは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびプロリンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸であり、フェニルアラニンもしくはバリンが好ましく;ならびに
Zは、リジン、アセチルもしくはホルミルで保護されたリジン、アルギニン、トシルもしくはニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルもしくはホルミルで保護されたオルニチンおよびシトルリンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸であり、リジンもしくはシトルリンが好ましい。
【0023】
アミノ酸残基配列は、得られたペプチド誘導体の薬剤接合体から、一つ以上の腫瘍関連プロテアーゼによって、選択的に酵素によって開裂されるように特異的に調製される。
ペプチドリンカーのアミノ酸残基連鎖の長さは、ジペプチドの長さ〜テトラペプチドの長さの範囲が好ましい。しかし、8個のアミノ酸残基のような長いペプチドリンカーも適切に使用できることは理解されるであろう。
【0024】
代表的なペプチドリンカーグループの下記群を、本発明の接合体をさらに説明するために挙げる。
Phe−Lys,Val−Lys,Phe−Phe−Lys,D−Phe−Phe−Lys,Gly−Phe−Lys,Ala−Lys,Val−Cit,Phe−Cit,Leu−Cit,Ile−Cit,Trp−Cit,Phe−Ala,Gly−Phe−Leu−Gly,Ala−Leu−Ala−Leu,Phe−Ng −tosyl−Arg、およびPhe−Ng −ニトロ−Arg.
ペプチド配列の好ましい実施態様の特定の例としては、Phe−Lys,Val−Lys,Val−Cit、およびD−Phe−L−Phe−Lysが挙げられる。
【0025】
本発明に用いるのに適切な多数の特定のペプチドリンカー分子は、特定の腫瘍関連プロテアーゼによる酵素開裂反応に対するその選択性を設計し最適化することができる。本発明に使用するのに好ましいペプチドリンカーは、そのプロテアーゼ類であるカテプシンB,CおよびDに対して最適化されているリンカーである。カテプシンBは、pH5.3において(37℃),(t1/2=3.0時間)でDOXを接合体から放出することを示した。
【0026】
スペーサー 本発明の薬剤接合体は、薬剤部分とタンパク質ペプチド部分間に間隔を設けこれらと共有結合する中間の自己犠牲スペーサーの部分を使用してもよい。自己犠牲スペーサーは、二つの間隔をおいた化学的部分と共有結合を行い通常安定な三連分子にすることができる二官能性化学的部分として定義することができ、酵素開裂反応によって上記三連分子から、前記の間隔をおいた化学的部分の一つを放出し、前記酵素開裂反応に続いて、該分子の残りの部分から前記の間隔をおいた化学的部分の他方を自発的に開裂させて放出する。
【0027】
本発明によれば、その自己犠牲スペーサーは、その十分の末端がタンパク質ペプチド部分に共有結合され、そして他方の末端が、誘導体化されると薬理活性が阻害される薬剤部分の化学的反応性部位に共有結合され、その結果、上記のタンパク質ペプチド部分と薬剤部分の間に間隔が設けられるとともに両部分と共有結合されて三連分子が形成され、その三連分子は標的酵素が不在の場合は安定で薬理学的に不活性であるが、スペーサー部分とタンパク質ペプチド部分を共有結合している結合部において前記標的酵素によって酵素的に開裂可能で、開裂されるとタンパク質ペプチド部分を三連分子から放出する。
【0028】
次にこのような酵素による開裂反応によって、スペーサー部分の自己犠牲特性が活性化され、スペーサー部分を薬剤部分に共有結合させている結合の自然開裂反応が開始され、その結果薬剤が薬理学的に活性な形態で放出される。
式Iの接合体において、
Xは薬剤部分とアミノ酸の間に間隔を設けかつ両者と共有結合しているスペーサー部分であり、そのスペーサーはT部分を通じて薬剤部分に連結され、かつ下記の式:
【0029】
【化27】
(式中、TはO,NまたはSである)、
−HN−R′−COT (IV)
(式中ではO,NまたはSであり、およびR′はC1 −C5 アルキルである)、
【0030】
【化28】
(J. Med. Chem., 27巻、1447頁 1984年)(式中、TはO,NまたはSであり、およびR2 はHまたはC1 −C5 アルキルである)、もしくは
【0031】
【化29】
で表され;または
Wは式(VII):
【0032】
【化30】
(式中、TはO,SまたはNである)で表されるスペーサー部分である。
“C1 −C5 アルキル”という用語はここで用いる場合、特にことわらない限り1〜5個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖の炭化水素連鎖を含むことを意味し、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、sec−ブチル、イソブチル、n−ブチルなどが含まれる。
本発明に使用するのに適切な好ましいスペーサー部分は、下記式(IIIa):
【0033】
【化31】
で表されるPABCである。
本発明に用いるのに適切な他の好ましいスペーサー部分は、下記式(IVa):
【0034】
【化32】
で表されるGABAである。
本発明に用いるのに適切なさらに他の好ましいスペーサー部分は下記式(IVb):
【0035】
【化33】
で表されるα,α−ジメチルGABAである。
本発明に用いるのに適切な他の好ましいスペーサー部分は、下記式(IVc):
【0036】
【化34】
で表されるβ,β−ジメチルGABAである。
カルボキシルアシル単位 式(I)の接合体において、カルボキシルアシル単位“A”は、リガンド由来の硫黄原子を通じて、リガンドに連結されている。本発明の接合体の代表例は下記式(IXa)、(IXb)、(IXc)、(IXd)および(IXe)で表される化合物であり、これらの式中“A”は括弧内の化合物である。
式(IXa):
【0037】
【化35】
(式中、qは1〜10であり、およびL,Y,Z,X,W,D,nおよびmは前記定義と同じである)で表される化合物;
式(IXb):
【0038】
【化36】
(式中、L,Y,Z,X,W,D,nおよびmは前記定義と同一である)で表され、4−(N−マレイミドメチル)−シクロヘキサン−1−カルボン酸スクシンイミジル(SMCC)(Pierce Catalog p. E-15, 1992年) から製造される化合物;
式(IXc):
【0039】
【化37】
(式中、L,Y,Z,X,W,D,nおよびmは前記定義と同一である)で表され、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)(Pierce Catalog p. E-16, 1992年) から製造される化合物;
式(IXd):
【0040】
【化38】
(式中、L,Y,Z,X,W,D,nおよびmは前記定義と同一である)で表され、4−(p−マレイミドフェニル)酪酸スクシンイミジル(SMPB)(Pierce Catalog p. E-18, 1992年) から製造される化合物;
式(IXe):
【0041】
【化39】
(式中、L,Y,Z,X,W,D,nおよびmは前記定義と同一である)で表され、(4−ヨードアセチル)アミノ安息香酸N−スクシンイミジル(SIAB)(Pierce Catalog p. E-17, 1992年) から製造される化合物;または
Aはペプチドに連結し、かつリガンド由来の硫黄原子およびカルボキシルアシル単位由来の硫黄原子を通じてリガンドに連結されジチオ結合を形成する化合物である。
本発明の接合体の代表例は下記式(Xa),(Xb)および(Xc)で表される化合物である。
式(Xa):
【0042】
【化40】
(式中、L,Y,Z,X,W,D,nおよびmは前記定義と同一である)で表され、3−(2−ピリジルジチオ)プロピオン酸N−スクシンイミジル(SPDP)(Pierce Catalog p. E-13, 1992年) から製造される化合物;
式(Xb):
【0043】
【化41】
(式中、L,Y,Z,X,W,D,nおよびmは前記定義と同一である)で表され、4−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−(2−ピリジルジチオ)−トルエン(SMPT)(Pierce Catalog p. E-12, 1992年) から製造される化合物;および
式(Xc):
【0044】
【化42】
(式中、L,Y,Z,X,W,D,nおよびmは前記定義と同一である)で表され、長い連鎖のSPDP(Pierce Catalog p. E-14, 1992年) から製造される化合物;である。
【0045】
薬剤
本発明の薬剤接合体は、薬剤が特に有用な場所にある所望の細胞に薬剤を運ぶリガンド独得の性能のため、対応する薬剤が有効でかつ優れた効力を有する通常の目的に有効である。さらに本発明の接合体は与えられた生物学的応答を修飾するのに使用できるので、その薬剤部分は古典的な化学治療剤に限定されないと考えられる。例えばその薬剤部分は所望の生物活性を有するタンパク質またはポリペプチドでもよい。このようなタンパク質としては例えば腫瘍壊死因子のようなタンパク質がある。
【0046】
本発明に用いる好ましい薬剤は細胞障害性薬剤、特にガンの治療に用いられる薬剤である。このような薬剤としては、一般にDNA損傷剤類、代謝拮抗物質類、天然産物およびその類似体がある。好ましいクラスの細胞障害性薬剤としては、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤およびチミジルシンターゼ阻害剤のような酵素阻害剤;DNA挿入剤、DNA開裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラシクリン群の薬剤、ビンカ薬剤(Vinca drug)、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞障害性ヌクレオシド類、プテリジン群の薬剤、ジイネン類(diynenes)、ポドフィロトキシン類、分化誘導剤類およびタクソール類がある。
【0047】
これらのクラスの中で特に有用なものは、例えば、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、ロイロシン、ロイロシデイン(leurosideine)、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、マイトマイシンC、マイトマイシンA、カルミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン(tallysomycin)、ポドフィロトキシンおよびポドフィロトキシンの誘導体例えばエトポシドもしくはエトポシド誘導体、ビンブラスチン、ビンクレスチン、ビンデシン、タクソール、タキソテール(taxotere)レチノイン酸、酪酸、N8 −アセチルスペルミジン、カンプトテシン、およびその類似体である。
【0048】
先に述べたように、当該技術分野の当業者は、本発明の接合体を製造するのに、その化合物の反応を一層便利にするために化学的修飾を行って所望の化合物にすることができる。
式Iの接合体において、
Dはその骨格に側鎖を有する薬剤部分であり、薬剤の骨格は化学的に反応性の官能基によってタンパク質ペプチドリンカーに結合されている。そして前記官能基は第一級もしくは二級のアミン、ヒドロキル、スルフヒドリル、カルボキシル、アルデヒドまたはケトンからなる群から選択される。
【0049】
前記のアミノ含有薬剤の代表例はマイトマイシンC、マイトマイシンA、ダウノルビシン、ドクソルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、9−アミノカンプトテシン、N8 −アセチルスペルミジン、1−(2−クロロエチル)−1,2−ジメタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、シタラビンおよびその誘導体である。
【0050】
前記のアルコール基を含有する薬剤の代表例は、エトポシド、カンプトテシン、タクソール、エスペラマイシン(esperamicin)、1,8−ジヒドロキシ−ビシクロ〔7.3.1〕トリデカ−4−9−ジエン−2,6−ジイン−13−オン(米国特許第5,198,560号)、ポドフィロトキシン、アングイジン(anguidine)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、モルホリン−ドクソルビシン、n−(5,5−ジアセトキシ−ペンチル)ドクソルビシンおよびその誘導体である。
【0051】
前記のスルフヒドリルを含有する薬剤の代表例はエスペラマイシンと6−メルカプトリンおよびその誘導体である。
前記のカルボキシルを含有する薬剤の代表例は、メトトレキセート、カンプトテシン(そのラクトン環を開いた形態)、酪酸、レチノイン酸およびその誘導体である。
【0052】
前記のアルデヒドおよびケトンを含有する薬剤の代表例は、アングイジンおよびドクソルビシンのごときアントラシクリン類、ならびにその誘導体である。本発明の薬剤として用いる非常に好ましい群の細胞障害性薬剤としては下記式で表される薬剤が含まれる。
下記式(1)で表されるマイトマイシン群:
【0053】
【化43】
(式中、R1 は水素またはメチルであり;
R2 は−NH2 ,−OCH3 ,−O(CH2 )2 OH,−NH(CH2 )2 SS(CH2 )2 NHAc,−NHCH−C≡CH,−NH(CH2 )2 SS(C6 H4 )NO2 ,−O(CH2 )2 SS(CH2 )2 OH,−N=CH−NHOCH3 ,−NH(C6 H4 )OH,−NH(CH2 )2 SS(CH2 )2 NHCO(CH2 )2 CH(NH2 )COOH、
【0054】
【化44】
【0055】
下記式(2)で表されるブレオマイシン群:
【0056】
【化45】
(式中、R1 はヒドロキシ、アミノ、C1 −C3 アルキルアミノ、ジ(C1 −C3 アルキル)アミノ、C4 −C6 ポリメチレンアミノ、
【0057】
【化46】
下記式(3)で表されるメトトレキセート群:
【0058】
【化47】
(式中、R1 はアミノまたはヒドロキシであり;
R2 は水素またはメチルであり;
R3 は水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
R4 はヒドロキシまたはそのカルボン酸の塩を完成する部分である)。
下記式(4)で表されるメルファラン:
【0059】
【化48】
下記式(5)で表される6−メルカプトプリン:
【0060】
【化49】
下記式(6)で表されるシトシンアラビノシド:
【0061】
【化50】
下記式(7)で表されるポドフィロトキシン類:
【0062】
【化51】
〔式中、R2 は水素原子であり;
R1 は水素原子または
【0063】
【化52】
(式中、R3 はNH2 ,OH,OCH3 ,NH(C1 −C3 アルキル)もしくはN(C1 −C3 アルキル)2 であり
R4 はOHもしくはNH2 であり;
R5 はメチルもしくはチエニルであり;
R6 は水素もしくはメチルである)〕、ならびにそのリン酸塩。
こゝで用いられる場合“C1 −C3 アルキル”という用語は、1〜3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝差の炭素連鎖を意味し、例えばメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
下記式(8)で表されるビンカアルカロイド薬剤群:
【0064】
【化53】
(式中、R1 はH,CH3 またはCHOであり;
R2 とR3 は単独で結合している場合、R3 はHであり、かつR4 とR2 のうちの一方はエチルで他方はHまたはOHであり;
R2 とR3 はそれが結合している炭素によって結合している場合、オキシラン環を形成し、この場合R4 はエチルであり;
R5 は水素、(C1 −C3 アルキル)−COまたは塩素で置換された(C1 −C3 アルキル)−COである)。
“C1 −C3 アルキル”という用語は、こゝで用いられる場合、1〜3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素連鎖を意味し、例えばメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルがある。
下記式(9)で表されるジフルオロヌクレオシド類:
【0065】
【化54】
〔式中、R1 は下記式のうちの一つの塩基である
【0066】
【化55】
(式中、R2 は水素、メチル、臭素、フッ素、塩素またはヨウ素であり;
R3 は−OHまたは−NH2 であり;
R4 は水素、臭素、塩素またはヨウ素である)〕。
下記式(10)で表されるタクソール類:
【0067】
【化56】
(式中、R1 はヒドロキシであり;
R2 は水素またはヒドロキシであり;
R2 ′は水素またはフッ素であり;
R3 は水素、ヒドロキシまたはアセトキシであり;
R4 はアリール、置換アリール、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルまたはt−ブトキシであり;
R5 はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルまたは−Z−R6 であり;
Zは直接結合、C1-6 アルキルまたはC2-6 アルケニルであり;
R6 はアリール、置換アリール、C3-6 シクロアルキル、チエニルまたはフリルである)。
【0068】
こゝで用いられる場合、“アルキル”という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭素連鎖を意味し、例としてはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、およびn−ヘキシルがある。“アルケニル”という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合および2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素連鎖を意味し、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルがある。
【0069】
“アルキニル”という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合および2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素連鎖を意味し、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、およびヘキシニルが挙げられる。“アリール”という用語は、6〜10個の炭素原子を有する芳香族の炭化水素を意味し、例としてはフェニルおよびナフチルがある。“置換アリール”という用語は、C1-6 アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6 アルキル、トリフルオロメチル、C1-6 アルコキシ、アリール、C2-6 アルケニル、C1-6 アルカノイル、ニトロ、アミノおよびアミドから選択される少なくとも1個の基で置換されたアリールを意味する。
下記式(11)で表されるアングイジン類:
【0070】
【化57】
(式中、R1 はOHまたはOであり;
R2 はHまたはOである)
アングイジンは、エステルまたはヒドラゾンとして、C−3,C−4,C−8またはC−15の位置で標的になる。
下記式(12)で表されるアントラシクリン抗生物質(12)
【0071】
【化58】
(式中、R1 は−CH3 ,−CH2 OH,−CH2 OCO(CH2 )3 CH3 または−CH2 OCOCH(OC2 H5 )2 であり;
R2 は−OCH3 ,−OHまたは−Hであり;
R3 は−NH2 ,−NHCOCF3 ,4−モルホリニル、3−シアノ−4−モルホリニル、1−ピペリジニル、4−メトキシ−1−ピペリジニル、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン、1−シアノ−2−メトキシエチルアミン、またはNH−(CH2 )4 −CH(OAc)2 であり;
R4 は−OH,−OTHPまたは−Hであり;および
R5 は−OHまたは−Hであるが但しR4 が−OHまたは−OTHPの場合R5 は−OHではない)。
【0072】
構造式(12)には、当該技術分野で異なる一般名または通称名で呼ばれている薬剤または薬剤の誘導体である化合物が含まれていることは当該技術分野の当業者には分かっていることである。下記の表Iに多数のアントラシクリン薬剤およびそれらの一般名もしくは通称名を示すがこれらの薬剤は本発明に用いるのに特に好ましいものである。
【0073】
表Iに示す化合物のうち、最も好ましい薬剤は、ドクソルビシンである。ドクソルビシン(本願では“DOX”と呼ぶこともある)は、式(1)(式中、R1 が−CH2 OHであり、R3 が−OCH3 であり、R4 が−NH2 であり、R5 が−OHであり、およびR6 が−Hである)で表されるアントラシクリンである。
【0074】
【表1】
【0075】
最も好ましい薬剤は、タクソール、マイトマイシンC、および上記の式(12)で表されるアントラシクリン抗生物質である。
リガンド
“リガンド”という用語は、その適用範囲内に、所定の標的細胞集団に付随する受容体もしくは他の受容部分と、特異的に結合するかまたは反応で結合するかまたは複合体を形成するあらゆる分子を含んでいる。
【0076】
この細胞反応性分子は、本発明の接合体中で薬剤がリンカーを通じて連結されているが、治療上または生物学上修飾しようとして求めている細胞集団と結合し、複合体を形成しまたは反応し、および遊離の反応性スルフヒドリル(−SH)基をもっているかまたはかようなスルフヒドリル基を含有するよう修飾可能ないずれの分子であってもよい。
【0077】
この細胞反応性分子は、治療上活性な薬剤部分を、リガンドが反応する特定の標的細胞集団に送達する働きをする。かような分子には、限定されないが、例えば抗体のような高分子量のタンパク質、低分子量のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドのリガンドおよび非ペプチドのリガンドが含まれる。
【0078】
本発明の接合体を形成させるのに用いることができる非免疫反応性のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのリガンドとしては、限定されないが、トランスフェリン、表皮増殖因子(“EGF”)、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、IL−2,IL−6、腫瘍増殖因子(“TGF”)例えばTGF−αおよびTGF−β、ワクシニア増殖因子(“VGF”)、インシュリンおよびインシュリン様増殖因子IおよびIIがある。非ペプチドリガンドには、例えば炭水化物類、レクチン類、および低密度リポタンパク質由来のアポタンパク質が含まれる。
【0079】
免疫反応性リガンドには、抗原認識免疫グロブリン(“抗体”とも呼ばれる)またはその抗原認識フラグメントが含まれる。特に好ましい免疫グロブリンは、腫瘍関連抗原を認識できる免疫グロブリンである。“免疫グロブリン”という用語は本願で用いる場合、IgG,IgA,IgM,IgD、またはIgEのような認識されるクラスまたはサブクラスの免疫グロブリンを意味する。免疫グロブリンのIgGのクラス内にある免疫グロブリンが好ましい。この免疫グロブリンはいずれの種からでも誘導することができる。しかしこの免疫グロブリンはヒト、スズミまたウサギが起源のものが好ましい。さらにこの免疫グロブリンはポリクローナルもしくはモノクローナルでもよいがモノクローナルが好ましい。
【0080】
先に述べたように、当該技術分野の当業者は、本発明には抗原を認識する免疫グロブリンフラグメントの使用も含まれることは分かるであろう。このような免疫グロブリンのフラグメントとしては例えばFab′,F(ab′)2 ,FvまたはFabのフラグメントまたは他の抗原認識免疫グロブリンのフラグメントがある。このような免疫グロブリンのフラグメントは、例えばタンパク質分解酵素による消化により、例えばペプシンもしくはパパインによる消化、還元的アルキル化または組換え法によって製造することができる。
【0081】
このような免疫グロブリンフラグメントの製造方法とその原料は当該技術分野の当業者にとって公知である(一般に、Parham, J. Immunology, 131巻、2895頁、1983年;Lamoy;ら、J. Immunological Methods, 56巻、 235頁、1983年;Parham、上記文献、53巻、 133頁、1982年;および Matthewら、上記文献、50巻、 239頁、1982年参照)。
【0082】
その免疫グロブリンは“キメラ抗体”(この用語は当該技術分野では知られている)でもよい。またこの免疫グロブリンは“二官能性”の抗体または“ハイブリッド”の抗体でもよい。すなわちその抗体は、腫瘍関連抗原のような一つの抗原部位に対して特異性を有する一つのアームを有し、一方他方のアームは異なる標的例えばハプテン(ハプテンは抗原を有する腫瘍細胞に対し致命的な試薬であるかまたはこのハプテンにはこのような試薬が結合される)を認識する。
【0083】
あるいは、この二官能性抗体は、各アームが、治療上または生物学上修飾すべき細胞の腫瘍関連抗原の異なるエピトープに対して特異性を有する抗体である。いずれにしろ、ハイブリッド抗体は二重の特異性を有し、好ましくは、選択されたハプテンに対して特異的な一つ以上の結合部位、または標的抗原例えば腫瘍関連抗原、感染性微生物または他の疾患状態に対して特異的な一つ以上の結合部位をもっている。
【0084】
生物学的二官能性抗体は例えばヨーロッパ特許願公開EPA第0105360号に記載されており、当該技術分野の当業者はこれを参照している。このようなハイブリッドまたは二官能性の抗体は、すでに述べたように、生物学的に細胞融合法によって、または化学的に特に架橋剤もしくはジスルフィド架橋形成剤によって誘導することができ、全抗体および/またはそのフラグメントを含有させることができる。
【0085】
かようなハイブリッド抗体を得る方法は、例えば1983年10月27日に公開されたPCT特許願公開第W083/03679号および1987年4月8日に公開されたヨーロッパ特許願公開EPA第0217577号に開示されており、この両文献は本願に援用するものである。特に好ましい二官能性抗体は、生物学的に“ポリドーマ(polydoma)”または“クアドローマ(quadroma)”から製造される抗体か、またはビス−(マレイミド)−メチルエーテル(“BMME”)のような架橋剤もしくは当該技術分野の当業者によく知られている他の架橋剤によって合成で製造される抗体である。
【0086】
さらにその免疫グロブリンは一本鎖の抗体(“SCA”)でもよい。これらは、L鎖の可変領域(“VL ”)とH鎖の可変領域(“VH ”)がペプチド橋またはジスルフィド結合によって結合されている一本鎖のFV フラグメント(“SCFV”)で構成されている。また免疫グロブリンは、抗原結合活性を有する一本鎖のVH 領域(dAbs)で構成されていてもよい(例えばG. Winter およびC. Milstein, Nature, 349巻、 295頁、1991年;R. Glockshuberら、Biochemistry, 29巻、1362頁、1990年;およびE. S. Wardら、Nature, 341巻、 544頁、1989年参照)。
【0087】
本発明に用いるのに特に好ましいのはキメラモノクローナル抗体であるが、腫瘍関連抗原に対して特異性を有するキメラ抗体が好ましい。用語“キメラ抗体”は本願で用いられる場合、可変領域すなわち一つの起源もしくは種由来の結合領域、および他の起源もしくは種由来の定常領域の少なくとも一部分を含有し、通常組換えDNA法によって製造されるモノクローナル抗体を意味する。
【0088】
ネズミの可変領域とヒトの定常領域を含有するキメラ抗体は本発明のある種の用途特にヒトの治療に特に好ましい。というのはこのような抗体は容易に製造することが可能でかつ純粋なネズミのモノクローナル抗体より免疫原性が低いからである。かようなネズミ/ヒトキメラ抗体は、ネズミの免疫グロブリンの可変領域をコードするDNAセグメントおよびヒトの免疫グロブリンの定常領域をコードするDNAセグメントを含有する免疫グロブリン遺伝子を発現させて得られる産物である。
【0089】
本発明に含まれる他の形態のキメラ抗体はそのクラスもしくはサブクラスが修飾されたかまたは元の抗体のそれから変更された抗体である。またこのような“キメラ”抗体は“クラススイッチ抗体”と呼ばれる。キメラ抗体の製造方法としては、当該技術分野で現在公知の通常の組換えDNA法および遺伝子移入法(gene transtection technique)がある (例えばMorrison, S. L. ら、Proc. Nat'l. Acad. Sci., 81巻、6851頁、1984年参照)。
【0090】
“キメラ抗体”という用語には、“人間化された抗体(humanized antibody) ”、すなわち枠組み構造領域または“相補性決定領域(CDR)”が修飾されて、親の免疫グロブリンと比べて異なる特異性を有する免疫グロブリンのCDRを有する抗体の概念が含まれている。好ましい実施態様ではネズミのCDRをヒト抗体の枠組み構造領域にグラフトして“人間化された抗体”が調製される(例えば、L. Riechmannら、Nature, 332巻、 323頁、1988年;M. S. Neuberger ら、Nature, 314巻、 268頁、1985年参照)。
【0091】
特に好ましいCDRは、二官能性のキメラ抗体に対する前記抗原を認識する配列を示すCDRである。読者は、本願に援用されるヨーロッパ特許願公開EPA第0239400号(1987年9月30日付けで公開)のCDRで修飾された抗体についての教示を参照されたい。
【0092】
当該技術分野の当業者は、上記のキメラ抗体または人間化された抗体は免疫原性が低く、かつ上記の二官能性抗体は特に治療に用いる場合に融通性があるという利点を有する二官能性キメラ抗体を製造できることは分かるであろう。このような二官能性キメラ抗体は、例えば上記タイプの架橋剤および/または組換え法を用いて化学的合成法によって合成することができる。いずれにしろ、本発明は、二官能性、キメラ、二官能性キメラ、人間化または抗原認識性のフラグメントまたはその誘導体にかかわらず、抗体の特定の製造方法によって適用範囲が限定されないとみなすべきである。
【0093】
さらに本発明は、活性タンパク質〔例えばこの種の酵素はNewberger らのPCT特許願公開第W086/01533号(1986年3月13日に公開)に開示されている〕を融合された免疫グロブリン(上記のような)または免疫グロブリンのフラグメントもその適用範囲に含んでいる。なおかような産物の開示事項は本願に援用するものである。
【0094】
また先に述べた“二官能性”、“融合”、“キメラ”(人間化されたものを含む)および“二官能性キメラ”(人間化されたものを含む)の抗体構造体も、その個々の体系内に、抗原認識フラグメントを有する構造体を含有している。当該技術分野の当業者であれば分かるように、このようなフラグメントは、二官能性、キメラ、人間化された、または二官能性キメラの完全な抗体(intact antibody)を伝統的な酵素開裂法に付して製造することができる。
【0095】
しかし、完全抗体が、含有されている構造体の性質が原因でかような開裂反応を受けることができない場合、上記構造体は、出発物質として免疫グロブリンのフラグメントを用いて製造してもよい。または組換え法を用いる場合、そのDNA配列自体は、発現されたときに、化学的もしくは生物学的な手段によって生体内もしくは生体外で結合させて所望の最終の完全免疫グロブリンの“フラグメント”を製造できる所望の“フラグメント”をコードするよう調整することができる。したがって用語“フラグメント”はこの状態で用いられる。
【0096】
さらに先に述べたように、本発明に用いられる免疫グロブリン(抗体)またはそのフラグメントは実際にはポリクローナルもしくはモノクローナルでもよい。しかしモノクローナル抗体が好ましい免疫グロブリンである。このようなポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体の製造法は当該技術分野の当業者にとって公知であり、これら当業者は勿論、本発明に用いることができる有用な免疫グロブリンを充分に製造することができる(例えば、G. Kohler およびC. Milstein, Nature, 256巻、 495頁、1975年参照)。
【0097】
さらにハイブリドーマ類および/またはかようなハイブリドーマによって製造されるモノクローナル抗体であって本発明を実施するのに有用なものは、米国、メリーランド州20852、ロックビル、パークローン・ドライブ12301に所在するAmerican Type Culture Collection (“ATCC”)のような出所から公けに入手可能であり、または例えば米国、インディアナ州46250、インディアナポリス、私書箱50816のBoehringer-Mannheim Biochemicals社から商業的に入手できる。
【0098】
本発明に使用するのに特に好ましいモノクローナル抗体は、腫瘍関連抗原を認識するモノクローナル抗体である。かようなモノクローナル抗体としては、限定されないが下記のものが含まれる。
【0099】
【表2】
【0100】
【表3】
【0101】
【表4】
【0102】
【表5】
【0103】
最も好ましい実施態様では、リガンド含有接合体はキメラ抗体BR96すなわち“ChiBR96”から誘導される。そしてキメラ抗体は、1991年1月10日に公開されたPCT特許願公開第W091/00295号に相当する、1990年6月26日付出願の米国特許願第07/544,246号に開示されている。ChiBR96は、インターナライズする(internalizing)ネズミ/ヒトキメラ抗体であり、さきに述べたように、乳癌、肺癌、結腸癌および卵巣癌由来の細胞のようなヒト癌細胞によって発現されるフコシル化ルイスY抗原に対して反応性である。
【0104】
ChiBR96として特定された、ハイブリドーマを発現するキメラBR96は、ブダペスト条約の規定に基づいて、1990年5月23日付けで、米国、メリーランド州20852、ロックビル、パークローン・ドライブ12301に所在のAmerican Type Culture Collection (“ATCC”)に寄託された。このハイブリドーマの試料は、受託番号ATCC HB10460で入手できる。ChiBR96は、部分的にその起源の親のBR96から誘導される。
【0105】
このハイブリドーマと発現するBR96は、ブダペスト条約の規定に基いて、1989年2月21日付けでATCCに寄託され、受託番号HB10036で入手できる。所望のハイブリドーマを培養し、生成した抗体は当該技術分野で公知の標準方法を用い細胞培養物の上澄み液から単離される(例えば “Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications", Hurell 編集、CRC Press 社、1982年参照)。
したがって、“免疫グロブリン”または“抗体”という用語が本願で用いられる場合、その意味には、上記の免疫グロブリン/抗体の形態または構造体すべてが含まれる。
【0106】
接合体の製造
本発明の接合体は、リソソームプロテアーゼのカテプシンB,CおよびDで開裂されうるペプチド配列と、自己犠牲スペーサーとで構成されたリンカーを通じて、薬剤部分を抗体に連結することによって構築することができる。
本発明の化合物の製造方法は、リン酸緩衝液またはPBSに抗体を溶解した溶液を、ジチオトレイトール(DTT)の溶液で、窒素雰囲気下、25〜45℃にて約1〜10時間処理する方法である。
【0107】
次にその溶液を窒素雰囲気下、流出液中にSH基がなくなるまでリン酸緩衝食塩水(PBS)に対してダイアフィルトレーションにかけるが、ダイアフィルトレーション細胞の大きさと溶液の容積によって30分〜12時間行われる。次に0±10℃にて15分間〜8時間、蒸留水中、適正な量のペプチド−PABC−薬剤〔MabのSH基の数(エルマン滴定法によって測定)に基づいた量〕で処理する。
【0108】
生成した溶液を室温下、約24時間PBSに対して透析させ、次いで濾過し、濾液をBiobeadとともに室温下で15分間〜8時間振盪し、続いてもう一回濾過を行う。
スキーム1〜11は、ペプチド配列、自己犠牲スペーサーおよび抗体への結合部分を含有するリンカーの最適特性を決定するため、カテプシンBで試験したモデル化合物の合成を示す。
【0109】
スキーム12は抗体担体に接合されるリンカー化合物MC−Phe−Lys−PABC−DOX(50)の合成を示す。Fmoc −PheのNHS活性エステル(43)を、有機/水性溶媒混合物中でNε−Mtr−Lys(42)にカップリングさせてジペプチドFmoc −Phe−Nε−Mtr−Lys(44)を得た。次にこの生成物を、EEDQを用いてp−アミノベンジルアルコールにカップリングさせてアルコール45を得た。
【0110】
そのFmoc 基をジエチルアミンを用いて除去し、次いで遊離N末端のPheをMC−NHSにカップリングさせてマレイミドペプチドアルコール47を得た。ビス−p−ニトロフェニルカーボネートを付加して活性化されたカーボネート48を得て、そのp−ニトロフェニル基を、NMP中にて室温下DOXで置換した。生成した基質のMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−DOX(49)を、CH2 Cl2 中で1時間ジクロロ酢酸/アニソールで処理することによって定量的収率で脱保護を行って50を得た。
【0111】
スキーム13は、MMC含有リンカー化合物MC−Phe−Lys−PABC−MMC(52)の活性化カーボネート48からの合成を示す。MMCのアジリジン部分の窒素は、48のp−ニトロフェノールを直接置換するのに充分なほど求核性でないが、10倍過剰のHOBCの存在下では、対応するHOBCの活性エステルがいくらか生成してMMCと反応するのに充分に活性になる。MMCの酸に対する感受性のため、51の脱保護にはジクロロ酢酸の代わりにクロロ酢酸を使用する。
【0112】
スキーム14はタクソール含有リンカー化合物MC−Phe−Lys−PABC−7−タクソール(55)の製造を示す。マレイミドペプチドアルコール47を2′−Mtr−タクソール−7−クロロホーメート(53から製造される)で処理してMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−7−タクソール(54)を得た。これをクロロ酢酸で脱保護して55を得た。
スキーム15はシトルリン含有リンカー化合物MC−Val−Cit−PABC−DOX(62)の合成を示す。この合成は49について先に述べたのとほゞ同様にして実施されかつ側鎖の脱保護は不要である。
【0113】
スキーム16は、酵素で開裂される部位を、かさだかの抗体から離して移動させるように設計された、付加アミノカプロイルスペーサーを含有するリンカー化合物の製造を示す。MC−NH−C−Phe−Lys−PABC−DOX(72)を、50および55を合成する際に使用したのとほぼ同一の方法を使用して製造した。
スキーム17は、PABCの代わりにGABAスペーサーを含有するMMC含有リンカー化合物MC−Phe−Lys−GABA−MMC(78)の合成を示す。この化合物は上記52について記載したのとほゞ同様にして製造した。
【0114】
スキーム18は、コルチゾンの潜在性プロテアーゼ活性前駆物質のZ−Phe−Lys−コルチゾン(81)の合成を示す。この前駆物質は、MC−Phe−Lys−PABC−DOX(50)について記載したのとほゞ同様にして製造した。
スキーム19は、タクソールの活性前駆物質のタクソール−2′−エチルカーボネートを含有するリンカー化合物の合成を示す。
【0115】
【化59】
【0116】
【化60】
【0117】
【化61】
【0118】
【化62】
【0119】
【化63】
【0120】
【化64】
【0121】
【化65】
【0122】
【化66】
【0123】
【化67】
【0124】
【化68】
【0125】
【化69】
【0126】
【化70】
【0127】
【化71】
【0128】
【化72】
【0129】
【化73】
【0130】
【化74】
【0131】
【化75】
【0132】
【化76】
【0133】
【化77】
【0134】
【化78】
【0135】
【化79】
【0136】
【化80】
【0137】
【化81】
【0138】
【化82】
【0139】
【化83】
【0140】
生物活性
生物活性を決定するべく、本発明の代表的接合体をインビトロ及びインビボの両方で試験した。これらの試験において、細胞障害薬物の接合体の潜在能を、ヒトのガン由来の細胞に対するこの接合体の細胞障害性を測定することによって決定した。以下では、使用した代表的試験及び得られた結果について記述する。当業者であれば、望ましい抗原を発現するあらゆる腫瘍系統が、以下の分析で使用されている特定の腫瘍系統に代わって利用できるものであるということを認識するであろう。
【0141】
試験I
遊離DOXのカテプシンB放出
pH5.0の酢酸塩緩衝液(25mM+1mMのEDTA)を用いて1mlになるまで300μlの上述の接合体溶液を希釈し、最終的に5.3のpHを与えた。この溶液を約37℃でインキュベートする一方で6μlのカテプシンB溶液(以下の2参照)を2μlの活性化溶液(以下2参照)を用いて室温で約15分間インキュベートした。次に酵素溶液をpH5.3の接合体溶液で処理し、混合物を約37℃でインキュベートさせた。25μlのアリコートを定期的に除去し、50μlの低温メタノールで希釈してタンパク質を沈降させた。
【0142】
試料を遠心分離して液体をHPLC(C−18カラム;80:20のメタノール/pH2.8ギ酸トリエチルアンモニウム緩衝液;1ml/分;495mnの検出波長)内に注入した。既知の濃度のDOXを注入することによってピーク部域を較正した。遊離DOXの放出の半減期は、理論的なDOX放出の93%が相殺された状態で約3時間と決定された(遊離DOXのいくらかはタンパク質と共に沈降してしまう可能性がある)。
【0143】
試験II
ヒトの血漿の安定性
採取されたばかりのヒトの血漿を用いて1mlとなるまで300μlの接合体溶液を希釈し混合物を約37℃でインキュベートした。25μlのアリコートを定期的に除去し50μlの低温メタノールを用いて希釈した。試料を遠心分離し、液体をHPLC(条件は上述の通り)内に注入した。別々の血漿試料を数分間1%及び2%の理論上の遊離DOX放出を伴ってインキュベートし、同じ要領で処理した。遊離DOXはこれらのレベルで成功裡に検出され数量化された。7.5時間にわたり血漿中の接合体からはいかなる遊離DOXも検出されなかった(半減期>375時間)。
【0144】
試験III
Z−Phe−Lys−PABC−DOXのカテプシンBマスキング除去
1mlのpH5.0の酢酸塩緩衝液(25mMの酢酸塩+1mMのEDTA)の中にウシの脾臓カテプシンB(Sigma, EC3.4.22.1, MW ca, 40,000)(10単位)を溶解させ、おおよそ13.7Mの溶液を得た。室温で約15分間、活性化溶液12μl(30mMのジチオトレイトール及び15mMのEDTA)を用いて6μlの酵素溶液をインキュベートした。
【0145】
これに、約37℃ですでにインキュベートされたpH5.0の酢酸塩緩衝液(1mMのEDTAを伴う25mMの酢酸塩)2mlを加え、それに続いてメタノール内のZ−Phe−Lys−PABC−DOXの10mM溶液8μlを加えた(〔基質〕=40μM、〔カテプシンB〕=Ca,41nM)。混合物を約37℃でインキュベートしアリコートを定期的に除去しHPLC(C−18カラム;80:20のメタノール/pH2.8ギ酸トリエチルアンモニウム(50mM)緩衝液;1ml/分;495mnの検出波長)内に注入した。遊離DOXの放出の半減期は7〜9分と決定された。
【0146】
試験IV
ヒトの血漿の安定性
採取されたばかりのヒトの血漿1mlの中にZ−Phe−Lys−PABC−DOXの10ml溶液4μlを溶解させた。アリコート(50μl)を定期的に除去し、低温メタノール(100μl)で希釈した。試料を遠心分離し、結果として得られた液体をHPLC内に注入した(条件は上述のとおり)。基質から1%の理論的放出を得るべく、別の血漿試料に対し充分なDOXを付加した。これは、同じ方法を用いて成功裡に検出された。7時間にわたり血漿中のZ−Phe−Lys−PABC−DOXから、いかなる遊離DOXも検出されなかった(半減期>350時間)。
【0147】
試験V
材料と方法
ヒト腫瘍細胞系統。L2937は、I. Hellstrom (Bristol-Myers Squibb、シアトル、USA)から入手した肺の腺ガン系統である。HCT116結腸直腸腫瘍系統は、M. Brattain (Baylor Inst., TX)から得られた。A2780は、K. Scanlon (National Cancer Institute)から入手した卵巣ガン腫系統である。
【0148】
結合検定:結合検定は、間接免疫螢光測定法により行なわれた。簡単に言うと、標的細胞を、PBS中のトリプシン/EDTA(GIBCO, Grand Island, NY)を用いて対数期において収穫した。1%のウシ血清アルブミン(BSA, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) を含むPBS中で2度細胞を洗浄し、1%のBSAと0.1%のNaN3 を含むPBS中で1×107 /mlとなるよう再懸濁させた。細胞(0.1ml)をさまざまな抗体(40μg MAb/mlで0.1ml)と混合し、約4℃で約45分間インキュベートした。適切な濃度のウサギ抗ヒトIgG(Cappel Laboratories, Cochranuille, PA, Fab' 2フラグメント)0.1mlの中で細胞を2度洗浄して再懸濁させた。
【0149】
約4℃で約30分間細胞をインキュベートし、2度洗浄し、Coulter EPIC S753螢光活性化細胞選択機上で分析するまで氷上に保持した。データは螢光強度(FI)すなわち特異的抗体から対照抗体を引いたものの平均チャンネル数として表現されている。
インビトロ細胞障害性検定:トリプシン−EDTA(GIBCO, Grand Island, NY)を用いてヒトガン腫細胞の単層培養を収穫し、細胞を係数し、10%の熱不活性化ウシ胎児血清を含むRPMI−1640(RPMI−10%FCS)内で1×105 /mlとなるまで再懸濁させた。
【0150】
96ウエルのマイクロタイタープレートの各ウエルに細胞(0.1ml/ウエル)を付加し、5%のCO2 の加湿大気内で約37℃で一晩インキュベートした。プレートから培地を除去し、ウエルに対しDOX又はMAb−DOX接合体の階段希釈液を付加した。希釈は全て4倍で行なった。5%CO2 の加湿大気中で約37℃で約2時間、細胞をDOX又はMAb−DOX接合体に露呈させた。
【0151】
次にプレートを遠心分離させ(200×g,5分)、薬物又は接合体を除去し、細胞をRPMI−10%FCSで3度洗浄した。さらに48時間、RPMI−10%FCS(37℃,5%CO2 )内で細胞を培養した。この時点で、1ウエルあたり1.0uCiの 3H−チミジン(New England Nuclear, Boston, MA)を用いて約2時間細胞をパルスさせた。グラスファイバーマット(Skatron Instruments, Inc., Sterling, VA)上で細胞を収穫し、乾燥させ、フィルタ結合した 3H放射能を測定した(β−プレートシンチレーションカウンタ、Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, NJ)。 3H−チミジン摂取の阻害は、未処理の対照の平均CPMのものと処理済み試料の平均CPMを比較することによって決定された。
【0152】
結果
結合検定:直接免疫螢光測定法を用いてBR96抗原の発現について、L2987,A2780及びHCT116のヒトガン腫系統を評価した。図1に示されているように、L2987肺系統は、最大密度のBR96抗原(FI=172.8)を発現し(FI=172.8)、A2780卵巣系統はより低い密度で(FI=103.2)BR96を発現し、HCT116結腸系統はBR96抗原を有意な量発現しなかった(FI=0)。
【0153】
BR96−DOXペプチド結合接合体:L2987,A2780、及びHCT116ヒトガン腫系統に対して並行してBR96−DOXペプチド免疫接合体のインビトロ潜在能を評価した。上述のように、これらの細胞はさまざまな密度のBR96抗原を発現する(L2987>A2780>HCT116)。未接合のドキソルビシンも同様に評価した。図2に示されているように、BR96−DOX接合体の潜在能は、L2987肺系統に対して未接合DOXのものと同等であった。BR96−DOX接合体は、A2780卵巣系統に対して未接合DOXよりも潜在能が約50分の1低かった。
【0154】
BR96−DOX接合体は、抗原−陰性HCT116系統に対して活性をもたなかった。しかしながら、示されているようにこの系統は未接合DOXに対し感受性を有していた。これらのデータは、BR96−DOX接合体のインビトロ潜在能とBR96抗原のエピトープ密度の間の直接的関係を立証している。要約すると、BR96−DOX接合体はインビトロで抗原特異的細胞障害性を示し、接合体の潜在能はさまざまな細胞系統によって発現されるBR96抗原の密度に関係づけられる。
【0155】
試験VI
L2987ヒト肺ガン腫異種移植片に対して、BR96−PEP−DOX接合体(MR=4.41)をインビボで評価した(表1)。腫瘍移植から14日目、腫瘍の大きさが約75mm3 となった時点で療法を開始した。
BR96−PEP−DOXは活性で、注入1回につき1.25〜20mg/kg等量のDOXの用量で許容された。この最初の実験では、これ以上の用量は評価しなかった。表1に示す通り、BR96−PEP−DOX接合体は、1回の注入につき2.5mg/kg当量のDOX以上の用量で、最適化されたDOXよりもはるかに高い活性を有していた。
【0156】
1.25mg/kgの割合で投与されたBR96−PEP−DOX接合体の活性は、8mg/kgの割合で投与された未接合DOXの活性と類似していた。これらのデータは、BR96−PEP−DOX接合体のインビボ潜在能がBMS−182248のものに類似していることを示唆している。非結合(IgG−PEP−DOX)接合体を調製できるようになった時点で直ちに、抗原特異的抗腫瘍活性についてペプチド−DOX接合体が評価されることになる。
【0157】
【表6】
【0158】
上述の試験の結果として、本発明の化合物がきわめて有効な抗腫瘍剤であることがわかる。これらの化合物は、MAbにより認識される抗原を高レベルで発現する細胞が効果的に殺され;比較的抗原の少ない細胞がより低い効率で殺され;抗原の無い細胞が殺されないという事実によって示されるように、接着したMAbBR96がターゲティング成分であるような特異的ターゲティングメカニズムを介してインビトロで腫瘍細胞を殺す。
【0159】
3つの細胞型は全てDOXに対する感受性を有するため、これらの結果は、さまざまな細胞系統に対するDOXの毒性差からではなく細胞に対する差別的結合後のDOXの放出から生じるものにちがいない。本発明のメカニズムは、リソソームタンパク質分解酵素であるカテプシンBがペプチドリンカー及び完全免疫接合体の両方から急速に遊離DOXを放出するという発見事実により裏づけられている。
【0160】
ヒトの血液中の外来性タンパク質分解酵素はペプチドリンカー又は完全免疫接合体のいずれからもDOXを放出しないことから、免疫接合体が遊離DOXを途中で放出することなく無傷で人間の体内の腫瘍に到達すると推論することが可能である。最終的に、腫瘍をもつマウスにおけるインビボ実験は、本発明の免疫接合体が、遊離DOXに比べて宿主に対する毒性が少なく潜在能がより大きい状態で、抗原陽性腫瘍の緩解を生成するということを示している。
【0161】
従って、本発明の1実施態様においては、療法的に有効な量又は生物学的機能を修正する量の化学式(I)の接合体を、それを必要としている温血動物に投与することを含む、腫瘍性疾患の治療のための方法が提供されている。ここで理解できるように、使用される特定の接合体は、治療すべき疾病の状態又は修正すべき生物学的系によって左右される。特に、当業者であれば、疾病の治療に対する特異性をもつか又は望ましい生物学的機能を修正することのできる化学式(I)の接合体を調製するため特定のリガンド及び薬物を選択することができるだろう。
【0162】
この目的のために特に好ましい接合体は、薬物成分がドキソルビシンでありリガンド部分がBR96、キメラBR96及びその抗原認識フラグメントから成るグループの中から選択されている免疫接合体である。この実施態様のための最も好ましいリガンドはキメラBR96及びその抗原認識フラグメントである。
もう1つの実施態様においては、前述のように、化学式(I)の化合物を調製するための方法が提供されている。
【0163】
本発明の接合体は、化学式(I)の接合体及びそのための賦形剤又は希釈剤である薬学的に受容可能な担体を含む薬学製剤の形で患者に投与される。ここで使用する「薬学的に受容可能な」というのは、例えばヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌ、ネコ又はその他の哺乳動物ならびにトリその他の動物を含む温血動物の治療又は診断において役立つような作用物質のことである。
【0164】
好ましい投与様式は、特に静脈内、筋内、皮下、腹腔内又はリンパ管内経路といった非経口的なものである。このような製剤は、当業者にとっては親しみのある担体、希釈剤又は賦形剤を用いて調製されうる。この点に関しては、例えば、Osol etalにより編集されたMack Publishing Company のRemington's Pharmaceutical Sciences 、16版、1980年を参照されたい。このような組成物には、例えばヒト血清アルブミンといった血清タンパク質、リン酸塩といった緩衝液又は緩衝物質、その他の塩又は電解質などが含まれうる。
【0165】
適切な希釈剤としては、例えば、無菌水、等張性食塩水、希デキストロース水、多価アルコール又はこのようなアルコールの混合物例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含まれうる。製剤には、フェネチルアルコール、メチル及びプロピルパラベン、チメロサールなどが含まれうる。望ましい場合には、製剤にはメタ重亜硫酸ナトリウム又は重亜硫酸ナトリウムといった酸化防止剤を0.05〜約0.20重量パーセント含まれていてもよい。
【0166】
静脈内投与のためには、この製剤は好ましくは、患者に投与される量が望まれる接合体約1〜約250gとなるような形で調製されることになる。好ましくは、投与量は、接合体約4g〜約25gの範囲内となる。本発明の接合体は、治療すべき疾病の状態又は修正すべき生物学的効果、接合体投与方法、患者の年令、体重及び状態ならびに治療にあたる医師により決定されるべきその他の要因といった要因に応じて異なる広い用量範囲にわたって有効である。従って、与えられたあらゆる患者に対する投与量は、個別ベースで決定されなくてはならない。
【0167】
本明細書に挙げる全ての出版物は、本出願が関係する技術分野の当業者の技術レベルを示すものである。各々の出版物は、それが引用される場所での参照指示により本書中に個別に内含されている。
当業者であれば、以下の調製物及び例において特定の試薬及び反応条件が概略的に示されているものの、本発明の精神及び範囲が包含することになる修正を加えることも可能であるということが理解できるだろう。従って以下の調製物及び例は、本発明をさらに詳しく説明する目的で提供されるものである。
【0168】
実施例1
アリル−p−ニトロフェニルカーボネート(1)の製造
CH2 Cl2 (2ml)中のアリルアルコール(0.5ml、7.35mol )を室温においてp−ニトロフェニルクロロホルメート(1.482g、1当量)で処理した。これにCH2 Cl2 (2ml)中のピリジン(0.6ml、1当量)を10分かけて滴々添加した。室温において約5時間後、この混合物を15%クエン酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、濃厚な淡黄色油が得られた。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、10〜50%EtOAc/ヘキサンで溶離すると、生成物が灰色の結晶質固体として得られた(1.542g、94%)。
1H−NMR(CDCl3 ):δ4.78(2H,d,CH2 −O),5.40(2H,q,ビニルCH2 ),5.99(1H,m,ビニル CH),7.37および8.26(4H,2xd,ph);MS(DCI):224(MH)+ ;分析、
C10H9 NO5 についての計算値:C−53.82,H−4.06,N−6.28;
実測値: C−53.73,H−4.03,N−6.23.
【0169】
実施例2
Nα−Boc−Nε−アロク−Lys(2)の製造
水(50ml)中のBoc−Lys(8.4414g、34.27mol )およびNa2 CO3 (2.88g、1当量)の溶液を、DME(50ml)中のアリル−p−ニトロフェニルカーボネート(1)(7.649g、1当量)に室温において添加した。この混合物を室温において一夜撹伴し、次いで水(80ml)を添加し、そしてこの混合物をエーテル(3×50ml)で抽出した。水性層を10%クエン酸でpH2の酸性にし、次いでEtOAc(3×80ml)で抽出した。一緒にした有機成分を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、白色固体が得られた。これをエーテルで処理し、そして生ずる混合物を約15分間超音波処理してp−ニトロフェニルを溶解し、次いで固体(10.303g、91%)を濾過により集め、そしてエーテルで反復洗浄した。
【0170】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.41(9H,S、t−Bu),1.49および1.70(6H,m,Lys CH2 ),3.13(2H,m,Lys N−CH2 ),4.25(1H,m,CH),4.52(2H,d,アリル O−CH2 ),5.24(2H,q,ビニル CH2 ),5.87(1H,m,ビニル CH);MS(DCI):331(MH+ ),275(MH+ −C4 H8 ).
【0171】
実施例3
Nε−アロク−Lys−TFA(3)の製造
CH2 Cl2 (50ml)中のNα−Boc−Nε−アロク−Lys(2)(9.94g、30mmol)を、室温においてTFA(19ml)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで約一時間撹伴した。この溶液を約40℃において蒸発させ、そして生ずる黄色ガムをエーテル(75ml)で粉砕すると、白色固体が得られた(8.58g、83%)
1H−NMR(D2 O):δ1.46および1.87(4Hおよび2Hそれぞれ,m,Lys CH2 ),3.11(2H,m,N−CH2 ),3.80(1H,t,Lys CH),4.51(2H,brs,アリル O−CH2 ),5.22(2H,q,ビニル CH2 ),5.90(1H,m,ビニル CH):MS(DCI):231(MH)+ ;
分析、
C12H19N2 O6 F3 についての計算値:C41.86,H−5.56,N−8.14;
実測値: C42.30,H−5.52,N−8.29.
【0172】
実施例4
Z−Phe−NHS(4)の製造
THF(50ml)中のZ−Phe(11.3g,36.85mmol)およびNHS(4.45g、1.1当量)を、約0℃においてDCC(7.98g、1.05当量)で処理した。数分後、重質白色沈殿が現れた。この混合物を室温に放温し、そして約16時間撹伴した。固体のDCU副生物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。生ずる濃厚な無色の油をCH2 Cl2 (80ml)中に溶解した。この混合物を1時間放置し、次いで濾過してさらにDCUを除去した。濾液を蒸発させ、そして生ずる無色のガラスを約3時間真空乾燥すると、泡状固体(14.023g、96%)が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ2.88(4H,S,NHS CH2 ),3.27(2H,m,Phe CH2 ),4.70(1H,m,PheCH),5.13(2H,s,Z CH2 ),7.27(10H,m,Ph).
【0173】
実施例5
Z−Phe−Nε−アロク−Lys(5)製造
DME(30ml)中のZ−Phe−NHS(4)(2.783g、7.021mmol)を、室温において水(30ml)中のNε−アロク−Lys−TFA(2.54g、1.05当量)の溶液で処理した。この混合物を室温において2日間激しく撹伴した。少量のDCUを濾過により除去し、そして濾液を水で希釈し、次いで15%クエン酸でpH3に酸性化した。生ずる混合物をEtOAc(3×80ml)で抽出し、そして一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、ガラス状固体が得られた。これをエーテル(150ml)で処理し、超音波処理し、そして水浴(50℃)中で加熱した。冷却すると、白色固体の生成物(2.79g、78%)を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.25,1.43,1.74および1.81(6H,m,Lys CH2 ),3.00(2H,m,Phe CH2 ),3.08(2H,m,N−CH2 ),4.43(2H,m,CO−CH),4.48(2H,d,allylic O−CH2 ),5.02(2H,m,Z,CH2 ),5.20(2H,q,ビニル CH2 ),5.84(1H,m,ビニル CH),7.22(10H,m,Ph);MS(FAB):512(MH+ ),534(M+Na)+ ,556(M+K)+ ;
分析、
C27H33N3 O7 についての計算値:C−63.39,H−6.50,N−8.21;
実測値: C−62.98,H−6.48,N−8.21.
【0174】
実施例6
Z−Phe−Nε−アロク−Lys−PAB−OH(6)
THF(10ml)中のZ−Phe−Nε−アロク−Lys(5)(524.7mg、1.026mmol)およびp−アミノベンジルアルコール(133mg、1.05当量)を、室温においてEEDQ(266.3mg、1.05当量)で処理した。この混合物を室温において約16時間撹伴した。この混合物を約30℃において蒸発乾固し、そして残留物をエーテル(15ml)で粉砕した。生ずる白色固体の生成物(591.6mg,94%)を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.25,1.42,1.59および1.77(6H,m,Lys CH2 ),2.97(2H,m,Phe CH2 ),3.06(2H,m,N−CH2 ),4.37(2H,m,PheおよびLys CH),4.46(2H,d,アリル O−CH2 ),4.55(2H,s,Ph−CH 2 −OH),4.98(2H,m,Z,CH2 ),5.18(2H,q,ビニル CH2 ),5.81(1H,m,ビニル CH)7.08および7.43(4H,2xd,PAB Ph),7.11および7.23(10H,m,ZおよびPhe Ph);MS(FAB):617(MH+ ),639(M+Na)+ ,655(M+K)+ ;
分析、
C34H40N4 O7 についての計算値:C−66.22,H−6.54,N−9.08;
実測値: C−65.72,H−6.43,N−8.92.
【0175】
実施例7
Z−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−PNP(7)の製造
乾燥THF(8ml)中のZ−Phe−Nε−アロク−Lys−PAB−OH(6)(269.6mg、437.2μmol )を、室温においてp−ニトロフェニルクロロホルメート(106mg、1.2当量)およびピリジン(42.5μl、12当量)で処理した。約6時間後、TLC(シリカ;25:1 CH2 Cl2 /CH3 OH)は完結を示した。EtOAc(25ml)および10%クエン酸(25ml)を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、黄色固体が得られ、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、30:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、灰色の固体として生成物が得られた(297.4mg、87%)。
【0176】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.24,1.42,1.59および1.78(6H,m,Lys CH2 ),2.97(2H,m,N−CH2 ),3.04(2H,m,Phe CH2 ),4.38(2H,m,PheおよびLys CH),4.46(2H,d,アリル O−CH2 ),5.01(2H,s,Z,CH2 ),5.17(2H,q,ビニル CH2 ),5.21(2H,s,PAB CH2 −O)、5.37および5.80(各1H,m,PheおよびLys NH),5.83(1H,m,ビニル CH)7.11および7.56(4H,2xd,PAB Ph),7.13および7.25(10H,m,PheおよびZ Ph),7.35および8.10(各2H,d,PNP Ph),9.23(1H,brs PAB NH);MS(FAB):782(MH+ ),804(M+Na)+ ,820(M+K)+ ;
分析、
C41H43N5 O11についての計算値:C−62.99,H−5.54,N−8.96;
実測値: C−62.75,H−5.49,N−8.86.
【0177】
実施例8
Z−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−DOX(8)の製造
NMP(8ml)中のZ−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−PNP(7)(337.2mg、431.3μmol )およびDOX−HCl(275.2mg、1.1当量)を、室温においてトリエチルアミン(6.6μl、1当量)で処理した。この混合物を暗所で約2日間放置した。次いでこの混合物を10%イソプロピルアルコール/EtOAc(100ml)で希釈し、そして水(3×100ml)およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、オレンジ色固体が得られた。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)25:1および2)15:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、オレンジ色固体として生成物が得られた(496.3mg、97%)。
【0178】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.18(3H,d,糖 CH3 ),1.22,1.38,1.56および1.77(6H,m,Lys CH2 ),1.74(2H,m,D−環−CH2 ),2.23(2H,m,D−環 CH2 ),2.95(2H,m,糖 CH2 ),3.02(2H,m,N−CH2 ),3.53(1H,s,糖,HO−CH),3.80(1H,m,糖−HN−CH),3.99(3H,s,OCH3 ),4.06(1H,m,糖 CH3 −CH),4.39(2H,m,PheおよびLys CH),4.43(2H,d,アリル O−CH2 ),4.70(2H,s,PAB CH2 −O),4.89(2H,m,Z CH2 ),4.92(1H,m,アノマーのCH),4.96(2H,d,CO−CH 2 −OH),5.15(2H,q,ビニル CH2 )5.11,5.39,(各1H、s,OH),5.41(1H,br,DOXPh−CH),5.60および5.92(各1H、m,アミド NH),5.79(1H,m,ビニル CH),7.08および7.23(10H,m、PheおよびZ Ph),7.13および7.40(4H,2xd、PAB Ph),7.50,7.68および7.90(各1H,m,DOX Ph),9.15(1H,brs PAB NH);MS(FAB):1209(M+Na)+ ,1224(M+K)+;HRMS(FAB):C62H67N5 O19についての正確な質量計算値:1186.4509;実測値:1186.4463.
【0179】
実施例9
Z−Phe−Lys−PABC−DOX−HCl(9)の製造
乾燥THF(1ml)中のZ−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−DOX (8)(34.9mg、29.4μmol )および(PPh3 )2 PdCl2 (0.6mg、3%)を、アルゴン雰囲気下に室温において、酢酸(3.5μl、2当量)で処理し、次いでBu3 SnH(10μl、1.2当量)で処理した。この混合物を室温において約1.5時間撹伴し、次いでエーテル(60μl、2当量)中の1M HClで処理した。この混合物をフリーザー中で約1時間貯蔵し、次いで粗製オレンジ色固体を濾過により集め、そしてエーテルで反復洗浄した。固体をガラスフリットを通して5:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで洗浄し、次いで濾液を蒸発させた。残留物をメタノール(5ml)中で超音波処理して出来るだけ多く溶解し、次いで濾過して不溶性赤色副生物を除去した。濾液を蒸発させると、オレンジ色−赤色固体が得られた(25.1mg、75%)。
【0180】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.18(2H,d,糖 CH3 ),1.34,1.65,および1.73(6H,m,Lys CH2 ),2.14(2H,m,糖 CH2 ),2.81(2H,m,CH 2 −NH3+),3.76(1H,m,糖 HO−CH),3.98(3H,s,OCH3 ),4.05(1H,m,HN−CH),4.38および4.45(各1H,m,PheおよびLys CH),4.67(2H,s CO−CH 2 −OH),4.85(1H,m,アノマーのCH),7.04および7.20(10H,m,ZおよびPhe Ph),7.14および7.43(4H,m,PAB Ph),7.30,7.69および7.92(各1H、m、DOX Ph);HPLC(C−18,15cmカラム,8:2 MeOH/50mM Et3 N−HCO2 H緩衝液(pH2.8),1ml/分,495nm):単一のピーク、保持時間7.1−7.2分;MS(FAB):1102(MH+ ),1124(M+Na)+ ;HRMS(FAB):C58H64N5 O17についての正確な質量計算値:1102.4297;実測値:1102.4260.
【0181】
実施例10
Z−Val−NHS(10)の製造
THF(20ml)中のZ−Val(699.4mg、2.78mmol)およびNHS(352.4mg、1.1当量)を約0℃においてDCC(632mg、1.1当量)で処理した。反応混合物をZ−Phe−NHS(4)について前述したように仕上げると、生成物がガラス状固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
1H−NMRδ1.03(6H,2xd,Val CH3 ),2.31(1H,m,Val CH3 −CH),2.82(4H、s、NHS CH2 ),4.65(1H、AB Q,Val CO−CH),5.12(2H,s,Z CH2 ),5.30(1H,d,NH),7.34(5H、m、Ph).
【0182】
実施例11
Z−Val−Nε−アロク−Lys(11)の製造
DME(30ml)中のZ−Val−NHS(10)(約2.78mmol)を水、(20ml)中のNε−アロク−Lys−TFA(3)(958.3mg、1当量)およびNaHCO3 (468mg、2当量)の溶液に添加した。反応混合物をZ−Phe−Nε−アロク−Lys(5)について前述したように仕上げると、生成物が白色固体として得られた(1.2855g,定量的)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ0.89(6H、2xd,Val CH3 ),1.30,1.42,1.62および1.81(6H,m、Lys、CH2 ),2.03(1H,m,Val CH3 −CH),3.07(2H,m,Lys N−CH2 ),3.92(1H,AB q,Lys CH),4.42(1H,m,Val CO−CH),4.49(2H,d,アリル O−CH2 ),5.06(2H,s,Z CH2 ),5.19(2H,q,ビニル CH2 ),5.82(1H,m,ビニル,CH),7.28(5H,m,Ph);MS(FAB):949(MH+ ),971(M+Na)+ ,987(M+k)+ ;
分析、
C23H33N3 O7 についての計算値:C−59.60,H−7.18,N−9.07;
実測値: C−59.94,H−7.31,N−8.90.
【0183】
実施例12
Z−Val−Nε−アロク−Lys−PAB−OH(12)の製造
THF(20ml)中のZ−Val−Ne−アロク−Lys(11)(587.9mg、1.27mmol)およびp−アミノベンジルアルコール(172mg、1.1当量)を、室温においてEEDQ(345mg、1.1当量)で処理した。この混合物を室温において16時間撹伴した。Z−Phe−Nε−アロク−Lys−PAB−OH(6)について前述したように仕上げると、生成物が白色固体として得られた(591.0mg、82%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ0.86(6H,m,Val,CH3 ),1.24−1.67(6H,m,Lys,CH2 ),2.03(m,1H,Val CH3 −CH),3.08(2H,m,Lys−N−CH2 ),4.00(1H,m,Lys CH),4.47(3H,m,Val,CO−CH(およびアリル O−CH2 ),4.57(2H,s,PAB−CH 2 −OH)5.05(2H,s,Z,CH2 ),5.19(2H,q,ビニル CH2 ),5.81(1H,m,ビニル CH),7.26および7.43(4H,m,PAB Ph),7.30(5H,s,Z Ph);MS(FAB):569(MH)+ ,591(M+Na)+ ,607(M+k)+ ;
分析、
C30H40N4 O7 −1/2H2 Oについての計算値:C−62.38,H−7.15,N−9.70;
実測値: C−62.40,H−7.22,N−9.79.
【0184】
実施例13
Z−Val−Nε−アロク−Lys−PABC−PNP(13)の製造
CH2C12(15ml)中のZ−Val−Nε−アロク−Lys−PAB−OH(12)(297.4mg、2.5当量)およびp−ニトロフェニルクロロホルメート(264mg、2.5当量)を、室温においてピリジン(106μl、2.5当量)で処理した。この混合物を室温おいて約16時間撹伴した。Z−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−PNP(7)について前述したように仕上げると、白色固体として生成物が得られた(271.0mg、71%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ0.91(6H,m,Val,CH3 ),1.33−1.87(6H,Lys CH2 ),2.02(1H,m,Val CH3 −CH),3.08(2H,m,Lys,N−CH2 ),3.95(1H,m,Lys CH),4.41(1H,m,Val CO−CH),4.48(2H,d,アリル O−CH2 ),5.06(2H,s,Z,CH2 ),5.17(2H,q,ビニル CH2 ),5.20(2H,s,PAB CH2 ),5.82(1H,m,ビニル CH),7.23および7.58(4H,m,PAB Ph),7.30(5H,m,Z,Ph),7.38および8.31(4H,m,PNP Ph);MS(FAB):734(MH)+ ,756(M+Na)+ ,772(M+k)+ ;C37H44N5 O11についての正確な質量計算値:734.3037;実測値734.3036.
【0185】
実施例14
Z−Val−Nε−アロク−Lys−PABC−DOX(14)の製造
NMP(12ml)中のZ−Val−Nε−アロク−Lys−PABC−PNP(13)(260.0mg,354μmol )およびDOX−HCL(216mg、1.05当量)を、室温においてトリエチルアミン(52μl)で処理した。この混合物を暗所で2日間放置した。Z−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−DOX(8)について前述したように仕上げると、オレンジ色固体として生成物が得られた。(278.0mg、69%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ0.83(6H,m Val CH3 ),1.18(3H,d,糖 CH3 ),1.29,1.41,1.63および1.79(6H,m,Lys,CH2 ),1.72(2H,m,D−環 CH2 ),1.98(1H,m,Val CH3 −CH),2.14(2H,D−環 CH2 ),3.03(2H,q,糖 CH2 ),3.02(2H,m,Lys,N−CH2 ),3.52(1H,m,糖 HO−CH)3.76,(1H,m,糖 N−CH),3.94(1H,m,Lys CH),3.99(3H,s,O−CH3 ),4.39(1H,m,Val CO−CH),4.42(2H,d,アリル O−CH2 ),4.69(2H,s,PAB CH2 ),4.88(2H,m,Z CH2 ),5.01(2H,d,CO−CH 2 −OH),5.14(2H,q,ビニル CH2 ),5.18(1H−m、アノマーのCH),5.41(1H,br,DOX Ph−CH),5.80(1H,m,ビニル CH),7.13および7.40(4H,PAB Ph),7.26(5H,s,Z Ph),7.32,7.70および7.93(各1H,m,DOX Ph),9.25(1H,br,PAB NH);MS(FAB)1160(M+Na)+ ,1176(M+K)+ ;C58H67N5 O19についての正確な質量計算値:1160.4328;実測値1160.4358.
【0186】
実施例15
Z−Val−Lys−PABC−DOX−HCl(15)の製造
THF(2ml)中のZ−Val−Nε−アロク−Lys−PABC−DOX(14)(84.3mg,74.06μmol )を、アルゴン雰囲気下に室温において、Pd(PPh3 )4 (アルゴン雰囲気下のTHF(1ml)中のPd2 dba3 (4.7mg,5.13μmol )およびPPh3 (13.5mg、10当量)の溶液の220μl)、酢酸(11μl、2.5当量)および水素化トリブチル錫(30μl,1.5当量)で処理した。この混合物を室温において暗所で約1時間撹伴し、その時間の間にオレンジ色固体が形成し始めた。この混合物をエーテル(2ml)で希釈し、次いでエーテル(1ml)中の1M HClで希釈し、次いでさらにエーテル(25ml)で希釈した。生ずる懸濁液を短時間超音波処理し、次いで濾過した。オレンジ色固体をエーテルで反復して洗浄し、次いで5:1 CH2 Cl2 /CH3 OH中に溶解した。これにセライト(約2g)を低下し、そして溶媒を蒸発させた。生ずる固体をセライトのカラムの上部に乾式負荷した(100:1 CH2 Cl2 /CH3 OH中のスラリーから)。このカラムを1)100:1および2)10:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、オレンジ色固体として生成物が得られた(58.5mg、72.4%)。
【0187】
1H−NMR(選択したピーク)(CDCl3 /CD3 OD):δ(アリルのピークの損失)0.83(6H,m、Val CH3 ),1.20(3H,d,糖CH3 ),2.02(1H,m,Val CH3 −CH),4.01(3H,s,O−CH3 ),7.10−7.57(9H,m,Ph),7.32,7.72および7.91(各1H,m,DOX Ph);HPLC(C−18,15cmカラム,8:2 MeOH/50mM Et3 N−HCO2 H緩衝液(pH2.8),1ml/分,495nm):単一のピーク、保持時間6.1−6.4分;MS(FAB)1054(MH)+ ;C54H64N5 O17についての正確な質量計算値:1054.4297;実測値:1054.4283.
【0188】
実施例16
アロク−D−Phe(16)の製造
水(30ml)の中のD−Phe(2.0203g、12.29mmol)およびNaHCO3 (1.08g、1.05当量)を、DME(30ml)中のジアリルジカーボネート(2.13ml、1.05当量)で処理した。この混合物を室温において16時間撹伴し、次いで15%クエン酸中に注いだ。生ずる懸濁液をEtOAc(2×100ml)で抽出した。一緒にした有機層を水(3×100ml)およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、無色の泡が得られ、これは次の工程を実施するために十分に純粋であった。(3.002g、98%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ3.13(2H,AB q,Phe CH2 ),4.52(2H,d,CH2 −O),4.64(1H,q,Phe CH),5.20(2H,q,ビニル CH2 ),5.85(1H,m,ビニル CH),7.21(5H,m,Ph);MS(DCl):250(MH)+ ,192(M−C3H50)+ ;
分析、
C13H15NO4 −H2 Oについての計算値:C−58.42,H−6.40,N−5.24;
実測値: C−58.81,H−5.87,N−5.36.
【0189】
実施例17
アロク−D−Phe−NHS(17)の製造
約0℃のCH2 Cl2 中のアロク−D−Phe(16)(3.002g、12.04mmol)を、DCC(2.733g、1.1当量)で処理した。氷浴を室温に放温し、そしてこの混合物を室温において約16時間撹伴した。Z−Phe−NHS(4)について前述したように仕上げると、無色の泡として生成物が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した(4.045g、97%)。
【0190】
実施例18
アロク−D−Phe−Phe(18)の製造
DME(30ml)中のアロク−D−Phe−NHS(17)(1.7654g、5.10mmol)を、室温において、水(20ml)中のPhe(1.263g、1.5当量)およびNaHCO3 (642.3mg、1.5当量)で処理した。この混合物を室温において約16時間撹伴した。次いで、この混合物を15%クエン酸(100ml)中に注ぎ、そして生ずる懸濁液をEtOAc(2×100ml)で抽出した。一緒にした有機層を水(3×)およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸発させると、無色のガラスが得られた。これにエーテル(30ml)を添加し、そしてこの混合物を室温において約15分間超音波処理し、次いでフリーザーの中に約1時間貯蔵した。。固体の生成物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した(1.6973g、84%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ2.83−3.16(4H,m,Ph−CH 2 ),4.45(2H,d,CH2 −O),4.63および4.89(各1H,m,N−CH),5.21(2H,q,ビニル CH2 ),5.81(1H,m,ビニル CH),6.93−7.34(10H,m,Ph);MS(DCI):397(MH)+ ;
分析、
C22H24N2 O5 についての計算値:C−66.65,H−6.10,N−7.07;
実測値: C−66.42,H−6.19,N−7.09.
【0191】
実施例19
アロク−D−Phe−Phe−NHS(19)の製造
0℃のCH2 Cl2 (25ml)中のアロク−D−Phe−Phe(18)(1.0151g、2.60mmol)およびNHS(324.2mg)、1.1当量)をDCC(555mg、1.05当量)で処理した。氷浴を室温に放温して、そしてこの混合物を約18時間撹伴した。固体のDCUを濾過により除去し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてこの溶液を水(2×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、白色固体が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した。(1.2897g、100%)。
【0192】
実施例20
アロク−D−Phe−Phe−Nε−アロク−Lys(20)の製造
DME(40ml)中のアロク−D−Phe−Phe−NHS(19)(1.2897g、2.61mmol)を、水(20ml)中のNε−アロク−Lys−TFA(945mg、1.05当量)およびNaHCH3 (461mg、2.1当量)の溶液を添加した。この混合物を室温において約16時間激しく撹伴した。アロク−D−Phe−Phe(18)について前述したように仕上げると、粗製の白色固体が得られた。これをエーテル中に懸濁させ、そして約40℃に数分間加熱した。次いでこの混合物を約4℃において約2時間貯蔵し、そして濾過して白色固体の生成物を取り出し、これを冷エーテルで洗浄した(1.2046g、76%)。
【0193】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.21−1.94(6H,4xm,Lys CH2 ),2.79および2.91(各2H,m,Phe CH2 ),3.08(2H,m,N−CH2 ),4.29(1H,m,Lys CH),4.38および4.59(各1H,m,Phe CH),4.45および4.53(各2H,d,アリル O−CH2 ),5.20(4H,m,ビニル,CH2 ),5.85(2H,m,ビニル CH),7.06−7.27(10H,m,Ph);MS(FAB):609(MH)+ ,631(M+Na)+ ,647(M+K)+ ;
分析、
C32H40N4 O8 についての計算値:C−63.14,H−6.62,N−9.20;
実測値: C−63.05,H−6.78,N−9.25.
【0194】
実施例21
アロク−D−Phe−Phe−Nε−アロク−Lys−PAB−OH(21)の製造
THF(12ml)中のアロク−D−Phe−Phe−Nε−アロク−Lys(20)(616.8mg、1.013mmol)およびp−アミノベンジルアルコール(137.3mg、1.1当量)を、室温においてEEDQ(276mg、1.1当量)で処理した。この混合物を室温において約18時間撹伴した。Z−Phe−Ne−アロク−Lys−PAB−OH(6)について前述したように仕上げると、白色固体として生成物が得られた(685.7mg、95%)。
【0195】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.20−1.98(6H,4xm,Lys CH2 ),2.95(4H,m,Phe CH2 ),3.08(2H,m,N−CH2 ),4.25(2H,AB q,アリル O−CH2 ),4.49(2H,d,アリル O−CH2 ),4.57(2H,s,PAB,CH2 ),5.15(4H,m,ビニル CH2 ),5.62および5.87(各1H,m,ビニル CH),6.96および7.54(各 2H,m,PAB Ph),7.06−7.31(10H,m,Ph);MS(FAB):714(MH)+ ,736(M+Na)+ ,752(M+K)+ ;C39H48N5 O8 についての正確な質量計算値:714.3503;実測値:714.3494;
分析、
C39H47N5 O8 −H2 Oについての計算値:C−64.01,H−6.75,N−9.57;
実測値: C−64.39,H−6.63,N−9.54.
【0196】
実施例22
アロク−D−Phe−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−PNP(22)の製造
CH2 Cl2 (20ml)中のアロク−D−Phe−Phe−Nε−アロク−Lys−PAB−OH(21)(140.1mg、1.5当量)を、室温において乾燥ピリジン(56.2μl、1.5当量)で処理した。Z−Phe−Ne−アロク−Lys−PABC−PNP(7)について前述したように仕上げると、白色固体として生成物が得られた(379.0mg、93%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.20−2.00(6H,4xm,Lys CH2 ),2.97(4H,m,Phe CH2 ),3.10(2H,m,N−CH2 ),4.21(2H,AB q,アリル O−CH2 ),4.30,4.52および4.67(各1H,m,N−CH),4.49(2H,d,アリル O−CH2 ),5.10(2H,m,ビニル,CH2 ),5.22(2H,s,PAB,CH2 ),5.58および5.87(各1H,m,ビニルCH),6.93および7.66(各2H,m,PAB Ph),7.04−7.25(10H,m,Ph)7.32および8.04(各2H,m,PNP Ph);MS(FAB):879(MH)+ ,901(M+Na)+ ,917(M+K)+ ;C46H51N6 O12:についての正確な質量計算値:879.3565;実測値:879.3533;
【0197】
実施例23
アロク−D−Phe−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−DOX(23)の製造
NMP(10ml)中のアロク−D−Phe−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−PNP(22)(379.0mg、431.2mmol)およびDOX−HCl(262.6mg、1.05当量)を、室温においてトリエチルアミン(63ml、1.05当量)で処理した。この混合物を暗所で室温において2日間貯蔵し、次いで10%イソプロピルアルコール/EtOAc(150ml)で希釈した。生ずる溶液を水(4×)およびブラインで洗浄し、濾過して少量のオレンジ色固体の副生物を除去し、次いで蒸発させると、オレンジ色固体が得られた。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)30:1および2)15:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、オレンジ色固体として生成物が得られた(418.8mg、76%)。
【0198】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.21(3H,d,糖 CH3 ),1.28−1.96(6H,4xm,Lys CH2 ),1.76(2H,m,D−環 CH2 ),2.18(D−環 CH2 ),2.87(2H,m,糖CH2 ),3.05(2H,m,N−CH2 ),3.55(1H,s,糖 HO−CH),3.78(1H,m,糖 N−CH),3.99(3H,s CH3 −O),4.10(1H,m,糖,CH3 −CH),4.26(2H,m,アリル O−CH2 ),4.40,(3H,m,CO−CH),4.45(2H,d,アリル O−CH2 ),4.70(2H,s,CO−CH 2 −OH),4.89(2H,m,PAB CH2 ),5.16(4H,m,ビニル,CH2 ),5.20(1H,s,アノマーのCH),5.41(1H,s,DOX Ph−CH),5.52および5.80(各 1H,m,ビニル CH),6.85−7.52(14H,m,Ph),7.32,7.72および7.97(各1H,m,DOX Ph);MS(FAB- ):1282.4(MH)- ;C67H74N6 O20Naについての正確な質量計算値:1305.4856;実測値:1305.4877.
【0199】
実施例24
D−Phe−Phe−Lys−PABC−DOX−2HCl(24)の製造
脱気した2:1 CH2 Cl2 /CH3 OH(4ml)中のアロク−DOX−Phe−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−DOX(23)(164.0mg、127.8μmol )を、室温においてアルゴン雰囲気下に、酢酸(37μl、5当量)で処理し、次いで460μlのPd(PPH3 )4 の溶液(脱気したCH2 Cl2 /CH3 OH(1ml)中のPd2 dba3 (6.4mg)およびPPh3 (18mg))で処理した。これにトリエチルシラン(61μl、3当量)を添加し、そしてこの混合物を暗所で室温において約16時間撹伴した。溶媒をロトバプ(rotovap)(40℃)で除去し、そしてオレンジ色のガラス状残留物をエーテル(2ml)およびエーテル(1ml)中の1M HClで処理した。これを数分間超音波処理した。生ずるオレンジ色固体を濾過により集め、次いで水の中に出来るだけ多く取った。不溶性物質を濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。残留物をセライトのクロマトグラフィーにかけ、1)50:1、2)12:1、および3)5:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離した。第1溶媒系は非帯電の物質で溶離し、第2は単一に帯電した(モノ脱保護された)物質で溶離し、そして生成物は第3溶媒の中に溶離された(100.4mg、66%)。
【0200】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.12(3H,d,糖 CH3 ),1.00−1.90(8H,m,Lys CH2 およびD−環 CH2 ),2.07(2H,m,D−環 CH2 ),2.55−3.16(8H,m,+ H3 N−CH 2 糖 CH2 ,Phe CH2 ),3.45(1H,s,糖 HO−CH),3.70(1H,m,糖 N−CH),3.90(3H,s O−CH3 ),4.21,4.33および4.43(各 1H,m,CO−CH)4.61(2H,s CO−CH 2 −OH),4.80(2H,m,PAB CH2 ),5.12(1H,brs,アノマーのCH),5.33(1H,brs,DOX Ph−CH),6.80−7.90(17H,m,Ph);HPLC:(C−18,15cm カラム,8:2 MeOH/50mM Et3 N−HCO2 H緩衝液(pH2.8),1ml/分,495nm):単一のピーク、保持時間5.5−5.8分;MS(FAB- ):1114.6(MH)- .
【0201】
実施例25
Z−Val−Cit(26)の製造
DME(25ml)中のZ−Val−NHS(10)(2.98g、8.566mmol)の溶液に、室温において水(25ml)中のシトルリン(2.25g、1.5当量)およびNaHCO3 (1.08g、1.5当量)およびNaHCO3 (1.08g、1.5当量)の溶液を添加した。この混合物を2日間激しく撹伴した。2mlの飽和NaHCH3 を含有する水(20ml)を添加し、そしてこの混合物をEtOAcで洗浄し、そして10%HClでpH3に酸性化した。生ずる懸濁液を10%ブチルアルコール/EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、そして蒸発させると、白色固体が得られた(3.39g、97%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ0.73(6H,q,Val CH3 ),1.31,1.46および1.63(4H,m,Cit CH2 ),1.87(1H,m,Val CH3 −CH),2.88(2H,m,N−CH2 ),3.72(1H,AB q,Cit CH),4.17(1H,m,ValCOCH),4.86(2H,s,Z CH2 ),7.10(5H,m,Z,Ph);MS(FAB):409(MH)+ ,431(M+Na)+ ,447(M+K)+ ;C19H29N4 O6 についての正確な質量計算値:409.2087;実測値:409.2086.
【0202】
実施例26
Z−Val−Cit−PAB−OH(27)の製造
THF(10ml)中のZ−Val−Cit(26)(1.0397g、2.545mmol)およびp−アミノベンジルアルコール(470.2mg、1.5当量)を、室温においてEEDQ(944.2mg、1.5当量)で処理した。この混合物を室温において約16時間撹伴し、次いで10%イソプロピルアルコール/EtOAc(100ml)で希釈した。これを10%クエン酸、およびブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。淡黄色固体残留物をエーテル中で15分間超音波処理し、そして粗製の固体生成物を濾過により集めた(954.2mg、73%)。
(2H,s,PAB,CH2 ),4.95)(2H,m,Z CH2 ),7.08−7.40(9H,m,Ph);MS(FAB):514(MH)+ ,536(M+Na)+ ,552(M+K)+ ;
分析、
C26H35N5 O6 −H2 Oについての計算値:C−58.74,H−7.01.N−13.17;
実測値: C−59.01,H−6.62,N−13.17.
【0203】
実施例27
Z−Val−Cit−PABC−PNP(28)の製造
THF(10ml)およびCH2 Cl2 (5ml)中のZ−Val−Cit−PABC−OH(27)(383.0mg、745.7μmol )およびp−ニトロフェニルクロロホルメート(225.5mg、1.5当量)を、室温においてピリジン(91μl、1.5当量)で処理した。Z−Phe−Ne−アロク−Lys−PABC−PNP(7)について前述したように仕上げると、粗製の淡黄色固体が得られ、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)30:1および2)12:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、灰色の固体として生成物が得られた(440.3mg、87%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ0.88(6H,m,Val CH3 ),1.42,1.61および1.80(4H,m,Cit CH2 ),2.02(1H,m,Val CH3 −CH),3.08(2H,m,N−CH2 ),3.99(1H,m,Cit CH),4.51(1H,m,Val COCH),5.00(2H,m,Z CH2 ),7.20−7.57(9H,m,Ph),7.30および8.20(各2H,m,PNP Ph);MS(FAB):679(MH)+ ,701(M+Na)+ ,717(M+K)+ ;C33H39N6 O10についての正確な質量計算値:679.2728;実測値:679.2720.
【0204】
実施例28
Z−Val−Cit−PABC−DOX(29)の製造
NMP(5ml)中のZ−Val−Cit−PABC−PNP(28)(126.9mg、187μmol )およびDOX−HCl(119.3mg、1.1当量)を、室温においてトリエチルアミン(29μl、1.1当量)で処理した。この混合物を暗所で室温において2日間撹伴した。アロク−D−Phe−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−DOX(23)について前述したように仕上げると、粗製のオレンジ色固体が得られた。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)12:1、2)8:1、および3)5:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、赤色−オレンジ色固体として生成物が得られた(158.0mg、78%)。
【0205】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ0.74(6H,m,Val CH3 ),1.07(3H,d,糖 CH3 ),1.28−1.88(4H,m,Cit CH2 ),1.64および2.08(各2H,m,D−環 CH2 ),1.88(1H,m,Val CH3 −CH),2.87(2H,m,糖 CH2 ),3.42(1H,brs,糖 HO−CH),3.95(1H,m,糖 N−CH),4.11(3H,s,O−CH3 ),4.38(2H,m,CO−CH)4.58(2H,s,CO−CH 2 −OH),4.78(2H,s,PAB CH2 )4.90(2H,s,Z CH2 ),5.04(1H,brs,アノマーのCH),5.30(1H,brs,DOX Ph−CH),7.00−7.86(12H,m,Ph),9.31(1H,brs,PAB NH);HPLC:(C−18,15cmカラム),8:2 MeOH/50mM Et3 N−HCO2 H緩衝液(pH2.8),1ml/分,495nm):単一のピーク、保持時間3.65−3.75分;MS,(FAB- ):1082.8(M- );C54H63N6 O18についての正確な質量計算値:1083.4199;実測値1083.4161.
【0206】
実施例29
Z−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−2′−タキソール(30)の製造
CH2 Cl2 (2ml)中のタキソール(15.8mg、18.5μmol )およびZ−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−PNP(7)(14.5mg、1当量)を、室温においてDMAP(2.5mg、1当量)で処理した。室温において2日後、TLC(シリカ;25:1 CH2 Cl2 /CH3 OH)は完結を示した。EtOAc(25ml)を添加し、そしてこの混合物を10%クエン酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、淡黄色ガラスが得られた。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、30:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、無色のガラスが得られた(26.1mg、94%)。
1H−NMR(選択したピーク):δ1.13,1.23,1.68および1.81(各3H,s,トキソール CH3 ),2.20および2.46(各3H,s,Ac,CH3 ),3.13(2H,m,CON−CH2 ),4.25(2H,AB q,C−20 CH2 ),4.47(1H,m,C−7 CH),4.52(2H,d,アロク O−CH2 ),4.97(2H,m Z CH2 ),5.05(2H,s,PAB CH2 ),5.12(2H,m,ビニル CH2 ),5.45(1H,d,C−2′CH),5.88(1H,m,ビニル CH),7.10−8.17(29H,m,Ph),8.59(1H,s,PABCNH);MS (イオンスプレー):1496.8(MH)+ ,1519.6(M+Na)+ ;C82H89N5 O22についての正確な質量計算値:1496.6078;実測値:1496.6082.
【0207】
実施例30
Z−Phe−Lys−PABC−2′−タキソール−HCl(31)の製造
乾燥THF(1ml)中のZ−Phe−Nε−アロク−Lys−PABC−2′−タキソール(30)(18.1mg、12.09μmol )を、室温においてアルゴン雰囲気下に、AcOH(1.7μl、2.5当量)Pd(PPh3 )4 (乾燥THF(1ml)中のPd2 dba3 (6.2mg、6.77μmol )およびPPQh3 (17.8mg、10当量)の溶液の45μl)、およびBu3 SnH(5μl、1.5当量)で処理した。約30分後、さらにBu3 SnH(5μl)を添加した。約30分後、エーテル(5ml)および次いでエーテル(1ml)中の1M HClを添加した。生ずる懸濁液を数分間超音波処理し、そして白色固体を濾過により集め、そして反復してエーテルで洗浄した(14.37mg、82%)。
【0208】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)(選択したピーク):δ(アリルピークの損失)2.98(2H,m,+ H3 N−CH 2 ),4.27(2H,AB q,C−20 CH2 ),4.39(1H,m,C−7 CH),5.02(2H,m,Z CH2 ),5.09(2H,m,PAB CH2 ),7.06−8.20(29H,m,Ph);HPLC:(C−18,15cmカラム),8:2MeOH/50mM Et3 N−HCO2 H緩衝液(pH2.8),1ml/分,230nm):単一のピーク、保持時間4.8分,(6:4 MeCN/50mM Et3 N−HCO2H緩衝液(pH2.8)):単一のピーク、保持時間:9.6分;MS(イオンスプレー):1413.2(MH)+ ;C78H86N5 O20についての正確な質量計算値:1412.5866;実測値1412.5883.
【0209】
実施例31
Boc−Phe−NHS(32)の製造
約0℃のTHF(55ml)中のBoc−Phe(5.4257g、20.45mmol)およびNHS(2.354g、1当量)をDCC(4.22g、1当量)で処理した。氷溶を溶融させ、そしてこの混合物を室温において約16時間撹伴した。固体のDCUを濾過し、そして濾液を蒸発させると、白色固体が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した(7.2624g、98%)。
1H−NMR:δ1.39(9H,s,t−Bu),2.85(4H,brs,NHS CH2 ),3.22(2H,m,Phe CH2 ),4.94(1H,m,CH),7.29(5H,m,Ph).
【0210】
実施例32
Boc−Phe−Nε−Fmoc−Lys(33)の製造
水(50ml)およびDME(20ml)中のNε−Fmoc−Lys(3.0651g、8.32mmol)およびNaHCO3 (769mg、1.1当量)を、室温においてDME(40ml)中のBoc−Phe−NHS(32)(3.015g、1当量)の溶液で処理した。この混合物を室温において約18時間激しく撹伴し、次いでEtOAc(100ml)および10%クエン酸で希釈した。水性層をEtOAc(50ml)で抽出した。一緒にした有機層を水(2×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、淡黄色固体が得られた。これをエーテル中に溶解し、そして少量の未溶解の濾過により除去した。濾液を蒸発乾固し、そして淡黄色泡状残留物を真空乾燥した(5.0881g、99%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.30,1.48,1.67および1.85(6H,m,Lys CH2 ),1.35(9H,s,t−Bu),3.01(2H,m,Phe CH2 ),3.12(2H,m,N−CH2 ),4.18(1H,t,Fmoc CH),4.36(2H,d,Fmoc CH2 ),4.41および4.50(各1H,m,CO−CH),7.12−7.77(13H,m,Ph);MS(FAB):616(MH)+ ,638(M+Na)+ ,654(M+K)+ ;
分析、
C35H41N3 O7 についての計算値:C−68.27,H−6.71,N−6.82;
実測値: C−68.13,H−6.84,N−6.44.
【0211】
実施例33
Boc−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PAB−OH(34)の製造
THF(50ml)中のBoc−Phe−Nε−Fmoc−Lys(33)(4.8207g、7.83mmol)およびp−アミノベンジルアルコール(1.061g、1.1当量)を、室温においてEEDQ(2.13g、1.1当量)で処理した。この混合物を室温において約16時間撹伴した。Z−Phe−Nε−アロク−Lys−PAB−OH(6)について前述したように仕上げると、灰色の固体として生成物が得られた(4.4579g、79%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.28,1.48,1.63および1.84(6H,m,Lys CH2 ),1.33(9H,s,t−Bu),3.00(2H,m,Phe CH2 ),3.11(2H,m,N−CH2 ),4.15(1H,t,Fmoc CH),4.31(2H,d,Fmoc CH2 ),4.38(2H,m,CO−CH),4.57(2H,s,PAB CH2 ),7.08−7.75(17H,m,Ph);MS(FAB):721(MH)+ ,743(M+Na)+ ,759(M+K)+ ;
分析、
C42H48N4 O7 −1/2H2 O:についての計算値:C−69.12,H−6.77,N−7.68;
実測値: C−68.96,H−6.87,N−7.64.
【0212】
実施例34
2′−Fmoc−タキソール(35)の製造
CH2 Cl2 (3ml)中のタキソール(134.6mg、157.6μmol )およびFmoc−NHS(58.5mg、1.1当量)を、室温においてDMAP(19.3mg、1当量)で処理した。室温において5日後、TLC(シリカ;25:1 CH2 Cl2 /CH3 OH)は完結を示した。EtOAc(50ml)を添加し、そしてこの混合物を10%クエン酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、35:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、無色のガラスとして生成物が得られた(16.5mg、98%)。
3H,s,C−16,C−17およびC−19 CH3 ),1.92(3H,s,C−18 CH3 ),1.87および2.52(2H,m,C−6 CH2 ),2.22および2.44(各3H,s,Ac,CH3 )2.41(2H,m,C−14 CH2 ),2.50(1H,d,C−7 OH),3.82(1H,d,C−3 CH),4.28−4.51(6H,m,C−20 CH2 ,C−7 CH,Fmoc CH およびCH2 ),4.98(1H,d,C−5 CH),5.47(1H,d,C−2′CH),5.69(1H,d,C−2 CH),6.03(1H,m,C−3′CH),6.30(1H,s,C−10 CH),6.32(1H,t,C−13 CH),6.99(1H,d,NH),7.22−8.20(23H,m,Ph);MS(FAB):1076(MH)+ ,1098(M+Na)+ ,1114(M+K)+ ;C26H62NO16についての正確な質量計算値:1076.4069;実測値1076.4031.
【0213】
実施例35
Boc−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−7−タキソール−2′−Fmoc(36)の製造
乾燥CH2 Cl2 (1ml)中の2′−Fmoc−タキソール(35)(112.1mg、90.3μmol )を、アルゴン雰囲気下に約0℃において、ピリジン(8μl、1.1当量)およびジホスゲン(6.5μl、0.6当量)で処理した。約40分後、CH2 Cl2 (1ml)/ピリジン(0.2ml)中のBoc−Nε−Fmoc−Lys−PAB−OH(65.1mg、1当量)およびDMAP(0.5mg)を添加した。この混合物を約0℃において約30分間撹伴し、次いで室温において約4分間撹伴した。次いでEtOAc(30ml)を添加し、そしてこの溶液を10%クエン酸(2×)、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、白色固体が得られた。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、30:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、無色のガラスとして生成物が得られた(81.7mg、50%、3つの生成物を含有する画分の2つは2′−Fmoc−タキソールで汚染されていた)。
【0214】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.19,1.22,および1.80(各3H,s,C−16,C−17およびC−19 CH3 ),1.10−1.90(6H,m,Lys CH2 ),1.38(9H,s,t−Bu),1.82および2.54(各1H,m,C−6 CH2 ),2.05(3H,s,C−18 CH3 ),2.23および2.42(各1H,m,C−14 CH2 ),2.18および2.47(各3H,s,Ac CH3 ),3.09(2H,m,Phe CH2 ),3.19(2H,m,Lys N−CH2 ),3.98(1H,d,C−3 CH),4.15−4.52(7H,m,PheおよびLys CO−CH,Fmoc CH2 およびCH,C−20 CH2 ),4.98(1H,m,C−5 CH),5.14(2H,m,PAB CH2 ),5.48(1H,d,C−2′CH),5.55(1H,m,C−7 CH),5.69(1H,m,C−2 CH),6.02(1H,m,C−3′CH),6.29(1H,m,C−13 CH),6.41(1H,s,C−10 CH),6.96−8.18(40H,m,Ph);MS(FAB):1823(MH)+ ,1846(M+Na)+ ,1862(M+K)+ .
【0215】
実施例36
Boc−Phe−Lys−PABC−7−タキソール−HCl(37)の製造
THF(2ml)中のBoc−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−7−タキソール−2′−Fmoc(36)(74.6mg、40.95μmol )を、室温においてTHF(2ml)中の2%DBUで処理した。室温において約6分後、エーテル(25ml)を添加し、そして生ずる白色固体を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。固体をエーテル(5ml)中に懸濁させ、そしてエーテル(2ml)中の1M HClで処理した。約2分後、固体を濾過し、そしてエーテルでよく洗浄した。固体をLH−20脂肪親和性セファデックスのクロマトグラフィーにかけ、1:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、無色のガラスとして生成物が得られた(35.6mg、90%)。
【0216】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.13,1.19,および1.78(各3H,s,C−16,C−17およびC−19 CH3 ),1.37(9H,s,t−Bu),1.10−1.90(6H,m,Lys CH2 ),1.86および2.54(各1H,m,C−6 CH2 ),2.05(3H,s,C−18 CH3 ),2.16および2.38(各3H,s,Ac CH3 ),2.97(2H,m,+ H3 N−CH 2 ),3.12(2H,m,Phe CH2 ),3.90(1H,d,C−3 CH),4.24(2H,m,C−20 CH2 ),4.45および4.68(各1H,m,PheおよびLys CO−CH),4.83(1H,brs,C−2′CH),4.91(1H,d,C−5 CH),5.12(2H,m,PAB CH2 ),5.48(1H,m,C−7 CH),5.67(1H,d,C−2 CH),5.78(1H,d,C−3′CH)6.12(1H,m,C−13 CH),6.33(1H,s,C−10 CH),7.08−8.12(24H,m,Ph);HPLC:(C−18,15cmカラム,8:2 MeOH/50mM Et3 N−HCO2 H緩衝液(pH2.8),1ml/分,230nm):単一のピーク、保持時間:7.1−7.3分;MS(イオンスプレー):1379.2(MH)+ ;C75H88N5 O20についての正確な質量計算値:1378.6023;実測値1378.6043.
【0217】
実施例37
Boc−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−Cl(38)の製造
ピリジン(0.5ml)およびCH2 Cl2 (2ml)中のBoc−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PAB−OH(34)(211.2mg、293μmol )を、−42℃においてアルゴン雰囲気下に、ジホスゲン(21.2μl、0.6当量)で処理した。この混合物を約−42℃において約20分間撹伴し、その時間の間に固体のピリジニウム塩酸塩が溶液の中から沈殿した。この溶液を直ちに使用した。
【0218】
実施例38
Boc−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−MMC(39)の製造
約−42℃のBoc−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−Cl(38)の上の溶液に、NMP(1ml)中のMMC(118.0mg、1.2当量)を添加した。冷却浴を室温に徐々に放温し、そしてこの混合物を暗所で室温において約12時間撹伴した。この混合物を10%イソプロピルアルコール/EtOAc(50ml)で希釈した。有機層を水(3×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、紫色−褐色の残留物が得られた。これを1mmのシリカの調製用プレート上のクロマトグラフィーにかけ、12:1 CH2 Cl2 /CH3 OHで溶離すると、淡紫色固体として生成物が得られた(108.0mg、34%)。
【0219】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.21,1.43,1.61および1.81(6H,m,Lys CH2 ),1.32(9H,s,t−Bu),2.10(3H,s,MMC CH3 ),2.99(2H,m,Phe,CH2 ),3.11(2H,m,Lys N−CH2 ),3.14(3H,s,O−CH3 ),3.20−3.50(3H,m,C−1およびC−2 CH,およびC−3 CH),3.62(1H,ABq,C−9 CH)4.18(1H,t,Fmoc CH),4.22および4.89(各1H,ABq,C−10 CH2 ),4.32(2H,d,Fmoc CH2 ),4.41(1H,d,C−3 CH),4.45(2H,m,PheおよびLys CO−CH)、5.01(2H,m,PAB CH2 ),7.05−7.90(17H,m,Ph);MS(FAB):1082(MH)+ ,1103(M+Na)+ ,1119(M+K)+ ;C58H64N8 O13Naについての正確な質量計算値:1103.4491;実測値1103.4451.
【0220】
実施例39
Boc−Phe−Lys−PABC−MMC−HCl(40)の製造
THF(1ml)中のBoc−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−MMC(39)(11.2mg、10.36μmol )を、THF(1ml)中の2%DBUで処理した。微細な紫色固体がゆっくり形成した。約5分後、体積をロトバプ(rotovap)(浴温30℃)上で約1mlに減少させ、そしてエーテル(10ml)を添加した。生ずる固体を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。固体をエーテル(2ml)中に懸濁させ、そしてエーテル(3ml)中の1M HClで処理した。約2分後、固体を濾過し、エーテルでよく洗浄し、次いでCH2 Cl2 (2ml)で粉砕した。生ずる固体を濾過により集め、そしてCH2 Cl2 で洗浄した(9.1mg、98%)。
【0221】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD):δ1.30(9H,s,t−Bu),1.20−1.90(6H,m,Lys、CH2 ),1.94(3H,s,MMC CH3 ),2.83(2H,m,+ H3 N−CH 2 ),2.98(2H,m,Phe CH2 ),3.13(3H,s,O−CH3 ),3.20−3.70(4H,m,C−1およびC−2 CH,C−3 CHおよびABq,C−9CH),4.14および4.82(各1H,ABq,C−10 CH)4.25−4.52(3H,m、PheおよびLys CO−CHおよびC−3 CH),4.97(2H,m,PAB CH2 )、7.12(5H,brs,PhePh),7.23および.7.50(各2H,m,PAB Ph);HPLC:(C−18,15cmカラム,65:35 MeOH/50mM Et3 N−HCO2 H 緩衝液(pH2.8),1ml/分,365nm):単一のピーク、保持時間:4.1−4.3分;MS(FAB):859(MH)+ ,881(M+Na)+ ,897(M+K)+ ;C43H55N8 O11についての正確な質量計算値:859.3990;実測値859.3980.
【0222】
実施例40
Nα−Fmoc−Nε−Mtr−Lys(41)の製造
Nα−Fmoc−Lys(14.840g、40.28mmol)を室温においてアルゴン雰囲気下に乾燥CH2 Cl2 (200ml)中に懸濁させた。塩化トリメチルシリル(10.9ml、2当量)を激しく撹伴しながら添加し、そしてこ混合物を約1時間還流加熱し、次いで約0℃に冷却した。DIEA(14.0ml、2当量)を添加し、次いでCH2 Cl2 (50ml)中の塩化p−アニシルジフェニルメチル(13.061g、1.05当量)を添加した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温において約2時間撹伴した。メタノール(8.2ml、5当量)を添加し、そして1時間撹伴し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルとpH5緩衝液(ビフタレート)との間に分配した。この有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、淡いオレンジ色のガムが得られた。これをCH2 Cl2 でフラッシュし、そして真空乾燥させると、泡が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した(25.693g、99%)。
1H−NMR(CDCl3 )δ1.30および1.68(2H,および4H,m,Lys CH2 ),2.45(2H,m,N−CH2 ),3.71(3H,s,OCH3 ),4.05−4.40(4H,m,Fmoc CH2 およびCH,CO−CH),6.81(2H,d,MeOPh O−CH),7.15−7.77(20H,m,Ph);MS(FAB)641(MH)+ ,663(M+Na)+ ,679(M+K)+ .
【0223】
実施例41
Nε−Mtr−Lys(42)の製造
CH2 Cl2 (50ml)中のNα−Fmoc−Nε−Mtr−Lys(41)(10.006g、15.615mmol)を室温においてジエチルアミン(40ml)で処理した。この混合物を室温において約24時間撹伴し、次いで溶媒を蒸発させ、そして残留物をCH2 Cl2 (3×100ml)でフラッシュした。淡黄色残留物をエーテルで粉砕した。生ずる懸濁液を数分間超音波処理し、そして固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして数時間真空乾燥させた(6.191g、95%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ1.34,1.57および1.72(6H,m,Lys、CH2 ),2.05(2H,m,N−CH2 ),3.38(1H,m,CO−CH),3.68(3H,s,OCH3 ),3.71(2H,d,MeOPh O−CH),7.03−7.40(12H,m,Ph);MS(FAB)419.2(MH)+ ,441.4(M+Na)+ ,457.4(M+K)+ .
【0224】
実施例42
Fmoc−Phe−NHS(43)の製造
約0℃のCH2 Cl2 (100ml)中のFmoc−Phe(5.1043g、13.17mmol)およびNHS(1.592g、1.05当量)をDCC(2.854g、1.05当量)で処理した。氷浴を室温に放温し、そしてこの混合物を約14時間撹伴した。DCU副生物を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。生ずる粗製の生成物の無色のガラスをそれ以上精製しないで使用した。
【0225】
実施例43
Fmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys(44)の製造
水(100ml)およびDME(50ml)中のNε−Mtr−Lys(42)(4.686g、11.20mmol)およびNaHCO3 (941.0mg、1当量)の懸濁液を、DME(50ml)中のFmoc−Phe−NHS(43)(11.20mmol)の溶液で処理した。次いで、THF(25ml)を添加して溶解を促進させた。この混合物を室温において約2日間撹伴し、次いで出来るだけ多くのロトバプ(rotovap)(浴温30℃)上で除去した。生ずるガム状懸濁液を酢酸エチルとpH5緩衝液との間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、淡黄色泡が得られた。これをCH2 Cl2 (100ml)でフラッシュした。TLCは生成物がかなり純粋であることを示し、そしてそれをそれ以上精製しないで使用した(8.559g、97%)。
【0226】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ1.10−1.93(6H,m,Lys、CH2 ),2.31(2H,t,N−CH2 ),3.00(2H,m,Phe,CH2 ),3.71(3H,s,O−CH3 ),4.02−4.48(5H,m,Fmoc,CH2 およびCH,CO−CH),6.79(2H,d,MeOPh O−CH),7.00−7.75(25H,m,Ph);MS(FAB)788.2(MH)+ ,810.4(M+Na)+ ,826.4(M+K)+ ;
分析、
C50H49N3 O6 −H2 Oについての計算値:C−74.51,H−6.38,N−5.21;
実測値: C−74.17,H−6.57,N−5.41.
【0227】
実施例44
Fmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys−PAB−OH(45)の製造
CH2 Cl2 (100ml)中のFmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys(44)(7.728g、9.808mmol)およびp−アミノベンジルアルコール(1.450g、1.2当量)を、室温においてEEDQ(3.640g,1.5当量)で処理した。この混合物を室温において約20時間撹伴し、次いで溶媒を蒸発させた(約30℃の水浴)。固体の残留物をエーテル(200ml)で粉砕し、そして生ずる懸濁液を約15分間超音波処理し、そして室温において約2時間放置した。生ずる固体を濾過により集め、エーテルでよく洗浄し、そして真空乾燥させた(7.6140g、87%)。
【0228】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ0.98−1.91(6H,m,Lys CH2 ),2.06(2H,t,N−CH2 ),2.97(2H,m,Phe CH2 ),3.71(3H,s,O−CH3 ),4.12(1H,t,Fmoc−CH),4.20−4.41(4H,m,Fmoc CH2 およびCO−CH),4.59(2H,s,PAB CH2 ),6.72(2H,d,MeOPh O−CH),7.00−7.73(29H,m,Ph);MS(FAB)891.4(MH)+ ,916.7(M+Na)+ ,931(M+K)+ ;
分析、
C57H56N4 O6 −H2 Oについての計算値:C−75.14,H−6.42,N−6.15;
実測値: C−75.25,H−6.02,N−6.49.
【0229】
実施例45
Phe−Nε−Mtr−Lys−PAB−OH(46)の製造
CH2 Cl2 (35ml)中のFmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys−PAB−OH(45)(4.2857g、4.80mmol)を、室温においてジエチルアミン(50ml)で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、そして室温においてにおいて4時間撹伴し、その後出発物質はTLCにより観察されなかった。溶媒を蒸発させ、そして残留物をCH2 Cl2 でフラッシュし、そしてシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)2%メタノール/CH2 Cl2 、2)3%メタノール/CH2 Cl2 、および3)4%メタノール/CH2 Cl2 で溶離すると、、無色の泡として生成物が得られた(2.230g、69%)。
1H−NMR(CDCl3 )δ1.26−2.00(6H,m,Lys、CH2 ),2.12(2H,t,N−CH2 ),2.75および3.21(各1H,ABq,Phe CH2 ),3.68(1H,ABq、Phe CO−CH),3.76(3H,s,O−CH3 ),4.42(1H,q,Lys CO−CH),4.66(2H,brs,PAB CH2 ),6.79(2H,d,MeOPh O−CH),7.10−7.42(21H,m,Ph),7.81(1H,d,アミド NH),8.71(1H,s,PAB NH);MS(FAB)693.4(M+Na)+ ,709(M+K)+ ;
分析、
C42H46N4 O4 −1/2H2 Oについての計算値:C−74.20,H−6.97,N−8.24;
実測値: C−74.28,H−7.00,N−8.34.
【0230】
実施例46
MC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PAB−OH(47)の製造
CH2 Cl2 (5ml)中のPhe−Nε−Mtr−Lys−PAB−OH(46)(448.1mg、0.668mmol)およびDIEA(0.128ml、1.1当量)を、室温においてCH2 Cl2 (2ml)中のMC−NHS(230.4mg、1.12当量)で処理した。この混合物を室温において3日間撹伴した。酢酸エチル(60ml)を添加し、そしてこの混合物をpH5緩衝液(2×)、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をエーテル(60ml)で粉砕し、そして生ずる固体を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した(563.8mg、98%)。
1H−NMR(CDCl3 )δ1.05−1.96(12H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ),2.07(2H,t,Lys N−CH2 ),2.18(2H,t,CO−CH2 ),3.02(2H,m,PheCH2 ),3.39(2H,t,M−CH2 ),3.71(3H,s,O−CH3 ),4.64(3H,s,およびm,PAB CH2 およびLys CO−CH),4.99(1H,q,Phe CO−CH),6.61(2H,s,M CH),6.71(2H,d,MeOPh O−CH),6.89(1H,m,アミド NH),7.00−7.55(21H,m,Ph),8.97(1H,brs,PAB NH);MS(FAB)864(MH)+ ,886(M+Na)+ ,902.4(M+K)+ .
【0231】
実施例47
MC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−PNP(48)の製造
MC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PAB−OH(47)(679.3mg、0.786mmol)およびビス−p−ニトロフェニルカーボネート(1.196当量)を、アルゴン雰囲気下に室温において、CH2 Cl2 (25ml)中に溶解し、そしてDIEA(0.411ml、3当量)で処理した。3日後、TLCは完結を示した。体積をロトバプで約5mlに減少し、そしてpH5緩衝液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。生ずる固体をエーテル(80ml)で粉砕し、そして固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そしてシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)1:1および2)8:1酢酸エチル/ヘキサンで溶離する(試料を8:1酢酸エチル/ヘキサンの最小量中でカラムに負荷した)と、淡黄色ガラスとして生成物が得られた(670.7mg、83%)。
【0232】
1H−NMR(CDCl3 )δ1.10−1.95(12H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ),2.04(2H,t,Lys N−CH2 ),2.13(2H,t,CO−CH2 ),3.04(2H,m,Phe CH2 ),3.39(2H,t,M−CH2 ),3.72(3H,s,O−CH3 ),4.58(1H,q,Lys CO−CH),4.86(1H,q,Phe CO−CH),5.27(2H,s,PAB CH2 ),6.58(1H,d,アミド、NH),6.61(2H,s、M CH),6.72(2H,d,MeOPh O−CH),7.03−7.62(27H,m,PhおよびNH),8.22(2H,d,PNP CH),8.86(1H,brs、PAB NH);MS(FAB)1029(MH)+ ,1051.5(M+Na)+ ,1069.4(M+K)+ .
【0233】
実施例48
MC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−DOX(49)の製造
NMP(5ml)中のMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−PNP(48)(126.6mg、0.123mmol)およびDOX−HCl(71.3mg、1当量)を、室温においてDIEA(21.4μl、1当量)で処理した。室温において暗所で2日間放置した後、この混合物を酢酸エチル(60ml)で希釈し、水(4×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)25:1および20:1 CH2 Cl2 /メタノールで溶離すると、オレンジ色ガラスとして生成物が得られた(149.0mg、85%)。
【0234】
1H−NMR(CDCl3 )δ1.10−1.95(14H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ,D−環 CH2 ),1.27(3H,d,糖 CH3 ),2.10(4H,m,Lys,N−CH2 およびカプロイルCO−CH2 ),2.23(2H,m,D−環 CH2 ),3.03(2H,m,Phe CH2 ),3.20(2H、m,糖 CH2 ),3.41(2H,t,M−CH2 ),3.67(1H,brs,糖 HO−CH),3.77(3H,s,Mtr O−CH3 ),4.08(3H,s、DOX O−CH3 ),4.13(糖 N−CH3 ),4.40(1H,m,Phe CO−CH),4.56(2H,m,Lys,CO−CHおよび糖 CH3 −CH),4.76(2H,brs,CO−CH 2 −OH),4.99(2H,m,PAB CH2 ),5.29(1H,brs,アノマー CH),5.51(1H,brs,DOX Ph−CH),5.18,6.02および6.38(各1H,m,NH),6.62(2H,s,M CH),6.77(2H,d,MeOPh O−CH),7.00−7.60(22H,m,Ph),7.78および8.03(各1H,m,DOX PhCH),8.22(1H,brs、PAB NH);MS(FAB)1433.8(MH)+ ,1456.0(M+Na)+ ,1471.8(M+K)+ .
【0235】
実施例49
MC−Phe−Lys−PABC−DOX・Cl 2 CHCO 2 H(50)の製造
CH2 Cl2 (50ml)およびアニソール(8.73ml、100当量)中のMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−DOX(49)(1.1520g、0.804mmol)の溶液を、ジクロロ酢酸(0.663ml、10当量)で処理した。約1時間後、酢酸エチル(80ml)を添加し、そして生ずる懸濁液をフリーザーの中に約1.5時間貯蔵した。固体を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして真空乾燥した。濾液をロトバプ(約27℃の浴)上で約30mlに濃縮し、次いでエーテル(50ml)を添加した。生ずる懸濁液をフリーザーの中に約1時間貯蔵し、次いで濾過した。オレンジ色固体をCH2C12で反復粉砕し、次いで真空乾燥した(1.0092g、97%)。
【0236】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ1.10−1.90(14H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ,D−環 CH2 ),1.21(3H,d,糖CH3 ),2.10(2H,t,カプロイルCO−CH2 ),2.20(2H,m,D−環 CH2 ),2.88(2H,m,Lys N−CH2 ),3.02(2H,m,Phe CH2 ),3.12(2H,m,糖 CH2 ),3.38(2H,t,M−CH2 ),3.52(1H,brs,糖 HO−CH),3.79(1H,m,,糖 NH−CH)4.02(3H,s,DOX O−CH3 ),4.10(1H,m,糖 CH3 −CH),4.43および4.54(各1H,m,PheおよびLys CO−CH),4.72(2H,s,DOX CO−CH 2 −OH),4.92(2H,m,PAB CH2 ),5.24(1H,brs,アノマーのCH),5.44(1H,brs,DOX Ph−CH−O−糖),5.84(1H,s,Cl2 CH),6.67(2H,s,M,CH),7.10(5H,brs、Phe Ph),7.21および7.48(各2H,d,PAB Ph),7.38,7.77および7.99(各1H,d,t,およびd,それぞれDOX Ph);HPLC:(C−18,15cmカラム,8:2 メタノール/50mM トリエチルアンモニウム緩衝液(pH2.8),1ml/分,495nm):単一のピーク、保持時間:4.4−4.5分;MS(FAB- ):1159(M−H)- ;C60H68N6 O18Naについての正確な質量計算値:1183.4488;実測値1183.4457.
【0237】
実施例50
MC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−MMC(51)の製造
NMP(5ml)の中のMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−PNP(48)(160.4mg、0.1559mmol)、HOBT(211.0mg、10当量)およびMMC(57.3mg、1.1当量)の撹伴した混合物を、室温においてDIEA(0.271ml、10当量)で処理した。室温において約14時間後、酢酸エチル(100ml)を添加し、そしてこの混合物をpH5緩衝液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)25:1および2)20:1 CH2 Cl2 /メタノールで溶離すると、紫色ガラスとして生成物が得られた(136.2mg、71%)。
【0238】
1H−NMR(CDCl3 )δ1.08−1.90(12H,m,CH2 ),1.73(3H,s,MMC CH3 ),2.10(4H,M,Lys,N−CH2 およびCO−CH2 ),3.05(2H,m,Phe CH2 ),3.18(3H,s,MMC O−CH3 ),3.23−3.50(5H,m,C−1,C−2およびC−3 CHおよびM−CH2 ),3.63(1H,ABq,C−9CH),3.74(3H,s,Mtr O−CH3 ),4.28および4.90(各1H,tおよびABq、C−10 CH2 ),4.41(2H,d,およびm,C−3 CHおよびPhe CO−CH)4.71(1H,m,Lys CO−CH),5.01(2H,m,PAB CH2 ),5.09(1H,brs,アミド NH)5.30(4H,brs,NH2 ),6.31および6.88(各1H,d,アミドNH),6.63(2H,s,M CH)6.76(2H,d,MeOPh O−CH),7.06−7.57(21H,m、Ph),8.81(1H,brs,PAB NH);MS(FAB)1246.5(M+Na)+ ,1262.3(M+K)+ .
【0239】
実施例51
MC−Phe−Lys−PABC−MMC・ClCH 2 CO 2 H(52)の製造
CH2 Cl2 (3ml)およびアニソール(0.604ml、100当量)中のMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−MMC(51)(68.1mg、55.6μmol )の撹伴した溶液を、クロロ酢酸(CH2 Cl2 中の1M、0.56ml、10当量)で処理した。紫色の沈殿が徐々に形成した。3時間後、エーテル(5ml)を添加した。生ずる固体を濾過により集め、そしてエーテルおよびCH2 Cl2 で洗浄し、次いでメタノール中に溶解した。HPLCはそれが>95%の純度であることを示した(44.7mg、74%)。
【0240】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ1.11,1.40,1.63および1.77(12H,m,CH2 ),2.09(2H,t,CO−CH2 ),3.02(2H,m,Phe,CH2 )、3.13(3H,s,MMC O−CH3 ),3.23−3.50(5H,m,C−1,C−2およびC−3 CHおよびM−CH2 ),3.56(1H,ABq,C−9 CH),3.92(2H,brs,ClCH2 ),4.13および4.82(各1H,tおよびABq,C−10 CH2 ),4.30(1H,d,C−3 CH),4.41(1H,m,Phe,CO−CH)4.65(1H,m,Lys CO−CH),4.99(2H,q,PAB CH2 ),6.63(2H,s,M CH),7.10(5H,brs,Phe Ph),7.22および7.48(各2H,d,PABPh);MS(FAB)952.3(MH)+ ,974(M+Na)+ ,990.3(M+K)+ ;HPLC:(C−18,15cmカラム,65:35メタノール/50mMトリエチルアンモニウム緩衝液(pH2.8),1ml/分,360nm):単一のピーク、保持時間:2.84分。
【0241】
実施例52
2′−メトキシトリチル−タキソール(53)の製造
CH2 Cl2 (14ml)中のタキソール(0.51g、0.597mmol)および塩化p−メトキシトリチル(4.63g、25当量)の撹伴した溶液を、窒素雰囲気下に室温において、ピリジン(1.23ml、25当量)で処理した。室温において約16時間後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル中に溶解した。この溶液を冷pH5緩衝液(2×100ml)、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、3%メタノール/CH2 Cl2 で溶離すると、白色固体として生成物が得られた(482mg、72%)。
1H−NMR(CDCl3 )δ1.11,1.17,および1.55(各3H,s,C−16,C−17およびC−19CH3 ),1.67(3H、s、C−18 CH3 ),1.90および2.54(2H,m、C−6 CH2 ),2.26および2.51(各3H,s,Ac CH3 ),2.54(2H,m,C−14 CH2 ),3.66(1H,d,C−3 CH),3.78(3H,s,O−CH3 ),4.21(2H,ABq,C−20 CH2 ),4.41(1H,m,C−7 CH),4.63(1H、d,C−2′ CH),4.92(1H,d,C−5 CH),5.62(1H,d,C−2 CH),5.70(2H,m,C−13およびC−3′CH),6.22(1H,s,C−10 CH),6.74(2H,d,MeOPh O−CH)7.09−7.60(23H,m,Ph),7.80および8.09(各2H,d,Bz O−CH)MS(FAB)1148(M+Na)+ ,1164(M+K)+ .
【0242】
実施例53
MC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−7−タキソール−2′−Mtr(54)の製造
乾燥CH2 Cl2 (3ml)中の2′−メトキシトリチル−タキソール(218.8mg、0.194mmol)を、アルゴン雰囲気下に約0℃においてDIEA(34μl、1当量)、ピリジン(15.7μl、1当量)で処理し、次いでジホスゲン(12μl、0.5当量)で処理した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温において約1時間撹伴し、次いで約0℃に再冷却した。MC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PAB−OH(47)(167.9mg、1当量)を乾燥CH2 Cl2 (6ml)でフラッシュし、真空乾燥し、次いで乾燥CH2 Cl2 (2ml)およびDIEA(34μl、1当量)中に溶解した。この溶液を注射器で粗製のクロロホルメートに約0℃において添加した。約10分後、氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温において約18時間撹伴した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてpH5緩衝液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)2:1 CH2 Cl2 /酢酸エチル、2)1:1酢酸エチル/CH2 Cl2 ,3)4:酢酸エチル/CH2 Cl2 および4)酢酸エチルで溶離すると、無色のガラスとして生成物(237.9mg、61%)が、未反応の出発物質と一緒に得られた。
【0243】
1H−NMR(CDCl3 )δ1.13,1.16および1.57(各3H,s,C−16,C−17およびC−19 CH3 ),1.10−1.80(12H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ),1.88および2.61(各1H,m,C−6 CH2 ),1.78(3H,s,C−18 CH3 ),2.10(4H,m,Lys,N−CH2 およびカプロイルCO−CH2 ),2.17および2.29(各3H、s,Ac CH3 ),3.06(2H,m,Phe CH2 ),3.42(2H,t,カプロイル N−CH2 ),3.75および3.78(各3H,s,O−CH3 )、3.82(1H,m,C−3 CH),4.21(2H,ABq,C−20 CH2 ),4.42および4.70(各1H,q,PheおよびLys CO−CH),4.62(1H,d,C−2′CH),4.93(1H,d,C−5 CH),5.19(2H,q,PAB CH2 ),5.59(1H,m,C−7CH),5.62(1H,d,C−2 CH),5.72(2H,m,C−3′CHおよびC−13CH),6.17および6.60(各1H、brd,アミド NH),6.32(1H,s,C−10 CH),6.64(2H,s,M CH),6.77(4H,m,MeOPh O−CH),7.05−7.62(44H,m,Ph)、7.80および8.06(各2H,d,Bz O−CH),8.37(1H、brs,PAB NH).
【0244】
実施例54
MC−Phe−PABC−7−タキソール・ClCH 2 CO 2 H(55)の製造
CH2 Cl2 (4.5ml)およびアニソール(1.05ml、100当量)のMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−7−タキソール−2′−Mtr54(194.8mg、0.097mmol)の撹伴した溶液を、クロロ酢酸)CH2 Cl2 中の1M、0.97ml、10当量)で処理した。生ずる固体を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。
【0245】
1H−NMR(CDCl3 )δ1.13,1.20および1.72(各3H,s,C−16,C−17,およびC−19 CH3 ),1.10−1.90(12H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ,2.13および2.33(各3H,s,Ac CH3 ),2.96(2H,m, +H3 N−CH 2 ),3.05(2H,m,Phe CH2 ),3.38(2H,m,カプロイル N−CH2 ),3.86(1H,d,C−3 CH),4.21(2H,m,C−20 CH2 ),4.50および4.61(各1H,m,PheおよびLys CO−CH),4.77(1H、brs,C−2′CH),4.91(1H,d,C−5 CH),5.10(2H,m,PAB CH2 ),5.42(1H,m,C−7 CH),5.64(1H,d,C−2 CH),5.71(1H,m,C−3′CH),6.11(1H,m,C−13 CH)6.30(1H,s,C−13CH),6.73(2H、s、M,CH)7.00−8.20(24H,m,Ph);HPLC(C−18,15cmカラム,7:3アセトニトリル/50mM トリエチルアンモニウム緩衝液(pH2.8),1ml/分,250nm):単一のピーク、保持時間2.91分;MS(FAB)1471.6(MH+ ),1509.5,(M+Na)+ ,1511.8(M+K)+ .
【0246】
実施例55
Fmoc−Val−NHS(56)の製造
THF(50ml)中のFmoc−Val(5.060g、14.91mmol)およびNHS(1.72g、1当量)を0℃においてDCC(3.080g、1当量)で処理した。この混合物を室温において約16時間撹伴し、次いで固体のDCU副生物を濾過し、そしてTHFで洗浄した。溶媒をロトバプで除去し、そして生ずる無色のガラス状固体をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
【0247】
実施例56
Fmoc−Val−Cit(57)の製造
DME(40ml)中のFmoc−Val−NHS(56)(14.91mmol)を、水(60ml)中のL−シトルリン(2.743g、1.05当量)およびNaHCO3 (1.315g、1.05当量)の溶液に添加した。THF(20ml)を添加して溶解を促進し、そしてこの混合物を室温において約16時間撹伴した。水性クエン酸(15%、75ml)を添加し、そしてこの混合物を10%イソプロパノール/酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。固体の生成物は沈殿し始めたが、有機層とともに残った。この懸濁液を水(2×150ml)で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。生ずる白色固体を約5時間真空乾燥し、次いでエーテル(80ml)で処理した。超音波処理および粉砕後、白色固体の生成物を濾過により集めた(5.8007g、78%)。
【0248】
1H−NMR(DMSO−d6 )δ0.87(6H,q,Val CH3 ),1.40,1.59および1.69(4H,m,Cit CH2 ),1.97(1H,m,Val CH3 −CH),2.94(2H,q,Cit N−CH2 ),3.92(1H,t、Fmoc CH),4.10−4.35(2H,m,ValおよびCit CO−CH),4.23(2H,t,Fmoc CH2 ),5.37(2H,brs,Cit NH2 ),5.92(1H,t,Cit、NH),7.28−7.90(8H,m,Ph),8.15(1H,d,アミド NH);MS(FAB)497(MH)+ ,519(M+Na)+ ,535(M+K)+ ;C26H33N4 O6 についての正確な質量計算値:497.2400;実測値:497.2394;
分析、
C26H32N4 O6 についての計算値:C−62.89,H−6.50,N−11.28;
実測値: C−62.92,H−6.67,N−11.07.
【0249】
実施例57
Fmoc−Val−Cit−PAB−OH(58)の製造
CH2 Cl2 /メタノール(35ml)中のFmoc−Val−Cit(57)(1.0443g,2.103mmol)およびp−アミノベンジルアルコール(518.0mg、2当量)をEEDQ((1.0402g、2当量)で処理した。この混合物を暗所で室温において約1.5日間撹伴した。溶媒をロトバプ(浴温40℃)上で除去し、そして白色固体の残留物をエーテル(75ml)で粉砕した。生ずる懸濁液を約5分間超音波処理し、次いで約30分間放置した。この固体を濾過により集め、そしてエーテルで反復洗浄した(1.0070g、80%)。
【0250】
1H−NMR(DMSO−d6 )δ0.88(6H,t,Val CH3 ),1.41および1.65(4H,m,Cit CH2 ),2.00(1H,m,Val CH3 −CH),2.99(2H,m,Cit N−CH2 ),3.92(1H,t,Fmoc CH),4.24(2H,d,Fmoc CH2 ),4.19−4.50(2H、m、ValおよびCit CO−CH),4.43(2H,d,PAB CH2 ),5.11(1H,t,PAB OH),5.42(2H,brs,Cit NH2 ),5.98(1H,t,Cit NH),7.15−7.92(12H,m,Ph),8.12(1H,d,アミド NH),9.99(1H,brs,PAB NH);MS(FAB)602(MH)+ ,624(M+Na)+ ,640(M+K)+ ;C33H40N5 O6 についての正確な質量計算値:602.2979:実測値:602.2977;
分析、
C33H39N5 O6 についての計算値:C−65.87,H−6.53,N−11.64;
実測値: C−65.61,H−6.49,N−11.73.
【0251】
実施例58
Val−Cit−PAB−OH(59)の製造
NMP(4ml)中のFmoc−Val−Cit−PAB−OH(58)(245.2mg、407.5μmol )をジエチルアミン(0.8ml)で処理した。この混合物を室温において約16時間放置し、次いで溶媒をロトバプ(浴温40℃)上で除去した。濃厚な油状残留物をCH2 Cl2 (15ml)で処理した。引っ掻きおよび超音波処理後、最初に形成したガムは固体となり、これを濾過により集め、そしてCH2 Cl2 で洗浄した(141.6mg、92%)。
1H−NMR(DMSO−d6 )δ0.82(6H,2xd,Val CH3 ),1.39,1.59および1.66(4H,m,Cit CH2 ),1.92(1H,m,Val,CH3 −CH),2.98(1H,m,Val CO−CH),3.03(2H,d,Val NH2 ),4.45(2H,d,PAB CH2 ),4.48(1H,m,Cit,CO−CH),5.10(1H,brt,PAB OH),5.41(2H,brs,Cit NH2 ),5.99(1H,brt,Cit NH),7.21および7.52(各2H,d,PABPh),8.12(1H,brd,アミド NH),10.03(1H,brs,PAB NH);MS(FAB)380(MH)+ ,402(M+Na)+ ,418(M+K)+ .
【0252】
実施例59
MC−Val−Cit−PAB−OH(60)の製造
NMP(5ml)中のVal−Cit−PAB−OH(59)(136.8mg,360.5μmol )およびMC−NHS(122.3mg、1.1当量)を、室温において約16時間放置した。NMPをロトバプ(浴温40℃)上で除去し、そして濃厚な油状残留物をエーテル(20ml)で粉砕した。固体の生成物を濾過により集め、そしてエーテルで反復洗浄した(205.7mg、99.6%)。
1H−NMR(DMSO−d6 )δ0.82(6H,ABq,Val CH3 ),1.10−1.90(10H,m,Citおよびカプロイル CH2 ),1.92(1H,m,Val,CH3 −CH),2.16(2H,t,カプロイル CO−CH2 ),2.98(2H,m,Cit N−CH2 ),3.33(2H,t,M−CH2 ),4.19(1H,t,Val CO−CH),4.38(1H,m,Cit CO−CH),4.42(2H、brd,PAB CH2 ),5.10(1H,brt,PAB OH),5.42(2H,brs,CitNH2 ),5.97(1H,brt,Cit NH),6.99(2H,s,M CH),7.21および7.52(各2H、d、PAB Ph),7.82および8.07(各1H,d,アミド NH)9.90(1H,brs,PABNH);MS(FAB)573(MH)+ ,595(M+Na)+ ,611(M+K)+ ;C28H41N6 O7 についての正確な質量計算値:573.3037;実測値573.3016.
【0253】
実施例60
MC−Val−Cit−PABC−PNP(61)の製造
MC−Val−Cit−PAB−OH(60)(112.4mg、196.3μmol )を、アルゴン雰囲気下に室温において、乾燥ピリジン(3ml)中に溶解した。この溶液を約0℃に冷却し、そしてp−ニトロフェニルクロロホルメート(119mg、3当量)を一度に添加した。約0℃において約10分後、氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温において約2時間撹伴した。酢酸エチル(50ml)および15%クエン酸(75ml)を添加した。有機相をさらにクエン酸:水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、淡黄色ガムが得られた。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)20:1および2)15:1 CH2 Cl2 /メタノールで溶離すると、白色固体として生成物が得られた(21.5mg、15%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ0.90(6H,d,Val,CH3 ),1.16−1.95(10H,m,Citおよびカプロイル CH2 ),2.12(1H,m,Val CH3 −CH)、2.23(2H,t,カプロイルCO−CH2 ),3.17(2H、m,Cit N−CH2 ),3.48(2H,t,M−CH2 ),4.20(1H,m,Val CO−CH),4.59(1H,m,Cit CO−CH),5.22(2H,s,PAB CH2 ),6.66(2H,s,M,CH),6.91および7.79(各1H,d,アミド NH)、7.34および7.60(各2H,d,PAB Ph),7.34および8.23(各2H,d,PNP Ph),9.49(1H,brs,PAB NH);MS(FAB)738(MH)+ ,760(M+Na)+ ,776(M+K)+ .
【0254】
実施例61
MC−Val−Cit−PABC−DOX(62)の製造
NMP(1.5ml)中のMC−Val−Cit−PABC−PNP(61)(21.2mg、28.7μmol )およびDOX−HCl(18.3mg、1.1当量)を室温においてジイソプロピルエチルアミン(5.5μl、1.1当量)で処理した。この混合物を暗所で室温において2日間放置し、次いでCH2 Cl2 (25ml)を添加した。微細な沈殿が形成した。この懸濁液をフリーザーの中に一夜貯蔵し、次いでオレンジ色固体を濾過により集め、そしてCH2 Cl2 で洗浄した。TLCは、多少の生成物が母液の中に密に動く不純物の大部分と一緒に残留することを示した。粗製の固体をシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)15:1、2)10:1および3)5:1 CH2 Cl2 /メタノールで溶離する(試料を2:1の最小量中に溶解して負荷した)とオレンジ色固体として生成物が得られた(22.4mg、68%)。
【0255】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ0.83(6H,d,Val CH3 ),1.18(3H,d,糖 CH3 ),1.20−1.86(12H,m,Citおよびカプロイル CH2 ,D−環 CH2 ),1.93(1H,m,Val,CH3 −CH),2.12(2H,m,D−環 CH2 )2.17(2H,t、カプロイル CO−CH2 ),2.90−3.20(4H,qおよびm,糖 CH2 およびCit N−CH2 ),3.39(2H,t,M−CH2 ),3.50(1H,brs,HO−CH)3.98(3H,s,O−CH3 ),4.02(1H,m,Val CO−CH),4.05(1H、m、糖 CH3 −CH),4.46(1H,m,Cit CO−CH),4.68(2H,s,CO−CH 2 −OH),4.88(2H,q,PAB CH2 ),5.16(1H,brs,アノマーのCH),5.39(1H、brs、DOX Ph−CH),6.62(2H,s,M CH),7.13および7.42(各2H,d,PAB Ph)7.32,7.71および7.92(各1H;d,tおよびd;DOX Ph);MS(FAB)1141(M)+ 、1164.6(M+Na)+ ,1180(M+K)+ ;C56H67N7 O19Naについての正確な質量計算値:1164.4389;実測値1164.4363.
【0256】
実施例62
N−Boc−アミノカプロン酸(63)の製造
水(50ml)中の6−アミノカプロン酸(5.2331g、39.89mmol)およびNaHCO3 (3.3514g、1当量)を、d−t−ブチルジカーボネート(9.58g、1.1当量)で処理した。この混合物を室温において一夜撹伴し、次いで水(150ml)および飽和NaHCO3 (5ml)を添加した。この溶液をエーテル(5ml)で洗浄し、次いで固体クエン酸(10g)を添加すると、油状懸濁液が得られた。これを酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、無色の油が得られ、これは真空下に固化した(9.23g、定量的)。
1H−NMR(DMSO−d6 )δ1.10−1.55(6H,m,カプロイルCH2 ),1.33(9H,s,CH3 ),2.28(2H,m,CO−CH2 ),2.88(2H,m,N−CH2 ),6.77(1H,m,NH);MS(DCI)232(MH)+ ,176(MH,C4 H9 )+ ;
分析、
C11H21NO4 についての計算値:C−57.12,H−9.15,N−6.06;
実測値: C−57.11,H−9.22,N−6.09.
【0257】
実施例63
Boc−NH−C−NHS(64)の製造
THF(75ml)中のN−Boc−アミノカプロン酸(63)(9.23g,39.9mmol)およびNHS(5.05g、1.1当量)をDCC(9.05g,1.1当量)で処理した。この混合物を室温において約16時間撹伴し、そして固体のDCU副生物を濾過した。濾液を蒸発させると、濃厚な油が得られ,これをCH2 Cl2 (150ml)中に溶解した。約1時間放置し、さらにDCUを濾過した。濾液を再び蒸発させ、そして濃厚な油状残留物を真空乾燥すると、それは徐々に固化した。この生成物をそれ以上精製しないで使用した(13.052g、99.6%)。
【0258】
実施例64
Boc−NH−C−Phe(65)の製造
DME(100ml)中のBoc−NH−C−NHS(65)の溶液を、室温において水(100ml)中のL−Phe(6.930g、1.1当量)およびNaHCO3 (3.524g、1.1当量)の溶液を添加した。THF(30ml)を添加して溶解度を増加させた。この混合物を室温において約16時間撹伴し、次いで15%クエン酸(100ml)を添加した。この懸濁液を10%イソプロパノール/酢酸エチル(3×80ml)で抽出し、そして一緒にした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、白色固体が得られた。これをエーテルで粉砕し、そして生ずる白色固体を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した(12.122g、84%)。
1H−NMR(DMSO−d6 ),δ1.09および1.30(6H,m,カプロイル CH2 ),1.38(9H,s,CH3 ),1.80−2.25(2H,m,CO−CH2 ),2.82(4H,m,Phe CH2 およびN−CH2 ),4.52(1H,m,CO−CH),6.73(1H,m,NH),7.20(5H,m,Ph);MS(DCI)379(MH)+ ,323(MH−C4 H9 )+ ,279(MH−C5 H9 O2 )+ ;
分析、
C20H30N2 O5 についての計算値:C−63.47,H−7.99,N−7.40;
実測値: C−63.37,H−8.05,N−7.76.
【0259】
実施例65
Boc−NH−C−Phe−NHS(66)の製造
THF(100ml)中のBoc−NH−C−Phe(65)(11.527g、30.46mmol)およびNHS(3.86g、1.1当量)およびNHS(3.86g、1.1当量)を、約0℃においてDCC 86.913g,1.1当量)で処理した。この混合物を室温において約16時間撹伴し、そしてBoc−NH−C−NHS(64)について前述したように仕上げると、無色のガラスとして生成物が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した(14.369g、99.2%)。
【0260】
実施例66
Boc−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys(67)の製造
DME(100ml)中のBoc−NH−C−Phe−NHS(66)(14.369g、30.22mmol)を、水(50mg)およびDME(50ml)中のNε−Fmoc−Lys(11.222g、1当量)およびNaHCO3 (2.560g、1当量)の溶液に添加した。この混合物を室温において約16時間撹伴し、次いで15%クエン酸(150ml)および10%イソプロパノール/酢酸エチル(250ml)を添加した。水性相をさらに10%イソプロパノール/酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、灰色の固体が得られた。これをエーテルで粉砕し、そして白色固体の生成物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した(17.842g、81%)。
【0261】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ1.00−1.92(12H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ),1.42(9H,s,CH3 ),2.09(2H,m,CO−CH2 )2.96(2H,m,Phe CH2 ),3.10(2H,m,カプロイル N−CH2 ),3.31(2H,m,Lys N−CH2 ),4.18(1H,t,Fmoc CH),4.37(2H,d,Fmoc CH2 ),4.46および4.71(各1H,m,PheおよびLys CO−CH),7.10−7.80(13H,m,Ph);MS(FAB)729(MH)+ ,751(M+Na)+ ,767(M+K)+ ;
分析、
C41H52N4 O8 −H2 Oについての計算値:C−65.93,H−7.32,N−7.66;
実測値: C−66.07,H−7.32,N−7.66.
【0262】
実施例67
Boc−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PAB−OH(68)の製造
THF(100ml)中のBoc−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys(67)(15.716g、21.56mmol)およびp−アミノベンジルアルコール(3.983g、1.5当量)を、室温においてEEDQ(8.00g、1.5当量)で処理した。この混合物を室温において約16時間撹伴し、次いで蒸発乾固した(水浴の温度30℃)。残留物をエーテル(100ml)で粉砕し、そして白色固体の生成物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した(16.453g、92%)。
【0263】
1H−NMR(DMSO−d6 )δ0.90−1.80(12H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ),1.35(9H,s,CH3 ),2.00(2H,t,CO−CH2 ),2.66−3.07(6H,m,N−CH2 およびPheCH2 ),4.19(1H,m,Fmoc CH),4.23(2H,d,Fmoc CH2 ),4.36および4.58(各1H,m,PheおよびLysCO−CH),4.41(2H,s,PAB CH2 ),7.10−8.22(17H,m,Ph),9.94(1H,brs,PAB NH);MS(FAB)834(MH)+ ,856(M+Na)+ ,872(M+K)+ ;
分析、
C58H59N5 O8 −1/2H2 Oについての計算値:C−68.39,H−7.17,N−8.31;
実測値: C−68.18,H−7.12,N−8.42.
【0264】
実施例68
MC−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PAB−OH(69)の製造
Boc−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PAB−OH(60)(2.1323g、2.860mmol)を2:1 CH2 Cl2 /TFA(30ml)中に溶解した。この混合物を室温において約15時間撹伴し、次いで約1時間放置した。溶媒を蒸発させ、そして残留油を約1時間真空乾燥した。エーテル(75ml)を添加し、そしてそれが固化するまで、油を引っ掻いた。この固体を濾液により集め、エーテルで洗浄し、そして数時間真空乾燥した。次いでそれを3:1DME/水(40ml)中に溶解し、そしてDME(20ml)中のMC−NHS(788.2mg、1当量)の溶液および固体のNaHCO3 (540mg、2.5当量)で処理した。この混合物を室温において約16時間撹伴した。出来るだけ多くのDMEをロトバプ(浴温30℃)上で除去すると、ガム状固体(究極的に固化した)が水中に残った。この固体を濾液し、水で洗浄し、そして真空乾燥した。それをエーテル(25ml)で粉砕し、そして固体の生成物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した(1.4283g、60%)。
【0265】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ1.00−1.90(18H,m,Lysおよびカプロイル CH2 )2.07(4H,m,Phe CH2 およびCO−CH2 ),2.22(2H,t,CO−CH2 ),3.05(4H,m,Lys N−CH2 およびカプロイル N−CH2 ),3.41(2H,m,M−CH2 ),4.11(1H,t,Fmoc CH)4.28(2H,d,Fmoc CH2 ),4.38および4.63(各1H,m,PheおよびLysCO−CH),4.52(2H,s,PAB CH2 ),5.61(2H,s,MCH),6.96−7.71(17H,m,Ph);MS(FAB)927.5(MH)+ ,949.3(M+Na)+ ,965.3(M+K)+ ;C53H63N6 O9 についての正確な質量計算値;927.4657;実測値:927.4642.
【0266】
実施例69
MC−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−PNP(70)の製造
CH2 Cl2 (50ml)中のMC−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PAB−OH(69)(1.3783g、1.487mmol)およびp−ニトロフェニルクロロホルメート(449.5g、1.5当量)を、室温においてピリジン(0.18ml、1.5当量)で処理した。この懸濁液を室温において約30分間超音波処理し、次いで約16時間撹伴した。さらにp−ニトロフェニルクロロホルメート(150mg、0.5当量)およびピリジン(0.06ml、0.5当量)を添加し、そしてこの混合物を約30分間超音波処理し、そして約4時間撹伴した。MS−Val−Cit−PABC−PNP(61)について前述したように仕上げると、ガム状固体として生成物が得られた。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)35:1、2)25:1および3)20:1 CH2 Cl2 /メタノールで溶離すると、淡黄色ガラスとして生成物が得られた(593.1mg、0.543mmol)。
【0267】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ1.10−1.95(18H,m,Lysおよびカプロイル CH2 )2.12(4H,m,カプロイル CO−CH2 ),3.00(2H,m,Phe CH2 ),3.11(4H,m,Lysおよびカプロイル N−CH2 ),3.44(2H,t,M−CH2 ),4.13(1H,t,Fmoc CH)4.32(2H,d,Fmoc CH2 ),4.39および4.63(各1H,m,PheおよびLys CO−CH),5.18(2H,s,PAB CH2 ),6.63(2H,s,M CH),7.00−8.25(21H,m,Ph);MS(FAB):1114(M+Na)+ ,1130(M+K)+ ;C60H66N7 O13についての正確な質量計算値;1092.4719;実測値:1092.4680.
【0268】
実施例70
MC−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−DOX(71)の製造
NMP(16ml)中のMC−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−PNP(70)(382.8mg、0.350mmol)およびDOX−HCl(213mg、1.05当量)を、ジイソプロピルエチルアミン(61μl、1当量)で処理した。この混合物を2日間放置した。MC−Val−Cit−PABC−DOX(62)について前述したように仕上げると、オレンジ色ガラスとして生成物が得られた(293.1mg、56%)。
【0269】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ1.00−1.85(20H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ,D−環 CH2 ),1.21(3H,d,糖CH3 ),2.09(4H,m,カプロイル CO−CH2 ),2.17(2H,m,D−環 CH2 ),2.80−3.27(8H,m,Lysおよびカプロイル N−CH2 ,糖 CH2 ,Phe CH2 )3.40(2H,t,M−CH2 ),3.53(1H,brs,HO−CH),3.78(1H,m,糖 N−CH),3.99(3H,s,O−CH3 ),4.11(2H,t,Fmoc CHおよび糖 CH3 −CH),4.29(2H,d,Fmoc CH2 ),4.33および4.57(各1H,m,PheおよびLys CO−CH)、4.71(2H,s,CO−CH 2 −OH),4.89(2H,q,PAB CH2 ),5.20(1H,brs,アノマーのCH),5.42(1H,brs,DOX Ph−CH),6.60(2H,s,M CH),6.90−8.00(20H,m,Ph);MS(FAB)1519(M+Na)+ ,1534(M+K)+ ;C81H89N7 O21Naについての正確な質量計算値:1518.6009;実測値:1518.5962.
【0270】
実施例71
MC−NH−C−Phe−Lys−PABC−DOX・HCl(72)の製造
NMP(0.3ml)中のMC−NH−C−Phe−Nε−Fmoc−Lys−PABC−DOX(71)(95.2mg、63.6μmol )をTHF(10ml)で希釈し、次いで撹伴しながら、THF(10ml)中の2%DBUで処理した。約45秒後、エーテル(40ml)を添加し、そして生ずる青色の固体を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した。この固体をエーテル(10ml)中に懸濁させ、そしてエーテル(10ml)中の1M HClで処理した。数分後、オレンジ色固体を濾過し、エーテルで反復洗浄し、そしてCH2 Cl2 (25ml)で粉砕した。生ずるオレンジ色−赤色固体を濾過により集め、LH−20脂肪親和性セファデックスのクロマトグラフィーにかけ、1:1 CH2 Cl2 /メタノールで溶離した。生成物を含有する画分を一緒にし、そしてLH−20の再クロマトグラフィーにかけると、オレンジ色ガラスとして生成物が得られ、HPLCにより示されるように少量の汚染物質を含有した。(40.2mg、48.2%).
【0271】
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ(選抜したピーク)1.00−1.95(23H,m,糖 CH3 Lysおよびカプロイル CH2 ,D−環 CH2 ),2.00−2.40(6H,m,カプロイル CO−CH2 およびD−環 CH2 ),2.96(2H,m, +H3 N−CH 2 ),4.05(3H,s、O−CH3 ),4.72(2H、s,CO−CH 2 −OH),4.93(2H,brs、PAB CH2 ),5.17(1H,brs,アノマーのCH),5.42(1H,brs,DOX Ph−CH),6.63(2H,brs,MCH),6.90−8.20(12H,m,Ph).
【0272】
実施例72
Fmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys−NHS(73)の製造
CH2 Cl2 (40ml)中のFmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys(44)(1.8873g、2.40mmol)およびNHS(303.2mg、1.1当量)の撹伴した混合物を、約0℃においてDCC(543.6mg、1.1当量)で処理した。室温において約24時間後、DCUを濾過し、そして濾液を酢酸エチル中に取った。これを水(2×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、1:1酢酸エチル/ヘキサンで溶離した。生成物の大部分はカラム上で分解した(472.5mg、22%)。
1H−NMR(CDCl3 )δ1.00−1.98(6H,m,CH2 ),2.01(2H,t−N−CH2 ),2.77(4H,brs,NHS CH2 ),3.09(2H,m,Phe CH2 ),3.76(3H,s,O−CH3 ),4.10−4.51(4H,m,Fmoc CH2 およびCH,Phe CO−CH),4.83(1H,m,Lys CO−CH),5.48および6.41(各1H,m,NH),6.79(2H,d,MeOPh O−CH),7.06−7.80(25H,m,Ph).
【0273】
実施例73
Fmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys−GABA(74)の製造
DME(25ml)中のFmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys−NHS(73)(472.5mg、0.534mmol)を、室温において水(15ml)中のGABA(83mg、1.5当量およびNaHCO3 (67mg、1.5当量)の撹伴した溶液に添加した。室温において約16時間後、出来るだけ多くのDMEをロトバプで除去し、そして生ずる懸濁液を酢酸エチルとpH5緩衝液との間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕し、そして生ずる白色固体を濾過により集めた(387.0mg、83%)。
1H−NMR(CDCl3 )δ0.96−1.99(8H,m,CH2 ),2.10−2.42(4H,m,Lys N−CH2 およびCO−CH2 ),3.03(2H,m,Phe CH2 ),3.22(2H,m,GABA N−CH2 ),4.03−4.66(5H,m,Fmoc CH2 およびCH,CO−CH),6.78(2H,d,MeOPh O−CH),7.00−7.77(25H,m,Ph);MS(FAB)895(M+Na)+ ,911(M+K)+ .
【0274】
実施例74
Fmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys−GABA−MMC(75)の製造
NMP(3ml)およびCH2 Cl2 (3ml)中のFmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys−GABA(74)(296.9mg、0.340mmol)、HOBt(46mg、1当量)およびMMC(119.4mg、10.5当量)の撹伴した混合物を、室温においてDCC(77.2mg、1.1当量)で処理した。室温において14時間後、酢酸エチルを添加し、そして溶液を水(3×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、25:1 CH2 Cl2 /メタノールで溶離すると、紫色ガラスとして生成物が得られた(303.1mg、75%)。
【0275】
1H−NMR(CDCl3 )δ0.97−1.90(8H,m,CH2 ),1.71(3H,s,MMC CH3 ),2.08(2H,m,Lys N−CH2 ),2.46(2H,m,CO−CH2 ),2.99(2H,m,Phe CH2 ),3.12(2H,m,GABA N−CH2 ),3.20(3H,s,MMC O−CH3 ),3.28−3.55(3H,m,C−1,C−2およびC−3 CH),3.68(1H,ABq,C−9 CH),3.73(3H,s,Mtr O−CH3 ),4.04−4.51および4.64(7H,m,Fmoc CH2 およびCH,C−10 CH2 ,CO−CH),5.14(2H,br,NH2 ),5.38,5.49,5.70および6.67(各1H,br,NH),6.79(2H,d,MeOPh O−CH),7.03−7.78(25H,m,Ph);MS(FAB)1189.8(MH)+ ,1211(M+Na)+ ,1227.5(M+K)+ .
【0276】
実施例75
Phe−Nε−Mtr−Lys−GABA−MMC(76)の製造
CH2 Cl2 (2ml)中のFmoc−Phe−Nε−Mtr−Lys−GABA−MMC(75)(236.1mg、0.198mmol)を、室温においてジエチルアミン(2ml)で処理した。約3時間後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をCH2 Cl2 (10ml)でフラッシュした。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)25:1および2)15:1 CH2 Cl2 /メタノールで溶離すると、紫色ガラスとして生成物が得られた(157.4mg、82%)。
1H−NMR(CDCl3 )δ1.15−1.83(8H,m,CH2 ),1.77(3H,s,MMC CH3 ),2.10(2H,t,Lys N−CH2 ),2.46(2H,m,CO−CH2 ),2.69および3.21(各1H,,ABq,Phe CH2 ),3.19(3H,s,MMC O−CH3 ),3.20−3.53(5H,m,GABA N−CH2 ,C−1,C−2およびC−3 CH),3.48(2H brs,NH2 ),3.68(2H,m,C−9 CHおよびPhe CO−CH),3.76(3H,s,Mtr O−CH3 ),4.09および4.82(各1H,t,およびABq,C−10 CH2 ),4.29(1H,m,Lys CO−CH),4.41(1H,d,C−3CH),5.29(2H,brs,NH2 ),6.60(1H,brt,GABA NH),6.79(2H,d,MeOPh O−CH),7.10−7.48(17H,m,Ph),7.72(1H,d,アミド NH);MS(FAB)967.4(MH)+ ,989.2(M+Na)+ ,1005.3(M+K)+ .
【0277】
実施例76
MC−Phe−Nε−Mtr−Lys−GABA−MMC(77)の製造
CH2 Cl2 (15ml)中のPhe−Nε−Mtr−Lys−GABA−MMC(76)(108.9mg、0.113mmol)の溶液を、MC−NHS(0.124mmol)に添加した。この混合物を室温において3日間撹伴し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)20:1および2)15:1 CH2 Cl2 /メタノールで溶離すると、紫色ガラスとして生成物が得られた(75.8mg、58%)。
【0278】
1H−NMR(CDCl3 )δ1.05−1.90(14H,m,CH2 ),1.76(3H,s,MMC CH3 ),2.07(4H,m,Lys N−CH2 およびカプロイル CO−CH2 ),2.49(2H,m,GABA CO−CH2 ),2.98および3.20(各1H,ABq,Phe,CH2 ),3.19(2H,m,GABA N−CH2 ),3.23(3H,s,MMC O−CH3 ),3.33(2H,t,M−CH2 ),3.20−3.53(3H,m,C−1,C−2およびC−3 CH),3.68(1H ,ABq,C−9 CH),3.78(3H,s,Mtr O−CH3 ),4.11および4.62(各1H,tおよびABq,C−10 CH2 ),4.24(1H,m,LysCO−CH),4.49(1H,d,C−3 CH),5.19(2H,br,NH2 ),6.27(1H,d,NH),6.67(2H,s,M CH),6.72(1H,brt,NH),6.80(2H,d,MeOPh O−CH),7.10−7.47(17H,m,Ph),7.19(1H,d,NH).
【0279】
実施例77
MC−Phe−Lys−GABA−MMC・ClCH 2 CO 2 H(78)の製造
CH2 Cl2 (2ml)中のMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−GABA−MMC(77)(43.2mg、37.3μmol )をアニソール(0.405ml、100当量)およびクロロ酢酸(CH2 Cl2 中の1M、0.40ml、11当量)で処理した。約3時間後、エーテル(5ml)を添加し、そしてこの混合物をフリーザーの中に約1時間貯蔵した。生ずる固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そしてCH2 Cl2 で粉砕した(36.1mg、99%)。
1H−NMR(CDCl3 /CD3 OD)δ1.03−1.82(8H,m,CH2 ),1.71(3H,s,MMC CH3 ),2.08(2H,t,カプロイル CO−CH2 ),2.40(2H,brt,GABA CO−CH2 ),2.83(4H,m,GABA N−CH2 およびN+ −CH2 ),3.39(2H、t,M−CH2 ),3.59(1H,ABq,C−9 CH),3.95(1H,t,C−10 CH2 ),4.18(1H,m,Lys CO−CH),4.42(1H,d,C−3 CH),4.67(2H,m,Phe CO−CHおよびC−10 CH2 ),6.63(2H,s,M CH),7.17(5H,m,Ph);HPLC:(C−18,15cm カラム,65:35メタノール/50mM トリエチルアンモニウム緩衝液(pH2.8)1ml/分,360nm):単一のピーク、保持時間:2.19分.
【0280】
実施例78
タキソール−2′−エチルカーボネート−7−クロロホルメート(83)の製造
CH2 Cl2 (3ml)中のタキソール−2′−エチルカーボネート(82)の撹伴した溶液を、アルゴン雰囲気下に0℃において、ピリジン(13.5μl、1当量)で処理し、そしてジホスゲン(10.0μl、0.5当量)で処理した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温において約1時間撹伴し、次いで0℃に再冷却し、そして直ちに使用した。
【0281】
実施例79
MC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−7−タキソール−2′−エチルカーボネート(84)の製造
CH2 Cl2 (4ml)中のMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PAB−OH(143.9mg、0.1665mmol)の溶液を、約0℃においてタキソール−2′−エチルカーボネート−7−クロロホルメート(83)(0.1665mmol)の上の溶液に0℃において添加した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温において約3時間撹伴した。次いで酢酸エチルを添加し、そしてこの溶液をpH5緩衝液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、無色のガラスが得られ、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、1)2:1および2)1:1 CH2 Cl2 /酢酸エチルで溶離すると、無色のガラスとして生成物が得られた(251.0mg、83%)。
【0282】
1H−NMR(CDCl3 )δ1.16,1.21および1.78(各3H,s,C−16,C−17およびC−19 CH3 )1.10−1.90(12H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ),1.31(3H,t,エチル CH3 ),1.91および2.60(各1H,m,C−6 CH2 ),2.04(3H,s,C−18 CH3 ),2.12(4H,t,Lys N−CH2 およびカプロイル CO−CH2 )、2.18および2.48(各3H,s、Ac CH3 ),2.22および2.40(各1H,m,C−14 CH2 ),3.03(2H,m,Phe CH2 ),3.42(2H、t,カプロイル N−CH2 ),3.97(1H,d,C−3 CH)4.29(2H,m,C−20 CH2 ),4.21(2H,q,エチル CH2 ),4.46および4.72(各1H,m,PheおよびLys CO−CH),4.96(1H,d,C−5 CH),5.16(2H,q,PAB CH2 ),5.44(1H,d,C−2′CH)5.56(1H,m,C−7 CH),5.70(1H,d,C−2 CH)5.97(1H,m,C−3′CH),6.26(1H,m,C−13 CH),6.40(1H,s,C−10 CH),6.65(2H,s,M CH),6.78(2H,d,MeOPh O−CH),6.98および7.60(各1H,d,NH),7.04−8.20(31H,m,Ph),8.38(1H,brs,PAB NH);MS(FAB)1837.2(M+Na)+ ,1853.5(M+K)+ .
【0283】
実施例80
MC−Phe−Lys−PABC−7−タキソール−2′−エチルカーボネート・ClCH 2 CO 2 H(85)の製造
CH2 Cl2 (3.5ml)中のMC−Phe−Nε−Mtr−Lys−PABC−7−タキソール−2′−エチルカーボネート(84)(80.2mg、44.2μmol )の撹伴した溶液を、アニソール(0.48mg,100当量)およびクロロ酢酸(CH2 Cl2 中の1M、0.442ml、10当量)で処理した。約3時間後、エーテル(15ml)を添加し、そしてこの混合物をフリーザーの中に約2時間貯蔵した。生ずる白色固体を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した(72.2mg、99%)。
【0284】
1H−NMR(CDCl3 )δ1.16,1.20および1.80(各3H,s,C−16,C−17およびC−19 CH3 )1.10−1.90(12H,m,Lysおよびカプロイル CH2 ),1.30(3H,t,エチル CH3 ),1.91および2.58(各1H,m,C−6 CH2 ),2.02(3H,s,C−18 CH3 ),2.13(2H,m、カプロイル CO−CH2 ),2.17および2.45(各3H,s,Ac CH3 ),2.20および2.39(各1H,m,C、14 CH2 ),2.97(2H,m,Lys N−CH2 ),3.01(2H,m,Phe CH2 ),3.42(2H,t,カプロイル N−CH2 ),3.97(1H,d,C−3 CH)4.29(4H,m,C−20 CH2 およびエチル CH2 ),4.56および4.83(各1H,m,PheおよびLys CO−CH),4.95(1H,d,C−5 CH),5.17(2H,q,PAB CH2 ),5.42(1H,d,C−2′CH),5.54(1H,m,C−7 CH),5.69(1H,d,C−2 CH),5.97(1H,m,C−3′CH),6.29(1H,m,C−13 CH),6.41(1H,s,C−10 CH),6.66(2H,s,M CH)、6.98および8.39(各1H,d,NH),7.08−8.14(19H,m,Ph),9.25(1H,brs、PAB NH).
【0285】
実施例81
接合体の合成
0.12Mのリン酸カリカム緩衝液中のmAb BR96(10.46mg/ml、6.54×10-5M;紫外線吸収により280nmにおいて決定した濃度、1mg/mlのmAbは1.4吸収単位に等しい)を、アルゴン雰囲気下に約37℃において約3時間、10mMのジチオスレイトール(DTT)の新しく調製した溶液(0.523ml)で処理した。この溶液をアミコン(Amicon)セルに移し、そして流出液がSH基を含まなくなるまでリン酸塩緩衝液(PBS)に対してダイアフィルトレーションした(エルマン(Ellman)試薬)。mAbおよびSH基の濃度を決定した(それぞれ、10.11mg/ml(6.32×10-5M)および4.48×10-4M、7.01のSH/mAbのモル比(MR)を表す)。この溶液を蒸留水(1.2ml)中のMC−Phe−Lys−PABC−DOX(5mg/ml、4.77×10-3Mで処理し、次いで約4℃において一夜放置した。この溶液を透析管に移し、そして1リットルのPBSに対して3回約4℃において約24時間透析した。この接合体の溶液をミレックス(Millex)−GV 0.22μmフィルターユニット(リミポア・コーポレイション(Millipore Corp,))を通して濾過し、そして濾液をバイオ(Bio)−ビーズ(バイオ・ラド・ラボラトリーズ(Bio−Rad Laboratorise))とともに数時間おだやかに震盪し、次いでミリベックス(Millivexx)−GVユニットでさらに濾過した。DOXの濃度を紫外線吸収から495nmにおいて決定し(ε=8030,283μm、164μg/ml)そしてmAbの濃度を280nmにおいて決定し、次の式に従い280nmにおけるDOXの吸収について補正した:
【0286】
【数1】
ここでAは記録した波長において観察された吸収である。
【0287】
実施例82
適当な溶媒中のPhe−(Nε−Mtr)Lys−PABC−DOXの溶液を、等しい量のN−スクシニミジルp−(ヨードアセトアミド)ベンゾエートで処理する。この溶液を約30℃に約1時間保持し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。保護基MTRをペプチドから通常の方法で除去し、そしてヨードアセチル化ペプチドを水または有機水混和性溶媒中に既知の濃度に溶解する。適当量のこの溶液をPBS中のチール化mAb BR96の溶液に添加して、mAbの中に発生したすべてのチール基と反応させる。この溶液を約4℃に約1時間保持し、次いで大きさ排除カラムのクロマトグラフィーにかけて、低分子量成分を接合体から排除する。最後に、この接合体溶液を少量のバイオ−ビーズ(Bio−Beads)とともに数時間震盪し、次いで0.22ミクロンのフィルターを通して濾過する。mAbおよびDOXの濃度を、それぞれ、280nmおよび495nmにおけるそれらの吸収から決定し、そしてmAbに対する薬物のMRを計算する。
【0288】
実施例83
適当な溶媒中のPhe−(Nε−Mtr)Lys−PABC−DOXの溶液を、等しい量のN−スクシニミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)で処理する。この溶液を約30℃に約1時間保持し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。保護基MTRをペプチドから通常の方法で除去し、そしてペプチドを水または有機水混和性溶媒中に既知の濃度に溶解する。適当量のこの溶液PBS中のチール化mAb BR96の溶液に添加して、mAbの中に発生したすべてのチール基と反応させる。この溶液を約4℃に1時間保持し、次いで大きさ排除カラムのクロマトグラフィーにかけて、低分子量成分を接合体から排除する。最後に、この接合体溶液を少量のバイオ−ビーズ(Bio−Beads)とともに数時間震盪し、次いで0.22ミクロンのフィルターを通して濾過する。mAbおよびDOXの濃度を、それぞれ280nmおよび495nmにおけるそれぞれの吸収から決定し、そしてmAbに対する薬物のMRを計算する。
【0289】
本発明を特定の実施例、材料およびデータを参照して説明した。当業者は認識するように、本発明の種々の面の使用および製造のために別の手段を利用することができる。このような別の手段は次の請求の範囲により規定される本発明の意図および精神の中に包含されると解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、L2987肺系、A2780卵巣系、およびHCT116結腸系内でのBR96の発現を示す。
【図2】図2は、BR96−ドクソルビシン接合体と未接合ドクソルビシンの効力を示す。
Claims (188)
- 次の式(I):
Aはカルボン酸アシルユニットであり;
Yはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン及びプロリンから成る群から選択されたアミノ酸であり;
Zはリジン、アセチルもしくはホルミルで保護されたリジン、アルギニン、トシルもしくはニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルもしくはホルミルで保護されたオルニチン、及びシトルリンから成る群から選択されたアミノ酸であり;
Xは、スペーサーであって、
(1)下記式:
(2)下記式:
−HNR 1 −COT
(式中、 R 1 は C 1 -C 5 アルキル、TがO,NまたはSである)、又は
(3)下記式:
により表され;
Wは、スペーサーであて、下記式:
により表され;
Dは、その主鎖に付加された、第1または第2アミン、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、アルデヒドまたはケトンから成るグループから選択された化学反応性官能基を有する医薬成分であり;
nは整数0または1であり、但し Xn 及び Wn の両方のnが0であることはできず;
mは整数1,2,3,4,5または6であり;そして
YおよびZは、腫瘍関連プロテアーゼによって選択的に酵素的に開裂され得るペプチドを構成する)
で表わされる化合物。 - Y−Z基がフェニルアラニン−リジンである請求項1に記載の化合物。
- Y−Z基がバリン−シトルリンである請求項1に記載の化合物。
- Y−Z基がバリン−リジンである請求項1に記載の化合物。
- Yがフェニルアラニンである請求項1に記載の化合物。
- Yがバリンである請求項1に記載の化合物。
- Zがリジンである請求項1に記載の化合物。
- Zがシトルリンである請求項1に記載の化合物。
- Dが細胞傷害薬である請求項1に記載の化合物。
- Dが細胞傷害薬である請求項2に記載の化合物。
- Dが細胞傷害薬である請求項3に記載の化合物。
- Dが細胞傷害薬である請求項4に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−C、マイトマイシン−A、ダウノルビシン、ドキソルビシン、N−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、9−アミノカンプテシン、N8−アセチルスペルミジン、1−(2−クロロエチル)−1,2−ジメタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分である請求項1に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−C、マイトマイシン−A、ダウノルビシン、ドキソルビシン、N−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、9−アミノカンプテシン、N8 −アセチルスペルミジン、1−(2−クロロエチル)−1,2−ジメタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分である請求項2に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−C、マイトマイシン−A、ダウノルビシン、ドキソルビシン、N−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、9−アミノカンプテシン、N8 −アセチルスペルミジン、1−(2−クロロエチル)−1,2−ジメタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分である請求項3に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−C、マイトマイシン−A、ダウノルビシン、ドキソルビシン、N−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、9−アミノカンプトテシン、N8 −アセチルスペルミジン、1−(2−クロロエチル)−1,2−ジメタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたアミノ含有医薬成分である請求項4に記載の化合物。
- Dがドキソルビシンである請求項13に記載の化合物。
- Dがドキソルビシンである請求項14に記載の化合物。
- Dがドキソルビシンである請求項15に記載の化合物。
- Dがドキソルビシンである請求項16に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−Cである請求項13に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−Cである請求項14に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−Cである請求項15に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−Cである請求項16に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−Aである請求項13に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−Aである請求項14に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−Aである請求項15に記載の化合物。
- Dがマイトマイシン−Aである請求項16に記載の化合物。
- Dがタリソマイシンである請求項13に記載の化合物。
- Dがタリソマイシンである請求項14に記載の化合物。
- Dがタリソマイシンである請求項15に記載の化合物。
- Dがタリソマイシンである請求項16に記載の化合物。
- DがN−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシンである請求項13に記載の化合物。
- DがN−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシンである請求項14に記載の化合物。
- DがN−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシンである請求項15に記載の化合物。
- DがN−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシンである請求項16に記載の化合物。
- Dがエトポシド、カンプトテシン、タクソール、エスペラミシン、1,8−ジヒドロキシ−ビシクロ〔7.3.1〕トリデカ−4−エン−2,6−ジイン−13−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モルホリン−ドキソルビシン、N−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びこれらの誘導体から成るグループから選択された水酸基含有医薬成分である請求項1に記載の化合物。
- Dがエトポシド、カンプトテシン、タクソール、エスペラミシン、1,8−ジヒドロキシ−ビシクロ〔7.3.1〕トリデカ−4−エン−2,6−ジイン−13−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モルホリン−ドキソルビシン、N−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びこれらの誘導体から成るグループから選択された水酸基含有医薬成分である請求項2に記載の化合物。
- Dがエトポシド、カンプトテシン、タクソール、エスペラミジン、1,8−ジヒドロキシ−ビシクロ〔7.3.1〕トリデカ−4−エン−2,6−ジイン−13−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モルホリン−ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びこれらの誘導体から成るグループから選択された水酸基含有医薬成分である請求項3に記載の化合物。
- Dがエトポシド、カンプトテシン、タクソール、エスペラミジン、1,8−ジヒドロキシ−ビシクロ〔7.3.1〕トリデカ−4−エン−2,6−ジイン−13−オン、アンギジン、ドキソルビシン、モルホリン−ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びこれらの誘導体から成るグループから選択された水酸基含有医薬成分である請求項4に記載の化合物。
- Dがタキソールである請求項37に記載の化合物。
- Dがタキソールである請求項38に記載の化合物。
- Dがタキソールである請求項39に記載の化合物。
- Dがタキソールである請求項40に記載の化合物。
- Dがエトポシドである請求項37に記載の化合物。
- Dがエトポシドである請求項38に記載の化合物。
- Dがエトポシドである請求項39に記載の化合物。
- Dがエトポシドである請求項40に記載の化合物。
- Dがモルホリノ−ドキソルビシンである請求項37に記載の化合物。
- Dがモルホリノ−ドキソルビシンである請求項38に記載の化合物。
- Dがモルホリノ−ドキソルビシンである請求項39に記載の化合物。
- Dがモルホリノ−ドキソルビシンである請求項40に記載の化合物。
- DがN−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシンである請求項37に記載の化合物。
- DがN−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシンである請求項38に記載の化合物。
- DがN−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシンである請求項39に記載の化合物。
- DがN−(5,5−ジアセトキシペンチル)ドキソルビシンである請求項40に記載の化合物。
- Dがエスペラミシン、6−メルカプトプリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項1に記載の化合物。
- Dがエスペラミシン、6−メルカプトプリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項2に記載の化合物。
- Dがエスペラミシン、6−メルカプトプリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項3に記載の化合物。
- Dがエスペラミシン、6−メルカプトプリン、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたスルフヒドリル含有医薬成分である請求項4に記載の化合物。
- Dがメトトレキサート、カンプトテシン(開環形状のラクトン)、酪酸、レチノイン酸、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたカルボキシル含有医薬成分である請求項1に記載の化合物。
- Dがメトトレキサート、カンプトテシン(開環形状のラクトン)、酪酸、レチノイン酸、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたカルボキシル含有医薬成分である請求項2に記載の化合物。
- Dがメトトレキサート、カンプトテシン(開環形状のラクトン)、酪酸、レチノイン酸、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたカルボキシル含有医薬成分である請求項3に記載の化合物。
- Dがメトトレキサート、カンプトテシン(開環形状のラクトン)、酪酸、レチノイン酸、及びこれらの誘導体から成るグループから選択されたカルボキシル含有医薬成分である請求項4に記載の化合物。
- Dがカンプトテシンである請求項61に記載の化合物。
- Dがカンプトテシンである請求項62に記載の化合物。
- Dがカンプトテシンである請求項63に記載の化合物。
- Dがカンプトテシンである請求項64に記載の化合物。
- Dがアルデヒド含有医薬成分である請求項1に記載の化合物。
- Dがアルデヒド含有医薬成分である請求項2に記載の化合物。
- Dがアルデヒド含有医薬成分である請求項3に記載の化合物。
- Dがアルデヒド含有医薬成分である請求項4に記載の化合物。
- Dがアントラシクリンである請求項69に記載の化合物。
- Dがアントラシクリンである請求項70に記載の化合物。
- Dがアントラシクリンである請求項71に記載の化合物。
- Dがアントラシクリンである請求項72に記載の化合物。
- Dがケトン含有医薬成分である請求項1に記載の化合物。
- Dがケトン含有医薬成分である請求項2に記載の化合物。
- Dがケトン含有医薬成分である請求項3に記載の化合物。
- Dがケトン含有医薬成分である請求項4に記載の化合物。
- Dがアントラシクリンである請求項77に記載の化合物。
- Dがアントラシクリンである請求項78に記載の化合物。
- Dがアントラシクリンである請求項79に記載の化合物。
- Dがアントラシクリンである請求項80に記載の化合物。
- Lが免疫グロブリンまたはそのフラグメントである請求項1に記載の化合物。
- Lが免疫グロブリンまたはそのフラグメントである請求項2に記載の化合物。
- Lが免疫グロブリンまたはそのフラグメントである請求項3に記載の化合物。
- Lが免疫グロブリンまたはそのフラグメントである請求項4に記載の化合物。
- LがBR96,BR64,L6、リラックスBR96、リラックスBR64、リラックスL6、キメラBR96、キメラBR64、キメラL6、リラックス・キメラBR96、リラックス・キメラBR64、リラックス・キメラL6;及びこれらのフラグメントから成るグループから選択された免疫グロブリンである請求項85に記載の化合物。
- LがBR96,BR64,L6、リラックスBR96、リラックスBR64、リラックスL6、キメラBR96、キメラBR64、キメラL6、リラックス・キメラBR96、リラックス・キメラBR64、リラックス・キメラL6;及びこれらのフラグメントから成るグループから選択された免疫グロブリンである請求項86に記載の化合物。
- LがBR96,BR64,L6、リラックスBR96、リラックスBR64、リラックスL6、キメラBR96、キメラBR64、キメラL6、リラックス・キメラBR96、リラックス・キメラBR64、リラックス・キメラL6;及びこれらのフラグメントから成るグループから選択された免疫グロブリンである請求項87に記載の化合物。
- LがBR96,BR64,L6、リラックスBR96、リラックスBR64、リラックスL6、キメラBR96、キメラBR64、キメラL6、リラックス・キメラBR96、リラックス・キメラBR64、リラックス・キメラL6;及びこれらのフラグメントから成るグループから選択された免疫グロブリンである請求項88に記載の化合物。
- LがキメラBR96、リラックス・キメラBR96;またはこれらのフラグメントである請求項89に記載の化合物。
- LがキメラBR96、リラックス・キメラBR96;またはこれらのフラグメントである請求項90に記載の化合物。
- LがキメラBR96、リラックス・キメラBR96;またはこれらのフラグメントである請求項91に記載の化合物。
- LがキメラBR96、リラックス・キメラBR96;またはこれらのフラグメントである請求項92に記載の化合物。
- Lがボンベシン、EDG、トランスフェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、IL-2,IL-6,TFG-α,TFG-β,VGF、インシュリン及びインシュリン状発育因子I及びIIから成るグループから選択されたリガンドである請求項1に記載の化合物。
- Lがボンベシン、EDG、トランスフェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、IL-2,IL-6,TFG-α,TFG-β,VGE、インシュリン及びインシュリン状発育因子I及びIIから成るグループから選択されたリガンドである請求項2に記載の化合物。
- Lがボンベシン、EDG、トランスフェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、IL-2,IL-6,TFG-α,TFG-β,VGE、インシュリン及びインシュリン状発育因子I及びIIから成るグループから選択されたリガンドである請求項3に記載の化合物。
- Lがボンベシン、EDG、トランスフェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、IL-2,IL-6,TFG-α,TFG-β,VGE、インシュリン及びインシュリン状発育因子I及びIIから成るグループから選択されたリガンドである請求項4に記載の化合物。
- Lが炭化水素、レクチン、及び低密度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループから選択されたリガンドである請求項1に記載の化合物。
- Lが炭化水素、レクチン、及び低密度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループから選択されたリガンドである請求項2に記載の化合物。
- Lが炭化水素、レクチン、及び低密度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループから選択されたリガンドである請求項3に記載の化合物。
- Lが炭化水素、レクチン、及び低密度リポタンパクからのアポタンパクから成るグループから選択されたリガンドである請求項4に記載の化合物。
- Xがp−アミノベンジル−カルバモイルである請求項1に記載の化合物。
- Xがp−アミノベンジル−カルバモイルである請求項2に記載の化合物。
- Xがp−アミノベンジル−カルバモイルである請求項3に記載の化合物。
- Xがp−アミノベンジル−カルバモイルである請求項4に記載の化合物。
- Xがγ−アミノ酪酸である請求項1に記載の化合物。
- Xがγ−アミノ酪酸である請求項2に記載の化合物。
- Xがγ−アミノ酪酸である請求項3に記載の化合物。
- Xがγ−アミノ酪酸である請求項4に記載の化合物。
- Xがα,α−ジメチルγ−アミノ酪酸である請求項1に記載の化合物。
- Xがα,α−ジメチルγ−アミノ酪酸である請求項2に記載の化合物。
- Xがα,α−ジメチルγ−アミノ酪酸である請求項3に記載の化合物。
- Xがα,α−ジメチルγ−アミノ酪酸である請求項4に記載の化合物。
- Xがβ,β−ジメチルγ−アミノ酪酸である請求項1に記載の化合物。
- Xがβ,β−ジメチルγ−アミノ酪酸である請求項2に記載の化合物。
- Xがβ,β−ジメチルγ−アミノ酪酸である請求項3に記載の化合物。
- Xがβ,β−ジメチルγ−アミノ酪酸である請求項4に記載の化合物。
- Aが4−(N−コハク酸イミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボニルである請求項1に記載の化合物。
- Aが4−(N−コハク酸イミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボニルである請求項2に記載の化合物。
- Aが4−(N−コハク酸イミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボニルである請求項3に記載の化合物。
- Aが4−(N−コハク酸イミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボニルである請求項4に記載の化合物。
- Aがm−コハク酸イミドベンゾイルである請求項1に記載の化合物。
- Aがm−コハク酸イミドベンゾイルである請求項2に記載の化合物。
- Aがm−コハク酸イミドベンゾイルである請求項3に記載の化合物。
- Aがm−コハク酸イミドベンゾイルである請求項4に記載の化合物。
- Aが4−(p−コハク酸イミドフェニル)ブチリルである請求項1に記載の化合物。
- Aが4−(p−コハク酸イミドフェニル)ブチリルである請求項2に記載の化合物。
- Aが4−(p−コハク酸イミドフェニル)ブチリルである請求項3に記載の化合物。
- Aが4−(p−コハク酸イミドフェニル)ブチリルである請求項4に記載の化合物。
- Aが4−(2−アセトアミド)ベンゾイルである請求項1に記載の化合物。
- Aが4−(2−アセトアミド)ベンゾイルである請求項2に記載の化合物。
- Aが4−(2−アセトアミド)ベンゾイルである請求項3に記載の化合物。
- Aが4−(2−アセトアミド)ベンゾイルである請求項4に記載の化合物。
- Aが3−チオプロピオニルである請求項1に記載の化合物。
- Aが3−チオプロピオニルである請求項2に記載の化合物。
- Aが3−チオプロピオニルである請求項3に記載の化合物。
- Aが3−チオプロピオニルである請求項4に記載の化合物。
- Aが4−(1−チオエチル)−ベンゾイルである請求項1に記載の化合物。
- Aが4−(1−チオエチル)−ベンゾイルである請求項2に記載の化合物。
- Aが4−(1−チオエチル)−ベンゾイルである請求項3に記載の化合物。
- Aが4−(1−チオエチル)−ベンゾイルである請求項4に記載の化合物。
- Aが6−(3−チオプロピオニルアミド)−ヘキサノイルである請求項1に記載の化合物。
- Aが6−(3−チオプロピオニルアミド)−ヘキサノイルである請求項2に記載の化合物。
- Aが6−(3−チオプロピオニルアミド)−ヘキサノイルである請求項3に記載の化合物。
- Aが6−(3−チオプロピオニルアミド)−ヘキサノイルである請求項4に記載の化合物。
- BR96−コハク酸イミドカプロイル−フェニルアラニン−リジン−p−アミノベンジル−カルバモイル−ドキソルビシンである請求項1に記載の化合物。
- BR96−コハク酸イミドカプロイル−バリン−リジン−p−アミノベンジル−カルバモイル−ドキソルビシンである請求項1に記載の化合物。
- BR96−コハク酸イミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジル−カルバモイル−ドキソルビシンである請求項1に記載の化合物。
- BR96−コハク酸イミドカプロイル−フェニルアラニン−リジン−p−アミノベンジル−カルバモイル−2′−タクソールである請求項1に記載の化合物。
- BR96−コハク酸イミドカプロイル−フェニルアラニン−リジン−p−アミノベンジル−カルバモイル−7−タクソールである請求項1に記載の化合物。
- BR96−コハク酸イミドカプロイル−フェニルアラニン−リジン−p−アミノベンジル−カルバモイル−マイトマイシン−Cである請求項1に記載の化合物。
- BR96−コハク酸イミドカプロイル−フェニルアラニン−リジン−γ−アミノ酪酸−マイトマイシン−Cである請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜 159 のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容できる基剤を含んで成る薬剤。
- 請求項1〜 159 のいずれか1項に記載の化合物を含んで成る有害細胞の成長抑制剤。
- 前記有害細胞が癌細胞である請求項161に記載の有害細胞成長抑制剤。
- 請求項1〜 159 のいずれか1項に記載の化合物を含んで成る腫瘍抑制剤。
- 患者またはサンプルの所要部位に薬剤を命中させるための、請求項1〜 159 のいずれか1項に記載の化合物を含んで成る標的化剤。
- マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リジン−p−アミノベンジル−カルバモイル−ドキソルビシンの製法において、
(a)Nα−9−フルオレニルメトキシカルバモイル−リジンの塩化メチレン懸濁液を窒素雰囲気、室温において塩化トリメチルシリルで処理し、この混合物を約1時間に亘り還流させながら加熱し、0℃まで冷却し、水を加えたのち、ジイソプロピルエチルアミン及び塩化p−アニスジフェニルメチルを添加することによってNα−9−フルオレニルメトキシカルバモイル−Nε−p−メトキシトリチル−リジンを生成させ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させ;
(b)約4ないし24時間に亘り室温でジエチルアミンの塩化メチレン溶液で処理したのち溶媒を蒸発させ、エーテルと練り合わせることによりNα−9−フルオレニルメトキシカルバモイル−Nε−p−メトキシトリチル−リジンから保護基を除去してNε−p−メトキシトリチル−リジンを生成させ;
(c)9−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニンを室温で約12ないし24時間に亘りジシクロヘキシルカルボジイミド及びN−ヒドロキシスクシンイミドの塩化メチレン溶液で処理し、濾過することによってジシクロヘキシルウレア副生成物を除去し、溶媒を蒸発させることにより9−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−N−ヒドロキシスクシンイミドを調製し;
(d)塩基1当量の存在において室温で約12時間ないし2日間に亘り、1,2−ジメトキシエタン及び水の混合物中でNε−p−メトキシトリチル−リジンと9−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−N−ヒドロキシスクシンイミドとを結合させたのち、この混合物を酸性化し、酢酸エチルで生成物9−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リジンを抽出し;
(e)室温で約12ないし24時間に亘りp−アミノベンジルアルコール及び2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンの塩化メチレン溶液で9−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リジンを処理したのち、溶媒を蒸発させ、エーテルと練り合わせることによって9−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−アミノベンジルアルコールを調製し;
(f)室温で約4ないし16時間に亘りジエチルアミンの塩化メチレン溶液で処理したのち、溶媒を蒸発させ、シリカを吸着媒として残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理し、2ないし4%メタノール/塩化メチレンで溶離することによって9−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルアルコールから保護基を除去してフェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルアルコールを生成させ;
(g)塩基1当量の存在においてマレイン酸イミドカプロイル−N−ヒドロキシスクシンイミドの塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタン溶液で1ないし3日間に亘り、フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルアルコールを処理したのち、水を加え、エーテルと練り合わせることによってマレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルアルコールを調製し;
(h)3ないし5当量のビス−p−ニトロフェニルカーボネート及びジイソプロピルエチルアミンの塩化メチレン溶液で2ないし5日間に亘り室温でマレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルアルコールを処理したのち、水を加え、シリカゲルを吸着媒としてフラッシュクロマトグラフィー処理し、1:1ないし8:1のエチルアセテート/ヘキサンで溶離することによってマレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジル−p−ニトロフェニルカーボネートを生成させ;
(i)室温で2ないし4日間に亘りN−メチルピロリジノン中でマレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジル−p−ニトロフェニルカーボネートをドキソルビシンと結合させたのち、水を加え、シリカゲルを吸着媒としてフラッシュクロマトグラフィー処理し、25:1ないし20:1の塩化メチレン/メタノールで溶離することによってマレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシンを生成させ;
(j)室温で1ないし6時間に亘り腸イオンスカベンジャーの存在において酸(HA)の塩化メチレン溶液で処理することによってリジン保護基を除去したのち、酢酸エチルまたはエーテルを添加することにより生成物マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシン・ジクロロ酢酸を沈殿させ、濾過によって回収するステップから成ることを特徴とするマレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リジン−p−アミノベンジル−カルバモイル−ドキソルビシンの製法。 - マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシンから保護基を除去する工程が10当量のジクロロ酢酸及び100当量のアニソールの塩化メチレン溶液で1ないし3時間に亘って処理したのち、酢酸エチルで生成物マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシン・ジクロロ酢酸を沈殿させるステップから成る請求項165に記載の製法。
- マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−7−タクソール−2′−p−メトキシトリチルエーテルから保護基を除去する工程が10当量のクロロ酢酸及び100当量のアニソールの塩化メチレン溶液で3ないし6時間に亘って処理したのち、エーテルで生成物マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−7−タクソール・クロロ酢酸を沈殿させるステップから成る請求項165に記載の製法。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシン・ジクロロ酢酸。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−バリニル−シトルリル−p−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシン。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−7−タクソール・クロロ酢酸。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニアラニル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−7−タクソール−2′−エチルカーボネート・クロロ酢酸。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−・マイトマイシンC・クロロ酢酸。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−リシル−γ−アミノブチリル・マイトマシンC・クロロ酢酸。
- 中間体フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルアルコール。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルアルコール。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジル−p−ニトロフェニルカーボネート。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−ドキソルビシン。
- 中間体9−フルオレニルメトキシカルバモイルフェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルアルコール。
- 中間体バリニル−シトルリル−p−アミノベンジルアルコール。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−バリニル−シトルリル−p−アミノベンジルアルコール。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−バリニル−シトルリル−p−アミノベンジル−p−ニトロフェニルカーボネート。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−7−タクソール−2′−p−メトキシトリチルエーテル。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−7−タクソール−2′−エチルカーボネート。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−p−アミノベンジルカルバモイル−マイトマシンC。
- 中間体9−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−γ−アミノ酪酸。
- 中間体9−フルオレニルメトキシカルバモイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−γ−アミノブチリル−マイトマイシンC。
- 中間体フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−γ−アミノブチリル−マイトマイシンC。
- 中間体マレイン酸イミドカプロイル−フェニルアラニル−Nε−p−メトキシトリチル−リシル−γ−アミノブチリル−マイトマイシンC。
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US5658592A (en) * | 1994-05-13 | 1997-08-19 | Kuraray Co., Ltd. | Medical crosslinked polymer gel of carboxylic polysaccharide and diaminoalkane |
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DK0871490T3 (da) * | 1995-12-22 | 2003-07-07 | Bristol Myers Squibb Co | Forgrenede hydrazonlinkere |
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US6368598B1 (en) * | 1996-09-16 | 2002-04-09 | Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. | Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer |
EP0961619A4 (en) * | 1996-09-27 | 2001-09-26 | Bristol Myers Squibb Co | HYDROLYSABLE DRUGS FOR THE RELEASE OF ANTI-CANCER DRUGS IN METASTATIC CELLS |
AU4459297A (en) * | 1996-09-30 | 1998-04-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Glycoconjugates from modified camptothecin derivates (20-o-linkage) |
DE19640207A1 (de) * | 1996-09-30 | 1998-04-02 | Bayer Ag | Glycokonjugate von modifizierten Camptothecin-Derivaten (A- oder B-Ring-Verknüpfung) |
US5980883A (en) * | 1996-10-02 | 1999-11-09 | Kuraray Co., Ltd. | Polymer gel for medical use |
CA2264610A1 (en) | 1996-11-05 | 1998-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
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GB9724838D0 (en) * | 1997-11-26 | 1998-01-21 | Franks Christopher R | Compositions |
US6204279B1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-03-20 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Peptidomimetic efflux pump inhibitors |
WO1999037667A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Efflux pump inhibitors |
WO1999061061A1 (fr) * | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composites medicamenteux |
EA003790B1 (ru) | 1998-10-30 | 2003-10-30 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение сдлс и способ его измерения |
CA2362937C (en) * | 1999-02-24 | 2011-03-22 | The Uab Research Foundation | Taxane derivatives for targeted therapy of cancer |
US6613879B1 (en) * | 1999-05-14 | 2003-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | FAP-activated anti-tumour compounds |
WO2000069472A2 (en) | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds |
DE19926475A1 (de) * | 1999-06-10 | 2000-12-14 | Ktb Tumorforschungs Gmbh | Träger-Pharmaka-Konjugate |
NZ517772A (en) | 1999-11-24 | 2004-03-26 | Immunogen Inc | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
DE10012120A1 (de) * | 2000-03-13 | 2001-09-27 | Ktb Tumorforschungs Gmbh | Therapeutische und diagnostische Ligandensysteme mit Transportmolekülbindenden Eigenschaften und diese enthaltende Arzneimittel |
ES2261399T3 (es) | 2000-04-26 | 2006-11-16 | Oregon Health Sciences University | Administracion de un compuesto quimioprotector que contiene tiol. |
WO2001098286A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
CA2420897A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Oregon Health And Science University | Chemoprotectant for gastric toxicity |
US20040018194A1 (en) * | 2000-11-28 | 2004-01-29 | Francisco Joseph A. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
US20070258987A1 (en) * | 2000-11-28 | 2007-11-08 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant Anti-Cd30 Antibodies and Uses Thereof |
EP1243276A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
IL157993A0 (en) | 2001-03-23 | 2004-03-28 | Napro Biotherapeutics Inc | Molecular conjugates for use in cancer treatment and methods for the preparation thereof |
WO2002078597A2 (en) * | 2001-04-01 | 2002-10-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. Weizmann Institute Of Science | Oral absorbed drugs |
US7589180B2 (en) | 2001-05-11 | 2009-09-15 | Abbott Laboratories Inc. | Specific binding proteins and uses thereof |
US20110313230A1 (en) | 2001-05-11 | 2011-12-22 | Terrance Grant Johns | Specific binding proteins and uses thereof |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
CN101671335A (zh) * | 2001-05-31 | 2010-03-17 | 梅达莱克斯公司 | 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂 |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
US20050215472A1 (en) | 2001-10-23 | 2005-09-29 | Psma Development Company, Llc | PSMA formulations and uses thereof |
AU2002356844C1 (en) | 2001-10-23 | 2010-03-04 | Amgen Fremont Inc. | PSMA antibodies and protein multimers |
US7591994B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-09-22 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
US8435529B2 (en) | 2002-06-14 | 2013-05-07 | Immunomedics, Inc. | Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy |
US8877901B2 (en) * | 2002-12-13 | 2014-11-04 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
WO2003073988A2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-12 | A & D Bioscience, Inc. | Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof |
US9770517B2 (en) | 2002-03-01 | 2017-09-26 | Immunomedics, Inc. | Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
US8361464B2 (en) | 2002-03-01 | 2013-01-29 | Immunomedics, Inc. | Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy |
SG108837A1 (en) * | 2002-03-11 | 2005-02-28 | Pi Eta Consulting Co Pte Ltd | An enterprise knowledge and information acquisition, management and communications system with intelligent user interfaces |
WO2003079980A2 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | A & D Bioscience, Inc. | Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof |
US20050233949A1 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-20 | Holick Michael F | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and cancer chemotherapeutic agents/boron neutron capture therapy agents, and uses thereof |
WO2003086475A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof |
EP1549323A2 (en) * | 2002-05-07 | 2005-07-06 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
US20050215487A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-29 | Holick Michael F | Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof |
PT1545613E (pt) * | 2002-07-31 | 2011-09-27 | Seattle Genetics Inc | Conjugados de auristatina e sua utilização para tratamento do cancro, de uma doença autoimune ou de uma doença infecciosa |
US7390898B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-06-24 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
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EP1572242B1 (en) | 2002-12-13 | 2014-04-16 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage |
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US20080025989A1 (en) | 2003-02-20 | 2008-01-31 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders |
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US20040219097A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Jasbir Sandhu | Composition useful for the diagnosis, imaging and treatment of tumors |
US20040219102A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Jasbir Sandhu | Compositions for drug delivery |
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US20040220390A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Jasbir Sandhu | Composition useful for the treatment of tumors |
US20040219101A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Jasbir Sandhu | Composition useful for treatment of tumors |
US20040219100A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Jasbir Sandhu | Composition useful for the treatment of tumors |
US20040220085A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Jasbir Sandhu | Compositions for nucleic acid delivery |
US20040220084A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Jasbir Sandhu | Methods for nucleic acid delivery |
US7232805B2 (en) * | 2003-09-10 | 2007-06-19 | Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. | Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy |
SG10201701737XA (en) * | 2003-11-06 | 2017-04-27 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
WO2005082023A2 (en) | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
RU2402548C2 (ru) * | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
CN1997402B (zh) * | 2004-05-19 | 2014-04-02 | 梅达雷克斯有限责任公司 | 化学连接基团及其缀合物 |
NZ550934A (en) * | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
US7541330B2 (en) * | 2004-06-15 | 2009-06-02 | Kosan Biosciences Incorporated | Conjugates with reduced adverse systemic effects |
ES2579805T3 (es) | 2004-09-23 | 2016-08-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína |
US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
US8337838B2 (en) * | 2004-10-15 | 2012-12-25 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-CD70 antibody and its use for the treatment and prevention of cancer and immune disorders |
US7641903B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-01-05 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-CD70 antibody and its use for the treatment and prevention of cancer and immune disorders |
JP5222559B2 (ja) * | 2004-10-15 | 2013-06-26 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 癌および免疫障害の処置および予防のための抗cd70抗体ならびにその使用 |
EP1817336B1 (en) * | 2004-11-12 | 2019-01-09 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus |
EP2305716B1 (en) | 2004-11-30 | 2014-10-22 | Celldex Therapeutics, Inc. | Antibodies directed to gpnmb and uses thereof |
US20120269886A1 (en) | 2004-12-22 | 2012-10-25 | Nitto Denko Corporation | Therapeutic agent for pulmonary fibrosis |
WO2006068232A1 (ja) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Sapporo Medical University | 線維化抑制のための薬物担体および薬物担体キット |
EP1851250B1 (en) * | 2005-02-18 | 2012-06-06 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibody to prostate specific membrane antigen (psma) |
US10058621B2 (en) | 2015-06-25 | 2018-08-28 | Immunomedics, Inc. | Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers |
US9707302B2 (en) | 2013-07-23 | 2017-07-18 | Immunomedics, Inc. | Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer |
US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
AU2006236225C1 (en) | 2005-04-19 | 2013-05-02 | Seagen Inc. | Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof |
WO2006135371A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Kosan Biosciences Incorporated | Conjugates with reduced adverse systemic effects |
AU2006262231B2 (en) * | 2005-06-20 | 2013-01-24 | Psma Development Company, Llc | PSMA antibody-drug conjugates |
JP5171621B2 (ja) | 2005-07-07 | 2013-03-27 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | フェニルアラニン側鎖修飾をc末端に有するモノメチルバリン化合物 |
WO2007008848A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
EP1926757B1 (en) * | 2005-09-14 | 2012-02-22 | UCB Pharma, S.A. | Antibody-comb polymer conjugate |
NZ566982A (en) * | 2005-09-26 | 2011-06-30 | Medarex Inc | Duocarmycin drug conjugates |
ES2527961T3 (es) * | 2005-09-26 | 2015-02-02 | Medarex, L.L.C. | Anticuerpos monoclonales humanos para CD70 |
PL1940789T3 (pl) | 2005-10-26 | 2012-04-30 | Squibb & Sons Llc | Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065 |
US8404650B2 (en) * | 2005-10-28 | 2013-03-26 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Methods of treating cancer with doxazolidine and prodrugs thereof |
CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
US9572886B2 (en) | 2005-12-22 | 2017-02-21 | Nitto Denko Corporation | Agent for treating myelofibrosis |
AU2007211104A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-09 | University Of Mississippi Medical Center | Thermally-targeted delivery of medicaments, including doxorubicin |
US7750116B1 (en) * | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
CN103030696B (zh) | 2006-05-30 | 2016-09-28 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
GB0619291D0 (en) | 2006-09-29 | 2006-11-08 | Ucb Sa | Altered antibodies |
ES2523915T5 (es) | 2006-12-01 | 2022-05-26 | Seagen Inc | Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos |
ES2678060T3 (es) | 2006-12-01 | 2018-08-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Anticuerpos, en particular, anticuerpos humanos, que se unen a CD22 y usos de los mismos |
CL2007003622A1 (es) | 2006-12-13 | 2009-08-07 | Medarex Inc | Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales. |
MX2009006277A (es) | 2006-12-14 | 2009-07-24 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos. |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
MX338185B (es) * | 2007-01-25 | 2016-04-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Uso de anticuerpos anti-egfr en el tratamiento de enfermedad mediada por egfr mutante. |
EP2121667B1 (en) | 2007-02-21 | 2016-06-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
WO2008115404A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-25 | Ludwing Institute For Cancer Research | Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations |
TWI407971B (zh) | 2007-03-30 | 2013-09-11 | Nitto Denko Corp | Cancer cells and tumor-related fibroblasts |
EP2152312B1 (en) | 2007-05-16 | 2014-12-31 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Low-viscous anthracycline formulation |
RU2557319C2 (ru) | 2007-07-16 | 2015-07-20 | Дженентек, Инк. | ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
SG183023A1 (en) | 2007-07-16 | 2012-08-30 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
EP2188311B1 (en) | 2007-08-14 | 2016-10-05 | Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. | Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof |
US8865875B2 (en) | 2007-08-22 | 2014-10-21 | Medarex, L.L.C. | Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with C-terminal extensions |
CA2698812A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
PL2195017T3 (pl) | 2007-10-01 | 2015-03-31 | Bristol Myers Squibb Co | Ludzkie antyciała, które wiążą mezotelinę i ich zastosowania |
JP5496897B2 (ja) | 2007-10-04 | 2014-05-21 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | B7ファミリーメンバーのzB7H6ならびに関連する組成物および方法 |
JP5727786B2 (ja) | 2007-10-19 | 2015-06-03 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | Cd19結合性物質およびその使用 |
ES2450755T3 (es) * | 2007-10-19 | 2014-03-25 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-TENB2 modificados por ingeniería genética con cisteína, y conjugados de anticuerpo y fármaco |
CA2705486C (en) | 2007-11-19 | 2019-04-02 | Celera Corporation | Lung cancer markers and uses thereof |
AR069746A1 (es) * | 2007-11-30 | 2010-02-17 | Medarex Inc | Conjugados de anticuerpos anti- rg-1 |
CN102083460A (zh) | 2008-01-18 | 2011-06-01 | 米迪缪尼有限公司 | 用于位点特异性偶联的半胱氨酸工程化抗体 |
WO2009099728A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Genentech, Inc. | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
US8609105B2 (en) | 2008-03-18 | 2013-12-17 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
KR20210100223A (ko) | 2008-04-30 | 2021-08-13 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
US8163551B2 (en) | 2008-05-02 | 2012-04-24 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
EP2727606A3 (en) | 2008-09-08 | 2015-09-23 | Psma Development Company, L.L.C. | Compounds for killing psma-expressing, taxane-resistant cancer cells |
UA109633C2 (uk) | 2008-12-09 | 2015-09-25 | Антитіло людини проти тканинного фактора | |
PL3903829T3 (pl) | 2009-02-13 | 2023-08-14 | Immunomedics, Inc. | Immunokoniugaty z połączeniem rozszczepialnym wewnątrzkomórkowo |
JP5816558B2 (ja) | 2009-03-05 | 2015-11-18 | メダレックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーMedarex, L.L.C. | Cadm1に特異的な完全ヒト抗体 |
RU2587621C2 (ru) | 2009-04-01 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
LT2437790T (lt) | 2009-06-03 | 2019-06-10 | Immunogen, Inc. | Konjugavimo būdai |
US20120213705A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-08-23 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
US20110076232A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
WO2011047083A1 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Antibodies against epha10 |
EA201792376A3 (ru) | 2009-10-23 | 2018-08-31 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Молекулы анти-gcc антитела и соответствующие композиции и способы |
KR20120123299A (ko) | 2009-12-04 | 2012-11-08 | 제넨테크, 인크. | 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법 |
WO2011070443A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Monoclonal antibodies that bind b7h6 and uses thereof |
AU2011213609B2 (en) | 2010-02-08 | 2016-11-03 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 161P2F10B proteins |
KR20130004579A (ko) * | 2010-02-23 | 2013-01-11 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
US20110256157A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP2789622B1 (en) | 2010-04-15 | 2017-03-01 | MedImmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
CA3220104A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
LT2580243T (lt) | 2010-06-09 | 2020-01-27 | Genmab A/S | Antikūnai prieš žmogaus cd38 |
CA2802782C (en) | 2010-06-15 | 2018-03-13 | Genmab A/S | Human antibody drug conjugates against tissue factor |
AU2011283694B2 (en) | 2010-07-29 | 2017-04-13 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
IL311145A (en) | 2010-09-29 | 2024-04-01 | Seagen Inc | Antibody drug conjugates (ADC) binding to 191P4D12 proteins |
US9228023B2 (en) | 2010-10-01 | 2016-01-05 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer |
ES2730941T7 (es) | 2010-10-22 | 2020-05-27 | Seattle Genetics Inc | Efectos sinérgicos entre los conjugados de conjugados anticuerpo-fármaco a base de auristatina e inhibidores de la ruta PI3K-AKT-mTOR |
RS55843B1 (sr) | 2010-12-06 | 2017-08-31 | Seattle Genetics Inc | Humanizovana antitela za liv-1 i upotreba istih u lečenju kancera |
MX341118B (es) * | 2010-12-29 | 2016-08-09 | Arrowhead Res Corp | Cojugados de suministro de polinucleotidos in vivo que tienen acoplamientos sensibles a enzima. |
ES2605990T3 (es) * | 2010-12-29 | 2017-03-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugados de molécula pequeña para la administración intracelular de ácidos nucleicos |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
EP2678037B1 (en) | 2011-02-25 | 2014-12-03 | Lonza Ltd | Branched linker for protein drug conjugates |
CN104906592B (zh) * | 2011-02-25 | 2017-11-03 | 广州南沙龙沙有限公司 | 用于蛋白质药物偶联物的支链联接体 |
WO2012135440A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Arizona Board Of Regents, For And On Behalf Of, Arizona State University | Auristatin tyramine phosphate salts and auristatin aminoquinoline derivatives and prodrugs thereof |
JP6177231B2 (ja) | 2011-04-20 | 2017-08-09 | ゲンマブ エー/エス | Her2に対する二重特異性抗体 |
LT3415531T (lt) | 2011-05-27 | 2023-09-25 | Glaxo Group Limited | Bcma (cd269/tnfrsf17) – surišantys baltymai |
UA112434C2 (uk) | 2011-05-27 | 2016-09-12 | Ґлаксо Ґруп Лімітед | Антигензв'язувальний білок, який специфічно зв'язується з всма |
JP6209159B2 (ja) * | 2011-06-21 | 2017-10-04 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ペプチドリンカーを有する新規メイタンシノイド誘導体およびその結合体 |
AU2015224535B2 (en) * | 2011-06-21 | 2017-07-20 | Immunogen, Inc. | Novel maytansinoid derivatives with peptide linker and conjugates thereof |
PE20140756A1 (es) | 2011-06-28 | 2014-07-04 | Oxford Biotherapeutics Ltd | Anticuerpos que se unen a bst1 |
UA117901C2 (uk) | 2011-07-06 | 2018-10-25 | Ґенмаб Б.В. | Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування |
WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
US20130058947A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc | Novel Modulators and Methods of Use |
CA2849039C (en) | 2011-09-20 | 2018-09-18 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
CA3182462A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
SI2750713T1 (sl) | 2011-10-14 | 2016-01-29 | Medimmune Limited | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
BR112014008981A2 (pt) | 2011-10-14 | 2017-05-02 | Spirogen Sàrl | pirrolobenzodiazepinas |
JP6393617B2 (ja) | 2011-10-14 | 2018-09-19 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート |
EP3309162A1 (en) | 2011-10-14 | 2018-04-18 | Seattle Genetics, Inc. | Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines |
EP2751111B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-04-26 | MedImmune Limited | Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases |
KR102052774B1 (ko) | 2011-11-04 | 2019-12-04 | 자임워크스 인코포레이티드 | Fc 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계 |
PT3327027T (pt) | 2011-11-17 | 2021-02-15 | Pfizer | Péptidos citotóxicos e seus conjugados de anticorpos e fármacos |
CA3111357A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
EP2804873A4 (en) * | 2012-01-18 | 2015-12-23 | Raymond A Firestone | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND DISEASES AND DISORDERS ASSOCIATED WITH INFLAMMATION |
US20150011736A1 (en) | 2012-01-20 | 2015-01-08 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Binding molecule conjugates |
TW201336851A (zh) | 2012-02-13 | 2013-09-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 烯二炔化合物,其共軛物及彼等之用途與方法 |
US20150335761A1 (en) * | 2012-02-16 | 2015-11-26 | Raymond Firestone | Compositions and methods for contraception |
EP2817338B1 (en) | 2012-02-24 | 2017-07-26 | AbbVie Stemcentrx LLC | Dll3 modulators and methods of use |
KR101541764B1 (ko) | 2012-02-24 | 2015-08-05 | (주)알테오젠 | 시스테인 잔기를 포함하는 모티프가 결합된 변형항체, 상기 변형항체를 포함하는 변형항체-약물 접합체 및 그 제조방법 |
CA2865415C (en) | 2012-02-24 | 2022-06-21 | Stem Centrx, Inc. | Anti sez6 antibodies and methods of use |
WO2013130093A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Genentech, Inc. | Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds |
EP2822970A1 (en) | 2012-03-08 | 2015-01-14 | Halozyme, Inc. | Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US20140079636A1 (en) | 2012-04-16 | 2014-03-20 | Dinesh U. Chimmanamada | Targeted therapeutics |
KR20150006000A (ko) | 2012-05-01 | 2015-01-15 | 제넨테크, 인크. | 항-pmel17 항체 및 면역접합체 |
US9884127B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-02-06 | Concortis Biosystems, Corp. | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
CA3131619A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Seagen Inc. | Self-stabilizing linker conjugates |
US9504756B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-11-29 | Seattle Genetics, Inc. | Self-stabilizing linker conjugates |
EA201491947A1 (ru) | 2012-05-21 | 2015-05-29 | Дженентек, Инк. | Антитела и иммуноконъюгаты к ly6e и способы применения |
WO2013177481A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepines and conjugates thereof |
EP2869845B1 (en) | 2012-07-06 | 2019-08-28 | Genmab B.V. | Dimeric protein with triple mutations |
EP3632462A1 (en) | 2012-07-06 | 2020-04-08 | Genmab B.V. | Dimeric protein with triple mutations |
SG11201500093TA (en) | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies |
SG11201500142RA (en) | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies |
SG11201500096YA (en) | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti - cd79b antibodies |
AU2013288929A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-12-04 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-CD22 antibodies |
CN112587671A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
AR093227A1 (es) | 2012-08-02 | 2015-05-27 | Genentech Inc | Inmunoconjugados y anticuerpos contra el receptor de endotelina b (anti-etbr) |
CN104717979A (zh) | 2012-08-02 | 2015-06-17 | 基因泰克公司 | 抗etbr抗体和免疫偶联物 |
US9382329B2 (en) | 2012-08-14 | 2016-07-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells |
TR201900694T4 (tr) | 2012-08-23 | 2019-02-21 | Agensys Inc | 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc). |
BR122021014365B1 (pt) | 2012-10-11 | 2022-07-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Conjugado de anticorpo-fármaco, fármacos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, e uso |
ES2660029T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-03-20 | Medimmune Limited | Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas |
MX364326B (es) | 2012-10-12 | 2019-04-23 | Medimmune Ltd | Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina - anti-psma. |
WO2014057122A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Adc Therapeutics Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates |
CN104837502B (zh) | 2012-10-12 | 2018-08-10 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物 |
CN105102068B (zh) | 2012-10-12 | 2018-06-01 | Adc疗法责任有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓-抗体结合物 |
DK2906298T3 (en) | 2012-10-12 | 2018-12-17 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
AU2013328673B2 (en) | 2012-10-12 | 2017-07-13 | Medimmune Limited | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
KR20150083994A (ko) | 2012-10-12 | 2015-07-21 | 스피로즌 살 | 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트 |
EP2906250B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-05-30 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates |
WO2014061277A1 (ja) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | 第一三共株式会社 | 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体-薬物コンジュゲート |
US9556192B2 (en) | 2012-10-30 | 2017-01-31 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Functionalized 9-bromo-camptothecin derivatives |
SI2917195T1 (en) | 2012-11-05 | 2018-04-30 | Pfizer Inc. | Spliceostatin analogues |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
WO2014089177A2 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines |
EP2928503B1 (en) | 2012-12-10 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Conjugates of auristatin compounds |
US10744129B2 (en) | 2012-12-13 | 2020-08-18 | Immunomedics, Inc. | Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2 |
US9492566B2 (en) | 2012-12-13 | 2016-11-15 | Immunomedics, Inc. | Antibody-drug conjugates and uses thereof |
US10137196B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-11-27 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
BR112015013444B1 (pt) | 2012-12-13 | 2022-11-01 | Immunomedics, Inc | Uso de um imunoconjugado |
US10413539B2 (en) | 2012-12-13 | 2019-09-17 | Immunomedics, Inc. | Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132) |
US10206918B2 (en) | 2012-12-13 | 2019-02-19 | Immunomedics, Inc. | Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers |
US9931417B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-04-03 | Immunomedics, Inc. | Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker |
US9107960B2 (en) | 2012-12-13 | 2015-08-18 | Immunimedics, Inc. | Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker |
RU2019105549A (ru) | 2012-12-21 | 2019-03-28 | Биоэллаенс К. В. | Гидрофильные саморазрушающиеся линкеры и их конъюгаты |
CN105246894A (zh) | 2012-12-21 | 2016-01-13 | 斯皮罗根有限公司 | 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物 |
ES2658888T5 (es) | 2012-12-21 | 2021-10-19 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas |
KR101597101B1 (ko) * | 2013-01-03 | 2016-02-25 | (주)셀트리온 | 항체-링커-약물 결합체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물 |
KR101597100B1 (ko) * | 2013-01-03 | 2016-02-25 | (주)셀트리온 | 항체-링커-약물 결합체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물 |
JP6262768B2 (ja) | 2013-01-03 | 2018-01-17 | セルトリオン, インク. | 抗体−リンカー−薬物結合体、その製造方法およびそれを含む抗癌剤組成物 |
KR101597105B1 (ko) * | 2013-01-03 | 2016-02-25 | (주)셀트리온 | 항체-링커-약물 결합체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물 |
KR101597110B1 (ko) * | 2013-01-03 | 2016-02-25 | (주)셀트리온 | 항체-링커-약물 결합체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물 |
AU2013372331A1 (en) | 2013-01-10 | 2015-07-23 | Genmab B.V. | Human IgG1 Fc region variants and uses thereof |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP2945969A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-11-25 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
US8877202B2 (en) | 2013-02-07 | 2014-11-04 | Immunomedics, Inc. | Pro-drug form (P2PDOX) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer |
KR102215954B1 (ko) | 2013-02-14 | 2021-02-15 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 튜부리신 화합물, 그의 제조 및 사용 방법 |
KR20160037130A (ko) | 2013-02-22 | 2016-04-05 | 스템센트알엑스 인코포레이티드 | 신규한 항체 접합체 및 이의 용도 |
ITUD20130024A1 (it) | 2013-02-22 | 2014-08-23 | Carlo Galli | Aptameri per la realizzazione di dispositivi biomedicali impiantabili in tessuto e relativo metodo |
US9649390B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-05-16 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
JP6444902B2 (ja) | 2013-03-13 | 2018-12-26 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体 |
CA2901941C (en) | 2013-03-13 | 2020-04-07 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
KR20150127199A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 항-b7-h4 항체 및 면역접합체 |
US9789209B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-10-17 | The Regents Of The University Of California, Berke | Activatable membrane-interacting peptides and methods of use |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
KR20220041957A (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-01 | 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 항-egfr 항체 약물 접합체 제형 |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
KR102561553B1 (ko) | 2013-03-15 | 2023-07-31 | 젠코어 인코포레이티드 | 이형이량체 단백질 |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
SG10201800313UA (en) | 2013-03-15 | 2018-02-27 | Abbvie Inc | Antibody drug conjugate (adc) purification |
MX368258B (es) | 2013-03-15 | 2019-09-25 | Zymeworks Inc | Compuestos citotoxicos y antimitoticos y metodos de uso de los mismos. |
EP3421495A3 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
JP2016520586A (ja) | 2013-05-08 | 2016-07-14 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 二重特異性her2およびher3抗原結合性構築物 |
MA38686A1 (fr) | 2013-05-31 | 2017-10-31 | Genentech Inc | Anticorps anti-acide téichoïque de la paroi cellulaire et conjugués associés |
EP3004161B1 (en) | 2013-05-31 | 2019-10-02 | Genentech, Inc. | Anti-wall teichoic antibodies and conjugates |
US9517276B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-12-13 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for conjugating activatable antibodies |
US11253606B2 (en) | 2013-07-23 | 2022-02-22 | Immunomedics, Inc. | Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer |
KR20160060634A (ko) | 2013-08-01 | 2016-05-30 | 어젠시스 인코포레이티드 | Cd37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
SG11201601005XA (en) | 2013-08-12 | 2016-03-30 | Genentech Inc | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
CN105848671B (zh) | 2013-08-28 | 2019-12-13 | 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 | 位点特异性抗体缀合方法和组合物 |
WO2015031541A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Stem Centrx, Inc. | Novel sez6 modulators and methods of use |
WO2015038649A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Targeted therapeutics |
JP6282745B2 (ja) | 2013-09-12 | 2018-02-21 | ハロザイム インコーポレイテッド | 修飾抗上皮成長因子受容体抗体およびその使用法 |
WO2015038426A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Asana Biosciences, Llc | Self-immolative linkers containing mandelic acid derivatives, drug-ligand conjugates for targeted therapies and uses thereof |
EP3046940B1 (en) | 2013-09-17 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
WO2015052535A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2015052532A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
PT3055331T (pt) | 2013-10-11 | 2021-04-05 | Oxford Bio Therapeutics Ltd | Anticorpos conjugados contra ly75 para o tratamento de cancro |
JP6502931B2 (ja) | 2013-10-11 | 2019-04-17 | アメリカ合衆国 | Tem8抗体およびその使用 |
WO2015052534A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CA2934030A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Sorrento Therapeutics Inc. | Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs |
MX2021008464A (es) | 2013-10-15 | 2023-03-03 | Seattle Genetics Inc | Farmaco-enlazadores modificados con polietilenglicol para la farmacocinetica mejorada de conjugados de ligando-farmaco. |
WO2015057250A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Psma Development Company, Llc | Combination therapies with psma ligand conjugates |
JP6908964B2 (ja) | 2013-10-18 | 2021-07-28 | ピーエスエムエー ディベロップメント カンパニー,エルエルシー | Psmaリガンドコンジュゲートによる併用療法 |
CN105658237B (zh) | 2013-10-21 | 2021-03-09 | 基因泰克公司 | 抗Ly6E抗体及使用方法 |
WO2015066053A2 (en) | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Targeted therapeutics |
WO2015069922A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use |
AU2014348552A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-06-02 | Zymeworks Inc. | Monovalent antigen binding constructs targeting EGFR and/or HER2 and uses thereof |
EP3071237A1 (en) | 2013-11-21 | 2016-09-28 | Genmab A/S | Antibody-drug conjugate lyophilised formulation |
US10457976B2 (en) | 2013-11-25 | 2019-10-29 | Seattle Genetics, Inc. | Preparing antibodies from CHO cell cultures for conjugation |
EA201691214A1 (ru) | 2013-12-13 | 2016-12-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к cd33 и иммуноконъюгаты |
CA2929565A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
EP3082874A2 (en) | 2013-12-16 | 2016-10-26 | Genentech, Inc. | Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof |
EA033456B1 (ru) | 2013-12-16 | 2019-10-31 | Genentech Inc | Конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидомиметические линкеры |
BR112016013861A2 (pt) | 2013-12-16 | 2017-10-10 | Genentech Inc | conjugados de droga e anticorpo, compostos, método de tratamento e composição farmacêutica |
PL3088419T3 (pl) | 2013-12-25 | 2019-03-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Koniugat lek-przeciwciało anty-trop2 |
KR102384740B1 (ko) | 2013-12-27 | 2022-04-07 | 자임워크스 인코포레이티드 | 약물 접합체를 위한 설폰아마이드-함유 연결 시스템 |
WO2015103549A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
ES2916873T3 (es) | 2014-01-10 | 2022-07-06 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Compuestos y composiciones para inmunoterapia |
WO2015112909A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
JP2017505777A (ja) | 2014-01-29 | 2017-02-23 | シンタ ファーマスーティカルズ コーポレーション | 標的化治療薬 |
CA2928794C (en) | 2014-01-31 | 2019-08-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-her2 antibody-drug conjugate |
JP2017514143A (ja) | 2014-02-21 | 2017-06-01 | アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー | メラノーマに使用するための抗dll3抗体および薬物コンジュゲート |
PT3122757T (pt) | 2014-02-28 | 2023-11-03 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação |
WO2015134464A2 (en) | 2014-03-03 | 2015-09-11 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Targeted therapeutics |
EP3131586A4 (en) | 2014-03-18 | 2017-10-25 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Targeted therapeutics |
PE20211798A1 (es) | 2014-03-21 | 2021-09-13 | Abbvie Inc | Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y farmaco anti-egfr |
UA119167C2 (uk) | 2014-03-28 | 2019-05-10 | Зенкор, Інк. | Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3 |
US10550190B2 (en) | 2014-04-04 | 2020-02-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates |
KR102186027B1 (ko) | 2014-04-10 | 2020-12-03 | 다이이치 산쿄 유럽 게엠베하 | 항her3 항체-약물 콘주게이트 |
EP3130608B1 (en) | 2014-04-10 | 2019-09-04 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | (anti-her2 antibody)-drug conjugate |
GB201406767D0 (en) | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
KR102238032B1 (ko) | 2014-04-30 | 2021-04-08 | 화이자 인코포레이티드 | 항-ptk7 항체-약물 접합체 |
CA2946662A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates |
JP6453706B2 (ja) * | 2014-05-23 | 2019-01-16 | 日本化薬株式会社 | 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途 |
JP6539729B2 (ja) * | 2014-06-03 | 2019-07-03 | ジアリー・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドJiaray Pharmaceuticals, Inc. | ペプチド−薬物複合体 |
TWI695011B (zh) | 2014-06-18 | 2020-06-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 抗her2表位之單株抗體及其使用之方法 |
AU2015276821A1 (en) | 2014-06-20 | 2017-01-12 | Abgenomics International Inc. | Anti-folate receptor aplha (FRA) antibody-drug conjugates and methods of using thereof |
ES2785551T3 (es) | 2014-06-30 | 2020-10-07 | Glykos Finland Oy | Derivado de sacárido de una carga útil tóxica y sus conjugados con anticuerpos |
CN105440135A (zh) | 2014-09-01 | 2016-03-30 | 博笛生物科技有限公司 | 用于***的抗-pd-l1结合物 |
MX370807B (es) | 2014-07-11 | 2020-01-08 | Genmab As | Anticuerpos que se unen a axl. |
JP6956630B2 (ja) | 2014-07-24 | 2021-11-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 薬剤の少なくとも1つのトリスルフィド結合を含むタンパク質中のチオール部分へのコンジュゲーション方法 |
AU2015292326A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-02-23 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
US20170260261A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-09-14 | Bioatla, Llc | Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells |
KR102051503B1 (ko) | 2014-08-28 | 2019-12-03 | 화이자 인코포레이티드 | 항체 약물 접합체에 사용하기 위한 안정성-조정 링커 |
US10188746B2 (en) | 2014-09-10 | 2019-01-29 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
KR20170053648A (ko) | 2014-09-11 | 2017-05-16 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 삼차 아민-함유 약물 물질의 표적화된 전달 |
CN107108724A (zh) | 2014-09-12 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 半胱氨酸改造抗体和缀合物 |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
JP6943760B2 (ja) | 2014-09-12 | 2021-10-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗b7−h4抗体及び免疫複合体 |
US9518118B2 (en) | 2014-09-12 | 2016-12-13 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates |
KR20170055521A (ko) | 2014-09-17 | 2017-05-19 | 제넨테크, 인크. | 항-her2 항체를 포함하는 면역콘주게이트 |
HUE057768T2 (hu) | 2014-09-17 | 2022-06-28 | Zymeworks Inc | Citotoxikus és antimitotikus vegyületek és azok alkalmazásának módszerei |
AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
US20170312290A1 (en) | 2014-11-05 | 2017-11-02 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives |
US10077287B2 (en) | 2014-11-10 | 2018-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Tubulysin analogs and methods of making and use |
RS61431B1 (sr) | 2014-11-19 | 2021-03-31 | Axon Neuroscience Se | Humanizovana antitela na tau u alchajmerovoj bolesti |
CN106170303B (zh) * | 2014-11-20 | 2019-10-25 | 法罗斯根有限公司 | 通过半胱天冬酶激活的前体药物 |
US10780096B2 (en) | 2014-11-25 | 2020-09-22 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CN107406512A (zh) | 2014-11-26 | 2017-11-28 | Xencor公司 | 结合cd3和cd38的异二聚体抗体 |
EP3223845B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-05-19 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
EP3226911A1 (en) | 2014-12-03 | 2017-10-11 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-staphylococcus aureus antibody rifamycin conjugates and uses thereof |
EP3226908A1 (en) | 2014-12-03 | 2017-10-11 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-staphylococcus aureus antibody rifamycin conjugates and uses thereof |
JP6752204B2 (ja) * | 2014-12-03 | 2020-09-09 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 四級アミン化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート |
US10398774B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-09-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human monoclonal antibodies against AXL |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
CN107231804B (zh) | 2015-01-14 | 2019-11-26 | 百时美施贵宝公司 | 亚杂芳基桥连苯并二氮杂*二聚体、其缀合物及制备和使用方法 |
JP6871858B2 (ja) | 2015-01-28 | 2021-05-19 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドSorrento Therapeutics, Inc. | 抗体薬物コンジュゲート |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
TW201702260A (zh) | 2015-03-05 | 2017-01-16 | 賽倫斯有限責任公司 | 環肽類似物及其共軛物 |
CN107614010A (zh) | 2015-03-09 | 2018-01-19 | 艾更斯司股份有限公司 | 结合至flt3蛋白的抗体药物偶联物(adc) |
US10842882B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-11-24 | Heidelberg Pharma Gmbh | Amatoxin-antibody conjugates |
EP3069734A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-21 | Exiris S.r.l. | Cryptophycin-based antibody-drug conjugates with novel self-immolative linkers |
US10548989B2 (en) | 2015-04-07 | 2020-02-04 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Nanoparticle immunoconjugates |
GB201506389D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
JP6746845B2 (ja) | 2015-04-22 | 2020-08-26 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | 循環trop−2陽性癌細胞の単離、検出、診断及び/または特徴付け |
EP3091033A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-09 | Gamamabs Pharma | Anti-human-her3 antibodies and uses thereof |
CA2984499A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Biologically cleavable tetrapeptide linking agents |
US10639329B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-05-05 | Lentigen Technology, Inc. | Method to treat cancer with engineered T-cells |
CN108064246A (zh) | 2015-06-15 | 2018-05-22 | 基因泰克公司 | 抗体和免疫结合物 |
US10195175B2 (en) | 2015-06-25 | 2019-02-05 | Immunomedics, Inc. | Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors |
WO2017002776A1 (ja) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | 第一三共株式会社 | 抗体-薬物コンジュゲートの選択的製造方法 |
EP3316885B1 (en) | 2015-07-01 | 2021-06-23 | Immunomedics, Inc. | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker |
ES2784685T3 (es) | 2015-07-10 | 2020-09-29 | Genmab As | Productos conjugados de anticuerpo-fármaco específicos de AXL para el tratamiento del cáncer |
EP3319936A4 (en) | 2015-07-12 | 2019-02-06 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
JP6928354B2 (ja) | 2015-07-24 | 2021-09-01 | ペティット,ジョージ,ロバート | クインスタチン化合物 |
WO2017044803A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Service | Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response |
EP3359191A4 (en) | 2015-10-05 | 2019-05-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIBODY-PEPTIDE CONJUGATES HAVING AGONIST ACTIVITY AT GLUCAGON AND PEPTIDE-1 RECEPTORS SIMILAR TO GLUCAGON |
EP3359194A4 (en) | 2015-10-06 | 2019-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIBODY-ACTIVE CONJUGATE FOR ANTI-INFLAMMATORY APPLICATIONS |
WO2017062748A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia |
WO2017062820A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Miltenyi Biotec Technology, Inc. | Chimeric antigen receptors and methods of use |
WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
WO2017067944A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from triple negative breast cancer |
AU2016363013B2 (en) | 2015-12-04 | 2022-03-10 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
KR20180085800A (ko) | 2015-12-07 | 2018-07-27 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체 |
RU2766000C2 (ru) | 2016-01-08 | 2022-02-07 | АльтруБио Инк. | Четырехвалентные антитела к psgl-1 и их применения |
WO2017121867A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Genmab A/S | Formulation for antibody and drug conjugate thereof |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
WO2017132103A2 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds |
WO2017134547A1 (en) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Pfizer Inc. | Tubulysin analogs and methods for their preparation |
US20170224837A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-10 | Immunomedics, Inc. | Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
US11191821B2 (en) | 2016-02-27 | 2021-12-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Peptide vaccine formulations and use thereof for inducing an immune response |
US20190060473A1 (en) * | 2016-02-29 | 2019-02-28 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Hsp90 inhibitor drug conjugates |
PE20181953A1 (es) | 2016-03-02 | 2018-12-17 | Eisai Randd Man Co Ltd | Conjugados de anticuerpo y farmaco basados en eribulina y metodos para su uso |
WO2017151947A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | George Robert Pettit | 4-azapodophylotoxins compounds |
EP3222292A1 (en) * | 2016-03-03 | 2017-09-27 | Heidelberg Pharma GmbH | Amanitin conjugates |
MA45324A (fr) | 2016-03-15 | 2019-01-23 | Seattle Genetics Inc | Polythérapie utilisant un adc-liv1 et un agent chimiothérapeutique |
US10947317B2 (en) | 2016-03-15 | 2021-03-16 | Mersana Therapeutics, Inc. | NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2017161206A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Halozyme, Inc. | Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use |
CN107216392A (zh) * | 2016-03-17 | 2017-09-29 | 华东师范大学 | 蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物及其制备方法和应用 |
KR102640157B1 (ko) | 2016-03-22 | 2024-02-27 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 인간화 항-클라우딘-1 항체 및 이의 용도 |
KR102626498B1 (ko) | 2016-03-25 | 2024-01-19 | 씨젠 인크. | 페길화된 약물-링커 및 그의 중간체의 제조를 위한 공정 |
US10961311B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-03-30 | Macrogenics, Inc. | B7-H3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof |
US11149088B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-10-19 | Bioatla, Inc. | Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof |
CA3021098A1 (en) | 2016-04-21 | 2017-10-26 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use |
US11016085B2 (en) | 2016-04-25 | 2021-05-25 | The Johns Hopkins University | ZNT8 assays for drug development and pharmaceutical compositions |
AU2017257254B2 (en) | 2016-04-27 | 2022-02-24 | Immunomedics, Inc. | Efficacy of anti-Trop-2-SN-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
LT3455261T (lt) | 2016-05-13 | 2022-11-10 | Bioatla, Inc. | Antikūnai prieš ror2, antikūnų fragmentai, jų imunokonjugatai ir panaudojimas |
EP3458101B1 (en) | 2016-05-20 | 2020-12-30 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Protac antibody conjugates and methods of use |
WO2017214024A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use |
CN116284404A (zh) | 2016-06-08 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
BR112018075653A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-08-27 | Abbvie Inc | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco |
JP2019521973A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗bh7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
CN109562169A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
MX2018015272A (es) | 2016-06-08 | 2019-08-12 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
MA45255A (fr) | 2016-06-14 | 2019-04-17 | Xencor Inc | Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques |
WO2017219025A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the depletion of cells |
AU2017290086A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-01-24 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
US11479601B2 (en) | 2016-06-29 | 2022-10-25 | The Regents Of The University Of California | Antibodies specific to Sonic Hedgehog and method of use thereof |
DK3478284T3 (da) | 2016-06-29 | 2023-12-04 | Univ California | Forbindelser og sammensætninger til behandling af cancer |
EP3493853A1 (en) | 2016-08-03 | 2019-06-12 | Pfizer Inc | Heteroaryl sulfone-based conjugation handles, methods for their preparation, and their use in synthesizing antibody drug conjugates |
MX2019001302A (es) | 2016-08-09 | 2019-06-12 | Seattle Genetics Inc | Conjugados de farmaco con enlazadores autoestabilizantes que tienen propiedades fisioquimicas mejoradas. |
KR102493853B1 (ko) | 2016-08-19 | 2023-01-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세코-시클로프로파피롤로인돌 화합물, 그의 항체-약물 접합체, 및 제조 및 사용 방법 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
WO2018045245A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Sirenas Llc | Cyclic peptide analogs and conjugates thereof |
CN109843922B (zh) | 2016-09-02 | 2023-10-03 | 莱蒂恩技术公司 | 用DuoCAR治疗癌症的组合物和方法 |
JP7050770B2 (ja) | 2016-10-05 | 2022-04-08 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗体薬物コンジュゲートの調製方法 |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
SG11201903302UA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Xencor Inc | Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments |
CN109843334A (zh) | 2016-10-18 | 2019-06-04 | 西雅图基因公司 | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂的靶向递送 |
WO2018075842A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Condensed benzodiazepine derivatives and conjugates made therefrom |
US11186635B2 (en) | 2016-10-25 | 2021-11-30 | Institut National De La Santé Et De La Recherché Médical (Inserm) | Monoclonal antibodies binding to the CD160 transmembrane isoform |
CN110461868A (zh) | 2016-11-01 | 2019-11-15 | 根马布私人有限公司 | 多肽变体及其用途 |
JP7138350B2 (ja) | 2016-11-14 | 2022-09-16 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ. | 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子-薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 |
US11697680B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-07-11 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
EP3552626A4 (en) | 2016-12-12 | 2020-06-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ASSOCIATION OF AN ANTIBODY DRUG CONJUGATE AND AN IMMUNE CONTROL POINT INHIBITOR |
AU2017380099A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-06-13 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Amanitin antibody conjugates |
US10183993B2 (en) | 2017-01-09 | 2019-01-22 | Lentigen Technology Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-mesothelin immunotherapy |
WO2018135501A1 (ja) | 2017-01-17 | 2018-07-26 | 第一三共株式会社 | 抗gpr20抗体及び抗gpr20抗体-薬物コンジュゲート |
CA3050085A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Juno Therapeutics Gmbh | Cell surface conjugates and related cell compositions and methods |
IL268058B2 (en) | 2017-01-20 | 2023-09-01 | Magenta Therapeutics Inc | Compositions and methods for depleting cd137 plus cells |
AU2018213823A1 (en) | 2017-01-24 | 2019-06-27 | Innate Pharma | NKp46 binding agents |
MX2019008773A (es) | 2017-01-24 | 2019-09-18 | Pfizer | Derivados de caliqueamicina y conjugados anticuerpo-farmaco de los mismos. |
WO2018141959A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
RS61795B1 (sr) | 2017-02-08 | 2021-06-30 | Adc Therapeutics Sa | Konjugati pirolobenzodiazepin antitela |
US11471538B2 (en) | 2017-02-10 | 2022-10-18 | INSERM (Institut National de la Santéet de la Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the MAPK pathway |
US20180271996A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-27 | Mersana Therapeutics, Inc. | Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates |
WO2018159582A1 (ja) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 学校法人近畿大学 | 抗her3抗体-薬物コンジュゲート投与によるegfr-tki抵抗性の非小細胞肺癌の治療方法 |
CN110392697A (zh) | 2017-03-02 | 2019-10-29 | 国家医疗保健研究所 | 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途 |
GB201703876D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Berlin-Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
EP3601356A1 (en) | 2017-03-24 | 2020-02-05 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd33 immunotherapy |
CA3056134A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Seattle Genetics, Inc. | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof |
US10918734B2 (en) | 2017-03-27 | 2021-02-16 | Immunomedics, Inc. | Treatment of high Trop-2 expressing triple negative breast cancer (TNBC) with sacituzumab govitecan (IMMU-132) overcomes homologous recombination repair (HRR) rescue mediated by Rad51 |
US10799597B2 (en) | 2017-04-03 | 2020-10-13 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy |
JP2020515629A (ja) | 2017-04-04 | 2020-05-28 | アヴィディア テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 免疫応答を誘導するためのペプチドベースのワクチン、それらの製造方法および使用 |
WO2018187791A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Juno Therapeutics, Inc | Engineered cells expressing prostate-specific membrane antigen (psma) or a modified form thereof and related methods |
JP2020517609A (ja) | 2017-04-18 | 2020-06-18 | メディミューン リミテッド | ピロロベンゾジアゼピン複合体 |
CA3064697A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Bluefin Biomedicine, Inc. | Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates |
BR112019021880A2 (pt) | 2017-04-20 | 2020-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Terapia de combinação com conjugado anticorpo anti-axl-droga |
TW201904613A (zh) | 2017-04-27 | 2019-02-01 | 美商西雅圖遺傳學公司 | 季鹼化菸鹼醯胺腺二核苷酸補救合成抑制劑結合物 |
AU2018259856A1 (en) | 2017-04-28 | 2019-11-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Compound having substance that has affinity for soluble protein, cleavable moiety, and reactive group, or salt thereof |
US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
TW202330036A (zh) | 2017-05-15 | 2023-08-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-藥物結合物之製造方法 |
WO2018229222A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
CN110799194A (zh) | 2017-06-20 | 2020-02-14 | 马德里加尔制药公司 | 包含靶向治疗剂的联合疗法 |
CN111511364A (zh) | 2017-06-20 | 2020-08-07 | 马德里加尔制药公司 | 靶向治疗剂 |
EP3641802A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of fibrosis with agents capable of inhibiting the activation of mucosal-associated invariant t (mait) cells |
JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15Rαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーFc融合タンパク質 |
WO2019014044A1 (en) | 2017-07-12 | 2019-01-17 | The Johns Hopkins University | ZNT8 AUTO-ANTIGEN BASED ON PROTEOLIPOSOMES FOR THE DIAGNOSIS OF TYPE 1 DIABETES |
CN111183156A (zh) | 2017-07-31 | 2020-05-19 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗cd19/cd20免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10487084B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10472361B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
WO2019034764A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Medimmune Limited | CONJUGATES OF PYRROLOBENZODIAZEPINE |
US11318212B2 (en) | 2017-08-31 | 2022-05-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
AU2018327171B2 (en) | 2017-08-31 | 2023-03-09 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Improved method for producing antibody-drug conjugate |
US10501539B2 (en) | 2017-09-15 | 2019-12-10 | Lentigen Technology Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD19 immunotherapy |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
EP3697426B1 (en) | 2017-10-16 | 2023-07-26 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd22 immunotherapy |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
CA3082383A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
CN111417408B (zh) | 2017-11-30 | 2024-04-23 | 思进公司 | 药物接头化合物的制备方法 |
EP3724225A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
EP3498293A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Treatment of monogenic diseases with an anti-cd45rc antibody |
WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Xencor, Inc. | Engineered il-2 fc fusion proteins |
CN111954677A (zh) | 2017-12-20 | 2020-11-17 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用免疫治疗来治疗hiv/aids的组合物和方法 |
MA51666A (fr) | 2018-01-24 | 2020-12-02 | Genmab Bv | Variants polypeptidiques et leurs utilisations |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
IL277049B2 (en) | 2018-03-13 | 2024-02-01 | Zymeworks Bc Inc | Conjugates of biparatopic anti-HER2 antibody and drug and methods of use |
WO2019180150A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for modulating innate lymphoid cell activity, antibody drug conjugates and uses in therapy |
MA52135A (fr) | 2018-03-23 | 2021-01-27 | Seagen Inc | Utilisation de conjugués anticorps-médicament comprenant des agents de rupture de tubuline pour traiter une tumeur solide |
BR112020018868A2 (pt) | 2018-03-28 | 2021-01-26 | Axon Neuroscience Se | métodos baseados em anticorpo para detectar e tratar doença de alzheimer |
CA3096052A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
EP3552631A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-16 | Inatherys | Antibody-drug conjugates and their uses for the treatment of cancer |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
JP2021521202A (ja) | 2018-04-13 | 2021-08-26 | ハイデルベルク ファルマ リサーチ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 固形腫瘍の治療のための標的化されたアマトキシン複合体 |
US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
WO2019209811A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
JP2021523158A (ja) | 2018-05-07 | 2021-09-02 | ゲンマブ エー/エス | 抗pd−1抗体と抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法 |
BR112020022642A2 (pt) | 2018-05-07 | 2021-02-17 | Genmab A/S | método para tratar câncer em um indivíduo, e, estojo |
US20210187118A1 (en) | 2018-05-18 | 2021-06-24 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Anti-muc1 antibody-drug conjugate |
AU2019272844A1 (en) | 2018-05-22 | 2021-01-21 | Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. | Improved methods of manufacturing peptide-based vaccines |
CN112188902A (zh) | 2018-05-29 | 2021-01-05 | 百时美施贵宝公司 | 用于前药和缀合物的经修饰的自消灭部分以及使用和制造方法 |
CN112218663A (zh) | 2018-06-01 | 2021-01-12 | 卫材R&D管理有限公司 | 剪接调节抗体-药物缀合物及其使用方法 |
AU2019285353A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-01-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Compound comprising substance having affinity for antibody, cleavage site and reactive group, or salt thereof |
CA3103151A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Compound having affinity substance to antibody and bioorthogonal functional group, or salt thereof |
GB201809746D0 (en) | 2018-06-14 | 2018-08-01 | Berlin Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
WO2020010079A2 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Amgen Inc. | Anti-steap1 antigen-binding protein |
US11168141B2 (en) | 2018-08-02 | 2021-11-09 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies |
SG11202100934PA (en) | 2018-08-02 | 2021-02-25 | Dyne Therapeutics Inc | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies |
CA3108289A1 (en) | 2018-08-02 | 2020-02-06 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
US11911484B2 (en) | 2018-08-02 | 2024-02-27 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
GB201814281D0 (en) | 2018-09-03 | 2018-10-17 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic agents |
JP2022511337A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-31 | インサーム (インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシェ メディカル) | 免疫チェックポイント治療に抵抗性のある癌の治療のための方法および医薬組成物 |
CN113260630B (zh) | 2018-09-20 | 2024-05-24 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗cd123免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
CN112912109A (zh) | 2018-09-20 | 2021-06-04 | 第一三共株式会社 | 通过施用抗her3抗体-药物缀合物治疗her3-突变的癌症 |
EP3626265A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-human cd45rc antibodies and uses thereof |
JP2022502043A (ja) | 2018-09-26 | 2022-01-11 | レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッドLentigen Technology, Inc. | 抗cd19/cd22免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 |
CA3115096A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
AU2019355926A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-04-22 | Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. | Aromatic ring substituted amphiphilic polymers as drug delivery systems |
CA3115110A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use |
TW202034958A (zh) | 2018-10-30 | 2020-10-01 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 使用抗血管內皮生長因子(vegf)抗體與抗組織因子(tf)抗體-藥物共軛體之組合以治療癌症之方法 |
JPWO2020090979A1 (ja) | 2018-10-31 | 2021-09-24 | 味の素株式会社 | 抗体に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩 |
US20220025058A1 (en) | 2018-11-06 | 2022-01-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
AU2019387377A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-17 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD38 immunotherapy |
MX2021006573A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Genentech Inc | Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20. |
TW202039007A (zh) | 2018-12-13 | 2020-11-01 | 日商衛材R&D企管股份有限公司 | 荷伯希二烯(herboxidiene)剪接調節抗體-藥物結合物及其使用方法 |
WO2020120786A1 (en) | 2018-12-14 | 2020-06-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8+cd45rclow tregs |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
AU2020219732A1 (en) | 2019-02-05 | 2021-08-05 | Seagen Inc. | Anti-CD228 antibodies and antibody-drug conjugates |
EP3930850A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
US11969443B2 (en) | 2019-03-06 | 2024-04-30 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with self-driving chimeric antigen receptors |
JP2022528020A (ja) | 2019-03-19 | 2022-06-07 | フンダシオ プリバダ インスティトゥト ディンベスティガシオ オンコロジカ デ バル エブロン | 癌の治療のための併用療法 |
JP2022527151A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | クローディン6抗体及び薬物複合体 |
WO2020191344A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 bispecific antibodies |
AU2020260131A1 (en) | 2019-04-17 | 2021-11-18 | Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. | Compositions and methods of manufacturing star polymers for ligand display and/or drug delivery |
AU2020263959A1 (en) | 2019-04-24 | 2021-11-25 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof |
BR112021022815A2 (pt) | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina |
CN114364801B (zh) | 2019-05-30 | 2024-04-19 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗bcma免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
GB201908128D0 (en) | 2019-06-07 | 2019-07-24 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CN110339181A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-10-18 | 中国药科大学 | 一种基于点击反应的pH响应型纳米制剂及其制法和应用 |
WO2021003297A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use |
US20210047425A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Purinomia Biotech, Inc. | Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells |
JP2022550816A (ja) | 2019-10-04 | 2022-12-05 | シージェン インコーポレイテッド | 抗pd-l1抗体および抗体-薬物コンジュゲート |
EP4037710A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-08-10 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer |
CN114945386A (zh) | 2019-10-18 | 2022-08-26 | 基因泰克公司 | 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 |
EP3812008A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-28 | Gamamabs Pharma | Amh-competitive antagonist antibody |
MX2022005222A (es) | 2019-11-07 | 2022-06-08 | Genmab As | Metodos para tratar el cancer con una combinacion de un anticuerpo anti muerte programada 1 (pd-1) y un conjugado de anticuerpo anti factor tisular-farmaco. |
TW202131954A (zh) | 2019-11-07 | 2021-09-01 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 利用鉑類劑與抗組織因子抗體-藥物共軛體之組合來治療癌症之方法 |
WO2021116119A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
TW202138388A (zh) | 2019-12-30 | 2021-10-16 | 美商西根公司 | 以非海藻糖苷化抗-cd70抗體治療癌症之方法 |
WO2021142086A1 (en) | 2020-01-08 | 2021-07-15 | Synthis Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof |
WO2021151984A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Innate Pharma | Treatment of cancer |
BR112022021441A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-13 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits |
EP4149558A1 (en) | 2020-05-12 | 2023-03-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas |
EP3909612A1 (en) | 2020-05-12 | 2021-11-17 | Life Science Inkubator Betriebs GmbH & Co. KG | Composition of nanoparticles |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
CA3182333A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Institut Curie | Single domain antibodies and their use in cancer therapies |
JP2023528412A (ja) | 2020-06-05 | 2023-07-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗bcma抗体-薬物コンジュゲート及び使用方法 |
JPWO2021251358A1 (ja) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | ||
AU2021296423A1 (en) | 2020-06-22 | 2023-02-02 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with TSLPR-CD19 or TSLPR-CD22 immunotherapy |
AU2021299947A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-12-22 | Genmab A/S | Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer |
TW202216212A (zh) | 2020-07-17 | 2022-05-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-藥物結合物之製造方法 |
CA3188649A1 (en) | 2020-07-21 | 2022-01-27 | Genentech, Inc. | Antibody-conjugated chemical inducers of degradation of brm and methods thereof |
GB2597532A (en) | 2020-07-28 | 2022-02-02 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic compounds |
US20230323299A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-10-12 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherch Médicale) | Population of treg cells functionally committed to exert a regulatory activity and their use for adoptive therapy |
TW202221034A (zh) | 2020-08-04 | 2022-06-01 | 美商西根公司 | 抗cd228抗體和抗體-藥物共軛體 |
WO2022043256A1 (en) | 2020-08-23 | 2022-03-03 | Cobiores Nv | Synergistic combinations of anticancer drugs linked to a tetrapeptidic moiety and immunotherapeutic agents |
CN112062855A (zh) | 2020-08-26 | 2020-12-11 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种含有衔接器的药物治疗剂的开发和应用 |
CA3193273A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Enosi Therapeutics Corporation | Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer |
EP3970752A1 (en) | 2020-09-17 | 2022-03-23 | Merck Patent GmbH | Molecules with solubility tag and related methods |
AU2021347147A1 (en) | 2020-09-22 | 2023-05-18 | Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. | Compositions and methods of manufacturing amphiphilic block copolymers that form nanoparticles in situ |
WO2022079270A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Université D'aix-Marseille | Anti-gpc4 single domain antibodies |
CA3195623A1 (en) | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Geoffrey Martin Lynn | Star polymer drug conjugates |
ES2963003T3 (es) | 2020-10-27 | 2024-03-22 | Elucida Oncology Inc | Conjugados de nanopartículas y fármacos dirigidos a receptor de folato y usos de los mismos |
CA3171093A1 (en) | 2020-11-05 | 2022-05-12 | Dina SCHNEIDER | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd22 immunotherapy |
CN114524878A (zh) | 2020-11-23 | 2022-05-24 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种双特异性抗体及其用途 |
KR20230112656A (ko) | 2020-11-25 | 2023-07-27 | 이나뜨 파르마 에스.에이. | 암의 치료 |
CN114573703A (zh) | 2020-12-02 | 2022-06-03 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种t细胞衔接器治疗剂的开发和应用 |
CN114573702A (zh) | 2020-12-02 | 2022-06-03 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种新型肿瘤衔接器治疗药物的开发和应用 |
EP4015004A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Phi Pharma SA | Proteoglycan specific branched peptides |
JP2023554520A (ja) | 2020-12-22 | 2023-12-27 | コビオレス エヌヴイ | テトラペプチド部分を含む化合物 |
CN114685657A (zh) | 2020-12-31 | 2022-07-01 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种功能增强型抗体阻断剂的开发及其应用 |
EP4277934A1 (en) | 2021-01-14 | 2023-11-22 | Institut Curie | Her2 single domain antibodies variants and cars thereof |
CN116829573A (zh) | 2021-01-18 | 2023-09-29 | 味之素株式会社 | 化合物或其盐、及由它们得到的抗体 |
EP4279502A1 (en) | 2021-01-18 | 2023-11-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Compound or salt thereof, and antibody obtained therefrom |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022167664A1 (en) | 2021-02-07 | 2022-08-11 | Cobiores Nv | Compounds comprising a tetrapeptidic moiety |
JP2024506381A (ja) | 2021-02-16 | 2024-02-13 | ヴァクシテック ノース アメリカ, インコーポレイテッド | 両親媒性ペプチドに基づく自己集合ナノ粒子 |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
CA3212822A1 (en) | 2021-03-11 | 2022-09-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Compound or salt thereof, and antibody obtained by using the same |
WO2022196675A1 (ja) | 2021-03-16 | 2022-09-22 | 味の素株式会社 | 複合体またはその塩、およびその製造方法 |
WO2022197877A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents |
WO2022200303A1 (en) | 2021-03-23 | 2022-09-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of t cell-lymphomas |
EP4321180A1 (en) | 2021-03-30 | 2024-02-14 | LegoChem Biosciences, Inc. | Antibody-drug conjugate including antibody against human cldn18.2, and use thereof |
WO2022214681A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma |
EP4319820A1 (en) | 2021-04-10 | 2024-02-14 | Profoundbio Us Co. | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
EP4079327A1 (en) * | 2021-04-22 | 2022-10-26 | Centaurus Polytherapeutics | Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer |
CA3216459A1 (en) | 2021-04-23 | 2022-10-27 | Profoundbio Us Co. | Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
BR112023023831A2 (pt) | 2021-05-26 | 2024-01-30 | Oxford Biotherapeutics Ltd | Métodos, combinação farmacêutica, anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
US11633498B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-04-25 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy |
US11969475B2 (en) | 2021-07-09 | 2024-04-30 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
US11771776B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-10-03 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies |
US11638761B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-05-02 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for treating Facioscapulohumeral muscular dystrophy |
US11672872B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-06-13 | Dyne Therapeutics, Inc. | Anti-transferrin receptor antibody and uses thereof |
TW202337499A (zh) | 2021-08-07 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法 |
JPWO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | ||
CA3231944A1 (en) | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Carole GUILLONNEAU | Anti-human cd45rc binding domains and uses thereof |
CA3234692A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Conjugate of antibody and functional substance or salt thereof, and antibody derivative and compound used in production of the same or salts thereof |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
CA3230395A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Unichem Laboratories Limited | Lectin-drug conjugates |
WO2023089314A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Oxford Biotherapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2023092099A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Ardeagen Corporation | Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
WO2023110937A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Depletion of nk cells for the treatment of adverse post-ischemic cardiac remodeling |
WO2023111350A2 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | 3B Pharmaceuticals Gmbh | Carbonic anhydrase ix ligands |
AR128331A1 (es) | 2022-01-26 | 2024-04-17 | Genentech Inc | Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpos y métodos de estos |
WO2023144303A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd38 as a biomarker and biotarget in t-cell lymphomas |
US20230338424A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-10-26 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and Methods for Treating Cancer with Anti-CD123 Immunotherapy |
US11590169B1 (en) | 2022-03-02 | 2023-02-28 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy |
US20230355792A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-11-09 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Methods of improving the therapeutic index |
WO2023198648A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the diagnosis and treatment of t-cell malignancies |
WO2023198874A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the diagnosis and treatment of t cell-lymphomas |
US11931421B2 (en) | 2022-04-15 | 2024-03-19 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and formulations for treating myotonic dystrophy |
TW202406934A (zh) | 2022-05-03 | 2024-02-16 | 美商建南德克公司 | 抗Ly6E抗體、免疫結合物及其用途 |
WO2023213960A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Genmab A/S | Methods of treating cancer with anti-tissue factor antibody-drug conjugates |
WO2023227660A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Innate Pharma | Nectin-4 binding agents |
WO2024003310A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the diagnosis and treatment of acute lymphoblastic leukemia |
WO2024018046A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Garp as a biomarker and biotarget in t-cell malignancies |
WO2024026107A2 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Lentigen Technology, Inc. | Chimeric antigen receptor therapies for treating solid tumors |
WO2024023283A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Lrrc33 as a biomarker and biotarget in cutaneous t-cell lymphomas |
US20240075142A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-07 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and Methods for Treating Cancer with Fully Human Anti-CD20/CD19 Immunotherapy |
WO2024052503A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof |
WO2024079192A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Cd81 as a biomarker and biotarget in t-cell malignancies |
WO2024092030A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Vaccitech North America, Inc. | Self-assembling nanoparticles |
WO2024089013A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Peptomyc, S.L. | Combination therapy for the treatment of cancer |
WO2024092028A2 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Vaccitech North America, Inc. | Combination treatment regimes for treating cancer |
WO2024097816A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Seagen Inc. | Anti-avb6 antibodies and antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer |
WO2024108178A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Genentech, Inc. | Signal amplification and multiplexing using mass tags for ia-lc-ms/ms based assays |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1981001145A1 (en) | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
US4671958A (en) * | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4867973A (en) | 1984-08-31 | 1989-09-19 | Cytogen Corporation | Antibody-therapeutic agent conjugates |
JPS59116232A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-05 | Teijin Ltd | 細胞毒性複合体及びその製造法 |
US5057313A (en) | 1986-02-25 | 1991-10-15 | The Center For Molecular Medicine And Immunology | Diagnostic and therapeutic antibody conjugates |
IN165717B (ja) | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
EP0329184A3 (en) * | 1988-02-19 | 1990-05-23 | Neorx Corporation | Antimers and antimeric conjugation |
US5057301A (en) | 1988-04-06 | 1991-10-15 | Neorx Corporation | Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents |
US5094849A (en) | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
US5144012A (en) | 1988-08-08 | 1992-09-01 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic drug conjugates |
US5169933A (en) | 1988-08-15 | 1992-12-08 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
DE68919366T2 (de) | 1988-09-30 | 1995-05-18 | Neorx Corp | Spaltbare linker zur reduzierung der akkumulierung von immunokonjugaten in nicht-zielorganen. |
DE68924783T2 (de) | 1988-09-30 | 1996-03-28 | Neorx Corp | Wässrige additivsysteme, verfahren und polymerteilchen. |
US5045451A (en) * | 1988-10-26 | 1991-09-03 | Board Of Regents | Methods for screening antibodies for use as immunotoxins |
US5013547A (en) * | 1989-02-07 | 1991-05-07 | Erbamont, Inc. | Anticancer drug - antibody conjugates and method for preparing same |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5198560A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytotoxic bicyclo[7.3.1]tridec-4-ene-2,6-diyne compounds and process for the preparation thereof |
US5155210A (en) | 1990-09-11 | 1992-10-13 | Brunswick Corporation | Methods of conjugating actinomycin d |
US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
-
1993
- 1993-05-14 US US08/062,366 patent/US6214345B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-11 CA CA002123363A patent/CA2123363C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-12 NZ NZ260512A patent/NZ260512A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 AU AU63026/94A patent/AU687795B2/en not_active Expired
- 1994-05-13 NO NO19941819A patent/NO315162B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-13 ES ES94107501T patent/ES2170755T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1994-05-13 PT PT94107501T patent/PT624377E/pt unknown
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- 1994-05-13 HU HU9401507A patent/HU224351B1/hu active IP Right Grant
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Also Published As
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EP0624377A3 (en) | 1995-11-15 |
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