JP6928354B2 - クインスタチン化合物 - Google Patents
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- 0 CCC(C)C(C(C1)*=C1N(CCC1)C1C(C(C)C(N(*)CC*)=O)OC)N(C)C(C(C(C)C)NC(C(C(C)C)N(*)*)=O)=O Chemical compound CCC(C)C(C(C1)*=C1N(CCC1)C1C(C(C)C(N(*)CC*)=O)OC)N(C)C(C(C(C)C)NC(C(C(C)C)N(*)*)=O)=O 0.000 description 12
- ZXMXTRXTDZIPLG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCCCCN(C(C#C1)=O)C1=O)=O Chemical compound CC(C)C(CCCCCCN(C(C#C1)=O)C1=O)=O ZXMXTRXTDZIPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択され、
R3は、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、キノリニル、イソキノリニル、1,5−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、2,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニル、フタラジニル、2H−クロメニル、1H−1,5−ベンゾジアゼピニル、1,2,3−ベンゾトリアジニルおよび2,5−ベンゾジアゾシニルから選択される二環式ヘテロ環系であり、二環式ヘテロ環系は非置換であり、または(C1〜C6)アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、O−保護基およびO−リンカーユニットから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択され、
R3は、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、キノリニル、イソキノリニル、1,5−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、2,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニル、フタラジニル、2H−クロメニル、1H−1,5−ベンゾジアゼピニル、1,2,3−ベンゾトリアジニルおよび2,5−ベンゾジアゾシニルから選択される二環式ヘテロ環系であり、二環式ヘテロ環系は非置換であり、または(C1〜C6)アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、O−保護基およびO−リンカーユニットから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている]。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される]。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される]。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される]。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される]。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される]。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される]。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される]。
AaWwYy[式中、
Aaはマレイミドカプロイルであり、Wwはバリン−シトルリンであり、Yyはp−アミノベンジルオキシカルボニルである]
を有する、上記の(1.)から(124.)のいずれか1つの化合物。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または同等な方法および材料を本開示の実施または試験で使用することができるが、適当な方法および材料を後述する。材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定するものではない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および他の文献は、参照によりそれらの全体として組み込まれる。
一実施形態において、本開示は、式(I)の化合物
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択され、
R3は、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、キノリニル、イソキノリニル、1,5−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、2,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニル、フタラジニル、2H−クロメニル、1H−1,5−ベンゾジアゼピニル、1,2,3−ベンゾトリアジニルおよび2,5−ベンゾジアゾシニルから選択される二環式ヘテロ環系であり、二環式ヘテロ環系は非置換であり、または(C1〜C6)アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、O−保護基およびO−リンカーユニットから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。
AaWwYy
[式中、Aはストレッチャーユニットであり、
aは、0または1であり、
各−−W−−は独立して、アミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、
yは、0、1または2である]
を有する。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択される。
R4は式
AaWwYy
を有するリンカーユニットであり、Aaはマレイミドカプロイルであり、Wwはバリン−シトルリンであり、Yyはp−アミノベンジルオキシカルボニルである。
別の実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載される化合物またはそれらの医薬組成物を使用する方法を提供する。化合物および組成物は、腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するのに有用である。化合物および組成物は、患者におけるがんを処置するのにも有用である。
(実施例)
N−Boc−ドラプロインもDov−Val−Dil.TFAも、以前6、7に記載されているように合成した。2−(1’−アミノ−2’−エチル)−キノリン二塩酸塩および6−キノリン酢酸はそれぞれ、J&W Pharmlab LLCおよびAstatech,Incから購入し、受け入れたままの状態で使用した。3−キノリン酢酸および7−キノリン酢酸はPrinceton Bimolecular Research,Inc.から購入し、8−(1’−アミノ−2’−エチル)−キノリンはFisher Scientificから購入し、すべて受け入れたままの状態で使用した。4−(1’−アミノ−2’−エチル)−キノリン二塩酸塩および5−(1’−アミノ−2’−エチル)−キノリン二塩酸塩はEnamine Ltdから購入した。他の試薬および無水溶媒は、Acros Organics(Fisher Scientific)、Sigma−Aldrich Chemical Companyから購入し、受け入れたままの状態で使用した。薄層クロマトグラフィーには、AnaltechシリカゲルGHLF Uniplatesを使用し、短波UV照射およびヨウ素チャンバを用いて可視化した。カラムクロマトグラフィーには、E.Merck(ダルムシュタット、ドイツ)製のシリカゲル(230〜400メッシュのASTM)を使用した。
スキーム1は、クインスタチン2(3)の合成を示す。
N2下で0℃において無水DCM(1mL)中のBoc−Dap6(0.06g、0.21mmol)および2−(1’−アミノ−2’−エチル)−キノリン二塩酸塩(0.08g、0.32mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.2mL、1.42mmol)およびシアノホスホン酸ジエチル(DECP)(0.1mL、0.6mmol)を添加した。反応混合物を0℃で撹拌し、6時間で室温に温め、次いで減圧下で濃縮すると、橙色残渣が得られた。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン類100%から7:2のヘキサン類−アセトンへの勾配溶離により、減圧下で黄色残渣として生成物が得られた。生成物をシリカゲルカラムでさらに分離し、7:2のヘキサン類:アセトンで溶離すると、灰白色ロウ質固体112mg(79%)が得られた。TLC Rf 0.5(3:4のヘキサン類−アセトン);1Hおよび13C NMRデータにおいて認められるシグナルのダブリングは、Dap結合におけるシス−トランス異性による配座異性体の比がほぼ1:1であることを示す7。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.01(1H, d, J = 8Hz), 7.95(1H, d, J = 8Hz), 7.72(1H, d, J = 8Hz), 7.63(1H, t, J = 8HZ), 7.43(1H, t, J = 8Hz), 7.23(1H, d, J = 8Hz), 6.99, 6.85(1H, brs, 2 x 1H), 3.83-3.56(4H, m), 3.46-3.34(1H, m), 3.28(4H, m), 3.18-3.01(m, 2H), 2.36-2.15(m, 1H), 1.83-1.47(m, 4H), 1.37, 1.41(s, 9H, t-Bu), 1.12-1.09(m, 3H). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) (2つの配座異性体が観測された) 174.1, 173.6, 160.1 154.6, 154.3, 147.6, 136.5, 129.6, 128.7, 127.6, 126.8, 126.1, 121.7, 83.9, 82.3, 79.6, 79.0, 60.7, 60.5, 58.7, 46.8, 46.5, 44.2, 43.9, 38.3, 38.1, 37.5, 37.3, 28.5, 25.7, 25.3, 252, 24.4, 23.9, 14.1, 14.05.HRAPCIMS m/z 442.2707[M+H]+(C25H36N3O4の計算値442.2706)。
N2下で0℃においてDCM(4mL)中の化合物5(0.070g、0.16mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(1mL)を添加し、撹拌を0℃で1.5時間続けた。反応を止め、減圧下で濃縮して、DCMおよび過剰のTFAを除去し、黄色油を得た。この材料をさらに精製することなく、次の反応で使用した。
アミド6およびDov−Val−Dil.TFA7(90mg、0.16mmol)を無水DCM(5mL)に溶解し、溶液をN2下で撹拌し、0℃まで冷却した。TEA(0.12mL、0.86mmol)およびDECP(0.035mL、0.21mmol)を添加し、混合物をN2下で18時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで分離した。DCM:MeOH(95:5)で溶離すると、無色泡状物として生成物が得られた。収量74mg(62%);TLC Rf 0.3(CH2Cl2:CH3OH 7%);[α]22 D−8.2(c 0.27、CHCl3);3については、配座異性体が存在し3a(約2:1)、シグナルのダブリングがプロトンスペクトルと炭素NMRスペクトルの両方で認められた;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 主な配座異性体δ8.08(1H, d, J = 8.8Hz), 8.02(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79(1H, d, J = 7.0Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, t, J = 6.8Hz), 7.33(1H, d, J = 9.0Hz), 7.16(1H, m), 6.88(1H, m), 4.80(1H, d, J = 6.9 Hz), 4.78(1H, d, J = 6.9 Hz), 4.12-4.04(2H, m), 3.89-3.74(3H, m), 3.33(3H, s), 3.27(3H, s), 3.21(1H, t, J = 6.8Hz), 3.17(1H, s), 3.01(3H, s), 2.48-2.29(3H, m), 2.25(6H, s), 2.13-1.84(7H, m), 1.73(1H, m), 1.43-1.32(1H, m), 1.25-1.20(m, 3H), 1.06-0.8(21 H, m); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) 2つの配座異性体, 174.0, 173.5, 173.3, 171.6, 170.1, 169.9, 160.3, 159.9, 147.7, 147.6, 36.7, 136.3, 129.7, 129.4, 128.8, 128.7, 127.6, 1275, 126.8, 126.8, 126.2, 125.9, 121.7, 121.6, 86.0, 82.0, 78.2, 76.5, 76.4, 61.5, 60.3, 59.0, 58.1, 57.9, 53.73, 53.68,53.5,47.5, 46.5, 44.9, 44.0, 42.8, 38.5, 37.9, 37.8, 37.4, 33.1, 30.9, 27.6, 25.9, 25.7, 24.9, 24.7, 23.4, 20.1, 17.8, 17.7, 15.8, 15.2, 14.3, 10.7, 10.3 ppm.HRAPCIMS m/z 753.5292[M+H]+(C42H69N6O6の計算値753.5279)。
3−(1’−ヒドロキシル−2’−エチル)−キノリン
0℃において無水テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中に3−キノリン酢酸(0.03g、0.16mmol)を含む撹拌溶液に、LiAlH4(1M THF溶液、0.2mL、0.3mmol、1.25当量)を滴下添加した。
無水ベンゼン(20.0mL)中の3−(1’−ヒドロキシル−2’−エチル)−キノリン(0.15g、0.86mmol)の撹拌溶液を穏やかに加熱して、溶液とし、0℃に冷却した。ベンゼン(1.5mL)中の三臭化リン(0.2ml、2.4g、2.1mmol、2.4当量)を添加し、混合物を60℃に45分間加熱し、次いで0℃に冷却した。中性のpHまで、飽和NaHCO3水溶液(6mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、黄色残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(sgc)およびCH2Cl2 100%→CH2Cl2−CH3OH 4%の勾配溶離を用いて分離して、黄色油として生成物(68mg、収率34%)を得た。Rf=0.54(CH2Cl2:CH3OH 4%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.79 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz) 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz) 7.54 (1H, t, J = 8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.2 Hz). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) 151.6 (x2), 135.4, 131.7, 129.5, 129.4, 128.1, 127.7, 127.1, 36.6, 32.5 PPM.
無水DMF(0.5mL)中に3−(1’−ブロモ−2’−エチル)キノリン(0.023g、0.1mmol)を含む撹拌溶液に、NaN3(15mg、0.23mmol、2.3当量)を添加した。反応混合物を90℃に30分間加熱し、冷却し、酢酸エチル(3mL)で希釈し、水(3mL)、塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、褐色油としてアジド(15.5mg、収率79%)を得た。Rf=0.50(CH2Cl2:CH3OH 3%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.79(1H, s) 8.13(1H, d, J = 8 Hz), 8.07(1H, d, J = 8 Hz), 7.67(1H, s), 7.59(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41(1H, dd, J = 8, 4 Hz), 3.63(2H, t, J = 7 Hz), 3.09(1H, t, J = 7 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100Hz) 150.2, 147.4, 137.8, 136.4, 135.7, 130.6, 129.8, 127.1, 121.3, 52.2, 35.3 PPM.
N2下で0℃に冷却した無水THF(1mL)中の直前のアジド(0.015g、0.075mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(1M THF溶液、0.1mL、0.1mmol、1.3当量)を滴下添加した。0℃で撹拌を45分間続けた。連続的にH2O(4μL)、15%NaOH(4μL)、およびH2O(12μL)を滴下添加することによって、反応を完了させ、撹拌を30分間続けた。混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、乾燥し(Na2SO4)、生成物溶液をろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル(5mL)で洗浄し、有機層を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥して、黄色油(11mg、84%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)により、プロトンスペクトルにおいて観測された芳香族環シグナルの高磁場シフトに基づく所望のアミンとジヒドロキノリンとの混合物が示された。材料をこの混合物として、Boc−Dapとのカップリングに進めた。
無水DCM(1mL)中の直前のアミン混合物(0.04g、0.23mmol)の溶液に、無水DCM(1mL)中のBoc−Dap6(0.06g、0.22mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.2ml、1.43mmol)およびDECP(0.12mL、0.8mmol)を添加し、溶液を0℃で撹拌し、6時間で室温に温めた。減圧下で濃縮すると、暗橙色油が得られ、これをsgcにより分離した。ヘキサン100%→1:1→2:3のヘキサン類−アセトンの勾配溶離により、暗橙色油100mgが得られた。フラッシュsgクロマトグラフィーおよびヘキサン100%→1:4のヘキサン−アセトンの勾配溶離を用いて精製した。初期の画分を合わせて、油(56mg)を得た。1H NMR分析で、その油はDEPC試薬が混入しているBoc−dap出発物質であることがわかった。生成物は泡状物(20mg、収率21%)として得られた;1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.77(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, bs), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.44 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.44 Hz), 6.59 (1H, bs, ), 5.85 (1H, bs), 3.81-3.41(4H, m), 3.34(3H, s), 3.20-3.3.08 (2H, m), 3.06-2.99 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.83-1.70 (2H, m), 1.64-1.54 (2H, m), 1.50-1.38 (9H, m), 1.22 - 1.13 (3H, m).(+)HRAPCIMS m/z 442.2707[M+H]+(C25H36N3O4の計算値442.2706)。
N2下で0℃の無水DCM(1.5mL)中のアミド(0.02g、0.04mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.3mL、0.2g、1.76mmol、44当量)を添加した。溶液を0℃で1.5時間撹拌し、次いで濃縮し、減圧下で乾燥して、残渣を得た。その残渣を直接次の反応で使用した。
N2下で0℃の無水DCM(3mL)中の直前のTFA塩(0.015g、0.04mmol)およびDov−Val−Dil TFA7(0.025g、0.04mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.03mL)と、続いてDECP(0.011mL)を添加し、溶液を0℃で3時間撹拌した。溶媒を室温にて減圧下で除去して、黄色油を得た。その油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、DCM−MeOH 4%からDCM−MeOH 12%への勾配溶離で分離し、最終画分中に汚染物質を含む油として生成物30mgを得た。生成物をジクロロメタンに抽出することによって、汚染物質を除去し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、灰白色ガラス状固体(掻き取ると粉末)10mgを得た(収率29%)。TLC Rf=0.14(ヘキサン−アセトン1:1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.75(1H, bs), 8.03(1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, s), 7.74(1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.50(1H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, bs), 4.73(1H, t, J = 8 Hz), 3.95 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 9 Hz), 3.75-3.47 (2H, m), 3.38-3.18 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.14-3.0 (3H, m), 2.97 (3H, s), 2.64-2.47 (6H, bs), 2.28(2H, m), 2.17-1.79 (3H, m), 1.64 (2H, m), 1.35-1.11 (6H, m), 1.07-0.74 (21H, m);(+)HRAPCIMS m/z 753.5282[M+H]+(C42H69N6O6の計算値753.5279)。
スキーム2は、クインスタチン6(4)の合成を示す。
無水THF(9mL)中の2−(キノリン−6−イル)酢酸(0.09g、0.48mmol)を0℃(氷浴)で撹拌した。THF中のLiAlH4の1M溶液(0.6mL、0.6mmol、1.25当量)を滴下添加した8。次いで、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、H2O(0.02mL)、15%NaOH(0.02mL)およびH2O(0.06mL)を添加して停止した。生成物の混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで乾燥した(Na2SO4)。固体をろ過により除去し、有機ろ液を濃縮し、減圧下でさらに乾燥して、黄色油のアルコール7(72mg、収率86%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.82(dd, 1H, J = 1.6, 4.3Hz), 8.08(d, 1H, J = 8Hz), 8.00(d, 1H, J = 8 Hz), 7.64(bs, 1H), 7.58(dd, 1H, J= 8, 1.8Hz), 7.36(dd, 1H, J = 8.8, 4.4 Hz), 3.98(t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.06(t, 1H, J = 6.5 Hz). 13C- NMR (CDCl3, 100 MHz) 150.3, 147.4, 137.5, 135.9, 131.3, 129.7, 127.4, 125.7, 121.4, 63.4, 39.4 PPM.
0℃の無水ベンゼン(2.0mL)中のアルコール7(0.12g、0.67mmol)の撹拌溶液に、ベンゼン(1.0mL)中の三臭化リン(0.9ml、5.6mmol、8当量)の溶液を添加した。混合物を60℃に45分間加熱し、次いで室温に冷却し、中性のpHに到達するまで飽和NaHCO3水溶液(100mL)を添加した。次いで、混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、黄色油としてブロミド(0.12mg、収率76%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.90(s, 1H), 8.13(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.08(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66(s, 1H), 7.58(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39(m, 1H), 3.65(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.34(t, 1H, J = 7.2Hz). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) 150.2, 147.4, 137.2, 135.7 x 2, 130.5, 129.8, 127.1, 121.3, 39.1, 32.5 PPM.
無水DMF(3mL)中のブロミド8(0.12g、0.5mmol)の撹拌溶液に、NaN3(120mg、1.84mmol、3.7当量)を添加し、反応混合物を90℃に30分間加熱し、反応混合物を冷却した後、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)と、続いて塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、褐色油としてアジド(91mg、収率91%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.91(s, 1H), 8.13(d, 1H, 8 Hz), 8.07(d, 1H, J = 8Hz), 7.67(s, 1H), 7.59(d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.41(dd, 1H, J = 8, 4 Hz), 3.63(t, 2H, J = 7Hz), 3.09(t, 1H, J = 7Hz). 13C-NMR (CDCl3, 100Hz) 150.2, 147.4, 137.8, 136.4, 135.7, 130.6, 129.8, 127.1, 121.3, 52.2, 35.3 PPM.
N2下で0℃に冷却した無水THF(3mL)中のアジド9(0.089g、0.45mmol)の撹拌溶液に、THF中のLiAlH4の1M溶液(0.75mL、0.75mmol、1.65当量)を滴下添加した。0℃で撹拌を45分間続けた。連続的にH2O(30μL)、15%NaOH(30μL)、およびH2O(90μL)を滴下添加することによって、反応を完了し、撹拌を20分間続けた。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、乾燥し(Na2SO4)、溶液をろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル(5mL)で洗浄し、有機層を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥して、黄色油としてアミン8(定量的収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 8.88(m, 1H), 8.11(d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.06(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63(s, 1H), 7.59(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.39(dd, 1H, J = 8, 4Hz), 3.09(t, 2H, J = 7 Hz), 2.95(t, 2H, J = 7 Hz), 1.81(bs, 2H) PPM. 13C-NMR (CDCl3, 120Hz) 149.9, 147.3, 137.6, 135.6, 131.0, 129.6, 126.9, 121.2, 43.2, 39.9 PPM.
無水DCM(3mL)中のアミン10(0.083g、0.5mmol)の溶液に、無水DCM(1mL)中のBoc−Dap(0.153g、0.5mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.3ml、2.1mmol)およびDECP(0.2mL、1.2mmol)を添加し、溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、暗橙色油が得られた。その油をシリカゲルカラムで分離した。3:2→1:1→2:3のヘキサン:アセトンの勾配溶離により、無色油として所望のアミド(111mg、収率54%)が得られた。TLC Rf 0.5(ヘキサン類:アセトン 1:1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.88(s, 1H), 8.10-8.04(m, 2H), 7.65-7.58(m, 2H), 7.39(m, 1H), 6.42, 5.73(bs, NH), 3.85-3.42(m, 4H), 3.35(s, 3H), 3.37-3.27(m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.09-3.01(m, 2H), 2.40-2.21(m, 1H), 1.84-1.71(m, 3H), 1.53-1.42(m, 10H), 1.19(nm, 3H) ppm.HRMS APCI(+) m/z 442.2695(M+H)+(100)、(C25H36N3O4の計算値442.2706)。
N2下で0℃の無水DCM中のアミン11(0.1g、0.23mmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)を添加した。溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をトルエンに溶解させ、再濃縮した(2回)。油性のTFA塩を一定した重量(2時間、96mg)になるまで減圧下で乾燥し、直接次の反応で使用した。
N2下で0℃の無水DCM(3mL)中のTFA塩13(0.96mg)およびDov−Val−Dil TFA(0.114g、0.21mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.12mL、0.86mmol)と、続いてDECP(0.035mL、0.21mmol)を添加し、溶液を0℃で2時間撹拌した。溶媒を室温にて減圧下で除去して、黄色油を得た。その油を、短いシリカゲルカラム(7×3cm)でのクロマトグラフィーにより分離し、1:1のヘキサン類:アセトンでゆっくり溶離すると、黄色泡状固体としてクインスタチン6 78mg(47%)が得られた。TLC Rf 0.23(DCM:MeOH 6%);[α]22 D−6.5(c 0.34、CHCl3)1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.88(dd, 1H, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.10(d, 1H, J = 8 Hz), 8.03(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.66(s, 1H), 7.61(dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.39(dd, 1H, J = 8.0, 4.0Hz), 6.88(d, 1H, J =10 Hz), 6.72(広幅なt, 1H, J = 4.4 Hz), 4.79(dd, 1H, J = 10, 6.8 Hz), 4.09-4.03(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.82(dd, 1H, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 3.71(m, 1H),3.59(m, 1H), 3.43-3.35(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.07(t, 2H, J = 8 Hz), 3.03(s, 3H), 2.49-2.43(m, 1H), 2.40-2.31(m, 2H), 2.28-2.24(m, 7H), 2.14-1.84(m, 5H), 1.66(m, 2H), 1.39-1.26(m, 2H), 1.24-1.14(m, 4H), 1.06-0.92(m, 15 H), 0.85-0.82(m, 4H) ppm. 13C-NMR(CDCl3, 400 MHz)174.5, 172.0, 170.7, 170.3, 150.2, 147.6, 138.1, 135.9, 131.4, 129.7, 128.6, 127.3, 121.5, 81.9, 78.8, 76.7, 60.9, 59.7, 58.2, 54.1, 47.9, 44.8, 43.1, 40.7, 37.6,35.6, 33.3, 31.3, 27.9, 26.0, 25.1, 20.1, 19.8, 18.4, 18.1, 16.1, 15.3, 10.9 ppm.HRMS(APCI+)m/z 753.5279[M+H]+(C42H69N6O6の計算値753.5279)。
対応する3−および6−キノリン酢酸からの1’−エチルアミン中間体の合成のための上記にまとめた一般実験手順を用いて、クインスタチン7の合成に必要とされるアミン中間体を調製した。
黄色油。静置すると、凝固して、ロウ質固体となった。収率86%;TLC Rf 0.25(CH2Cl2−CH3OH 3%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.81 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42(1H, dd, J = 8.8, 0.16 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07(2H, t, J = 6.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 150.3, 140.7, 135.9(x 2C), 128.4, 127.8, 126.9, 120.6, 63.2, 39.4.
無色油(収率66%);TLC Rf=0.6 DCM−MeOH 3%;1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ8.89 (1H, dd, J = 4.0, 1.2 Hz), 8.81(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41(2H, m), 3.65 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.6 Hz). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) 149.9, 147.3, 141.1, 136.8, 128.1, 128.06, 127.8, 127.2, 120.9, 39.2, 32.2 PPM.
褐色油、定量的収率;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.88 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, dd, J= 8.8, 2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 150.9, 148.5, 139.9, 136.0, 128.9, 128.3, 128.0, 127.3, 121.1, 52.3, 35.7 PPM.
黄色残渣(収率91%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.86 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8, 1.2 Hz), 7.9 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8, 1.5Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8, 4.4 Hz), 3.08(2H, t, J = 6.8 Hz), 2.96(2H, t, J = 6.8 Hz), 1.63 (bs, NH2).
無水DCM中の直前のアミン(0.06g、0.35mmol)の溶液に、無水DCM(1mL)中のBoc−Dap6(0.1g、0.35mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.2mL、1.43mmol、4当量)およびDEPC(0.185mL、0.199g、1.22mmol、3.5当量)を添加した。混合物を0℃で8時間撹拌し、次いで終夜室温で24時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮すると、暗褐色固体が得られ、水で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。sgフラッシュでDCM−MeOH 5%を用いて精製すると、黄色油として生成物65mg(Boc−Dapに対して収率43%)が得られた。TLC Rf 0.4(DCM−MeOH 5%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.82 (1H, bs), 8.08 (1H, bd, J = 9 Hz), 7.87 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1H, m), 7.31 (1H, m), 6.51,5.99 (1H, bs, NH), 3.77 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.66-3.52 (3H, m), 3.43 - 3.35 (1H, m), 3.29 (3H, s) 3.16 - 2.96 (2H, m), 2.33-2.15 (1H, m), 1.84-1.64 (2H, m), 1.63 - 1.51 (2H, m), 1.43, 1.39 (9H, s), 1.16-1.08 (3H, m);(+)HRAPCIMS m/z 442.2696[M+H]+(C25H36N3O4の計算値442.2706)。
乾燥DCM中の直前のエチルアミド(0.06g、0.136mmol)の溶液を撹拌し、N2下で0℃に冷却した。TFA(0.15mL)を添加し、溶液を0℃で3時間撹拌した。トルエンを共沸混合物として使用して、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。その残渣を高真空下にて16時間さらに乾燥した。塩をそのまま次のステップで使用した。
直前のTFA塩(0.06g)およびDov−Val−Dil−TFA7(0.078g、0.143mmol、1当量)を無水DCMに溶解し、0℃で撹拌した。TEA(0.1mL、0.72mmol、5当量)およびDEPC(0.022mL、1.43mmol)を連続して添加し、溶液をアルゴン下に0℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCM−MeOH 5%で溶離するフラッシュsgを使用してクロマトグラフィー(カラムサイズ:20cm×2cm;シリカゲル25g)にかけた。生成物は、淡黄色粉末65mgとして得られた(TFA塩前駆体に対して収率61%)。TLC Rf=0.27(DCM−MeOH 5%)。[α]23 D−4.5(c 0.2、CH3OH);1H (CDCl3, 400 MHz) δ8.82 (1H, bs), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, s), 7.71(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31(1H, dd, J = 8, 4.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.64 Hz), 6.71(1H, m), 4.73(1H, dd, J = 9.6, 6.8 Hz), 4.02(1H, m), 3.95(1H, m), 3.78(1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 3.71-3.48 (3H, m), 3.33-3.28 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (3H, bs), 2.40 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.34 - 2.26 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.09 - 1.71(5H, m), 1.62 (3H, m), 1.30 (1H, m), 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.99 - 0.84 (16H, m), 0.76 (3H, t, J = 7.9 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 174.2, 171.7, 170.3, 170.0, 150.3, 148.3, 141.0, 135.7, 128.7, 128.0, 127.8, 126.8, 120.6, 81.7, 78.3, 76.4, 61.8, 60.5, 59.3, 58.2, 57.9, 53.7, 53.4, 47.6, 46.7, 44.4, 42.8, 42.7, 40.2, 37.4, 35.7, 33.0, 30.9, 27.6, 25.7, 24.8, 20.1, 17.7(x2), 15.8, 14.8, 10.7;(+)HRAPCIMS m/z 753.5292[M+H]+(C42H69N6O6の計算値753.5279)。
8−(1’−Boc−Dap−2’−エチル)−キノリン
8−(1’−アミノ−2’−エチル)−キノリン(0.1mL、0.7mmol)を無水DCM(3mL)中のBoc−Dap6(0.2g、0.7mmol)の溶液に添加し、反応混合物を0℃で撹拌した。次に、TEA(0.4mL、2.8mmol、4当量)およびDEPC(0.3mL、0.2g、2.0mmol、3当量)を添加した。反応混合物を0℃で6時間および終夜室温にて16時間撹拌し、次いで濃縮すると、暗褐色固体が得られた。その固体を、sgフラッシュクロマトグラフィーによりDCM−MeOH 5%を使用して分離した(カラムサイズ:33cm×2cm)。画分をTLCデータに従って合わせた。生成物は、褐色油として得られた(定量的)。1H (400 MHz, CDCl3) δ8.83 (1H, dd, J = 4.3 , 1.7 Hz), 8.08 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, m), 6.90 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.57 (3H, m), 3.46 -3.32 (3H, m), 3.24 (3H, s, OCH3), 3.07 (1H, m), 2.21 - 1.99 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.53 - 1.22 (11 H, m), 1.14 (1H, m), 1.02 (2H, m);HRMS(APCI+)442.2703 (M+H)+C25H36N3O4の計算値442.2706。
乾燥DCM(10mL)中の直前のアミド(0.3g、0.68mmol)の溶液をN2下に0℃で撹拌した。TFA(1.0mL、1.49g、13mmol、19当量)を添加し、反応混合物を0℃で3時間撹拌し、TLC(DCM−MeOH 5%)によりモニターした。減圧下でトルエンを共沸混合物として使用して、溶媒を除去し、次いで高真空を用いて16時間乾燥して、褐色油を得た。その油をさらに精製することなく次のステップで使用した。
直前のTFA塩(0.3g、0.66mmol)を乾燥DCM(10mL)に溶解し、0℃で撹拌した。Dov−Val−Dil−TFA7(0.37g、0.66mmol、1当量)を添加した後、TEA(0.5mL、3.6mmol、5当量)およびDEPC(0.11mL、7.15mmol、11当量)を添加した。反応混合物をN2下に0℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥した。DCM−MeOH 5%で溶離するフラッシュsgを使用してクロマトグラフ分離(カラムサイズ:20cm×4cm)を行って、所望の生成物を淡黄色粉末320mgとして得た。TLC Rf=0.4(DCM−MeOH 5%);[α]23 D−12.2(c 0.5、CH3OH);1H(CDCl3、400MHz);プロトンおよび炭素スペクトルにおけるシグナルのダブリングは、2つの異性体の存在を示し、ドラスタチン10に認められ、Dil−Dap結合におけるシス−トランス異性に起因する配座異性体に帰すことが発見されたパターンである。3bδ8.89 (1H, m), 8.16, 8.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70, 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.48, 7.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 - 7.36(1H, m), 6.96 (1H, bt, J = 4.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.85, 4.74 (1H, dd, J = 6.4, 9.6 Hz), 4.0 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 7.6 , 2.9 Hz), 3.72 - 3.56 (3H, m), 3.53 - 3.35 (4H, m), 3.30 (3H, s, OCH3), 3.27 (3H, s, OCH3), 3.26, 3.25 (3H, s), 3.08 (1H, s), 2.96 (2H, bs), 2.50 - 2.32 (2H, m), 2.23 - 2.20 (6H, bs), 2.08 - 1.77 (5H, m), 1.69 - 1.51 (3H, m), 1.31 (1H, m), 1.10 (2H, d, J = 7Hz), 1.04 (1H, m), 1.0 - 0.83 (15H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 173.9, 171.6, 170.3, 170.0, 149.4, 147.2, 138.4, 136.9, 136.6., 130.4, 130.1,128.5,128.4, 127.0, 126.8, 126.7, 126.5, 121.1, 120.9, 86.1, 82.1, 76.4, 61.6, 60.3, 59.0, 58.9, 58.0, 57.9, 53.7, 47.5, 46.4, 44.1, 42.9, 41.7, 41.1, 37.5, 35.7, 33.1, 30.9, 30.86, 30.7, 27.6, 25.7, 25.6, 25.0, 24.7, 23.4, 20.2, 19.8, 17.8,17.7, 15.2, 14.1, 10.8, 10.2;(+)HRAPCIMS m/z 753.5285(M+H)+(C42H69N6O6の計算値753.5279)。
がん細胞株手順
ヒトがん細胞増殖の阻害を、先に記載の米国国立がん研究所の標準スルホローダミンBアッセイを用いて評価した10。要約すると、5%ウシ胎仔血清/RPMI1640培地中の細胞を96ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートした。次に、化合物の段階希釈物を添加した。48時間後、プレートをトリクロロ酢酸で固定し、スルホローダミンBで染色し、自動マイクロプレートリーダーで読み取った。Immunosoft(登録商標)ソフトウェアを用いて、50%の増殖阻害(GI50またはタンパク質純増加の50%低下を引き起こす薬物濃度)を光学濃度データから算出した。
以下の参考文献は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
(1) (a) For Antineoplastic Agents Part 602 refer to: Pettit, G. R.; Xu, J-P.; Chapuis, J-C.; Melody, N.; J. Nat. Prod., in press. (b) Pettit G. R.; Kamano, Y.; Hearld, C.L., Tuinman, A. A.; Boettner, F. E.; Kizu, H.; Schmidt, J. M.; Baczynsyi, L.; Tomer, K. B.; Botems, R. J. J.Am.Chem.Soc., 1987, 109, 6883-6885. (c) Pettit G. R.; Kamano, Y.; Dufresne, C.; Cerny, R. L.; Hearld, C. L., Schmidt, J.M. J. Org. Chem., 1989, 54, 6005-6006. (d) Pettit G. R.; Smith, T.; Arce, P. M.; Flahive, E. J; Anderson, C. R.; Chapuis, J-C.; Xu, J-P.; Groy, T. L.; Belcher, P. E.; Macdonald, C. B. J. Nat. Prod, 2015, 78, 476-485. (1e) Pettit, G. R.; In Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 70: The Dolastatins; Herz, W.; Kirby, G.W.; Moore, R. E.; Steglich, W.; Tamm, Ch.; Eds.; Springer-Verlag, 1997.
(2) (a) Pettit, G. R. In International Oncology Updates: Marine anticancer compounds in the era of targeted therapies; Chabner, B.; Cortes-Funes, H., Eds.; Permanyer Publications: Barcelona, 2009, 19-49. (b) Pettit, G. R.; In ACS Symposium Series 796: Anticancer Agents: Frontiers in Cancer Chemotherapy; Ojima, I.; Vite, G. D.; Altmann, K. H., Eds.; American Chemical Society, Washington, DC, 2001. (c) Bai, R.; Edler, M. C.; Bonate, P. L.; Copeland, T. D.; Pettit, G. R.; Luduen? a, R. F.; Hamel, E. Mol Pharmacol, 2009, 75, 218-226.
(3) (a) Pettit, G. R.; Hogan, F.; Toms, S. J. Nat. Prod. 2011, 74, 962-968. (b) Pettit G. R., Srirangam, J. K., Barkoczy, J.; Williams, M. D.; Boyd, M. R.; Hamel, E.; Pettit, R. K.; Hogan, F., Bai, R.; Chapuis, J-C.; McAllister, S.; Schmidt, J. M. Anti-Cancer Drug Design, 1998,13, 243-277. (c) Pettit, G. R.; Srirangam, J. K.; Barkoczy, J.; Williams, M. D.; Durkin, K. P. M.; Boyd, M. R.; Bai, R.; Hamel, E.; Schmidt, J. M.; Chapuis, J-C. Anti-Cancer Drug Design, 1995, 10, 529-544.
(4) (a) Maderna, A.; Leverett, C. Mol. Pharmaceutics, 2015, 12, 1798-1812. (b) Sievers, E. L.; Senter, P. D. Annu. Rev. Med. 2013, 64, 15-29. (c) Okeley, N. M., Stephen C. Alley, S. C., Senter, P. D. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2014, 28, 13-25. (d) Younes, A.; Gopal, A. K.; Smith, S. E.; Ansell, S. M.; Rosenblatt, J. D.; Savage, K. J.; Ramchandren, R.; Bartlett, N. L.; Cheson, B. D.; de Vos, S.; Forero-Torres, A.; Moskowitz, C. H.; Connors, J. M.; Engert, A.; Larsen, E. K.; Kennedy, D. A.; Sievers, E. L.; Chen, R. J. Clin. Onco, 2012, 30, 2183-3018. (e) Kung Suterland, M. S.; Sanderson, R. J.; Gordon, K. A.; Andreyka, J.; Cerveny, C. G.; Yu, C.; Lewis, T. S.; Meyer, D. L.; Zabinski, R. F.; Doronina, S. O.; Senter, P. D., Law, C-L.; Wahl, A. F. J. Biol. Chem, 2006, 281, 10540-10547.
(5) Doronina, S.O.; Toki, B.E.; Torgov, M.Y.; Mendelsohn, B. A.; Cerveny, C. G.; Chace, D. F.; DeBlanc, R. L.; Gearing, R. P.; Bovee, T. D.; Siegall, C.B.,Francisco, J.A.; Wahl, A. F.; Meyer, D. L. ; Senter, P.D.; Nat. Biotech., 2003, 21(7), 778-784.
(6) Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Herald, D. L.; Lloyd-Williams, P.; Kantoci, D.; Burkett, D. D.; Barkoczy, J.; Hogan, F.; Wardlaw, T. R. J. Org. Chem. 1994, 59, 6287-6295. (b) Pettit, G. R.; Grealish, M. P. J. Org. Chem. 2001, 66, 8640-8642. (c) Mordant, C.; Reymond, S.; Tone, H.; Lavergne, D.; Touati, R.; Ben Hassine, B.; Ratovelomanana- Vidal, V; Genet, J-P. Tetrahedron2007, 63, 6115-6123.
(7) Pettit, G. R.; Srirangam, J. K.; Singh, S. B.; Williams, M. D.; Herald, D. L.; Barkoczy, J.; Kantoci, D.; Hogan, F. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 859-863.
(8) Micovic, V. M.; Mihailovic, M. L. J. Org. Chem., 1953, 18, 1190-1200 b. Newman, M.S., Fukunaga, T. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 693-696.
(9) (a) Albrecht, B.K.; Bellon, S.; Booker, S.; Cheng, A.C.; D’Amico, D.; D’Angelo, N.’ Kim, T-S.; Liu, L.; Norman, M.H.; Siegmun, A.C.; Stec, M.; Xi,N.; Yang, K.; Amgen Inc., USA , 2008, WO 2008103277 (b) Baba, A.; Kawamura, N., Makino, H.; Ohta, Y.; Taketomi, S.; Sohda, T. J. Med. Chem., 1996, 39, 5176-5182.
(10) Monks, A.; Scudiero, D.; Skehan, P.; Shoemaker, R.; Paull, K.; Vistica, D.; Hose, C.; Langley, J.; Cronise, P.; Viagro-Wolff, A.; Gray-Goodrich, M.; Campbell, H.; Mayo, J.; Boyd, M. J. Natl. Cancer Inst.1991, 83, 757?766.
米国特許第5,654,399号明細書および同第5,767,237号明細書;
米国特許出願公開第2013/0190248号明細書;ならびに
国際公開第0/41789号パンフレット。
Claims (57)
- 式(I)の化合物
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、保護基またはリンカーユニットから選択され、
R2は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルまたは(C2〜C6)アルキニルから選択され、
R3は、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、キノリニル、イソキノリニル、1,5−ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、2,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニル、フタラジニル、2H−クロメニル、1H−1,5−ベンゾジアゼピニル、1,2,3−ベンゾトリアジニルおよび2,5−ベンゾジアゾシニルから選択される二環式ヘテロ環系であり、前記二環式ヘテロ環系は非置換であり、または(C1〜C6)アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、O−保護基およびO−リンカーユニットから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている]。 - Xがキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- Xがイソキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、2−キノリニル、3−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニルまたは8−キノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、2−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニルまたは8−キノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、(C1〜C6)アルキルまたはリンカーユニットである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、Hまたは(C1〜C6)アルキルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、Hまたはリンカーユニットである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、(C1〜C6)アルキルまたはリンカーユニットである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H、メチルまたはリンカーユニットである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、Hまたはメチルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、Hまたはリンカーユニットである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、メチルまたはリンカーユニットである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がリンカーユニットである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、Hまたは(C1〜C6)アルキルである、請求項1から23のいずれかに記載の化合物。
- R2が、Hまたはメチルである、請求項1から23のいずれかに記載の化合物。
- R2がHである、請求項1から23のいずれかに記載の化合物。
- R2が(C1〜C6)アルキルである、請求項1から23のいずれかに記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1から23のいずれかに記載の化合物。
- 前記リンカーユニットが切断可能なリンカーを含む、請求項1から28のいずれかに記載の化合物。
- 前記切断可能なリンカーが、グリコシダーゼ誘導性切断、酸誘導性切断、光誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、およびジスルフィド結合切断からなる群から選択される方法で切断可能である、請求項29に記載の化合物。
- 前記切断可能なリンカーが、グリコシド結合、ヒドラゾン、カテプシンBにより切断可能なペプチド、ジスルフィドまたはエステル結合を含む、請求項29に記載の化合物。
- 前記リンカーユニットが式
AaWwYy[式中、
Aaはマレイミドカプロイルであり、Wwはバリン−シトルリンであり、Yyはp−アミノベンジルオキシカルボニルである]
を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記切断可能リンカーがグルクロニドを含む、請求項29に記載の化合物。
- 前記リンカーユニットがモノクローナル抗体を含む、請求項29から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、がんを治療するための医薬組成物。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せおよび薬学的に許容される担体を含む、がんを治療するための医薬組成物。
- チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびDNA結合剤からなる群から選択される治療有効量の第2の治療剤をさらに含む、請求項43または請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、乳がん、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、肺がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がんおよび中枢神経系がんからなる群から選択される、請求項43または44に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、乳がん、肺がん、結腸がん、膵がん、前立腺がんおよび中枢神経系がんからなる群から選択される、請求項43または44に記載の医薬組成物。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するための医薬組成物。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の組合せおよび薬学的に許容される担体を含む、腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するための医薬組成物。
- チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびDNA結合剤からなる群から選択される治療有効量の第2の治療剤をさらに含む、請求項48または請求項49に記載の医薬組成物。
- 化合物による細胞増殖阻害をインビトロで決定する方法であって、細胞培養培地中の細胞を請求項1から42のいずれかに記載の化合物と接触させるステップと、前記化合物の細胞傷害活性を測定するステップとを含み、それにより前記細胞の増殖が阻害される、インビトロ方法。
- 腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するためのインビトロでの方法であって、前記腫瘍細胞もしくはがん細胞を死滅させるまたはそれらの増殖を阻害するのに有効な量の請求項1から42のいずれかに記載の化合物または請求項48もしくは49に記載の医薬組成物で前記腫瘍細胞またはがん細胞を処置するステップを含むインビトロ方法。
- 腫瘍関連抗原を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する医薬組成物であって、前記腫瘍関連抗原に特異的な抗体にコンジュゲートしている請求項1から42のいずれかに記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 更に第2の治療剤を含み、前記化合物および前記第2の治療剤がそれぞれ患者における腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で投与される、請求項53に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、前記腫瘍細胞を前記第2の治療剤に対して感作させる、請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が細胞死を誘導する、請求項53に記載の医薬組成物。
- 請求項1から42のいずれかに記載の化合物、容器、および少なくとも1つの腫瘍関連抗原の過剰発現を特徴とするがんを処置するために前記化合物を使用できることを示す添付文書またはラベルを含む製造品。
Applications Claiming Priority (5)
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