ES2658888T5 - Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas - Google Patents
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Description
d e s c r ip c ió n
Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas
La presente invención se refiere a pirrolobenzodiazepinas (PBD) y a su inclusión en conjugados dirigidos. Las PBD de la presente invención están en un dímero mixto en el que un resto PBD comprende una imina que tiene un grupo N10 lábil para unirse a un agente de unión celular y el otro resto comprende un grupo amino.
Antecedentes de la invención
Pirrolobenzodiazepinas
Algunas pirrolobenzodiazepinas (PBS) tienen la capacidad de reconocer y unirse a secuencias específicas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiótico antitumoral de PBD, antramicina, se descubrió en 1965 (Leimgruber, y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)). Desde entonces, se han comunicado numerosas PBD naturales y se han desarrollado más de 10 vías de síntesis de una serie de análogos (Thurston, y col., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994). Los miembros de la familia incluyen abeimicina (Hochlowski, y col., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), quicamicina (Konishi, y col., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (patente japonesa 58-180487; Thurston, y col., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, y col., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), mazetramicina (Kuminoto, y col., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)); neotramicinas A y B (Takeuchi, y col., J. Antibiotics, 29, 93-96 (i 976)), porotramicina (Tsunakawa, y col., J. Antibiotics, 41, 1366- i 373 (1988)), protracarcinA (Shimizu, y col., J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley y Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomicina (DC-102)(Hara, y col., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, y col., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), sibiromicina (Leber, y col., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) y tomamicina (Arima, y col., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). Las PBD tienen la estructura general:
Difieren en el número, tipo y posición de los sustituyentes, en sus anillos A aromáticos y en los anillos C de pirrólo, y en el gradó de saturación del anilló C. En el anilló B hay una imina (N=C), una carbinolamina (NH-CH(OH)), o un carbinolamina metiléter (NH-CH(OMe)) en la posición N10-C11, que es el centró electrófilo responsable de la alquilación del ADN. Todos los productos naturales conocidos tienen una configuración (S) en la posición C lla quiral que les proporciona un giró dextrógiro cuando se ve desde el anilló C hacia el anilló A. Esto les da la forma tridimensional adecuada para isohelicidad con la ranura menor del ADN de la forma B, lo que conduce a un acoplamiento preciso en el sitió de unión (Kohn, en Antibiotics III. Springer-Verlag, Nueva York, págs. 3-11 (1975); Hurley y Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). Su capacidad para formar un aducto en la ranura menor les permite interferir en el procesamiento del ADN, de ahí su uso como agentes antitumorales.
Anteriormente se ha desvelado que la actividad biológica de estas moléculas se puede potenciar uniendo dos unidades de PBD a través de sus funcionalidades C8/C'-hidroxilo mediante un enlazador alquileno flexible (Bose, D.S., y col., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992); Thurston, D.E., y coI., J. Org. Chem., 61,8141-8147 (1996)). Se cree que Ios dímeros de PBD forman lesiones de ADN selectivas a la secuencia tales como el enlace cruzado intercatenario 5'-Pu-GATC-Py-3 'palindrómico (Smellie, M., y coI., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003)); Martin, C., y coI., Biochemistry, 44, 4135-4147) que se cree que es el principal responsable de su actividad biológica. Un ejemplo de un dímero de PBD, SG2000 (sJG-136) ha entrado recientemente en ensayos clínicos de fase II en el área de oncología (Gregson,
S., y coI., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001); Alley, M.C., y coI., Cáncer Research, 64, 6700-6706 (2004); Hartley, J.A., y coI., Cáncer Research, 64, 6693-6699 (2004)).
El documento WO 2011/130598 describe conjugados y, en particular, conjugados de anticuerpos que comprenden
dímeros de PBD conectados a través de la posición N10 en un resto de PBD mediante un enlazador a un agente de unión celular. La solicitud internacional pendiente de aprobación PCT/US2012/59864 presentada el 12 de octubre de 2 0 1 2 , desvela dímeros de PBD conectados a través de la posición N10 en un resto PBD a través de un enlazador que contiene azufre a un agente de unión celular.
En 2002, Kamal describió la síntesis y evaluación de dímeros de PBD que tienen un enlace imina en una PBD y un grupo amida en la otra PBD (Kamal, A, y col., J. Med. Chem., 2002, 4679-4688), tales como:
En 2004, describió la síntesis y evaluación de dímeros de PBD que tienen un enlace imina en una PBD y un enlace amina en la otra PBD (Kamal, A, y col., Bioorg. Med. Chem., 12 (2o04, 5427-5436), tales como:
Estos compuestos son incapaces de entrecruzar ADN pero se demostró que poseen cierta citotoxicidad.
Divulgación de la invención
Un primer aspecto de la presente invención comprende un compuesto con la fórmula I:
y sales y solvatos del mismo, en la que:
cuando hay un enlace simple presente entre C2 y C3, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(ia) grupo arilo C5-10, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C1-7, heterociclilo C3.7 y bis-oxi-alquileno -C1-3; (ib) alquilo C1.5 alifático saturado;
(íc) cicloalquilo C3-6 saturado;
(id)
en el que cada uno de R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1.3 saturado, alquenilo C2.3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, en la que el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es más que 5;
(ie)
en la que uno de R15a y R15b es H y el otro se selecciona de: fenllo, en el que el fenllo está sustituido opclonalmente por un grupo seleccionados de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tlofenllo; y
(if)
en la que R14 se selecciona de: H; alquilo C1-3 saturado; alquenllo C2-3 ; alqulnllo C2-3 ; clclopropllo; fenllo, en el que el fenllo está sustituido opclonalmente por un grupo seleccionados de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tlofenllo;
cuando hay un enlace simple presente entre C2 y C3, R2 es
en la que R16a y R16b se seleccionan independientemente de entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenllo C2-3, en el que los grupos alquilo y alquenllo están opclonalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4 amido y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R16a y R16b es H, el otro se selecciona de entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4; cuando hay un enlace doble presente entre C2' y C3', R12 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(la) grupo arilo C5-10, sustituido opclonalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C1-7, heteroclclllo C3-7 y bls-oxl-alqulleno - C1-3; (ib) alquilo C1-5 allfátlco saturado;
(Ic) cicloalquilo C3-6 saturado;
(id)
en el que cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 saturado, alquenllo C2-3 , alqulnllo C2-3 y clclopropllo, en la que el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es más que 5;
(le)
en la que uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenllo, en el que el fenllo está sustituido opclonalmente por un grupo seleccionados de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tlofenllo; y
(¡f)
en la que R24 se selecciona de: H; alquilo C1-3 saturado; alquenllo C2-3 ; alqulnllo C2-3 ; clclopropllo; fenllo, en el que el fenllo está sustituido opclonalmente por un grupo seleccionados de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tlofenllo; cuando hay un enlace simple presente entre C2' y C3',
en la que R26a y R26b se seleccionan Independientemente de entre H, F, alquilo C-m saturado, alquenilo C2-3, en el que los grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4 amido y éster de alquilo C-m ; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4;
R6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, -NRR', nitro, Me3Sn y halo; cuando R y R' se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20;
R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn y halo;
R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo O, S, NRN2 (en la que RN2 es H o alquilo C1-4) y/o anillos aromáticos, por ejemplo benceno o piridina; Y e Y' se seleccionan entre O, S o NH;
R6', R7', R9' se seleccionan entre los mismos grupos que R6, R7 y R9 respectivamente;
R20 es H o Me y R21a y R21b son H;
RL es un enlazador para la conexión a un agente de unión celular;
R11b se selecciona entre OH, ORA, donde RA es alquilo C1-4 y SOzM, en la que z es 2 o 3 y M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describe el uso de un compuesto del primer aspecto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa.
Un experto habitual en la técnica puede determinar fácilmente si un compuesto candidato trata o no una afección proliferativa para cualquier tipo de célula particular. Por ejemplo, los ensayos que se pueden usar de forma conveniente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto concreto se describen en los ejemplos siguientes.
En el presente documento se describe también un método para preparar un compuesto del primer aspecto de la invención, que comprende al menos una de las etapas del método expuestas más adelante.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a conjugados que comprenden dímeros de PBD unidos a un agente de direccionamiento, en los que el dímero de PBD es un derivado de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (citado anteriormente).
En algunas realizaciones, los conjugados que tienen la siguiente fórmula IV:
L -(RL'-D)p (IV)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que L es una unidad de Ligando (es decir, un agente de direccionamiento), Rl' es una unidad de enlace y D es una unidad de fármaco que es un dímero de PBD de fórmula I, excepto que Rl' reemplaza a Rl Por lo tanto, D es de fórmula II:
en la que la línea ondulada indica el punto de unión de Rl '.
El subíndice p en la fórmula IV es un número entero de 1 a 20. Por consiguiente, los conjugados comprenden una unidad de ligando unida covalentemente a al menos una unidad de fármaco por una unidad de enlazador. La unidad de ligando, descrita más completamente a continuación, es un agente de direccionamiento que se une a un resto diana. La unidad de ligando puede, por ejemplo, unirse específicamente a un componente celular (un agente de unión a células) o a otras moléculas diana de interés. Por consiguiente, en el presente documento se describen métodos para el tratamiento de, por ejemplo, diversos cánceres y enfermedades autoinmunes. Estos métodos abarcan el uso de los conjugados en los que la unidad de ligando es un agente de direccionamiento que se une específicamente a una molécula diana. La unidad de ligando puede ser, por ejemplo, una proteína, polipéptido o péptido, tal como un anticuerpo, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo u otro agente de unión, tal como una proteína de fusión Fc. La carga de fármaco está representada por p, el número de moléculas de fármaco por unidad de ligando (por ejemplo, un anticuerpo). La carga de fármaco puede variar de 1 a 20 unidades de fármaco (D)
por unidad de ligando (por ejemplo, Ab o mAb). Para las composiciones, p representa la carga promedio de fármaco de los conjugados en la composición y p varía de 1 a 20.
Un aspecto adicional de la invención proporciona compuestos con la fórmula A:
y sales y solvatos de los mismos, en la que todos los sustituyentes son como se ha definido en lo que antecede.
Definiciones
Cationes farmacéuticamente aceptables
Ejemplos de cationes monovalentes y divalentes farmacéuticamente aceptables se tratan en Berge, y col., J. Pharm. Scí., 6 6 , 1-19 (1977), que se incorpora en el presente documento por referencia.
El catión farmacéuticamente aceptable puede ser inorgánico u orgánico.
Los ejemplos de cationes inorgánicos monovalentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos tales como Na+y K+. Los ejemplos de cationes inorgánicos divalentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+. Los ejemplos de cationes orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ion amonio (es decir. NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3 R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3 )4+.
Sustituyentes
La expresión "opcionalmente sustituido”, como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo principal que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido.
A menos que se especifique otra cosa, el término "sustituido", tal como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo parental que porta uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se usa en el presente documento en el sentido convencional y se refiere a un resto químico que está unido covalentemente, o si es apropiado, fusionado a, un grupo parental. Se conocen bien una amplia variedad de sustituyentes, y también son bien conocidos los métodos para su formación e introducción en diversos grupos parentales.
Los ejemplos de sustituyentes se describen con más detalle a continuación.
alquilo C1-12: El término "alquilo C1-12”, como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, y que puede ser saturado o insaturado (por ejemplo, insaturado parcialmente, totalmente insaturado). El término "alquilo C-m ”, como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, y que puede ser saturado o insaturado (por ejemplo, insaturado parcialmente, totalmente insaturado). Por lo tanto, el término "alquilo” incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., que se discuten más adelante.
Los ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, pero sin limitación, metilo (Ci ), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (C6) y heptilo (C7).
Los ejemplos de grupos alquilo lineales saturados incluyen, pero sin limitación, metilo (Ci ), etilo (C2), n-propilo (C3), n-butilo (C4), n-pentil(amil) (C5), n-hexilo (C6) y n-heptilo (C7 ).
Los ejemplos de grupos alquilo ramificados saturados incluyen iso-propilo (C3), iso-butilo (C4), sec-butilo (C4), terebutilo (C4), iso-pentilo (C5) y neo-pentilo (C5).
Alquenilo C2-12: El término "alquenilo C2-12", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono.
Los ejemplos de grupos alquenilo insaturados incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo, - CH=CH2), 1-propenilo (-CH=CH-CHs), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH3)=CH2), butenilo (C4), pentenilo (C5) y hexenilo (C6).
Alquinilo C2-12: El término "alquinilo C2-12”, como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono.
Los ejemplos de grupos alquinilo insaturados incluyen, pero sin limitación, etinilo (-CeCH) y 2-propinilo (propargilo, -CH2-CECH).
Cicloalquilo C3-12: El término "cicloalquilo C3-12”, como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo alquilo que también es un grupo ciclilo; es decir, un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo alicíclico de un compuesto de hidrocarburo cíclico (carbocíclico), cuyo resto tiene de 3 a 7 átomos de carbono, incluyendo de 3 a 7 átomos en el anillo.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, los derivados de:
compuestos de hidrocarburos monocíclicos saturados:
ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), ciciohexano (C6), cicioheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (Ca), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7) y metilciclohexano (C7);
compuestos de hidrocarburos monocíclicos insaturados:
ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclohexeno (Ca), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (Ca), metilciclopenteno (Ca), dimetilciclopenteno (C7) y metilciclohexeno (C7); y
compuestos de hidrocarburos policíclicos saturados:
norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7).
Heterociclilo C3-20: El término "heterociclilo C3-20”, como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo de un compuesto heterocíclico, cuyo resto tiene de 3 a 20 átomos del anillo, de los que de 1 a 10 son heteroátomos en el anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los que de 1 a 4 son heteroátomos en el anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) indican el número de átomos del anillo, o el intervalo del número de átomos del anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "heterociclilo C5-6", como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo heterociclilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, los derivados de:
N1: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C5), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C5), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (Ca), dihidropiridina (Ca), tetrahidropiridina (Ca), azepina (C7);
O1: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetrahidrofurano) (C5), oxoI (dihidrofurano) (C5), oxano (tetrahidropirano) (Ca), dihidropirano (Ca), pirano (Ca), oxepina (C7);
S1: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5), tiano (tetrahidrotiopirano) (Ca), tiepano (C7); O2: dioxolano (C5), dioxano (Ca) y dioxepano (C7);
O3: trioxano (Ca);
N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (dihidropirazol) (C5), piperazina (Ca);
N1O1: tetrahidrooxazol (C5), dihidrooxazol (C5), tetrahidroisoxazol (C5), dihidroisoxazol (C5), morfolina (Ca), tetrahidrooxazina (Ca), dihidrooxazina (Ca), oxazina (Ca);
N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (Ca);
N2O1: oxadiazina (Ca);
O1S1: oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (Ca); y,
N1O1S1: oxatiazina (Ca).
Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos sustituidos incluyen Ios derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C5), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuransa, y piranosas (CCa),
tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, mannopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.
Arilo C5-20: El término "arilo C5-20”, como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático, cuyo resto tiene de 3 a 20 átomos del anillo. El término "arilo C5-7”, como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático, cuyo resto tiene de 5 a 7 átomos del anillo y el término "arilo C5-10”, como se usa en el presente documento, pertenece a un resto monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático, cuyo resto tiene de 5 a 10 átomos del anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-20, C5-7, C5-6, C5-10, etc.) indican el número de átomos del anillo, o el intervalo del número de átomos del anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "arilo C5-6 ”, como se usa en el presente documento, pertenece a un grupo arilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en "grupos carboarilo".
Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de benceno (es decir fenilo) (C6), naftaleno (C10), azuleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), naftaceno (C18) y pireno (C16).
Ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos condensados, al menos uno de los cuales es un anillo aromático, incluyen, pero sin limitación, grupos obtenidos a partir de indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indano) (Cg), indeno (Cg), isoindeno (Cg), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15) y aceantreno (C16).
Como alternativa, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, como en "grupos heteroarilo". Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, los derivados de:
N1: pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (Co);
O1: furano (oxoI) (C5);
S1: tiofeno (tiol) (C5);
N1O1: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (Co);
N2O1: oxadiazol (furazano) (C5);
N3O1: oxatriazol (C5);
N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5);
N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (Co), pirimidina (1,3-diazina) (Co) (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (Co);
N3: triazol (C5), triazina (Co); y,
N4: tetrazol (C5).
Ejemplos de heteroarilo que comprenden anillos condensados, incluyen, pero sin limitación:
Cg (con 2 anillos condensados) obtenido a partir de benzofurano (O1), isobenzofurano (O1), indol (N1), isoindol (N1), indolizina (N1), indolina (N1), isoindolina (N1), purina (N4) (por ejemplo, adenina, guanina), benzoimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (N1O1), benzoisoxazol (N1O1), benzodioxol (O2), benzofurazano (N2O1), benzotriazol (N3), benzotiofurano (S1), benzotiazol (N1S1), benzotiadiazol (N2S);
C10 (con 2 anillos condensados) obtenidos a partir de cromeno (O1), isocromeno (O1), cromano (O1), isocromano (O1), benzodioxano (O2), quinolina (N1), isoquinolina (N1), quinolizina (N1), benzoxazina (N1O1), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxalina (N2), quinazolina (N2), cinnolina (N2), ftalazina (N2), naftiridina (N2), pteridina (N4);
C11 (con 2 anillos condensados) obtenidos a partir de benzodiazepina (N2);
C13 (con 3 anillos condensados) derivados de carbazol (N1), dibenzofurano (O1), dibenzotiofeno (S1), carbolina (N2), perimidina (N2), piridoindol (N2); y,
C14 (con 3 anillos condensados) derivados de acridina (N1), xanteno (O1), tioxanteno (S1), oxantreno (O2), fenoxatiina (O1S1), fenazina (N2), fenoxazina (N1O1), fenotiazina (N1S1), tiantreno (S2), fenantridina (N1), fenantrolina (N2), fenazina (N2).
Los grupos anteriores, ya sea soIos o como parte de otro sustituyente, pueden estar en sí mismos sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ellos mismos y Ios sustituyentes adicionales que se enumeran a continuación.
Halo: -F, -Cl, -Br y -I.
Hidroxi: -OH.
Éter: -OR, en el que R es un sustituyente de éter, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 (también denominado como
grupo alcoxi C1-7 descrito más adelante), un grupo heterodclilo C3-20 (también denominado grupo heterocicliloxi C3-20), o un grupo arilo C5-20 (también denominado grupo ariloxi C5-20), preferentemente un grupo alquilo C1-7.
AIcoxí: -OR, en el que R es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupo alcoxi C1-7 incluyen, pero sin limitación, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr) (n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu) (sec-butoxi), -O(ÍBu) (isobutoxi) y -O(tBu) (terc-butoxi).
Acetal: -CH(OR1)(OR2), en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes acetal, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7, o, en el caso de un grupo acetal "cíclico", R1 y R2, tomados junto con Ios dos átomos de oxígeno a Ios que están unidos, y Ios átomos de carbono a Ios que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos acetal incluyen, pero sin limitación, -CH(OMe)2, -CH(oEt)2 y -CH(OMe)(OEt).
Hemiacetal: -CH(OH)(OR1), en el que R1 es un sustituyente hemicetal, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos hemiacetales incluyen, pero sin limitación, -CH(OH)(OMe) y - CH(OH)(OEt).
Cetal: -CR(OR1)(OR2), en el que R1 y R2 son como se ha definido para Ios acétales y R es un sustituyente cetal distinto de hidrógeno, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos cetal incluyen, pero sin limitación, -C(Me)(OMe)2 , -C(Me)(OEt)2, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)2, -C(Et)(OEt)2 y -C(Et)(OMe)(OEt).
Hemicetal: -CR(OH)(OR1), en el que R1 e como se ha definido para Ios hemiacetales y R es un sustituyente hemicetal distinto de hidrógeno, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos hemiacetales incluyen, pero sin limitación, -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) y -C(Et)(OH)(OEt).
Oxo (ceto, -ona): = O.
Tiona (tiocetona): = S.
Imino (imina): =NR, en el que R es un sustituyente imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos éster incluyen, pero sin limitación, NH, =NMe, =NEt y =NPh.
Formilo (carbaldehído, carboxaldehído): -C (= O) H.
AcíIo (ceto): -C(=0)R, en el que R es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 (también denominado grupo alquiladlo C1-7 o alcanoílo C1.7), un grupo heterociclilo C3-20 (también denominado grupo heterociclilacilo C3-20) o un grupo arilo C5-20 (también denominado grupo arilacilo C5-20), preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero sin limitación, -C(=0 )CH3 (acetilo), -C(=0 )CH2CH3 (propionilo), -C(=0)C(CH3)3 (t-butirilo) y -C(=0)Ph (benzoílo, fenona).
Carboxi (ácido carboxílico): -C(=0)0H.
Tiocarboxi (ácido tiocarboxílico): -C(=S)SH.
Tiolcarboxi (ácido tiolcarboxílico): -C(=0)SH.
Tionocarboxi (ácido tionocarboxílico): -C(=S)OH.
Ácido imídico: -C(=NH)OH.
Ácido hidroxámico: -C(=NOH)OH.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C(=0)0R, en el que R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -C(=0)0CH3, -C(=0)OCH2CH3, -C(=0)0C(CH3)3 y -C(=0)0Ph.
Aciloxi (éster inverso): -0C(0)R, en el que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos aciloxi incluyen, pero sin limitación, -0C(=0)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2Ch3 , -0C(=0)C(CH3)3, -OC(=0)Ph y -0C(=0)CH2Ph.
Oxicarboiloxi: -0C(=0)0R, en el que R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo
heterocidilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos éster Incluyen, pero sin limitación, -0C(=0)0CH3, -0C(=0)0CH2CH3, -0C(=0)0C(CH3)3 y -OC(=O)Op Ii .
Amino: -NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C1-7 (también denominado alquiladlo C1.7 o dialquilamino C1.7), un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente H o un grupo alquilo C1-7, o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH2), secundarios (-NHR1) o terciarios (-NHR1R2), y en forma catiónica, pueden ser cuaternarios (-+NR1R2R3). Los ejemplos de grupos amino incluyen, pero sin limitación, -NH2 , -NHCH3, -NHC(CH3)2 , -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 y -NHPh. Los ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero sin limitación, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=0)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se ha definido para los grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero sin limitación, -C(=0 )NH2, -C(=0 )NHCH3, -C(0 )N(CH3)2 , -C(=0 )NHCH2CH3 y -C(=0)N(CH2CH3)2, así como grupos amido en los que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo.
Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se ha definido para los grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero sin limitación, C(=S)NH2, -c (=s )n h c h 3, -C(=s )N(c h 3)2 y -C(=s )n h c h 2CH3.
Acilamido (acilamino): -NR1C(=0)R2, en el que R1 es un sustituyente de amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7 y R2 es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos acilamida incluyen, pero sin limitación, -NHC(0)CH3, -NHC(=0)CH2CH3 y -NhC(=O)PH R1 y R2 pueden formar juntos una estructura cíclica, como en, por ejemplo, sucdnimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:
succinimidilo maleimidilo 
Aminocarboniloxi: -0C(=0)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se ha definido para los grupos amino. Los ejemplos de grupos aminocarboniloxi incluyen, pero sin limitación, -0C(=0)NH2, -OC(=O)NHMe, -0C(=0)NMe2 y -0C(=0)NEt2.
Ureido: -N(R1)CONR2R3, en el que R2 y R3 are independientemente sustituyentes amino, como se ha definido para los grupos amino y R1 es un sustituyente ureido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos ureido incluyen, pero sin limitación, -NHCONH2 , -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2 , -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, - NMeCONMe2 y -NMeCONEt2.
Guanidino: -NH-C(=NH)NH2.
Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono,
Imino: =NR, en el que R es un sustituyente imino, por ejemplo, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente H o un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos imino incluyen, pero sin limitación, NH, =NMe y =NEt.
Amidina (amidino): -C(=NR)NR2 , en el que cada R es un sustituyente amidina, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente H o un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos amidina incluyen, pero sin limitación, -C(=NH)NH2 , -C(=NH)NMe2 y -C(=NMe)NMe2.
Nitro: -NO2.
Nitroso: -NO.
AzícIo: -N3.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Isociano: -NC.
Cianato: -OCN.
Isocianato: -NCO.
Tiociano (tiocianato): -SCN.
Isotiociano (isotiocianato): -NCS.
SulfhiCrilo (tiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfuro): -SR, en el que R es un sustituyente tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 (también CenominaCo grupo alquiltio C1.7), un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos Ce grupo alquiltio C1.7 incluyen, pero sin limitación, -SCH3 y -SCH2CH3.
Disulfuro: -SS-R, en el que R es un sustituyente Cisulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7 (también CenominaCo Cisulfuro Ce alquilo C1.7). Los grupos Cisulfuro Ce alquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -SSCH3 y -SSCH2CH3.
Sulfina (sulfinilo, sulfóxiCo): -S(=0)R, en la que R es un sustituyente sulfina, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos Ce grupos sulfina incluyen, pero sin limitación, -S(=0 )CH3 y -S(=0 )CH2CH3.
Sulfona (sulfonilo): -S(=0)2R, en la que R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7, incluyenCo, por ejemplo, un grupo alquilo C1.7 fluoraCo o perfluoraCo. Los ejemplos Ce grupos sulfona incluyen, pero sin limitación, -S(=0)2CH3 (metanosulfonilo, mesilo), -S(=0 )2CF3 (triflilo), -S(=0 )2CH2CH3 (esilo), -S(=0 )2C4Fg (nonaflilo), -S(=O^c H2CF3 (tresilo), -S(=0)2CH2CH2NH2 (taurilo), -S(=0)2ph (fenilsulfonilo, besilo), 4-metilfenilsulfonilo (tosilo), 4-clorofenilsulfonilo (closilo), 4-bromofenilsulfonilo (brosilo), 4-nitrofenilo (nosilo), 2-naftalenosulfonato (napsilo) y 5-Cimetilamino-naftalen-1-ilsulfonato (Cansilo).
ÁciCo sulfínico (sulfino): S(=0)0H, -SO2H.
ÁciCo sulfónico (sulfo): -S(O)20H, -SO3H.
en el que R es un sustituyente sulfinato: -S(=0)0R; en el que R es un sustituyente sulfinato, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos Ce grupos sulfinato incluyen, pero sin limitación, -S(=0 )0 CH3 (metoxisulfinilo; sulfinato Ce metilo) y -S(=0 )0 CH2CH3 (etoxisulfinilo; sulfinato Ce etilo).
Sulfonato (éster Ce áciCo sulfónico): -S(=0)20R, en el que R es un sustituyente sulfonato, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos Ce grupos sulfonato incluyen, pero sin limitación, -S(=0)20CH3 (metoxisulfonilo; sulfonato Ce metilo) y -S(=O)2Oc H2CH3 (etoxisulfonilo; sulfonato Ce etilo).
Sulfiniloxi: -0S(=0)R, en el que R es un sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos Ce grupos sulfiniloxi incluyen, pero sin limitación, -0 S(=0 )CH3 y -0 S(=0 )CH2CH3.
Sulfoniloxi: -0S(=0)2R, en el que R es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos Ce grupos sulfoniloxi incluyen, pero sin limitación, -0 S(=0 )2CH3 (mesilato) y -0 S(=0 )2CH2CH3 (esilato).
Sulfato: -0S(=0)20R; en el que R es un sustituyente sulfato, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos Ce grupos sulfato incluyen, pero sin limitación, -0 S(=0 )2 0 CH3 y -S0 (=0 )2 0 CH2CH3.
Sulfamilo (sulfamoílo; amiCa Ce áciCo sulfínico; sulfinamiCa): -S(=0)NR1R2, en el que R1 y R2 son inCepenCientemente sustituyentes amino, como se ha CefiniCo para los grupos amino. Los ejemplos Ce grupos
sulfamilo incluyen, pero sin limitación, -S(=0)NH2, -S(=0)NH(CH3), -S(=O)N(CHs)2, -S(=0)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CHs)2 y -S(=O)NHPIh
Sulfonamido (sulfinamoílo; amida de ácido sulfónico; sulfonamida): -S(=0)2NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se ha definido para los grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, pero sin limitación, -S(=0 )2NH2, -S(=O)2NH(CHs), -S(=O)2N(CHs)2, -S(=O)2NH(CH2CHs), -S(=O)2N(CH2CHs)2 y -S(=0 )2NHPh.
Sulfamino: -NR1S(=0)20H, en el que R1 es un sustituyente amino, como se ha definido para los grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamino incluyen, pero sin limitación, -NHS(=0 )2 0 H y -N(CH3)S(=o )2OH.
Sulfonamino: -NR1S(=0)2R, en el que R1 es un sustituyente amino, como se ha definido para los grupos amino y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero sin limitación, -NHS(=0)2CH3 y -N(CH3)S(=0)2C6H5.
Sulfinamino: -NR1S(=0)R, en el que R1 es un sustituyente amino, como se ha definido para los grupos amino y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Los ejemplos de grupos sulfinamino incluyen, pero sin limitación, -NHS(=0)CH3 y -N(CH3)S(=0)C6H5.
Fosfino (fosfina): -PR2, en la que R es un sustituyente fosfino, por ejemplo, -H, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente -H, un grupo alquilo C1.7 o un grupo arilo C5-20. Los ejemplos de grupos fosfino incluyen, pero sin limitación, -PH2, -P(CH3)2 , -P(CH2CH3)2, -P(t-Bu)2 y -P(Ph)2.
Fosfo: -P(=0)2.
Fosfinilo (óxido de fosfina): -P(=0)R2, en el que R es un sustituyente fosfinilo, por ejemplo, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7 o un grupo arilo C5-20. Los ejemplos de grupos fosfinilo incluyen, pero sin limitación, -P(=0)(CH3)2, -P(=0)(CH2CH3)2, -P(=0)(t-Bu)2 y -P(=0)(Ph)2.
Ácido fosfónico (fosfono): -P(=0 )(0 H)2.
Fosfonato (éster de fosfono): -P(=0)(0R)2, en el que R es un sustituyente fosfonato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente -H, un grupo alquilo C1-7 o un grupo arilo C5-20. Los ejemplos de grupos fosfonato incluyen, pero sin limitación, -P(=0)(0CH3)2, -P(=0)(0CH2CH3)2, -P(=O)(O-T-Bu)2 , y -P(=0)(OPh)2-Ácido fosfórico (fosfonooxi): -0P(=0)(0H)2.
Fosfato (fosfonooxiéster): -0P(=0)(0R)2, en el que R es un sustituyente fosfato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente -H, un grupo alquilo C1-7 o un grupo arilo C5-20. Los ejemplos de grupos fosfato incluyen, pero sin limitación, -0P(=0)(0CH3)2, -OP(=0)(OCH2CH3)2, -0P(=0)(0-t-Bu)2 y -0P(=0)(0Ph)2.
Ácido fosforoso: -OP(OH)2.
Fosfito: -OP(OR)2, en el que R es un sustituyente fosfito, por ejemplo, -H, un grupo alquilo a C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente -H, un grupo alquilo C1.7 o un grupo arilo C5-20. Los ejemplos de grupos fosfito incluyen, pero sin limitación, -OP(OCH3)2, -o P(OCH2CH3)2 , -0 P(0 -t-Bu)2 y -OP(OPh)2.
Fosforamidita: -OP(OR1)-NR22 , en la que R1 y R2 son sustituyentes fosforamidita, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido), un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente -H, un grupo alquilo C1-7 o un grupo arilo C5-20. Los ejemplos de grupos fosforamidita incluyen, pero sin limitación, -OP(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(OCH2CH3)-N(í-Pr)2 y -OP(OCH2CH2CN)-N(í-Pr)2.
Fosforamidato: -0P(=0)(0R1)-NR22, en el que R1 y R2 son sustituyentes fosforamidato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido), un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente -H, un grupo alquilo C1-7 o un grupo arilo C5-20. Los ejemplos de grupos fosforamidato incluyen, pero sin limitación, -0P(=0)(0CH2CH3)-N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(í-Pr)2 y -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(í-Pr)2.
Alquileno
alquileno C3-12: El término "alquileno C3-12", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto bidentado obtenido mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, del mismo átomo de carbono o uno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes, de un compuesto hidrocarburo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario), que puede ser alifático o alicíclico y que puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado. Por lo tanto, el término "alqulleno" Incluye las subclases alquenlleno, alquinileno, clcloalqulleno, etc., que se discuten más adelante.
Los ejemplos de grupos alquileno lineales C3-12 saturados lineales incluyen, pero sin limitación, -(CH2)n-, en las que n es un número entero de 3 a 12, por ejemplo, -CH2CH2CH2- (propileno), -CH2CH2CH2CH2- (butileno), -CH2CH2CH2CH2CH2-(pentileno) y -CH2CH2CH2CH-2CH2CH2CH2-(heptileno).
Los ejemplos de grupos alquileno C3-12 saturados ramificados incluyen, pero sin limitación, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2- y -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
Los ejemplos de grupos alquileno C3-12 parcialmente insaturados lineales (grupos alquenileno y alquinileno C3-12) incluyen, pero sin limitación, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-c h =c h -, -c h =c h -c h =c h -c h 2-,-c h =c h -c h =c h -c h 2-c h 2-, -c h =c h -c h 2-c h =c h -, -c h =c h -c h 2-c h 2-c h =c h - y -CH2-C=C-CH2-.
Los ejemplos de grupos alquileno C3-12 parcialmente insaturados ramificados (grupos alquenileno y alquinileno C3-12) incluyen, pero sin limitación, -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=CH-CH(CH3)-y -C=C-CH(CH3)-.
Los ejemplos de grupos alquileno C3-12 saturados alicíclicos (cicloalquilenos C3-12) incluyen, pero sin limitación, ciclopentileno (por ejemplo, ciclopent-1,3-ileno) y ciclohexileno (por ejemplo, ciclohex-1,4-ileno).
Los ejemplos de grupos alquileno C3-12 parcialmente insaturados alicíclicos (cicloalquilenos C3-12) incluyen, pero sin limitación, ciclopentenileno (por ejemplo, 4-ciclopenten-1,3-ileno), ciclohexenileno (por ejemplo, 2-ciclohexen-1,4-ileno; 3-ciclohexen-1,2-ileno; 2,5-ciclohexadien-1,4-ileno).
Grupo protector de nitrógeno del carbamato: la expresión "grupo protector de nitrógeno carbamato" se refiere a un resto que enmascara el nitrógeno en el enlace imina, y estos son bien conocidos en la materia. Estos grupos tienen la siguiente estructura:
en la que R '10 es R como se ha definido anteriormente. Se describe una gran cantidad de grupos adecuados en las páginas 503 a 549 de Greene, T.W. y Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Inc., 1999, que se incorpora por referencia en el presente documento.
Grupo protector de nitrógeno hemi-aminal: la expresión "grupo protector de nitrógeno hemi-aminal" se refiere a un grupo que tiene la siguiente estructura:
en la que R '10 es R como se ha definido anteriormente. Se describe una gran cantidad de grupos adecuados en las páginas 633 a 647 como grupos protectores de amida de las páginas 633 a 647 como grupos protectores de amida de Greene, T.W. y Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 a Edición, John Wiley & Sons, Inc., 1999, que se incorpora por referencia en el presente documento.
Los grupos grupo protector de nitrógeno carbamato y grupo protector de nitrógeno hemi-aminal se pueden denominar conjuntamente "grupo protector de nitrógeno para la síntesis".
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un conjugado que comprende un compuesto de PBD conectado a través de la posición N10 mediante un enlazador a un agente de unión celular. En una realización, el conjugado comprende un agente de unión a célula (también denominado "unidad de ligando") conectado a un grupo espaciador de conexión, el espaciador conectado a un desencadenante, el desencadenante conectado a un enlazador de autodestrucción y el enlazador de auto destrucción conectado a la posición N10 del compuesto PBD. Tal conjugado se ilustra a continuación:
en el que CBA es un agente de unión celular (también denominado "unidad de ligando") y PBD es un compuesto de pirrolobenzodiazepina, como se describe en el presente documento. La ilustración muestra las porciones que corresponden a RL', a , L1 y L2 en ciertas realizaciones de la invención.
La presente invención es adecuada para su uso para proporcionar un compuesto de PBD a un sitio preferido en un sujeto. En las realizaciones preferidas, el conjugado permite la liberación de un compuesto de PBD activo que no retiene ninguna parte del enlazador. No hay ningún detalle presente que pueda afectar a la reactividad del compuesto de PBD.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona conjugados que comprenden un grupo dimérico de PBD que tiene un enlazador conectado a un agente de unión a célula. Los presentes inventores describen en el presente documento procedimientos de síntesis que permiten que dicho dímero se conjugue para que pueda prepararse mediante el uso de nuevas técnicas de desimetrización de PBD.
Esta aplicación se refiere particularmente a los grupos Rl que tienen un enlace carbamato a la posición N10.
El enlazador une el agente de unión celular (CBA/L), por ejemplo, un anticuerpo, al resto farmacológico PBD D a través del enlace o enlaces covalentes. El enlazador es un resto bifuncional o monofuncional que pude usarse para enlazar uno o más restos de fármaco (D) y una unidad de anticuerpo (Ab) para formar conjugados anticuerpofármaco (ADC). El enlazador (Rl ') puede ser estable fuera de una célula, es decir extracelular, o puede escindirse por actividad enzimática, hidrólisis u otras condiciones metabólicas. Pueden prepararse convenientemente conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) usando un enlazador que tenga una funcionalidad reactiva para unir el resto farmacológico al anticuerpo. Un tiol de cisterna o una amina, por ejemplo, extremo N-terminal o cadena lateral de aminoácido, tal como lisina, del anticuerpo (Ab), puede formar un enlace con un grupo funcional de un reactivo enlazador o espaciador, resto farmacológico PBD (D) o reactivo enlazador a fármaco (D-Rl ).
Muchos grupos funcionales en el enlazador unidos a la posición N10 del resto PBD pueden ser útiles para hacerlo reaccionar con el agente de unión a célula. Por ejemplo, pueden formarse uniones éster, tioéster, amida, tioamida, carbamato, tiocarbamato, urea, tiourea, éter, tioéter o disulfuro a partir de la reacción de los intermedios enlazadorfármaco PBD y el agente de unión a célula. Los enlazadores de los ADC previenen, preferentemente, la agregación de moléculas de ADC y mantienen el ADC fácilmente soluble en medios acuosos y en estado monomérico.
Los enlazadores del ADC son, preferentemente, estables extracelularmente. Antes del transporte o liberación en una célula, el conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) es, preferentemente, estable y permanece intacto, es decir, el anticuerpo permanece unido al resto farmacológico. Los enlazadores son estables fuera de la célula diana y pueden escindirse a una velocidad eficaz dentro de la célula. Un enlazador eficaz: (i) mantendrá las propiedades de unión específicas del anticuerpo; (ii) permitirá la liberación intracelular del conjugado o resto farmacológico; (iii) se mantendrá estable e intacto, es decir no se escindirá, hasta que el conjugado se haya liberado o transportado a su sitio diana; y (Iv) mantendrá un efecto citolítico citotóxico o un efecto citostático del resto farmacológico PBD. La estabilidad del ADC puede medirse por técnicas analíticas convencionales, tales como espectroscopia de masas, HPLC y la técnica de separación/análisis LC/MS.
La unión covalente del anticuerpo y el resto farmacológico requiere que el enlazador tenga dos grupos funcionales reactivos, es decir, bivalencia en un sentido reactivo. Los reactivos enlazadores bivalentes que son útiles para unir dos o más restos funcionales o biológicamente reactivos, tales como péptidos, ácidos nucleicos, fármacos, toxinas, anticuerpos, haptenos y grupos indicadores son conocidos, y se han descrito procedimientos para sus conjugados resultantes (Hermanson, G.T. (1996) Bioconjugate Techniques; Academic Press: Nueva York, pág. 234-242).
En otra realización, el enlazador puede estar sustituido con grupos que modulan la agregación, solubilidad o reactividad. Por ejemplo, un sustituyente sulfonato puede aumentar la solubilidad en agua del reactivo y facilitar la
reacción de acoplamiento del reactivo enlazador con el anticuerpo o el resto farmacológico o facilitar la reacción de acoplamiento de Ab-L con D, o D-L con Ab, dependiendo de la ruta de síntesis empleada para preparar el ADC. En una realización, L-RL' es un grupo:
en el que el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, CBA es un agente de unión celular (L), L1 es un enlazador, A es un grupo conector que conecta L1 al agente de unión a célula, L2 es un enlace covalente o Junto con -0C(=0)- forman un enlazador de autodestrucción y L1 o L2 es un enlazador escindible.
L1 es, preferentemente, el enlazador escindible y puede denominarse desencadenante de la activación del enlazador para escisión.
La naturaleza de L1 y L2, cuando están presentes, puede variar ampliamente. Estos grupos seleccionan basándose en sus características de escisión, que pueden estar dictadas por condiciones en el sitio en el que se libera el conjugado. Se prefieren los enlazadores que se escinden por la acción de enzimas, aunque también pueden usarse enlazadores que puedan escindirse por cambios en el pH (por ejemplo, lábiles a ácidos o bases), temperatura o después de irradiación (por ejemplo, fotolábiles). Los enlazadores que son escindibles en condiciones reductoras u oxidantes también pueden encontrar uso en la presente invención.
L1 puede comprender una secuencia contigua de aminoácidos. La secuencia de aminoácidos puede ser el sustrato diana para la escisión enzimática, permitiendo de esta manera la liberación de L-Rl de la posición N10.
En una realización, L1 es escindible por la acción de una enzima. En una realización, la enzima es una esterasa o una peptidasa.
En una realización, L2 está presente y, Junto con -C (= O) O-, forma un enlazador de autodestrucción. En una realización, L2 es un sustrato para la actividad enzimática, permitiendo de esta manera la liberación de L-Rl de la posición N10.
En una realización, en la que L1 es escindible por la acción de una enzima y L2 está presente, la enzima escinde el enlace entre L1 y L2
L1 y L2, cuando están presentes, pueden estar conectados por un enlace seleccionado entre:
-c (=o )nh -,
-c (=o )o -,
-n h c (=o )-,
-o c (=o )-,
-o c (O)o -,
-nhc (= O) o -,
-o c (=o )nh -,
y
-nhc (= o ) n h -.
Un grupo amino de L1 que conecta a L2 puede ser el extremo N-terminal de un aminoácido o puede obtenerse a partir de un grupo amino de una cadena lateral de aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de aminoácido de lisina.
Un grupo carboxilo de L1 que conecta a L2 puede ser el extremo C-terminal de un aminoácido o puede obtenerse a partir de un grupo carboxilo de una cadena lateral de aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de aminoácido de ácido glutámico.
Un grupo hidroxilo de L1 que conecta a L2 puede obtenerse a partir de un grupo hidroxilo de una cadena lateral de aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de aminoácido de serina.
La expresión "cadena lateral de aminoácido" incluye los grupos que se encuentran en: (i) aminoácidos de origen natural, tales como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisterna, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina; (ii) aminoácidos menores, tales como ornitina y citrulina; (iii) aminoácidos no naturales, beta-aminoácidos, análogos sintéticos y derivados de aminoácidos de origen natural; y (ív) todos los enantiómeros, diastereómeros, enriquecidos isoméricamente, marcados isotópicamente (por ejemplo, 2H, 3H, 14C, 15N), formas protegidas y mezclas racémicas de los mismos.
En una realización, -C(=0)0- y L2 forman juntos el grupo:
en el que el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, la línea ondulada indica el punto de unión al enlazador L1, Y es -N(H)-, -O-, -C(=0)N(H)- o -C(=0)0-, y n es de 0 a 3. El anillo fenileno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes como se describen en el presente documento. En una realización, el grupo fenileno está opcionalmente sustituido con halo, -NO2, R u OR.
En una realización, Y es NH.
En una realización, n es 0 o 1. Preferentemente, n es 0.
Cuando Y es NH y n es 0, el enlazador de autodestrucción puede denominarse enlazador de p-aminobencilcarbonilo (p a b c ).
El enlazador de autodestrucción permitirá la liberación del compuesto protegido cuando se activa un sitio remoto, realizándose según los principios que se muestran a continuación (para n = 0):
cuando L* es la forma activada de la porción restante del enlazador. Estos grupos tienen la ventaja de separar el sitio de activación del compuesto que se está protegiendo. Tal como se ha descrito anteriormente, el grupo fenileno puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización descrita en el presente documento, el grupo L* es un enlazador L1 como se describe en el presente documento, que puede incluir un grupo dipeptídico.
En otra realización, -C(=0)0- y L2 juntos forman un grupo seleccionado entre:
en Ios que el asterisco, la línea ondulada, Y y n son como se han definido anteriormente. Cada anillo fenlleno está opclonalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes como se describen en el presente documento. En una realización, el anillo fenileno que tiene el sustituyente Y está opcionalmente sustituido y el anillo fenileno que no tiene el sustituyente Y está sin sustituir. En una realización, el anillo fenileno que tiene el sustituyente Y está sin sustituir y el anillo fenileno que no tiene el sustituyente Y está opcionalmente sustituido.
En otra realización, -C(=0)0- y L2 Juntos forman un grupo seleccionado entre:
en Ios que el asterisco, la línea ondulada, Y y n son como se han definido anteriormente, E es O, S o NR, D es N, CH, o CR, y F es N, CH o CR.
En una realización, D es N.
En una realización, D es CH.
En una realización, E es O o S.
En una realización, F es CH.
En una realización preferida, el enlazador es un enlazador lábil de catepsina.
En una realización, L1 comprende un dipéptido. El dipéptido puede representarse como -NH-Xi -X2-CO-, en el que -NH- y -CO- representan Ios extremos N- y C-terminales de Ios grupos aminoacídicos Xi y X2 respectivamente. Los aminoácidos en el dipéptido pueden ser cualquier combinación de aminoácidos naturales. Cuando el enlazador es un enlazador lábil de catepsina, el dipéptido puede estar en el sitio de acción para la escisión mediada por catepsina. Además, para aquellos grupos aminoacídicos que tienen una funcionalidad de cadena lateral de carboxilo o amino, por ejemplo, GIu y Lys respectivamente, CO y NH pueden representar dicha funcionalidad de cadena lateral.
En una realización, el grupo -X1-X2- en el dipéptido, -NH-Xi-X2-CO-, se selecciona entre:
- Phe-Lys-,
- Val-Ala-,
- Val-Lys-,
- Ala-Lys-,
- Val-Cit-,
- Phe-Cit-,
- Leu-Cit-,
- Ile-Cit-,
- Phe-Arg-,
- Trp-Citen Ios que Cit es citrulina.
Preferentemente, el grupo -X1-X2- en el dipéptido, -NH-Xi-X2-CO-, se selecciona entre:
- Phe-Lys-,
- Val-Ala-,
- Val-Lys-,
- Ala-Lys-,
- Val-Cit-.
De la forma más preferente, el grupo -X1-X2- en el dipéptido, -NH-Xi -X2-CO-, es -Phe-Lys- o -Val-Ala-.
Pueden usarse otras combinaciones dipeptídicas, incluyendo las descritas por Dubowchik y col., Bioconjugate Chemistry, 2002, 13,855-869, que se incorpora por referencia en el presente documento.
En una realización, la cadena lateral aminoacídica se derivatiza, cuando es adecuado. Por ejemplo, un grupo amino o grupo carboxi de una cadena lateral de aminoácido puede derivatizarse. En una realización, un grupo amino NH2 de una cadena lateral de aminoácido, tal como lisina, es una forma derivatizada seleccionada del grupo que consiste en NHR y NRR'.
En una realización, un grupo carboxi COOH de un aminoácido de cadena lateral, tal como ácido aspártico, es una forma derivatizada seleccionada del grupo que consiste en COOR, CONH2 , CONHR y CONRR'.
En una realización, la cadena lateral de aminoácido está químicamente protegida, cuando es adecuado. El grupo protector de cadena lateral puede ser un grupo como se expone más adelante en relación al grupo RL. Los presentes inventores han establecido que las secuencias de aminoácido protegidos pueden escindirse mediante enzimas. Por ejemplo, se ha establecido que una secuencia dipeptídica que comprende un residuo Lys de cadena lateral protegido con Boc puede escindirse con catepsina.
Los grupos protectores para las cadenas laterales de aminoácidos se conocen bien en la técnica y se describen en el catálogo de Novabiochem. Se exponen estrategias adicionales de grupo protector en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y Wuts.
A continuación, se muestran grupos protectores posibles de cadena lateral para aquellos aminoácidos que tienen una funcionalidad de cadena lateral reactiva:
Arg: Z, Mtr, Tos;
Asn: Trt, Xan;
Asp: Bz I, t-Bu;
Cys: Acm, Bz I, Bzl-OMe, Bzl-Me, Trt;
GIu: Bz I, t-Bu;
Gln: Trt, Xan;
Hís: Boc, Dnp, Tos, Trt;
Lys: Boc, Z-Ci, Fmoc, Z, AIIoc;
Ser: Bz I, TBDMS, TBDPS;
Thr: Bz ;
Trp: Boc;
Tyr: Bz I, Z, Z-Br.
En una realización, la protección de la cadena lateral se selecciona de modo que sea ortogonal con respecto a un grupo proporcionado como, o como parte de, un grupo de terminación, en caso de estar presente. Por lo tanto, la eliminación del grupo protector de cadena lateral no elimina el grupo de terminación, o cualquier funcionalidad del grupo protector que sea parte del grupo de terminación.
En otras realizaciones de la invención, Ios aminoácidos seleccionados son aquellos que no tienen ninguna funcionalidad de cadena lateral reactiva. Por ejemplo, Ios aminoácidos pueden seleccionarse entre: Ala, Gly, lle, Leu, Met, Phe, Pro y Val.
En una realización, el dipéptido se usa junto con un enlazador de autodestrucción. El enlazador de autodestrucción puede estar conectado a -X2-.
Cuando un enlazador de autodestrucción está presente, -X2- está conectado directamente al enlazador de autodestrucción. Preferentemente, el grupo -X2-CO- está conectado a Y, en el que Y es NH, formando de esta manera al grupo -X2-CO-NH-.
-NH-X-i- está conectado directamente a A. A puede comprender la funcionalidad -CO- para formar de esta manera una unión amida con -Xi -.
En una realización, L1 y L2 junto con -0C(=0)- comprenden el grupo NH-Xi -X2-CO-PABC-. El grupo PABC está conectado directamente a la posición N10. Preferentemente, el enlazador de autodestrucción y el dipéptido forman juntos el grupo -NH-Phe-Lys-CO-NH-PABC-, que se ilustra a continuación:
en el que el asterisco Indica el punto de unión a la posición N10 y la línea ondulada Indica el punto de unión a la porción restante del enlazador L1 o el punto de unión a A. Preferentemente, la línea ondulada indica el punto de unión a A. La cadena lateral del aminoácido Lys puede estar protegida, por ejemplo, con Boc, Fmoc o AIIoc, como se ha descrito anteriormente.
Como alternativa, el enlazador de autodestrucción y el dipéptido forman juntos el grupo -NH-Val-Ala-CO-NH-PABC-que se ilustra a continuación:
en el que el asterisco y la línea ondulada son como se ha definido anteriormente.
Como alternativa, el enlazador de autodestrucción y el dipéptido forman juntos el grupo -NH-Val-Cit-CO-NH-PABC-, que se ilustra a continuación:
En una realización, A es un enlace covalente. Por lo tanto, L1 y el agente de unión a célula están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L1 comprende una secuencia de aminoácido contigua, el extremo N-terminal de esta secuencia puede conectar directamente al agente de unión a célula.
Por lo tanto, cuando A es un enlace covalente, la conexión entre el agente de unión a célula y L1 puede seleccionarse entre:
-c (=o )n h -,
-c (=o )o -,
-n h c (=o )-,
-o c (=o )-,
-o c (O)o -,
-nhc (= o ) o -,
-o c (=o )nh -,
-n h c (=o )nh -,
-c (=o )n h c (=o )-,
-s -,
-s -s-,
-CH2C(=0)-,
y
=n-n h -.
Un grupo amino de L1 que conecta al agente de unión a célula puede ser el extremo N-terminal de un aminoácido o puede obtenerse a partir de un grupo amino de una cadena lateral de aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de aminoácido de lisina.
Un grupo carboxilo de L1 que conecta el agente de unión a célula puede estar en el extremo C-terminal de un aminoácido o puede obtenerse a partir de un grupo carboxilo de una cadena lateral de aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de aminoácido de ácido glutámico.
Un grupo hidroxilo de L1 que conecta al agente de unión a célula puede obtenerse a partir de un grupo hidroxilo de una cadena lateral de aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de aminoácido de serina.
Un grupo tiol de L1 que conecta al agente de unión a célula puede obtenerse a partir de un grupo tiol de una cadena lateral de aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de aminoácido de serina.
Los comentarios anteriores en relación a los grupos amino, carboxilo, hidroxilo y tiol de L1 también se aplican al agente de unión a célula.
En una realización, L2 junto con -0C(=0)- representa:
en el que el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, la línea ondulada indica el punto de unión a L1, n es de 0 a 3, Y es un enlace covalente o un grupo funcional, y E es un grupo activable, por ejemplo por acción enzimática o Iuz, para generar de esta manera una unidad de autodestrucción. El anillo fenileno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituYentes como se describen en el presente documento. En una realización, el grupo fenileno está opcionalmente sustituido además con halo, -NO2 , R u OR. Preferentemente, n es 0 o 1, de la forma más preferente 0.
E se selecciona de forma tal que el grupo sea susceptible a activación, por ejemplo, por medio de Iuz o por la reacción de una enzima. E puede ser -NO2 o ácido glucorónico. El primero puede ser susceptible a la acción de una nitroreductasa, el último a la acción de una p-glucoronidasa.
En esta realización, el enlazador de autodestrucción permitirá la liberación del compuesto protegido cuando se activa E, realizándose según Ios principios que se muestran a continuación (para n = 0):
en el que el asterisco Indica el punto de unión a la posición N10, E* es la forma activada de E, e Y es como se ha descrito anteriormente. Estos grupos tienen la ventaja de separar el sitio de activación del compuesto que se está protegiendo. Tal como se ha descrito anteriormente, el grupo fenileno puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente.
El grupo Y puede ser un enlace covalente a L1.
El grupo Y puede ser un grupo funcional seleccionado de entre:
-c (=o )--n h --o --c (=o )nh -,
-c (=o )o -,
-n h c (=o )-,
-o c (=o )-,
-o c (O)o -,
-nhc (= o ) o -,
-o c (=o )nh -,
-n h c (=o )nh -,
-n h c (=o )n h ,
-c (=o )n h c (=o )-,
y
-s -.
Cuando L1 es un dipéptido, se prefiere que Y sea -NH- o -C(=0)-, para formar de esta manera un enlace de amida entre L1 e Y. En esta realización, la secuencia dipeptídica no tiene que ser un sustrato de una actividad enzimática. En otra realización, A es un grupo espaciador. Por lo tanto, L1 y el agente de unión a célula están conectados indirectamente.
L1 y A puede estar conectado por un enlace seleccionado de entre:
-c (=o )nh -,
-c (=o )o -,
-n h c (=o )-,
-o c (=o )-,
-o c (O)o -,
-nhc (= o ) o -,
-o c (=o )n h -,
y
-n h c (= o ) n h -.
En una realización, el grupo A es:
en el que el asterisco indica el punto de unión a L1, la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión celular, y n es 0 a 6. En una realización, n es 5.
En una realización, el grupo A es:
en el que el asterisco indica el punto de unión a L1, la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión celular, y n es 0 a 6. En una realización, n es 5.
En una realización, el grupo A es:
en el que el asterisco indica el punto de unión a L1, la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión celular, n es 0 o 1, y m es de 0 a 30. En una realización preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 8, preferentemente de 4 a 8, y de la forma más preferente 4 u 8. En otra realización, m es de 10 a 30, y, preferentemente, de 20 a 30. Como alternativa, m es de 0 a 50. En esta realización, m es, preferentemente, 10-40 y n es 1.
En una realización, el grupo A es:
en el que el asterisco indica el punto de unión a L1, la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión celular, n es 0 o 1, y m es de 0 a 30. En una realización preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 8, preferentemente de 4 a 8, y de la forma más preferente 4 u 8. En otra realización, m es de 10 a 30, y, preferentemente, de 20 a 30. Como alternativa, m es de 0 a 50.
En esta realización, m es, preferentemente, 10-40 y n es 1.
En una realización, lla conexión entre el agente de unión a célula y A es a través de un residuo de tiol del agente de unión a célula y un grupo maleimida de A.
En una realización, la conexión entre el agente de unión a célula y A es:
en el que el asterisco Indica el punto de unión a la porción restante de A y la línea ondulada Indica el punto de unión a la porción restante del agente de unión a célula. En esta realización, el átomo de S se obtiene normalmente a partir del agente de unión a célula.
En cada una de las realizaciones anteriores, puede usarse una funcionalidad alternativa en lugar del grupo derivado de maleimida que se muestra a continuación:
en el que la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión a célula como antes, y el asterisco indica el enlace a la porción restante del grupo A.
En una realización, el grupo derivado de maleimida está reemplazado por el grupo:
en el que la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión a célula, y el asterisco indica el enlace a la porción restante del grupo A.
En una realización, el grupo derivado de maleimida está reemplazado por un grupo, que opcionalmente Junto con el agente de unión a célula, se selecciona entre:
-c (=o )n h -,
-c (=o )o -,
-n h c (=o )-,
-o c (=o )-,
-o c (O)o -,
-nhc (= O) o -,
-o c (=o )n h -,
-n h c (=o )n h -,
-n h c (=o )n h ,
-c (=o )n h c (=o )-,
-s -,
-s -s-,
-CH2C(=0)
-C(=0)CH2-,
=n-n h -,
y
-n h -n=.
En una realización, el grupo derivado de maleimida está reemplazado por un grupo, que opcionalmente Junto con el agente de unión a célula, se selecciona entre:
en los que la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión a célula o el enlace a la porción restante del grupo A, y el asterisco indica el otro punto de unión al agente de unión a célula o el enlace a la porción restante del grupo A.
Otros grupos adecuados para conectar L1 al agente de unión celular se describen en el documento WO 2005/082023.
El grupo RL ' es derivable del grupo RL. El grupo RL puede convertirse en un grupo RL' por conexión de un agente de unión a célula a un grupo funcional de Rl Pueden adoptarse otras etapas para convertir Rl en Rl '. Estas etapas pueden incluir la eliminación de grupos protectores, cuando estén presentes, o a la introducción de un grupo funcional adecuado.
rL
En una realización, Rl es un enlazador para la conexión a un agente de enlace celular.
En una realización, el enlazador se proporciona con un grupo funcional para formar una conexión a un agente de unión a célula. Esta aplicación se refiere particularmente a los grupos Rl que tienen un enlace carbamato a la posición N10. La descripción del grupo de enlazador en Rl ' anterior también es relevante para sus precursores inmediatos en el presente documento.
En una realización, Rl es un grupo:
en el que el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, G1 es un grupo funcional para formar una conexión a un agente de unión a célula, L1 es un enlazador, L2 es un enlace covalente o Junto con -0C(=0)- forman un enlazador de autodestrucción y L1 o L2 es un enlazador escindible.
L1 Y L2 son como se han definido anteriormente en relación a Rl '. Las referencias a la conexión con A pueden interpretarse en el presente documento en referencia a la conexión con G1.
En una realización, cuando L1 comprende un aminoácido, lA cadena lateral de dicho aminoácido puede estar protegida. Puede usarse cualquier grupo protector adecuado. En una realización, los grupos protectores de cadena lateral pueden eliminarse con otros grupos protectores en el compuesto, cuando estén presentes. En otras realizaciones, los grupos protectores pueden ser ortogonales con respecto a otros grupos protectores en la molécula, cuando estén presentes.
Los grupos protectores adecuados para las cadenas laterales de aminoácidos incluYen los grupos que se describen en el catálogo de Novabiochem de 2006/2007. También se describen grupos protectores para su uso en un enlazador lábil de catepsina en Dubowchik y col.
En determinadas realizaciones de la invención, el grupo L1 incluYe un residuo aminoacídico Lys. La cadena lateral de este aminoácido puede estar protegida con un grupo protector Boc o AIIoc. Es más preferente un grupo protector Boc.
El grupo funcional G1 forma un grupo de conexión A después de reacción un agente de unión a célula.
En una realización, el grupo funcional G1 es o comprende un grupo amino, ácido carboxílico, hidroxilo, tiol o maleimida para reacción con un grupo adecuado en el agente de unión a célula. En una realización preferida, G1 comprende un grupo maleimida.
En una realización, el grupo G1 es un grupo alquil maleimida. Este grupo es adecuado para reacción con grupos tiol, particularmente grupos tiol de cisterna, presentes en el agente de unión a célula, por ejemplo presentes en un anticuerpo.
En una realización, el grupo G1 es:
En una realización, el grupo G1 es:
En una realización, el grupo G1 es:
en el que el asterisco indica el punto de unión a L1, n es 0 o 1, y m es de 0 a 30. En una realización preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 2, preferentemente de 4 a 8, y de la forma más preferente 4 u 8. Como alternativa, m es de 0 a 50. En esta realización, m es, preferentemente, 10-40 y n es 1.
En una realización, el grupo G1 es:
en el que el asterisco indica el punto de unión a L1, n es 0 o 1, y m es de 0 a 30. En una realización preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 8, preferentemente de 4 a 8, y de la forma más preferente 4 u 8. Como alternativa, m es de 0 a 50. En esta realización, m es, preferentemente, 10-40 y n es 1.
En cada una de las realizaciones anteriores, puede usarse una funcionalidad alternativa en lugar del grupo derivado de maleimida que se muestra a continuación:
en el que el asterisco Indica el enlace con la porción restante del grupo G.
En una realización, el grupo derivado de maleimida está reemplazado por el grupo:
en el que el asterisco indica el enlace a la porción restante del grupo G.
En una realización, el grupo maleimida está reemplazado por un grupo seleccionado entre:
-c (O)o h ,
-o h ,
-NH2,
-s h ,
-C(=0 )CH2D,
en el que D es Cl, Br o i,
-c h o ,
-NHNH2
-c =c h ,
y
-N3 (azida).
En una realización, cuando L1 está presente, G1 es -NH2, -NHMe, -COOH, -OH o -Sh .
En una realización, cuando L1 está presente, G1 es -NH2 o -NHMe. Cualquiera de los grupos puede estar en el extremo N-terminal de una secuencia aminoacídica de L1.
En una realización, cuando L1 está presente, G1 es -NH2, y L1 es una secuencia aminoacídica -X1-X2-, como se ha definido anteriormente en relación a R10.
En una realización, cuando L1 está presente, G1 es COOH. Este grupo puede estar en el extremo C-terminal de una secuencia aminoacídica de L1.
En una realización, cuando L1 está presente, G1 es OH.
En una realización, cuando L1 está presente, G1 es SH.
El grupo G1 puede convertirse de un grupo funcional a otro. En una realización, cuando L1 está presente, G1 es -NH2. Este grupo puede convertirse en otro grupo G1 que comprende un grupo maleimida. Por ejemplo, el grupo -NH2 puede hacerse reaccionar con un ácido o ácido activado (por ejemplo, formas de N-succinimida) de estos grupos G1 que comprende la maleimida mostrada anteriormente.
Por tanto, el grupo G1 puede convertirse en un grupo funcional que sea más adecuado para reacción con un agente de unión a célula.
En otras realizaciones, RL es un grupo que es un precursor para el enlazador que se proporciona con un grupo funcional.
Como se ha indicado anteriormente, en una realización, cuando L1 está presente, G1 es -NH2, -NHMe, -COOH, -OH o -Sh . En una realización adicional, estos grupos se proporcionan en una forma químicamente protegida. Por tanto, la forma protegida químicamente es un precursor para el enlazador que se proporciona con un grupo funcional.
En una realización, G1 es -NH2 en una forma químicamente protegida. El grupo puede estar protegido con un grupo protector carbamato. El grupo protector carbamato puede seleccionarse del grupo que consiste en:
AIIoc, Fmoc, Boc, Troc, Teoc, Cbz y PNZ.
Preferentemente, cuando G1 es -NH2, está protegido con un grupo AIIoc o Fmoc.
En una realización, cuando G1 es -NH2, está protegido con un grupo Fmoc.
El grupo protector químico puede eliminarse para proporcionar un grupo funcional para formar una conexión a un agente de unión a célula. Opcionalmente, este grupo funcional puede después convertirse en otro grupo funcional como se ha descrito anteriormente.
En una realización, el grupo activo es una amina. Esta amina es preferentemente la amina N-terminal de un péptido, y puede estar en la amina del extremo N-terminal de Ios dipéptidos preferidos de la invención.
El grupo activo puede hacerse reaccionar para producir el grupo funcional que se pretende para formar una conexión a un agente de unión a célula.
En otras realizaciones, el enlazador es un precursor para el enlazador que tiene un grupo activo. En esta realización, el enlazador comprende el grupo activo, que está protegido mediante un grupo protector. El grupo protector puede eliminarse para proporcionar el enlazador que tiene un grupo activo.
Cuando el grupo activo es una amina, el grupo protector puede ser un grupo protector de amina, tal como Ios que se describen en Green y Wuts.
El grupo protector es, preferentemente, ortogonal con respecto a otros grupos protectores, cuando están presentes, en el grupo RL.
En algunas realizaciones, el enlazador contiene un grupo funcional electrófilo para la reacción con un grupo funcional nucleófilo en el agente de unión a célula. Los grupos nucleófilos en anticuerpos incluyen, pero sin limitación: (i) (grupos de amina en el extremo N-terminal, (ii) grupos amina de cadena lateral, por ejemplo, lisina, (iii) grupos tiol de cadena lateral, por ejemplo cisterna, y (ív) grupos amino o hidroxilo de azúcar cuando el anticuerpo es glucosilado. Los grupos amina, tiol e hidroxilo son nucleófilos y capaces de reaccionar para formar enlaces covalentes con grupos electrófilos sobre restos enlazadores y reactivos enlazadores, incluidos: (i) grupos maleimida (ii) disulfuros activados, (iii) (ésteres activos, tales como ésteres de NHS (N-hidroxisuccinirnida), ésteres de HOBt (N-hidroxibenzotriazol), haloformiatos y haluros de ácido; (ív) haluros de alquilo y bencilo, tales como haloacetamidas; y (v) aldehidos, cetonas, carboxilo, y, algunos de Ios mismos se ilustran de la siguiente manera:
Ciertos anticuerpos tienen disulfuros intercatenarios reducibles, es decir puentes de cisterna. Los anticuerpos pueden hacerse reactivos para su conjugación con reactivos de enlazador por tratamiento con un agente reductor, tal como DTT (ditiotreitol). Por tanto, cada puente de cisterna formará, teóricamente, dos nucleófilos de tiol reactivos. Se pueden introducir grupos nucleófilos adicionales en antibióticos mediante la reacción de lisinas con 2-iminotiolano (reactivo de Traut) que tiene como resultado la conversión de una amina en un tiol. Pueden introducirse grupos tiol reactivos en el anticuerpo (o fragmento del mismo) introduciendo uno, dos, tres, cuatro o más residuos de cisterna (por ejemplo, preparando anticuerpos mutantes que comprenden uno o más residuo aminoacidicos de cisterna no nativa). El documento US 7521541 enseña el diseño de anticuerpos por introducción de aminoácidos de cisterna reactivos. En algunas realizaciones, un Enlazador tiene un grupo nucleófilo reactivo, que es reactivo con un grupo electrófilo presente en un anticuerpo. Los grupos electrófilos reactivos útiles en un anticuerpo incluyen, pero sin limitación, grupos carbonilaldehido y cetona. El heteroátomo de un grupo nucleófilo de un Enlazador puede reaccionar con un grupo electrófilo en un anticuerpo y formar un enlace covalente con una unidad de anticuerpo. Los grupos nucleófilos útiles en un enlazador incluyen, pero sin limitación, hidrazida, oxima, amino, hidroxilo, hidrazina,
tiosemicarbazona, hidrazina carboxilato y arilhidrazida. El grupo electrófilo en un anticuerpo proporciona un sitio conveniente para la unión a un enlazador.
Otros grupos adecuados para conectar L1 al agente de unión a célula se describen en el documento WO 2005/082023.
Los enlazadores pueden incluir restos peptídicos escindibles por proteasas que comprenden una o más unidades de aminoácidos. Los reactivos enlazadores de péptidos se pueden preparar mediante métodos de síntesis en fase sólida o en fase líquida (E. Schroder y K. Lübke, The Peptides, volumen 1, pág. 76-136 (1965) Academic Press) que son bien conocidos en el campo de la química de péptidos, incluida la química de t-BOC (Geiser y col., "Automation of solid-phase peptide synthesis" en Macromolecular Sequencing y Synthesis, Alan R. Liss, Inc., 1988, pág. 199-218) y química de Fmoc/HBTU (Fields, G. y Noble, R. (1990) "Solid phase peptide synthesis utilizing 9-fluoroenylmethoxycarbonyl amino acids", Int. J. Peptide Protein Res. 35:161-214), en un sintetizador automático, tal como el Rainin Symphony Peptide Synthesizer (Protein Technologies, Inc., Tucson, AZ), o Modelo 433 (Applied Biosystems, Foster City, CA).
Los enlazadores de aminoácido de ejemplo incluyen un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido o un pentapéptido. Los dipéptidos de ejemplo incluyen: valina-citrulina (vc o val-cit), alanina-fenilalanina (af o ala-phe). Los tripéptidos de ejemplo incluyen: glicina-valina-citrulina (gly-val-cit) y glicina-glicina-glicina (gly-gly-gly). Los restos aminoacídicos que comprenden un componente de enlazador aminoacídico incluyen los de origen natural, así como aminoácidos menores y análogos de aminoácidos que no son de origen natural, tal como citrulina. Pueden diseñarse y optimizarse componentes de enlazador aminoacídico en su selectividad para escisión enzimática por enzimas particulares, por ejemplo, por ejemplo, una proteasa asociada a tumor, catepsina B, C and D, o una proteasa de plasmina.
Las cadenas laterales aminoacídicas incluyen las que aparecen en la naturaleza, así como aminoácidos menores y análogos de aminoácidos que no son de origen natural, tal como citrulina. Las cadenas laterales aminoacídicas incluyen hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, bencilo, p-hidroxibencilo, -CH2 0 H,-CH(0 H)CH3, -CH2CH2SCH3 , -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH,-(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO,-(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2 ,-(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2 , 2-piridilmetil-, 3-piridilmetil-, 4-piridilmetil-, fenilo, ciciohexilo, así como las siguientes estructuras:
Cuando las cadena laterales aminoacídicas incluyen otras distintas de hidrógeno (glicina), el átomo de carbono al que la cadena lateral aminoacídica está unida es quiral. Cada átomo de carbono al que está unida la cadena lateral aminoacídica está independientemente en la configuración (S) o (R), o una mezcla racémica. Los reactivos de enlazador a fármaco pueden por tanto ser enantioméricamente puros, racémicos o diastereoméricos.
En realizaciones de ejemplo, las cadenas laterales aminoacídicas se seleccionan entre aminoácidos naturales y no naturales, incluyendo alanina, ácido 2-amino-2-ciclohexilacético, ácido 2-amino-2-fenilacético, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, norleucina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ácido y-aminobutírico, ácido a,a-dimetil yaminobutírico, ácido p,p-dimetil y-aminobutírico, ornitina, y citrulina (Cit).
Un reactivo de enlazador dipeptídico valina-citrulina (val-cit o vc) de ejemplo, útil para la construcción de un intermedio del resto farmacológico PBD-enlazador para conjugación a un agente de unión a célula, por ejemplo, un anticuerpo, que tiene un espaciador de autodestrucción de para-aminobencilcarbamoílo (PAB), tiene la estructura:
en la que Q es alquilo Ci-C8, -0-(alquilo Ci-C8), -halógeno, -NO2 o -CN; y m es un número entero que varía entre 0 4.
Se puede preparar un reactivo enlazador dipeptídico phe-lys (Mtr) de ejemplo que tiene un grupo p-aminobencilo de acuerdo con Dubowchik, y col., (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60, y tiene la estructura:
en la que Mtr es mono-4-metoxitritilo, Q es C1-C8 alquilo, -0-(alquilo Ci -C8), -halógeno, -NO2 o -CN; y m es un número entero que varía entre 0-4.
El "enlazador de autodestrucción" PAB (para-aminobenciloxicarbonilo), une el resto farmacológico al anticuerpo en el conjugado de anticuerpo-fármaco (Cari y col., (1981) J. Med. Chem. 24:479-480; Chakravarty y col., (1983) J. Med. Chem. 26:638-644; US 6214345; US20030130189; US20030096743; US6759509; US20040052793; US6218519; US6835807; US6268488; US20040018194; WO98/13059; US20040052793; US6677435; US5621002; US20040121940; W02004/032828). Otros ejemplos de espaciadores de aut-destrucción además de PAB incluyen, pero sin limitación: (i) compuestos aromáticos que son similares electrónicamente al grupo PAB, tales como derivados de 2-aminoimidazol-5-metanol (Hay y coí., (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 2237), tiazoles (US 7375078), unidades PAB alargadas y múltiples (de Groot y coí., (2001) J. Org. Chem. 66:8815-8830); y orto o paraaminobencilacetales; y (ii) análogos de estiril PAB homologados (documento US 7223837). Pueden usarse espaciadores que sufren ciclación tras la hidrólisis del enlace amida, tales como amidas de ácido 4-aminobutírico sustituidas y sin sustituir (Rodrigues y col. (1995) Chemistry Biology 2:223), sistemas de anillo biciclo[2,2,1] y biciclo[2,2,2] adecuadamente sustituidos (Storm y coí.(1972) J. Amer. Chem. Soc. 94: 5815) y amidas del ácido 2-aminofenilpropiónico (Amsberry, y coí.(1990) J. Org. Chem. 55:5867). La eliminación de fármacos que contienen amina que están sustituidos en la glicina (Kingsbury y coí.(1984) J. Med. Chem. 27: 1447) también son ejemplos de espaciadores de autodestrucción útiles en ADC.
En una realización, un reactivo análogo de PAB dipeptídico de valina-citrulina tiene un grupo a 2,6-dimetilfenilo y tiene la estructura:
Los reactivos enlazadores útiles para Ios conjugados de anticuerpo fármaco de la invención incluyen, pero sin limitación: BMPEO, BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, suFo-EMCS, suFo-GMBS, suFo-KMUS, sulfo-MBS, suFo-SIAB, sulfo-SMCC y suFo-SMPB, y SVSB (succinimidil-(4-vinilsulfona)benzoato) y reactivos de bis-maleimida: DTME, BMB, BMd B, BMH, BMOE, 1,8-bismaleimidodietilenglicol (b M(PEO)2) y 1,11 -bis-maleimidotrietilenglicol (BM(PEO)3), que están disponibles en el mercado en Pierce Biotechnology, Inc., ThermoScientific, Rockford, IL y coI., proveedores de reactivos. Los reactivos de bis-maleimida permiten la unión del grupo tiol libre de un residuo de cisterna de un anticuerpo a un resto de fármaco, marcador o enlazador intermedio que contiene tiol, de una manera secuencial o concurrente. Otros grupos funcionales además de maleimida, que son reactivos con un grupo tiol de un anticuerpo, restp farmacológico PBD o intermedio de enlazador incluyen yodoacetamida, bromoacetamida, vinilpiridina, disulfuro, disulfuro de piridilo, isocianato e isotiocianato.
Otras realizaciones de Ios reactivos enlazadores son: N-succinimidil-4-(2-piridiltio)pentanoato (SPP), propionato de N-succinimidil-3-(2-piridilditio) (SPDP, Carlsson y coI.(1978) Biochem. J. i 73:723-737), ciciohexano-l-carboxilato de succinimidil-4-(N-maleimidometilo) (SMCC), iminotiolano (IT), derivados bifuncionales de imidoésteres (tales como adipimidato de dimetilo HCl), ésteres activos (tales como suberato de disuccinimidilo), aldehidos (tal como glutaraldehído), compuestos de bis-azido (tales como bis (p-azidobenzoil) hexanodiamina), derivados de bis-diazonio (tales como bis-(p-diazoniobenzoil)-etilendiamina), diisocianatos (tales como 2,6-diisocianato de tolueno) y compuestos de flúor bis-activo (tales como 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenceno). También pueden obtenerse reactivos de enlazador útiles mediante otras fuentes comerciales, tales como Molecular Biosciences lnc.(Boulder, CO), o sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en Toki y coI., (2002) J. Org. Chem. 67:1866-1872; US 6214345; WO 02/088172; US 2003130189; US2003096743; WO 03/026577; WO 03/043583; y WO 04/032828.
El enlazador puede ser un enlazador de tipo dendritico para una unión covalente de más de un grupo farmacológico a través de un resto enlazador ramificado multifuncional a un anticuerpo (documento US 2006/116422; US 2005/271615; de Groot y coI., (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42:4490-4494; Amir y coI. (2003) Angew. Chem. Int. Ed.
42:4494-4499; Shamis y coI. (2004) J. Am. Chem. Soc. 126:1726-1731; Sun y coI., (2o02) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:22i 3-2215; Sun y coI., (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768; King y coI. (2002) Tetrahedron Letters 43: 1987- i 990). Los enlazadores dendriticos pueden aumentar la proporción molar del fármaco con respecto al anticuerpo, es decir la carga, que está relacionada con la potencia del ADC. Por lo tanto, cuando un anticuerpo porta solo un grupo tiol de cisterna reactivo, una multitud de grupos farmacológicos pueden unirse a través de un enlazador dendritico o ramificado.
Una realización de ejemplo de un enlazador de tipo dendritico tiene la estructura:
en la que el asterisco indica el punto de unión a la posición N10 de un resto PBD.
Ciertas realizaciones de RL/RL'
En determinadas realizaciones de conjugados de la presente invención, L-RL' puede ser de fórmula X:
en la que Q se selecciona de un enlace simple, y un grupo de fórmulas Q1 o Q2:
en las que N muestra dónde el grupo se une al N10 del resto PBD;
rqi y rq2 se seleccionan independientemente de entre H y metilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropileno; y
CBA representa el agente de unión celular.
Por lo tanto, el grupo de fórmula X se selecciona de entre las siguientes fórmulas X-l, X-II y X-III, dependiendo de Q:
En algunas realizaciones, RQ1 y RQ2 son H. En otra realización, RQ1 y RQ2 son metilo. En realizaciones adicionales, uno de RQ1 y RQ2 es H y el otro es metilo; en estas realizaciones, el átomo de carbono al que están unidos es un centro quiral.
En algunas realizaciones, Q es un enlace sencillo.
En otras realizaciones, Q es
(Q1 )■
En realizaciones adicionales, Q es
Los conjugados en los L-RL' es de fórmula XI se pueden formar a partir de compuestos en los que RL es de fórmula
en la que R, RQ1, RQ2 y Q son como se define para el grupo de fórmula X.
Las preferencias expresadas para el grupo de fórmula X se aplican igualmente a la fórmula XI.
Agente de unión a célula
Un agente de unión a célula puede ser de cualquier tipo e incluye péptidos y no péptidos. Estos pueden incluir anticuerpos o un fragmento de un anticuerpo que contiene al menos un sitio de unión, linfocinas, hormonas, factores de crecimiento, moléculas transportadoras de nutrientes y cualquier otra molécula o sustancia de unión a célula.
Péptidos
En una realización, el agente de unión a célula es un péptido cíclico o lineal que comprende 4-30, preferentemente 6-20, residuos de aminoácidos contiguos. En esta realización, es preferente que un agente de unión celular esté unido a un compuesto monomérico o dimérico de pirrolobenzodiacepina.
En una realización, el agente de unión a célula comprende un péptido que se une a integrina civp6. El péptido puede ser selectivo para civp6 sobre XYS.
En una realización, el agente de unión celular comprende el polipéptido A20FMDV-Cys. El A20FMDV-Cys tiene la secuencia: NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC. Como alternativa, se puede usar una variante de la secuencia A20FMDV-Cys en la que uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez residuos de aminoácidos están sustituidos por otro residuo de aminoácido. Además, el polipéptido puede tener la secuencia n a v x x x x x x x x x x x x x x x r t c .
Anticuerpos
El término "anticuerpo" se utiliza en el presente documento en el sentido más amplio y se refiere específicamente a anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada (Miller y coI., (2003) Jour. of ImmunologY 170:4854-4861). Los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos o derivados de otras especies. Un anticuerpo es una proteína generada por el sistema inmunitario que es capaz de reconocer y unirse a un antígeno específico. (JanewaY, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno BiologY, 5a Ed., Garland Publishing, Nueva York). En general, un antígeno diana tiene numerosos sitios de unión, también denominados epítopos, reconocidos por CDR en múltiples anticuerpos. Cada anticuerpo que se une específicamente a un epítopo diferente tiene una estructura diferente. Por lo tanto, un antígeno puede tener más de un anticuerpo correspondiente. Un anticuerpo incluYe una molécula de inmunoglobulina de longitud completa o una porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina de longitud completa, es decir, una molécula que contiene un sitio de unión a antígeno que se une de forma inmunoespecífica a un antígeno de una diana de interés o parte de la misma, incluYendo dichas dianas, pero sin limitación, células cancerosas u otras células que producen anticuerpos autoinmunitarios asociados a una enfermedad autoinmunitaria. La inmunoglobulina puede ser de cualquier tipo (por ejemplo IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgGI, lgG2, lgG3, lgG4, IgAl y lgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden proceder de cualquier especie, incluYendo de origen humano, murino o de conejo.
Los "fragmentos de anticuerpos" comprenden una porción de un anticuerpo de longitud completa, en general, la región de unión a antígeno o variable del mismo. Ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluYen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 Y scFv; diacuerpos; anticuerpos lineales; fragmentos producidos mediante una biblioteca de expresión en Fab, anticuerpos antiidiotípicos (anti-ld), CDR (región determinante de la complementariedad) y fragmentos de unión a epítopo de cualquiera de Ios anteriores que se unen inmunoespecíficamente a antígenos de células cancerosas, antígenos virales o antígenos microbianos, moléculas de anticuerpo monocatenarias; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
La expresión "anticuerpo monoclonal", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir Ios anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones naturales, que pueden estar presentes en cantidades minoritarias. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, estando dirigidos contra un único sitio antigénico. Además, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales que incluYen anticuerpos diferentes dirigidos contra determinantes diferentes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal está dirigido contra un único determinante sobre el antígeno. Además de su especificidad, Ios anticuerpos monoclonales son ventajosos en cuanto a que pueden sintetizarse no contaminados por otros anticuerpos. El modificador "monoclonal" indica la naturaleza del anticuerpo como obtenido de una población sustancialmente homogénea y no debe interpretarse como que requiere la producción del anticuerpo mediante cualquier procedimiento concreto. Por ejemplo, Ios anticuerpos monoclonales que se van a usar de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante el método del hibridoma descrito por primera vez por Kohler, y coI., (1975) Nature 256:495, o pueden prepararse mediante procedimientos de ADN recombinante (véase el documento US 4816567). Los anticuerpos monoclonales pueden también aislarse de bibliotecas de anticuerpos de fagos usando las técnicas descritas en Clackson y coI., (1991) Nature, 352:624-628; Marks y coI., (1991) J. MoI. BíoI., 222: 581-597 o de ratones transgénicos que llevan un sistema de inmunoglobulina completamente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinión 20(4):450-459).
Los anticuerpos monoclonales del presente documento incluYen específicamente anticuerpos “quiméricos" en Ios que una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las correspondientes secuencias en Ios anticuerpos derivados de una especie concreta o pertenecientes a una clase o subclase de anticuerpo concreto, mientras que el grupo de la(s) cadena(s) es idéntico u homólogo a las secuencias correspondientes en Ios anticuerpos derivados de otra especie o pertenecientes a otra clase o subclase de anticuerpos concretos, así como
fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada (documento US 4816567; y Morrison y col., (1984) Proc. Nati. Acad. Scí. USA, 81: 6851-6855). Los anticuerpos quiméricos incluyen anticuerpos “primatizados” que comprenden secuencias de unión a antígeno del dominio variable derivadas de un primate no humano (p. ej., mono del viejo mundo o simio) y secuencias de la región constante humana.
En el presente documento, un “anticuerpo intacto” es uno que comprende dominios VL y VH, así como un dominio constante de la cadena ligera (CL) y dominios constantes de la cadena pesada, CH1, CH2 y CH3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de la secuencia nativa (p. ej., dominios constantes de la secuencia nativa humana) o una variante de la secuencia de aminoácidos de los mismos. El anticuerpo intacto puede tener una o más “funciones efectoras”, que hacen referencia a las actividades biológicas atribuibles a la región Fc (una región Fc de la secuencia nativa o una región Fc de la variante de la secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo. Los ejemplos de funciones efectoras de anticuerpos incluyen la unión a C1 q; citotoxicidad dependiente del complemento; unión al receptor Fc; citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC); fagocitosis; y regulación por disminución de los receptores de superficie, tal como el receptor de células B y BCR. En función de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos intactos se pueden asignar a diferentes "clases" Hay cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, e IgM, y varios de éstos pueden además dividirse en “subclases” (isotipos), por ejemplo, IgGI, lgG2, lgG3, lgG4, IgA e lgA2. Los dominios constantes de la cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de anticuerpos se denominan a, 6, e, y y |j, respectivamente. Las estructuras de las subunidades y las configuraciones tridimensionales de diferentes clases de inmunoglobulinas son bien conocidas.
Humanización
Técnicas para reducir la inmunogenicidad in vivo de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo no humano incluye las denominadas "humanización".
Un "anticuerpo humanizado" se refiere a un polipéptido que comprende al menos una porción de una región variable modificada de un anticuerpo humano en el que una porción de la región variable, preferentemente una porción sustancialmente menor que el dominio variable humano intacto, se ha sustituido por la secuencia correspondiente de una especie no humana y en el que la región variable modificada está unida al menos a otra parte de otra proteína, preferiblemente la región constante de un anticuerpo humano. La expresión "anticuerpos humanizados" incluye anticuerpos humanos en los que uno o más residuos de aminoácidos de la región determinante de la complementariedad ("CDR") y/o uno o más residuos de aminoácidos de la región marco ("FW" o "FR") están sustituidos por residuos de aminoácidos de sitios análogos en roedores u otros anticuerpos no humanos. La expresión "anticuerpo humanizado" también incluye una variante de secuencia de aminoácidos de inmunoglobulina o fragmento de la misma que comprende una FR que tiene sustancialmente la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina humana y una CDR que tiene sustancialmente la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina no humana.
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. O, visto de otro modo, un anticuerpo humanizado es un anticuerpo humano que también contiene secuencias seleccionadas de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) en lugar de las secuencias humanas. Un anticuerpo humanizado puede incluir sustituciones conservadoras de aminoácidos o residuos no naturales de la misma especie o de una diferente que no alteran significativamente su unión y/o la actividad biológica. Dichos anticuerpos son anticuerpos quiméricos que contienen secuencias mínimas derivadas de inmunoglobulinas no humanas.
Hay diversas técnicas de humanización, que incluyen "injerto de CDR", "selección guiada", "desinmunización", "resurfacing" (también conocido como "recubrimiento"), "anticuerpos compuestos", "optimización del contenido de cadenas humanas" y reorganización de marcos.
Injerto de CDR
En esta técnica, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que los residuos de una región determinante de la complementariedad (CDR) del receptor son sustituidos por residuos de una CDR de una especie no humana (anticuerpo donante), tal como ratón, rata, camello, bóvido, cabra o conejo que tenga las propiedades deseadas (en efecto, las CDR no humanas se "injertan" en el marco humano). En algunos casos, los residuos de la región marco (FR) de la inmunoglobulina humana son reemplazados por residuos no humanos correspondientes (esto puede suceder cuando, por ejemplo, un residuo de FR particular tiene un efecto significativo sobre la unión al antígeno).
Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor ni en la CDR importada o las secuencias marco. Estas modificaciones se efectúan para perfeccionar y optimizar adicionalmente el funcionamiento de los anticuerpos. Por lo tanto, en general, un anticuerpo humanizado comprenderá todos o al menos uno, y, en un aspecto dos, dominios variables en los que todas o todos los bucles
hipervariables corresponden a Ios de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las reglones FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado también comprenderá al menos una porción de una región constante de inmunoglobulina (Fc) o de una inmunoglobulina humana.
Selección guiada
El método consiste en combinar la Vh o Vl dominio de un anticuerpo no humano dado específico para un epítopo particular con un V humanoH o Vl la biblioteca y Ios dominios V humanos específicos se seleccionan contra el antígeno de interés. Este VH humano seleccionado se combina a continuación con una biblioteca VL para generar una combinación VHxVL completamente humana. El método se describe en Nature Biotechnology (N.Y.) 12, (1994) 899:-903.
Anticuerpos compuestos
En este método, dos o más segmentos de la secuencia de aminoácidos de un anticuerpo humano se combinan dentro de la molécula de anticuerpo final. Se construyen combinando múltiples segmentos de secuencias VH y VL humanas en combinaciones que limitan o evitan epítopos de células T humanas en las regiones finales del anticuerpo compuesto V. Cuando sea necesario, Ios epítopos de células T se limitan o se evitan mediante el intercambio de segmentos de la región V que contribuyen o codifican un epítopo de células T con segmentos alternativos que evitan Ios epítopos de células T. Este método se describe en el documento US 2008/0206239 A l. Desinmunización
Este método implica la eliminación de epítopos de células T humanas (u otras segundas especies) de las regiones V del anticuerpo terapéutico (u otra molécula). La secuencia de la región V de anticuerpos terapéuticos se analiza para determinar la presencia de motivos de unión a MHC de clase II mediante, por ejemplo, por ejemplo, comparación con bases de datos de motivos de unión a MHC (tales como la base de datos "motivos" alojada www.wehi.edu.au). Como alternativa, Ios motivos de unión al MHC de clase II pueden identificarse usando métodos computacionales de enhebrado como Ios ideados por Altuvia y col., (J. MoI. BíoI. 249 244-250 (1995)); en estos métodos, se están analizando péptidos superpuestos consecutivos de las secuencias de la región V para determinar sus energías de unión a las proteínas del MHC de clase II. Estos datos pueden combinarse después con información sobre otras características de la secuencia que se relacionan con péptidos presentados con éxito, tales como anfipaticidad, motivos de Rothbard y sitios de escisión para la catepsina B y otras enzimas de procesamiento.
Una vez que se han identificado Ios epítopos potenciales de células T de la segunda especie (por ejemplo, de ser humano), se eliminan mediante la alteración de uno o más aminoácidos. Los aminoácidos modificados generalmente están dentro del propio epítopo de células T, pero también pueden estar adyacentes al epítopo en términos de la estructura primaria o secundaria de la proteína (y, por lo tanto, pueden no ser adyacentes en la estructura primaria). Más normalmente, la alteración se produce a modo de sustitución pero, en algunas circunstancias, la adición o deleción de aminoácidos será más apropiada.
Todas las alteraciones se pueden lograr mediante tecnología de ADN recombinante, de modo que la molécula final se puede preparar mediante expresión a partir de un huésped recombinante usando métodos bien establecidos, tales como mutagénesis dirigida al sitio. Sin embargo, también es posible el uso de química proteica o cualquier otro medio de alteración molecular.
Resurfacing
Este método implica:
(a) determinar la estructura conformacional de la región variable del anticuerpo no humano (por ejemplo, de roedor) (o fragmento del mismo) construyendo un modelo tridimensional de la región variable de anticuerpo no humano;
(b) generar alineaciones de secuencia usando distribuciones de accesibilidad relativa de estructuras cristalográficas de rayos X de un número suficiente de cadenas pesadas y ligeras de la región variable de anticuerpos no humanos y humanos para proporcionar un conjunto de posiciones de marco de las cadena pesada y ligera, en la que las posiciones de alineación son idénticas en el 98 % del número suficiente de cadenas ligeras y pesadas de anticuerpos no humanos;
(c) definir para el anticuerpo no humano que se va a humanizar, un conjunto de restos de aminoácidos expuestos a la superficie de las cadenas pesada y ligera usando el conjunto de posiciones de marco generadas en la etapa (b);
(d) identificar a partir de secuencias de aminoácidos de anticuerpos humanos un conjunto de restos de aminoácidos expuestos a la superficie de cadenas pesadas y ligeras que es más estrechamente idéntico al conjunto de residuos de aminoácidos expuestos en la superficie definidos en la etapa (c), en la que las cadena pesada y ligera del anticuerpo humano está o no apareadas de forma natural;
(e) sustituir, en la secuencia de aminoácidos del anticuerpo no humano que se va a humanizar, el conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de las cadena pesada y ligera definido en la etapa (c) con el conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de las cadenas pesada y ligera identificado en la etapa (d);
(f) construir un modelo tridimensional de la región variable del anticuerpo no humano que resulta de la sustitución especificada en la etapa (e);
(g) identificar, comparando los modelos tridimensionales construidos en las etapas (a) y (f), cualquier resto de aminoácido de los conjuntos identificados en las etapas (c) o (d), que están dentro de 5 Angstroms de cualquier átomo de cualquier resto de las regiones determinantes de complementariedad del anticuerpo no humano que se va a humanizar; y
(h) cambiar cualquier resto identificado en la etapa (g) del resto de aminoácido humano al no humano original para definir de este modo un conjunto humanizante de anticuerpos no humanos de restos de aminoácidos expuestos en la superficie; con la condición de que la etapa (a) no tenga que realizarse primero, pero debe realizarse antes de la etapa (g).
Sobrehumanización
El método compara la secuencia no humana con el repertorio genético de la línea germinal humana funcional. Se seleccionan los genes humanos que codifican estructuras canónicas idénticas o estrechamente relacionadas con las secuencias no humanas. Los genes humanos seleccionados con mayor homología dentro de las CDR se eligen como donantes de FR. Finalmente, las CDR no humanas se injertan en estas FR humanas. Este método se describe en la patente WO 2005/079479 A2.
Optimización del contenido de cadenas humanas
Este método compara la secuencia no humana (por ejemplo, de ratón) con el repertorio de genes de la línea germinal humana y las diferencias se puntúan como contenido de la cadena humana (HSC) que cuantifica una secuencia a nivel de potenciales epítopos de células T/MHC. La secuencia diana se humaniza después maximizando su HSC en lugar de usando una medida de identidad global para generar múltiples variantes humanizadas diversas (descritas en Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998).
Reorganización del marco
Las CDR del anticuerpo no humano se fusionan en marco a grupos de ADNc que abarcan todos los marcos del gen de la línea germinal humanos de cadenas pesada y ligera conocidas. A continuación, os anticuerpos humanizados se seleccionan mediante, por ejemplo, panning de la biblioteca de anticuerpos de expresión en fagos. Esto se describe en Methods 36, 43-60 (2oo5).
Ejemplos de agentes de unión a célula incluyen los agentes descritos para usar en el documento WO 2007/085930, que se incorpora en el presente documento.
Los antígenos asociados a tumores y los anticuerpos afines para su uso en realizaciones de la presente invención se enumeran a continuación.
a n t íg e n o s a s o c ia d o s a l t u m o r y a n t ic u e r p o s e s p e c íf ic o s
(1) BMPR1B (receptor de proteína morfogenética ósea tipo IB)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM_001203
versión en Genbank n.o NM_001203.2 Gl: 169790809
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012, 14:06
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_001194
versión en Genbank n.o NP_001194.1 Gl: 4502431
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012, 14:06
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Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM_003486
versión en Genbank n.o NM_003486.5 Gl: 71979931
Fecha de actualización del registro de Genbank: 27 de junio de 2012, 12:06
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_003477
versión en Genbank n.o NP_003477.4 Gl: 71979932
Fecha de actualización del registro de Genbank: 27 de junio de 2012, 12:06
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Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_012449
versión en Genbank n.o NM_012449.2 Gl: 22027487
Fecha de actualización del registro de Genbank: 9 de septiembre de 2012, 14:57
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_036581
versión en Genbank n.o NP_036581.1 Gl: 9558759
Fecha de actualización del registro de Genbank: 9 de septiembre de 2012, 14:57
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(4) 0772P (CA125, MUC16)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AF361486
versión en Genbank n.o AF361486.3 Gl: 34501466
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 201007:56
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAK74120
versión en Genbank n.0 AAK74120.3 Gl: 34501467
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 201007:56
Referencias
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(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, factor potenciador de megacariocitos, mesotelina)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_005823
versión en Genbank n.o NM_005823.5 Gl: 293651528
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de septiembre de 2012 13:47
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_005814
versión en Genbank n.o NP_005814.2 Gl: 53988378
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de septiembre de 2012 13:47
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(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, familia de transportadores de solutos 34 (fosfato sódico), miembro 2, transportador de fosfato dependiente de sodio de tipo II, 3b)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_006424
versión en Genbank n.o NM_006424.2 Gl: 110611905
Fecha de actualización del registro de Genbank: 22 de julio de 201215:39
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_006415
versión en Genbank n.o NP_006415.2 Gl: 110611906
Fecha de actualización del registro de Genbank: 22 de julio de 201215:39
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Nucleótido
Registro en Genbank n.o AB040878
versión en Genbank n.o AB040878.1 Gl: 7959148
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de agosto de 2006, 17:4o
Polipéptido
Registro en Genbank n.0 BAA95969
versión en Genbank n.o BAA95969.1 Gl: 7959149
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de agosto de 2006, 17:40
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(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008016Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 gene) Nucleótido
Registro en Genbank n.o AY358628
versión en Genbank n.o AY358628.1 Gl: 37182377
Fecha de actualización del registro de Genbank: 1 de diciembre de 200904:15
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAQ88991
versión en Genbank n.o AAQ88991.1 Gl: 37182378
Fecha de actualización del registro de Genbank: 1 de diciembre de 200904:15
Referencias
Ross y col. (2002) Cáncer Res. 62:2546-2553; documento US2003/129192 (Reivindicación 2); documento US2004/044180 (Reivindicación 12); documento US2004/044179 35 (Reivindicación 11); documento US2003/096961 (Reivindicación 11); documento US2003/232056 (Ejemplo 5); documento W02003/105758 16 (Reivindicación l2); documento US2003/206918 (Ejemplo 5); documento EP1347046 (Reivindicación 1); documento W02003/025148 (Reivindicación 20); Gl: 37182378.
(9) ETBR (receptor de endotelina tipo B)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AY275463
versión en Genbank n.o AY275463.1 Gl: 30526094
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20102:26
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAP32295
versión en Genbank n.o AAP32295.1 Gl: 30526095
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20102:26
Referencias
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documento W02001/77172 (Reivindicación 1; páginas 297-299); documento US2003/109676; documento US6518404 (Fig. 3); documento US5773223 (Reivindicación la; Col 31-34); documento W02004/001004.
(10) MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM_017763
versión en Genbank n.o NM_017763.4 Gl: 167830482
Fecha de actualización del registro de Genbank: 22 de Julio de 20120:34
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_060233
versión en Genbank n.o NP_060233.3 Gl: 56711322
Fecha de actualización del registro de Genbank: 22 de Julio de 20120:34
Referencias
Documento W02003/104275 (Reivindicación 1); documento W02004/046342 (Ejemplo 2); documento W02003/042661 (Reivindicación 12); documento W02003/083074 (Reivindicación l4; Página 6l); documento W02003/018621 (Reivindicación i); documento W02003/024392 (Reivindicación 2; Fig. 93); documento WO2001/66689 (Ejemplo 6); LocusID: 54894.
(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gen 1 asociado al cáncer de próstata, proteína 1 asociada al cáncer de próstata, antígeno epitelial de seis dominios transmembrana de la próstata 2, proteína de seis dominios transmembrana de la próstata)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AF455138
versión en Genbank n.o AF455138.1 Gl: 22655487
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20101:54
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAN04080
versión en Genbank n.o AAN04080.1 Gl: 22655488
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20101:54
Referencias
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(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRIM48, canal catiónico receptor de potencial transitorio 5, subfamilia M, miembro 4)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_017636
versión en Genbank n.o NM_017636.3 Gl: 304766649
Fecha de actualización del registro de Genbank: 29 de Junio de 2012, 11:27
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_060106
versión en Genbank n.o NP_060106.2 Gl: 21314671
Fecha de actualización del registro de Genbank: 29 de Junio de 2012, 11:27
Referencias
Xu, X.Z., y coi., Pi-oc. Nati. Acad. ScI. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. BIoI. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003)); documento US2003/143557 (Reivindicación 4); documento W02000/40614 (Reivindicación 14; páginas 100-103); documento W02002/10382 (Reivindicación 1; Fig 9A); documento W02003/042661 (Reivindicación 12); documento W02002/30268 (Reivindicación 27; Página 391); documento US2003/219806 (Reivindicación 4); documento WO2001/62794 (Reivindicación 1014; Fig. 1A-D); MIM: 606936. (12) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, factor de crecimiento derivado de teratocardnoma) Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM_003212
versión en Genbank n.o NM_003212.3 Gl: 292494881
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012 14:27
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_003203
versión en Genbank n.o NP_003203.1 Gl: 4507425
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012 14:27
Referencias
Ciccodicola, a ., y coI. EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991)); documento US2003/224411 (Reivindicación 1); documento W02003/083041 (Ejemplo 1); documento W02003/034984 (Reivindicación l2); documento w O2002/88170 (Reivindicación 2; páginas 52-53); documento W02003/024392 (Reivindicación 2; Fig. 58); documento WO2o02/16413 (Reivindicación 1; Página 94-95, 105); documento W02002/22808 (Reivindicación 2; Fig. 1); documento US5854399 (Ejemplo 2; Col 17-18); documento US5792616 (Fig. 2); MIM: 187395.
(14) CD21 (CR2 (receptor 2 del complemento) o C3DR (C3d/receptor del virus de Epstein Barr) o Hs. 73792) Nucleótido
Registro en Genbank n.o M26004
versión en Genbank n.o M26004.1 Gl: 181939
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA35786
versión en Genbank n.o AAA35786.1 Gl: 18194o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47
Referencias
Fujisaku y coI. (1989) J. BIoI. Chem. 264 (4):2118-2125); Weis J.J., y coI. J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988; Moore M., y coI. Proc. Nati. Acad. ScI. U.S.A. 84, 9194-9198, 1987; Barel M., y coI. MoI. Immunol. 35, 1025-1031, 1998; Weis J.J., y coI. Proc. Nati. Acad. ScI. U.S.A. 83, 5639-5643, 1986; Sinha S.K., y coI. (1993) J. Immunol. 150, 5311 5320; documento W02004/045520 (Ejemplo 4); documento US2004/005538 (Ejemplo 1); documento W02003/062401 (Reivindicación 9); documento W02004/045520 (Ejemplo 4); documento WO91/02536 (Fig 9.1 9.9); documento W02004/020595 (Reivindicación 1); Registro: P20023; Q13866; Q14212; EMBL; M26004; AAA35786.1.
(15) CD79b (CD79B, CD79& IGb (beta asociado a inmunoglobulina), B29)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_000626
versión en Genbank n.o NM_000626.2 Gl: 90193589
Fecha de actualización del registro de Genbank: 26 de junio de 2012 a las 13:53
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_000617
versión en Genbank n.o NP_000617.1 Gl: 11038674
Fecha de actualización del registro de Genbank: 26 de junio de 2012 a las 13:53
Referencias
Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126-4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller y col. (1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621-1625); documento W02004/016225 (reivindicación 2, Fig. 140); documento W02003/087768, documento Us2004/101874 (Reivindicación 1, página 102); documento WO2o03/062401 (Reivindicación 9); documento WO2002/78524 (Ejemplo 2); documento US2002/150573 (Reivindicación 35 5, página 15); documento US5644033; documento Wo 2oo3/048202 (Reivindicación 1, páginas 306 y 309); documento WO 99/58658, documento US6534482 (reivindicación 13, Fig. 17A/B); documento W02000/55351 (reivindicación 11, páginas 1145 1146); MIM: 147245
(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (proteína 5 la de anclaje para fosfatasa que contiene el dominio SH2), s p a p ib , s p a p ic )
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM_030764
versión en Genbank n.o NM_030764.3 Gl: 22743028o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de junio de 2012, 00:30
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_110391
versión en Genbank n.o NP_110391.2 Gl: 19923629
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de junio de 2012, 00:30
Referencias
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(17) HER2 (ErbB2)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o M11730
versión en Genbank n.oM11730.1 Gl: 183986
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA75493
versión en Genbank n.o AAA75493.1 Gl: 30684o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47
Referencias
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documento W02003/089904 (Reivindicación 9); documento W02003/016475 (Reivindicación 1); documento US2003/118592; documento W02003/008537 (Reivindicación 1); documento W02003/055439 (Reivindicación 29; Fig. 1A-B); documento W02003/025228 (Reivindicación 37; Fig. 5C); documento 20 WO2002/22636 (Ejemplo 13; páginas 95-107); documento W02002/12341 (Reivindicación 68; Fig. 7); documento WO2002/13847 (Página 71-74); documento w O2002/14503 (Página 114-117); documento WO2001/53463 (Reivindicación 2; páginas 41-46); documento W02001/41787 (Página 15); documento W02000/44899 (Reivindicación 52; Fig. 7); documento W02000/20579 (Reivindicación 3; Fig. 2); documento US5869445 (Reivindicación 3; Col 31-38); documento WO9630514 (Reivindicación 2; páginas 56-61); documento Ep 1439393 (Reivindicación 7); documento WO2004/04336i (Reivindicación 7); documento w O2004/022709; documento w O2001/00244 25 (Ejemplo 3; Fig. 4); Registro: P04626; EMBL; M11767; AAA35808.1. EMBL; M11761; AAA35808.1
a n t ic u e r p o s
Abbott: documento US20110177095
Por ejemplo, un anticuerpo que comprende CDR que tienen al menos un 80 % de identidad de secuencia con las CDR que tienen secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 (CDR-H1), SEQ ID NO: 4 (CDR-H2), SEQ ID NO: 5 (CDR-H3), SEQ ID NO: 104 y/o SEQ ID NO: 6 (CDR-L1), SEQ ID NO: 7 (CDR-L2) y SEQ ID NO: 8 (CDR-L3), en el que el anticuerpo anti-HER2 o el fragmento de unión anti-HER2 tiene una inmunogenicidad reducida en comparación con un anticuerpo que tiene una VH de SEQ ID NO: 1 y una VL de SEQ ID NO: 2.
Biogen: documento US20100119511 Por ejemplo, números de registro en la ATCC: PTA-10355, PTA-10356, PTA-10357, PTA-10358
Por ejemplo, una molécula de anticuerpo purificado que se une a HER2 que comprende las seis CDR de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en BnB71F10 (SEQ ID NO: 11, 13), BIIB69A09 (SEQ ID NO: 15, 17); BIIB67F10 (SEQ ID NO: 19, 21); BIIB67F11 (SEQ. ID NO: 23, 25), BIIB66A12 (SEQ ID NO: 27, 29), BIIB66C01 (SEQ ID NO: 31, 33), BIIB65C10 (SEQ ID NO: 35, 37), BIIB65H09 (SEQ ID NO: 39, 41) y BIIB65B03 (SEQ ID NO: 43, 45), o CDR que son idénticas o que no tienen más de dos alteraciones con respecto a dichas CDR.
Herceptin (Genentech) - documento US 6.054.297; n.0 de registro en la ATCC CRL-10463 (Genentech) Pertuzumab (Genentech)
documento US20110117097
por ejemplo, véanse las SEQ ID No. 15 y 16, SEQ ID No. 17 y 18, SEQ ID No.23 y 24 y números de registro en la ATCC HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12697.
US20090285837
US20090202546
por ejemplo, números de registro en la ATCC: HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12698.
documento US20060088523
- por ejemplo, números de registro en la ATCC: HB-12215, HB-12216
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende las secuencias de aminoácidos variables de la cadena ligera y variables de la cadena pesada en las SEQ ID No.3 y 4, respectivamente.
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende una secuencia de aminoácidos de LA cadena ligera seleccionada de las SEQ ID No. 15 y 23, y una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada seleccionada de las SEQ ID No. 16 y 24
documento US20060018899
- por ejemplo, números de registro en la ATCC: (7C2) HB-12215, (7F3) HB-12216, (4D5) CRL-10463, (2C4) HB-12697.
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID No.23, o una variante desamidada y/u oxidada de la misma.
documento US2011/0159014
- por ejemplo, un anticuerpo que tiene un dominio variable de la cadena ligera que comprende las regiones hipervariables de SEQ ID NO: 1 ".
- Por ejemplo, un anticuerpo que tiene un dominio variable de la cadena pesada que comprende las regiones hipervariables de SEQ ID NO: 2.
documento US20090187007
Glicotopo: anticuerpo TrasGEX http://www.glycotope.com/pipeline
Por ejemplo, véase International Joint Cáncer Institute y Changhai Hospital Cáncer Cent: HMTI-Fc Ab - Gao J., y col. BMB Rep. 31 de octubre de 2009; 42(10):636-41.
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(18) NCA (CEACAM6)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o M18728
versión en Genbank n.0 M18728.1 Gl: 189084
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:48
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA59907
versión en Genbank n.o AAA59907.1 Gl: 189085
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:48
Referencias
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EMBL; M18728.
(19) MDP (DPEP1)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o BC017023
versión en Genbank n.o BC017023.1 Gl: 16877538
Fecha de actualización del registro de Genbank: 6 de marzo de 201213:00
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAH17023
versión en Genbank n.o AAH17023.1 Gl: 16877539
Fecha de actualización del registro de Genbank: 6 de marzo de 2012 13:00
Referencias
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(20) IL20R-alfa (IL20Ra, ZCYTOR7)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AF184971
versión en Genbank n.o AF184971.1 Gl: 6013324
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 22:0o
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAF01320
versión en Genbank n.o AAF01320.1 Gl: 6013325
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 22:0o
Referencias
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(21) Brevican (BCAN, BEHAB)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 AF229053
versión en Genbank n.o AF229053.1 Gl: 10798902
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20100:58
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAG23135
versión en Genbank n.o AAG23135.1 Gl: 10798903
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20100:58
Referencias
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(22) EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_004442
versión en Genbank n.o NM_004442.6 Gl: 111118979
Fecha de actualización del registro de Genbank: 8 de septiembre de 2012, 16:43
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_004433
versión en Genbank n.o NP_004433.2 Gl: 21396504
Fecha de actualización del registro de Genbank: 8 de septiembre de 2012, 16:43
Referencias
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(23) ASLG659 (B7h)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AX092328
versión en Genbank n.o AX092328.1 Gl: 13444478
Fecha de actualización del registro de Genbank: 26 de enero de 2011 07:37
Referencias
documento US2004/0101899 (Reivindicación 2); documento W02003104399 (Reivindicación 11); documento W02004000221 (Fig. 3); documento US2003/165504 (Reivindicación i); documento US2003/124140 (Ejemplo 2); documento US2003/065i 43 (Fig 60); documento W02002/102235 (Reivindicación 13; Página 299); documento US2003/091580 (Ejemplo 2); documento W02002/10187 (Reivindicación 6; Fig. 10); documento W02001/94641 (Reivindicación l2; Fig. 7b); documento W02002/02624 (Reivindicación 13; Fig. 1A-1B); documento US2002/034749 (Reivindicación 54; páginas 45-46); Documento W02002/06317 (Ejemplo 2; páginas 320-321, reivindicación 34; páginas 321-322); documento WO2002/71928 (Página 468-469); Documento W02002/02587 (Ejemplo i; Fig. i); documento W02001/40269 (Ejemplo 3; Páginas 190-192); Documento W02000/36107 (Ejemplo 2; páginas 205 207); documento WO2004/o53079 (Reivindicación 12); documento W02003/004989 (Reivindicación i); documento WO2002/71928 (página 233 -234, 452 -453); documento WO 01/16318.
(24) PSCA (precursor del antígeno de células madre de próstata)
N u c le ó tid o
Registro en Genbank n.0 AJ297436
versión en Genbank n.o AJ297436.1 Gl: 9367211
Fecha de actualización del registro de Genbank: 1 de febrero de 2011 11:25
Polipéptido
Registro en Genbank n.o CAB97347
Versión en Genbank n.o CAB97347.1 Gl: 9367212
Fecha de actualización del registro de Genbank: 1 de febrero de 2011 11:25
Referencias
Reiter R.E., y col. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998; Gu Z., y col. Oncogene 19,1288-1296, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783-788; documento W02004/022709; documento EP1394274 (Ejemplo 11); documento US2004/018553 (Reivindicación 17); documento W02003/008537 (Reivindicación 1); documento Wo 2002/81646 (Reivindicación 1; Página 164); documento W02003/003906 (Reivindicación 10; Página 288); documento W02001/40309 (Ejemplo 1; Fig. 17); documento US2001/055751 (Ejemplo 1; Fig. 1b); documento W02000/32752 (Reivindicación 18; Fig. 1); documento WO98/51805 (Reivindicación 17; Página 97); documento W098/51824 (Reivindicación 10; Página 94); documento W098/40403 (Reivindicación 2; Fig. 1B); Registro: 043653; EMBL; AF043498); AAC39607.1
(25) GEDA
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AY260763
versión en Genbank n.o AY260763.1 Gl: 30102448
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20102:24
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAP14954
versión en Genbank n.o AAP14954.1 Gl: 30102449
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20102:24
Referencias
AP14954 Proteína de tipo pareja de fusión de HMGlC de lipoma/pid=AAP14954.1 - Homo sapiens (ser humano); documento W02003/054152 (Reivindicación 20); documento Wo 2003/000842 (Reivindicación 1); documento W02003/023013 Ejemplo 3, Reivindicación 20); documento US2003/194704 (Reivindicación 45); Gl: 30102449; (26) BAFF-R (receptor del factor de activación de células B, receptor 3 BLyS, BR3)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AF116456
versión en Genbank n.o AF116456.1 Gl: 4585274
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 21:44
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAD25356
versión en Genbank n.o AAD25356.1 Gl: 4585275
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 21:44
Referencias
Receptor BAFF/pid = NP_443177.1 - Homo sapiens: Thompson, J.S., y col. Science 293 (5537), 2108-2111 (2001); documento Wo 2004/058309; documento W02004/011611; documento W02003/045422 (Ejemplo; páginas 32-33); documento W02003/014294 (Reivindicación 35; Fig. 6B); documento W02003/035846 (Reivindicación 70; páginas 615-616); documento WO20o2/94852 (Col. 136-137); documento WO2002/3876625 (Reivindicación 3; Página 133); Documento W02002/24909 (Ejemplo 3; Fig. 3); MIM: 606269; NP_443177.1; NM_052945_1; AF132600
(27) CD22 (receptor de células B, isoforma CD22-B, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814) Nucleótido
Registro en Genbank n.0 AK026467
versión en Genbank n.o AK026467.1 Gl: 10439337
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de septiembre de 2006, 23:24
Polipéptido
Registro en Genbank n.o BAB15489
versión en Genbank n.o BAB15489.1 Gl: 10439338
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de septiembre de 2006, 23:24
Referencias
Wilson y col. (1991) J. Exp. Med. 173:137-146; documento 30 W02003/072036 (Reivindicación 1; Fig. 1); lM: 107266; NP_001762.1; NMB_001771_1.
(27a) CD22 (molécula CD22)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o X52785
versión en Genbank n.o X52785.1 Gl: 29778
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de febrero de 2011, 10:09
Polipéptido
Registro en Genbank n.o CAA36988
versión en Genbank n.o CAA36988.1 Gl: 29779
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de febrero de 2011, 10:09
Referencias
Stamenkovic l. y col., Nature 345 (6270), 74-77 (199o)??
Otra información
Símbolo oficial: CD22
Otros alias: SlGLEC-2, SIGLEC2
Otras denominaciones: Receptor de células B CD22; Molécula de adhesión a linfocitos B; BL-CAM; antígeno CD22; antígeno de superficie de células T Leu-14; lectina 2 de tipo Ig de unión a ácido siálico; lectina 2 de tipo Ig de unión a ácido siálico
a n t ic u e r p o s
G5/44 (Inotuzumab): DiJoseph JF., y col. Cáncer Immunol Immunother. Enero de 2005; 54 (1):11-24.
Epratuzumab- Epratuzumab-Goldenberg DM., y col. Expert Rev Anticancer Ther. 6(10): 1341-53, 2006.
(28) CD79a (CD79A, CD79 alfa), alfa asociada a inmunoglobulina, una proteína específica de células B que interacciona covalentemente con Ig beta (CD79B) y forma un complejo sobre la superficie con moléculas de Ig M 35 moléculas, transduce una señal implicada en la diferenciación de células B), pl: 4,84, PM: 25028 TM: 2
[P] Cromosoma génico: 19q13.2).
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_001783
versión en Genbank n.o NM_001783.3 Gl: 90193587
Fecha de actualización del registro de Genbank: 26 de Junio de 2012 a las 13:48
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_001774
versión en Genbank n.0 NP_001774.1 Gl: 4502685
Fecha de actualización del registro de Genbank: 26 de Junio de 2012 a las 13:48
Referencias
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(29) CXCR5 (receptor 1 del linfoma de Burkitt, un receptor acoplado a proteína G que está activado por la quimiodna CXCL13, funciona en la migración de linfocitos y la defensa humoral, desempeña un papel en la infección por VIH-2 y, quizá, en el desarrollo de SIDA, linfoma, mieloma y leucemia); 372 aa, pl: 8,54 p M: 41959 TM: 7[P] Cromosoma génico: 11q23.3,
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_001716
versión en Genbank n.o NM_001716.4 Gl: 342307092
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 2012 13:49
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_001707
versión en Genbank n.o NP_001707.1 Gl: 4502415
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 201213:49
Referencias
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(30) HLA-D08 (subunidad beta de la molécula de clase II del MHC (antígeno la) que se une a los péptidos y los presenta a los linfocitos T CD4+); 273 aa, pl: 6,56, PM: 3082o. TM: 1 [P ] Cromosoma génico: 6p21.3) Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_002120
versión en Genbank n.o NM_002120.3 Gl: 118402587
Fecha de actualización del registro de Genbank: 8 de septiembre de 2012, 16:46
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_002111
versión en Genbank n.o NP_002111.1 Gl: 4504403
Fecha de actualización del registro de Genbank: 8 de septiembre de 2012, 16:46
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(31) P2X5 (canal iónico 5 dependiente de ligando P2X del receptor purinérgico, un canal iónico dependiente de ATP extracelular, puede estar implicado en la transmisión sináptica y la neurogénesis, la deficiencia puede contribuir a la fisiopatología de la inestabilidad idiopática del detrusor); 422 aa), pl: 7,63, PM: 47206 TM: 1 [P ] Cromosoma génico: 17p 13.3).
N u c le ó tid o
Registro en Genbank n.0 NM_002561
versión en Genbank n.o NM_002561.3 Gl: 325197202
Fecha de actualización del registro de Genbank: 27 de Junio de 2012, 12:41
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_002552
versión en Genbank n.o NP_002552.2 Gl: 28416933
Fecha de actualización del registro de Genbank: 27 de Junio de 2012, 00:41
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(32) CD72 (antígeno CD72 de diferenciación de células B, Lyb-2); 359 aa, pl: 8,66, PM: 40225, TM: 1 5 [P ] Cromosoma génico: 9p13.3).
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_001782
versión en Genbank n.o NM_001782.2 Gl: 194018444
Fecha de actualización del registro de Genbank: 26 de Junio de 2012 a las 13:43
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_001773
versión en Genbank n.o NP_001773.1 Gl: 4502683
Fecha de actualización del registro de Genbank: 26 de Junio de 2012 a las 13:43
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(33) LY64 (antígeno 64 de linfocitos (RP105), proteína de membrana de tipo I de la familia de repeticiones rica en leucina (LRR), regula la activación y apoptosis de células B, la pérdida de función está asociada a un incremento de la actividad de la enfermedad en pacientes con lupus eritematoso sistémico); 661 aa, pl: 6,20, PM: 74147 TM: 1 [P ] Cromosoma génico: 5q12).
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_005582
versión en Genbank n.o NM_005582.2 Gl: 167555126
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de septiembre de 2012 13:5o
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_005573
versión en Genbank n.o NP_005573.2 Gl: 167555127
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de septiembre de 2012 13:5o
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(34) FcRHI (proteína 1 sim ilar al receptor de Fc, un receptor putativo para el dominio Fc de inmunoglobulina que contiene los dominios ITAM y sim ilar a lg de tipo C2, pueden tener un papel en la diferenciación de linfocitos B); 429 aa, pl: 5,28, PM: 46925 TM: 1 [P ] Cromosoma génico: 1q21-1q22)
N u c le ó tid o
Registro en Genbank n.0 NM_052938
versión en Genbank n.o NM_052938.4 Gl: 226958543
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de septiembre de 2012 13:43
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_443170
versión en Genbank n.o NP_443170.1 Gl: 16418419
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de septiembre de 2012 13:43
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(35) IRTA2 (Ireceptor 2 de la superfamilia de inmunoglobulimas asociado a la translocaclón, un Inmunorreceptor putativo con posibles papeles en el desarrollo de las células B y la linfomagénesis; en algunas neoplasias de células B se produce alteración de la regulación del gen mediante translocación); 977 aa, pl: 6,88, PM: 106468, TM: 1 [P] Cromosoma génico: 1q21)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AF343662
versión en Genbank n.o AF343662.1 Gl: 13591709
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20101:16
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAK31325
versión en Genbank n.o AAK31325.1 Gl: 1359171o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20101:16
Referencias
AF343663, AF343664, AF343665, AF369794, AF397453, AK090423, AK090475, AL834187, AY358085); Ratón: AK089756, AY158090, AY506558; NP_112571.1; documento W02003/024392 (reivindicación 2, Fig. 97); Nakayama y col. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127; documento W02003/077836; documento W02001/38490 (reivindicación 3, Fig. 18B-1-18B-2).
(36) TENB2 (TMEFF2, tomorregulina, TPEF, HPP1, TR, proteoglicano transmembrana putativo, relacionado con la familia de EGF/heregulina de factores de crecimiento y folistatina); 374 aa)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AF179274
versión en Genbank n.o AF179274.2 Gl: 12280939
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 2010 1:05
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAD55776
versión en Genbank n.o AAD55776.2 Gl: 1228094o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 11 de marzo de 20101:05
Referencias
Registro NCBl: AAD55776, AAF91397, AAG49451, NCBl RefSeq: NP_057276; Gen NCBl: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; AY358907, CAF85723, CQ782436; documento W02004/074320; documento JP2004113151; documento W02003/042661; documento W02003/009814; documento EP1295944 (páginas 69-70); documento W02002/30268 (página 329); documento W02001/90304; documento US2004/249130; documento US2004/022727; documento w O2004/063355; documento US2004/197325; documento US2003/232350; documento US2004/005563; documento US2003/124579; Horie y col (2000) Genomics 67:146-152; Uchida y col. (1999)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602; Liang y coI. (2000) Cáncer Res. 60:4907-12; Glynne-Jones y coI. (2001) Int J Cáncer. Oct 15; 94(2):178-84.
(37) PSMA - FOLH1 (Folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 M99487
versión en Genbank n.o M99487.1 Gl: 190663
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:48
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA60209
versión en Genbank n.o AAA60209.1 Gl: 190664
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:48
Referencias
Israeli R.S., y col. Cáncer Res. 53 (2), 227-230 (1993)
Otra información
Símbolo oficial: FOLH1
Otros alias: GIG27, FGCP, FOLH, GCP2, GCPll, NAALAD1, NAALAdasa, PSM, PSMA, mGCP Otras denominaciones: dipeptidasa 1 ácida unida a alfa N-acetilada; dipeptidasa 1 ácida unida a - alfa N-acetilada; NAALADasa l; proteína del gen 27 inhibidora del crecimiento celular; folilpoli-gamma-glutamato carboxipeptidasa; glutamato carboxilasa ll; glutamato carboxipeptidasa 2; glutamato carboxipeptidasa ll; glutamato carboxipeptidasa de membrana; variante F del antígeno de membrana específico de próstata; pteroilpoli-gamma-glutamato carboxipeptidasa
a n t ic u e r p o s
Documento US 7,666,425:
Anticuerpos producidos por hibridomas que tienen las siguientes referencias de la ATCC: número de registro en la ATCC HB-12101, N.o de registro en la ATCC HB-12109, N.o de registro en la ATCC HB-12127 y N.o de registro en la ATCC HB-12126.
Proscan: un anticuerpo monoclonal seleccionado del grupo que consiste en 8H12, 3E11, 17G1, 29B4, 30C1 y 20F2 (documento US 7.811.564; Moffett S., y col. Hybridoma (Larchmt). 2007 Dec; 26 (6): 363-72).
Cytogen: anticuerpos monoclonales 7E11-C5 (número de registro en la ATCC HB 10494) y 9H10-A4 (número de registro en la ATCC HB11430) - US 5.763.202
GlycoMimetics: NUH2 - Número de registro en la ATCC HB 9762 (documento US 7.135.301)
Human Genome Science: HPRAJ70 - Número de registro en la ATCC 97131 (documento US 6.824.993); Secuencia de aminoácidos codificada por el clon de ADNc (HPRAJ70) depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo ("ATCC") n.o de depósito 97131
Medarex: anticuerpos anti-PSMA que carecen de residuos de fucosilo - documento US 7.875.278
Los anticuerpos anti-PSMA de ratón incluyen 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1 G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1 G9, 5C8B9, 3G6, 4C8B9 y anticuerpos monoclonales. Hibridomas que secretan 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1 G9, 5C8B9, 3G6 o 4C8B9 se han depositado públicamente y se describen en la patente de Estados Unidos n.o 6.159.508. Los hibridomas relevantes se han depositado públicamente y se describen en la patente de Estados Unidos n.o 6.107.09o. Además, los anticuerpos anti-PSMA humanizados, incluida una versión humanizada de J591, se describen con más detalle en la publicación PCT WO 02/098897.
Se han descrito en la técnica otros anticuerpos anti-PSMA humanos de ratón, tales como mAb 107-1A4 (Wang, S. y col., (2001) lnt. J. Cáncer 92:871-876) y mAb 2C9 (Kato, K. y col., (2003) lnt. J. Urol. 10: 439-444).
Los ejemplos de anticuerpos monoclonales anti-PSMA humanos incluyen los anticuerpos 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 y 1 C3, aislados y caracterizados estructuralmente como se describió originalmente en las publicaciones PCT WO 01/09192 y WO 03/064606 y en la solicitud provisional de Estados Unidos n.o de serie
60/654,125, titulada "Anticuerpos monoclonales humanos contra el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA)", presentada el 18 de febrero de 2005. Las secuencias de aminoácidos Vh de 4A3, 7F12, 8C12, 8A i 1, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 y 1C3 se muestran en las SEQ ID NO: 1-9, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos Vl de 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 y 1C3 se muestran en las SEQ ID NO: 10-18, respectivamente. Otros anticuerpos humanos anti-PSMA incluyen los anticuerpos descritos en la publicación PCT WO 03/034903 y la solicitud de Estados Unidos n.02004/0033229.
NW Biotherapeutics: Una línea celular de hibridoma seleccionada del grupo que consiste en 3F5.4G6 que tiene el número de registro en la ATCC HB12060, 3D7.1.1. que tiene el número de registro en la ATCC HB12309, 4E10-1.14 que tiene el número de registro en la ATCC HB12310, 3E11 (ATCC HB12488), 4D8 (ATCC HB12487), 3E6 (ATCC HB12486), 3C9 (ATCC HB12484), 2C7 (ATCC HB12490), 1G3 (ATCC HB12489), 3C4 (ATCC HB12494), 3C6 (ATCC HB12491), 4D4 (ATCC HB12493), 1G9 (ATCC HB12495), 5C8B9 (ATCC HB12492) y 3G6 (ATCC HB12485) - véase el documento US 6.150.508
PSMA Development Company/Progenics/Cytogen - Seattle Genetics: mAb 3.9, producido por el hibridoma depositado con el número de registro en la a Tc C PTA-3258 o mAb 10.3, producido por el hibridoma depositado con el número de registro en la ATCC PTA-3347, véase US 7.850.971
PSMA Development Company- Composiciones de anticuerpos PSMA (documento US 20080286284, Tabla 1) Esta aplicación es una división de la solicitud de patente de Estados Unidos n.o de serie 10/395.894, presentada el 21 de marzo de 2003 (documento US 7,850,971)
University Hospital Freiburg, Alemania - mAb 3/A12, 3/E7 y 3/F11 (Wolf P., y col. Prostate. 2010 Apr 1; 70(5):562-9. (38) SST (Receptor de somatostatina, tenga en cuenta que hay 5 subtipos)
(38.1) SSTR2 (receptor 2 de somatostatina)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_001050
versión en Genbank n.o NM_001050.2 Gl: 44890054
Fecha de actualización del registro de Genbank: 19 de agosto de 2012 13:37
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_001041
versión en Genbank n.o NP_001041.1 Gl: 4557859
Fecha de actualización del registro de Genbank: 19 de agosto de 2012 13:37
Referencias
Yamada Y., y col. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1), 251-255 (1992); Susini C., y col. Ann Oncol. 2006 Dec; 17 (12): 1733-42
Otra información
Símbolo oficial: SSTR2
Otras denominaciones: SRlF-1; SS2R; receptor de somatostatina de tipo 2
(38.2) SSTR5 (receptor 5 de somatostatina)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o D16827
versión en Genbank n.o D16827.1 Gl: 487683
Fecha de actualización del registro de Genbank: 1 de agosto de 2006, 12:45
Polipéptido
Registro en Genbank n.o BAA04107
versión en Genbank n.o BAA04107.1 Gl: 487684
Fecha de actualización del registro de Genbank: 1 de agosto de 2006, 12:45
Referencias
Yamada, y ., y coI. Biochem. Biophys. Res. Commun. 195 (2), 844-852 (1993)
Otra información
Símbolo oficial: SSTR5
Otros alias: SS-5-R
Otras denominaciones: receptor de somatostatina de subtipo 5; receptor de somatostatina de tipo 5
(38.3) SSTR1
(38.4) SSTR3
(38.5) SSTR4
A vB 6 - Am bas subunidades (39 40)
(39) ITGAV(Integrina, alfa V;
Nucleótido
N.0 de registro en Genbank M14648 J02826 M18365
versión en Genbank n.o M14648.1 Gl: 340306
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:56
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA36808
versión en Genbank n.o AAA36808.1 Gl: 340307
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:56
Referencias
Suzuki S., y col. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (22), 8614-8618 (1986)
Otra información
Símbolo oficial: ITGAV
Otros alias: CD51, MSK8, VNRA, VTNR
Otras denominaciones: antígeno identificado por el anticuerpo monoclonal L230; integrina alfa-V; integrina alfaVbeta3; integrina, alfa V (receptor de vitronectina, polipéptido alfa, antígeno CD51); subunidad alfa del receptor de vitronectina
(40) ITG86 (Integrina, beta 6)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_000888
versión en Genbank n.o NM_000888.3 Gl: 9966771
Fecha de actualización del registro de Genbank: 27 de Junio de 2012, 12:46
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_000879
versión en Genbank n.o NP_000879.2 Gl: 9625002
Fecha de actualización del registro de Genbank: 27 de Junio de 2012, 12:46
Referencias
Sheppard D.J., y col., Biol. Chem. 265 (20), 11502-11507 (1990)
Otra información
Símbolo oficial: ITGB6
Otras denominaciones: integrina beta-6
a n t ic u e r p o s
Biogen: Documento US 7.943.742 - Los clones de hibridoma 6.3G9 y 6.8G6 se depositaron en la ATCC, números de registro ATCC PTA-3649 y -3645, respectivamente.
Biogen: Documento US 7.465.449 - En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende las mismas secuencias polipeptídicas de cadena pesada y ligera que un anticuerpo producido por el hibridoma 6.1A8, 6.3G9, 6.8G6, 6.2B1, 6.2B10, 6.2A1, 6.2E5, 7.1G10, 7.7G5 o 7.1C5.
Centocor (J & J): Documento US 7.550.142; documento US 7.163.681
Por ejemplo, en el documento US 7,550,142 - un anticuerpo que tiene regiones variables de la cadena pesada humana y de la cadena ligera humana que comprende las secuencias de aminoácidos mostradas en la SEQ ID NO: 7 y la SEQ ID NO: 8.
Seattle Genetics: 15H3 (Ryan MC., y col. Cáncer Res April 15, 2012; 72 (suplemento 8): 4630)
(41) CEACAM5 (molécula de adhesión celular 5 relacionada con el antígeno carclnoembrlonarlo)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 M17303
versión en Genbank n.o M17303.1 Gl: 178676
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAB59513
versión en Genbank n.o AAB59513.1 Gl: 178677
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47
Referencias
Beauchemin N., y col. Mol. Cell. Biol. 7 (9), 3221-3230 (1987)
Otra información
Símbolo oficial: CEACAM5
Otros alias: CD66e, CEA
Otras denominaciones: antígeno de meconio 100
a n t ic u e r p o s
AstraZeneca-Medlmmune: documento US 20100330103; documento US20080057063;
documento US20020142359
- por ejemplo, un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad (CDR) con las siguientes secuencias: cadena pesada; CDR1 - DNYMH, CDR2 - WlDPENGDTE YAPKFRG, CDR3 - LIYAGYLAMD Y; y cadena ligera CDR1 - SASSSVTYMH, CDR2 - STSNLAS, CDR3 - QQRSTYPLT.
Hibridoma 806.077 depositado como depósito de la Colección Europea de Cultivos Celulares (ECACC) n.o 96022936.
Research Corporation Technologies, lnc.: documento US 5.047.507
Bayer Corporation: documento US 6.013.772
BioAlliance: Documento US 7.982.017; documento US 7.674.605
• Documento US 7,674,605
- un anticuerpo que comprende la secuencia de la región variable de la cadena pesada de la secuencia de aminoácidos de SEQ lD NO: 1 y la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
- un anticuerpo que comprende la secuencia de la región variable de la cadena pesada de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 y la secuencia de la región variable de la cadena ligera de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6.
Celltech Therapeutics Limited: documento US 5.877.293
The Dow Chemical Company: documento US 5.472.693; documento US 6.417.337; documento US 6.333.405
Documento US 5.472.693 - por ejemplo, ATCC n.0 CRL-11215
Documento US 6.417.337 - por ejemplo, ATCC CRL-12208
Documento US 6.333.405 - por ejemplo, ATCC CRL-12208
Immunomedics, Inc: documento US 7.534.431; documento US 7.230.084; documento US 7.300.644; documento US 6.730.30o;
documento US20110189085
- un anticuerpo que tiene CDR de la región variable de la cadena ligera comprende:
CDR1 comprende KASQDVGTSVA (SEQ ID NO: 20); CDR2 comprende WTSTRHT (SEQ ID NO: 21); y CDR3 comprende QQYSLYRS (SEQ ID NO: 22);
y las CDR de la región variable de la cadena pesada de dicho anticuerpo anti-CEA comprenden: CDR1 comprende TYWMS (SEQ ID NO: 23); CDR2 comprende EIHPDSSTINYAPSLKD (SEQ ID NO: 24); y CDR3 comprende QQYSLYRS (SEQ ID NO: 25).
Documento US20100221175; documento US20090092598; documento US20070202044; documento US20110064653;
documento US20090185974; documento US20080069775.
(42) MET (met proto-oncogén; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o M35073
versión en Genbank n.o M35073.1 Gl: 187553
Fecha de actualización del registro de Genbank: 6 de marzo de 2012 11:12
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA59589
versión en Genbank n.o AAA59589.1 Gl: 553531
Fecha de actualización del registro de Genbank: 6 de marzo de 2012 11:12
Referencias
Dean M., y col. Nature 318 (6044), 385-388 (1985)
Otra información
Símbolo oficial: MET
Otros alias: AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met
Otras denominaciones: receptor de HGF; receptor de HGF/SF; receptor de SF; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos; protooncogén met de tirosina cinasa; protooncogén c-Met; receptor de factor de dispersión; Met cinasa de proteína tirosina
a n t ic u e r p o s
Abgenix/Pfizer: Documento US20100040629
por ejemplo, el anticuerpo producido por el hibridoma 13.3.2 que tiene el número de registro en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) PTA-5026; el anticuerpo producido por el hibridoma 9.1.2 que tiene el número de registro en la ATCC pTA-5027; el anticuerpo producido por el hibridoma 8.70.2 que tiene el número de registro en la ATCC PTA-5028; o el anticuerpo producido por el hibridoma 6.90.3 que tiene el número de registro en la ATCC PTA-5029.
Amgen/Pfizer: Documento US20050054019
por ejemplo, un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoácidos expuestas en la SEQ ID NO: 2 en la que X2 es glutamato y X4 es serina y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 4 en la que X8 es alanina, sin las secuencias señal; un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoácidos expuestas en la SEQ ID NO: 6 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 8, sin las secuencias señal; un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoácidos expuestas en la SEQ ID
NO: 10 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 12, sin las secuencias señal; o un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoácidos expuestas en la SEQ ID NO: 14 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID nO: 16, sin las secuencias señal.
Agouron Pharmaceuticals (ahora Pfizer): Documento US20060035907
Eli Lilly: Documento US20100129369
Genentech: Documento US 5.686.292; Documento US20100028337); documento US20100016241; documento US20070129301; documento US20070098707; documento US20070092520, documento US20060270594; documento US20060134104; documento US20060035278; documento US20050233960; Documento US20050037431
Documento US 5.686.292 -por ejemplo, ATCC HB-11894 yATCC HB-11895
Documento US 20.100.016.241 - por ejemplo, ATCC HB-11894 (hibridoma 1A3.3.13) o HB-11895 (hibridoma 5D5.11.6)
National Defense Medical Center, Taiwán: Lu RM., y col. Biomaterials. 2011 Apr; 32 (12):3265-74.
Novartis: Documento US20090175860
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena pesada 4687, en el que las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena pesada 4687 son los residuos 26-35, 50-65 y 98-102, respectivamente, de la SEQ ID NO: 58; y las secuencias de CDR1, CDR2, y CDR3 de la cadena ligera 5097. en el que las secuencias de CDR1, CDR2, y CDR3 de la cadena ligera 5097 son los residuos 24-39, 55-61 y 94-100 de la SEQ ID NO: 37.
Pharmacia Corporation: Documento US20040166544
Pierre Fabre: Documento US20110239316, documento US20110097262, documento US20100115639
Sumsung: Documento US 20110129481 - por ejemplo, un anticuerpo monoclonal producido por una célula de hibridoma que tiene número de registro KClRf-BP-00219 o número de registro KCLRF-BP-00223.
Samsung: Documento US 20110104176 - por ejemplo, un anticuerpo producido por una célula de hibridoma que tiene número de registro: KCLRF-BP-00220.
University of Turin Medical School: DN-30 Pacchiana G., y col. J Biol Chem. 2010 Nov 12;285(46):36149-57
Van Andel Research Institute: Jiao y ., y col. Mol Biotechnol. 2005 Sep; 31 (1): 41-54.
(43) MUC1 (Mucina 1, asociada a la superficie celular)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 J05581
versión en Genbank n.o J05581.1 Gl: 188869
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 8:48
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA59876
Versión en Genbank n.o AAA59876.1 Gl: 18887o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 8:48
Referencias
Gendler S.J., y col. J. Biol. Chem. 265 (25), 15286-15293 (199o)
Otra información
Símbolo oficial: MUC1
Otros alias: RP11-263K19.2, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM, p e m t , pum
Otras denominaciones: Antígeno DF3; Antígeno H23; antígeno DF3 asociado al carcinoma de mama; mucina
asociada a carcinoma; episialina; krebs von den Lungen-6; mucina 1, transmembrana; mucina-1; mucina urinaria reactiva al cacahuete; mucina epitelial polimórfica; mucina epitelial asociada a tumor; antígeno de membrana epitelial asociado a tumor; mucina asociada a tumor
a n t ic u e r p o s
AltaRex- Quest Pharma Tech: Documento US 6.716.966 - por ejemplo, un anticuerpo Alt-1 producido por el hibridoma ATCC N.0 PTA-975.
AltaRex- Quest Pharma Tech: Documento US 7.147.85o
CRT: 5E5 - Sorensen AL., y col. Glycobiology voI. 16 N.o 2 pág. 96-107, 2006; HMFG2 - Burchell J., y col. Cáncer Res., 47, 5476-5482 (1987)
Glicotopo GT-MAB: GT-MAB 2.5-GEX (Sitio web: http://www.glicotope.com/pipeline/pankomab-gex) Immunogen: Documento US 7.202.346
- por ejemplo, anticuerpo MJ-170: línea celular de hibridoma MJ-170 n.o de registro en la ATCC PTA-5286 Anticuerpo monoclonal MJ-171: línea celular de hibridoma MJ-171 n.o de registro en la ATCC PTA-5287; anticuerpo monoclonal MJ-172: línea celular de hibridoma MJ-172 n.o de registro en la ATCC PTA-5288; o anticuerpo monoclonal MJ-173: línea celular de hibridoma MJ-173 n.o de registro en la ATCC PTA-5302 Immunomedics: Documento US 6.653.104
Ramot Tel Avív Uni: Documento US 7.897.351
Regentes Uni. CA: Documento US 7.183.388; documento US20040005647; documento US20030077676.
Roche GlycArt: Documento US 8.021.856
Russian National Cáncer Research Center: Imuteran-lvanov PK., y coI. Biotechnol J. 2007 JuI; 2 (7):863-70 Technische Univ Braunschweig: (IIB6, HT186-B7, HT186-D11, HT186-G2, HT200-3A-C1, HT220-M-D1, HT220-M-G8) - Thie H., y coI. PLoS One. 2011 Jan 14;6(1):e15921
(44) CA9 (anhidrasa carbónica IX)
Nucleótido
N.o de registro en Genbank X66839
versión en Genbank n.o X66839.1 Gl: 1000701
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de febrero de 2011, 10:15
Polipéptido
N.o de registro en Genbank CAA47315
versión en Genbank n.o CAA47315.1 Gl: 1000702
Fecha de actualización del registro de Genbank: 2 de febrero de 2011, 10:15
Referencias
Pastorek J., y coI. Oncogene 9 (10), 2877-2888 (1994)
Otra información
Símbolo oficial: CA9 Otros alias: CAlX, MN
Otras denominaciones: CA-lX; P54/58N; antígeno asociado a RCC G250; proteína asociada a RCC G250; carbonato deshidratasa IX; anhidrasa carbónica 9; deshidratasa carbónica; antígeno de membrana MN; pMWI; antígeno G250 asociado a carcinoma de células renales
a n t ic u e r p o s
Abgenix/Amgen: Documento US20040018198
Affibody: moléculas Affibody anti-CAlX (http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)
Bayer: Documento US 7.462.696
Bayer/Morphosys: 3ee9 mAb - Petrul HM., y coI. MoI Cáncer Ther. 2012 Feb; 11 (2):340-9
Harvard Medical School: Anticuerpos G10, G36, G37, G39, G45, G57, G106, G119, G6, G27, G40 y G125. Xu C., y coI. PLoS One. 2010 Mar 10;5(3):e9625
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences (Bayer) - Documento US 5.955.075
- por ejemplo, M75 - Número de registro en la ATCC HB 11128 o MN12 - Número de registro en la ATCC HB 11647
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences: Documento US 7.816.493
- por ejemplo, el anticuerpo monoclonal M75 que se secreta a partir del hibridoma VU-M75, que se depositó en la Colección Americana de Cultivos Tipo ATCC n.0 HB 11128; o el anticuerpo monoclonal V/10 secretado por el hibridoma V/10-VU, que se depositó en la Autoridad Depositarla Internacional de la Colección Coordinada de Microorganismos de Bélgica (BCCM) en el Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie (LMBP) en la Universitit Gent en Gent, Bélgica, con en n.o de registro LMBP 6009CB.
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences Documento US20080177046; documento US20080176310; documento US20080176258; documento US20050031623
Novartis: Documento US20090252738
Wilex: Documento US 7.691.375 - por ejemplo, el anticuerpo producido por la línea celular de hibridoma DSM ASC 2526.
Wilex: Documento US20110123537; Rencarex: Kennett RH., y coI. Curr Opin Mol Ther. 2003 Feb; 5 (1):70-5 Xencor: Documento US20090162382
(45) EGFRvIII (receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), variante de transcripción 3,
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_201283
versión en Genbank n.o NM_201283.1 Gl: 41327733
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 201213:47
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_958440
versión en Genbank n.o NP_958440.1 Gl: 41327734
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 2012 13:47
Referencias
Batra SK., y coI. Cell Growth Differ 1995;6:1251-1259.
ANTICUERPOS:
Documentos US 7.628.986 y US 7.736.644 (Amgen)
Por ejemplo, una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 142 y variantes y una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 144 y variantes.
Documento US20100111979 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que comprende una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende: CDR1 que consiste en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las secuencias de aminoácidos para la región CDR1 de Ios anticuerpos 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17);
CDR2 que consiste en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las secuencias de aminoácidos
para la región CDR2 de Ios anticuerpos 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17); y CDR3 que consiste en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las secuencias de aminoácidos para la región CDR3 de Ios anticuerpos 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17).
Documento US20090240038 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene al menos uno de Ios polipéptidos de cadena pesada o ligera comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 90 % idéntica a la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID n O: 2, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144, y cualquier combinación de las mismas.
Documento US20090175887 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene una secuencia de aminoácidos de cadena pesada seleccionada del grupo que consiste en la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17). Documento US20090156790 (Amgen)
Por ejemplo, anticuerpo que tiene un polipéptido de cadena pesada y un polipéptido de cadena ligera, en el que al menos uno de Ios polipéptidos de cadena pesada o ligera comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 90 % idéntica a la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144, y cualquier combinación de las mismas.
Documentos US20090155282, US20050059087 y US20050053608 (Amgen)
Por ejemplo, una secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo seleccionada del grupo que consiste en la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo 13.1.2 (SeQ ID NO: 138), 131 (SeQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17).
MR1-1 (documento US 7.129.332; Duke)
Por ejemplo, una variante de anticuerpo que tiene la secuencia de SEQ ID NO. 18 con las sustituciones S98P-T99Y en CDR3 VH, y F92W en CDR3 VL.
L8A4, H10, Y10 (Wikstry CJ., y coI., Cáncer Res. 1995 JuI 15;55(14):3140-8; Duke)
Documento US20090311803 (Universidad Harvard)
Por ejemplo, SEQ ID NO: 9 para la región variable de la cadena pesada del anticuerpo, y SEQ ID NO: 3 para las secuencias de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera
Documento US20070274991 (EMD72000, también conocido como matuzumab; Harvard University)
Por ejemplo, las SEQ ID NO: 3 y 9 para la cadena ligera y la cadena pesada respectivamente
Documento US 6.129.915 (Schering)
Por ejemplo, las SEQ. ID NO: 1,2, 3, 4, 5 y 6.
mAb CH12 - Wang H., y col. FASEB J. 2012 Jan; 26 (1):73-80 (Shanghai Cáncer Institute).
RAbDMvlll - Gupta P., y col. BMC Biotechnol. 20107 de octubre; 10: 72 (Stanford University Medical Center). mAb Ua30 - Ohman L., y col. Tumour BIoI.2002 Mar-Apr; 23 (2):61-9 (Universidad de Uppsala).
Han DG., y col. Nan Fang Yi Ke Da Xue Bao. 2010 Jan; 30 (1):25-9 (Universidad de Xi'an Jlaotong).
(46) CD33 (molécula CD33)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 M_23197
versión en Genbank n.o NM_23197.1 Gl: 180097
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47
Polipéptido
Registro en Genbank n.0 AAA51948
versión en Genbank n.o AAA51948.1 Gl: 188098
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 08:47
Referencias
Simmons D., y col. J. Immunol. 141 (8), 2797-2800 (1988)
Otra información
Símbolo oficial: CD33
Otros alias: SlGLEC-3, SIGLEC3, p67
Otras denominaciones: antígeno CD33 (gp67); gp67; antígeno CD33 de superficie celular mieloide; lectina 3 de tipo Ig de unión a ácido siálico; lectina de tipo Ig de unión a ácido siálico
a n t ic u e r p o s
H195 (Lintuzumab)- Raza a ., y col. Leuk Lymphoma. 2009 Aug; 50 (8):1336-44; Documento US 6.759.045 (Seattle Genetics/lmmunomedics)
mAb OKT9: Sutherland, D.R. y col. Proc Nati Acad Sci USA 78(7): 4515-45191981, Schneider, C., y col. J Biol Chem 257, 8516-8522 (1982)
mAb E6: Hoogenboom, H.R., y col. J Immunol 144, 3211-3217 (1990)
Documento US 6.590.088 (Human Genome Sciences)
Por ejemplo, las SEQ ID NO: 1 y 2 y n.o de registro en la ATCC 97521
Documento US 7.557.189 (Immunogen)
Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende tres CDR que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 1-3 y una región variable de cadena ligera que comprende tres CDR que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ lD NO 4-6.
(47) CD19 (molécula CD19)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_001178098
versión en Genbank n.o NM_001178098.1 Gl: 29601092o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de septiembre de 2012, 12:43
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_001171569
versión en Genbank n.o NP_001171569.1 Gl: 296010921
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de septiembre de 2012, 12:43
Referencias
Tedder TF., y col. J. Immunol. 143 (2): 712-7 (1989)
Otra información
Símbolo oficial: CD19
Otros alias: B4, CVID3
Otras denominaciones: antígeno de linfocitos B CD19; antígeno de superficie de linfocitos B B4; antígeno de superficie de células T Leu-12; antígeno de diferenciación CD19
a n t ic u e r p o s
Immunogen: HuB4 - Al-Katib AM., y col. Clin Cáncer Res. 2009 Jun 15;15(12):4038-45.
4G7: Kügler M., y col. Protein Eng Des Sel. 2009 Mar; 22 (3): 135-47
Por ejemplo, las secuencias en la Fig. 3 de Knappik, A. y coi., J Mol Biol 2000 Feb; 296 (1):57-86
AstraZeneca/Medlmmune: MEDl-551 - Herbst R., y col. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Oct; 335 (1):213-22
Glenmark Pharmaceuticals: GBR-401 - Hou S., y coI. MoI Cáncer Ther November 2011 10 (Meeting Abstract Supplement) C164
Documento US 7.109.304 (Immunomedics)
Por ejemplo, un anticuerpo que comprende la secuencia de hA19Vk (SEQ ID NO: 7) y la secuencia de hA19VH (SEQ ID NO: 10)
Documento US 7.902.338 (Immunomedics)
Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende las secuencias de la región determinante de la complementariedad CDR de la cadena ligera CDR1 de SEC iD NO: 16 (KASQSVDYDGDSYLN); CDR2 de SEQ ID NO: 17 (DASNLVS); y CDR3 de SEQ ID NO: 18 (QQSTEDPWT) y las secuencias CDR de cadena pesada CDR1 de SEQ ID NO: 19 (SYWMN); CDR2 de SEQ ID NO: 20 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) y CDR3 de SEQ ID NO: 21 (RETTTVGRYYYAMDY) y también comprende las secuencias marco (FR) y de la región constante del anticuerpo humano con uno o más restos aminoacídicos de la región marco sustituidos de las secuencias de la región marco correspondientes del anticuerpo murino parental, y en el que dichos restos FR sustituidos comprenden la sustitución de serina por fenilalanina en el resto 91 de Kabat de la región variable de la cadena pesada.
Medarex: MDX-1342 - Cardarelli PM., y coI. Cáncer Immunol Immunother. 2010 Feb; 59 (2):257-65.
MorphoSys/Xencor: MOR-208/XmAb-5574 -Zalevsky J., y coI. Blood. 2009 Abr 16;113(16):3735-43 Documento US 7.968.687 (Seattle Genetics)
Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID No : 9 y un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24.
4G7 chim - Lang P., y coI. Blood. 2004 May 15;103(10):3982-5 (Universidad de Tübingen)
Por ejemplo, la fig. 6 y la SEQ ID No: 80 del documento US20i 20082664
Zhejiang University School of Medicine: 2E8 - Zhang J., y coI. J Drug Target. 2010 Nov; 18 (9): 675-8
(48) IL2RA (receptor alfa de interleucina 2); Secuencia de referencia en NCBI: NM_000417.2);
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM_000417
versión en Genbank n.o NM_000417.2 Gl: 26997386o
Fecha de actualización del registro de Genbank: Sep 09, 2012 16:59
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_000408
versión en Genbank n.o NP_000408.1 Gl: 4557667
Fecha de actualización del registro de Genbank: Sep 09, 2012 16:59
Referencias
Kuziel W.A., y coI. J. Invest. Dermatol. 94 (6 SUPPL), 27S-32S (199o)
Otra información
Símbolo oficial: IL2RA
Otros alias: RP11-536K7.1, CD25, IDDM10, IL2R, TCGFR
Otras denominaciones: subunidad alfa del receptor de FlL-2; IL-2-RA; subunidad alfa de IL-2R; IL2-RA; Antígeno TAC; subunidad alfa del receptor de interleucina-2; p 55
a n t ic u e r p o s
Documento US 6.383.487 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
Documento US 6.521.23o (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene un sitio de unión a antígeno comprende al menos un dominio que comprende CDR1 que tiene la secuencia de aminoácidos en la SEQ. ID. NO: 7, CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos en la SEQ. ID. NO: 8, CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos en la SEQ. ID. NO: 9; o dichas CDR1, CDR2 y CDR3 tomadas en secuencia como un todo comprenden una secuencia de aminoácidos que es al menos idéntica en un 90 % a las SEQ. ID. NO: 7, 8 y 9 tomados en secuencia como un todo.
Daclizumab - Rech AJ., y coI. Ann N Y Acad Sc¡.2009 Sep; 1174: 99-106 (Roche)
(49) AXL (receptor AXL de tirosina quinasa)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 M76125
versión en Genbank n.o M76125.1 Gl: 292869
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:53
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA61243
versión en Genbank n.o AAA61243.1 Gl: 29870
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:53
Referencias
O'Bryan J.P., y col. Mol. Cell. Biol. 11 (10), 5016-5031 (1991); Bergsagel P.L., y col. J. Immunol. 148 (2), 590-596 (1992)
Otra información
Símbolo oficial: AXL
Otros alias: JTK11, UFO
Otras denominaciones: Oncogén AXL; secuencia/gen transformante de AXL; oncogén AXL; receptor de tirosinaproteína quinasa UFO
a n t ic u e r p o s
YW327.6S2 - Ye X., y col. Oncogene. 23 de septiembre; 29 (38): 5254-64. (Genentech)
BergenBio: BGB324 (http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50) CD30 - TNFRSF8 (miembro 8 de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o M83554
versión en Genbank n.o M83554.1 Gl: 180095
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:53
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA51947
versión en Genbank n.o AAA51947.1 Gl: 180096
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:53
Referencias
Durkop H., y col. Cell 68 (3), 421-427 (1992)
Otra información
Símbolo oficial: TNFRSF8
Otros alias: CD30, D1S166E, Ki-1
Otras denominaciones: receptor de CD30L; antígeno Ki-1; receptor de citocinas CD30; antígeno de activación de linfocitos CD30; miembro 8 de la superfamilia de los receptores del factor de necrosis tumoral
(51) BCMA (Antígeno de maduración de células B) - TNFRSF17 (miembro 17 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o Z29574
versión en Genbank n.0 Z29574.1 Gl: 471244
Fecha de actualización del registro de Genbank: 02 de febrero de 2011 10:40
Polipéptido
Registro en Genbank n.o CAA82690
versión en Genbank n.o CAA82690.1 Gl: 471245
Fecha de actualización del registro de Genbank: 02 de febrero de 2011 10:40
Referencias
Laabi y ., y col. Nucleic Acids Res. 22 (7), 1147-1154 (1994)
Otra información
Símbolo oficial: TNFRSF17
Otros alias: BCM, BCMA, CD269
Otras denominaciones: antígeno de maduración de células B; factor de maduración de células B; proteína de maduración de células B; miembro 17 de la superfamilia de los receptores del factor de necrosis tumoral
(52) CT Ag - CTA (antígenos de cáncer de testículo)
Referencias
Fratta E., y col. Mol Oncol. 2011 Apr; 5 (2):164-82; Lim SH., y col., Am J Blood Res. 2012;2(1):29-35.
(53) CD174 (Lewis Y) - FUT3 (fucosiltransferasa 3 (galactósido 3(4)-L-fucosiltransferasa, grupo sanguíneo de Lewis) Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM000149
versión en Genbank n.o NM000149.3 Gl: 148277008
Fecha de actualización del registro de Genbank: 26 de Junio de 2012 a las 16:49
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_000140
versión en Genbank n.o NP_000140.1 Gl: 4503809
Fecha de actualización del registro de Genbank: 26 de Junio de 2012 a las 16:49
Referencias
Kukowska-Latallo,J.F., y col., Genes Dev. 4 (8), 1288-1303 (1990)
Otra información
Símbolo oficial: FUT3
Otros alias: CD174, FT3B, FucT-III, LE, Les
Otras denominaciones: Lewis FT; alfa-(1,3/1,4)-fucosiltransferasa; alfa-4-fucosiltransferasa del grupo sanguíneo de Lewis; fucosiltransferasa lll; galactósido 3(4)-L-fucosiltransferasa
(54) CLEC14A (dominio de lectina de tipo C, familia 14, miembro A; Registro en Genbank n ° NM175060)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM175060
versión en Genbank n.o NM175060.2 Gl: 37112393o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 01 de abril de 2012, 15:34
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_778230
versión en Genbank n.o NP_778230.1 Gl: 28269707
Fecha de actualización del registro de Genbank: 01 de abril de 2012, 15:34
Otra información
Símbolo oficial: CLEC14A
Otros alias: UNQ236/PR0269, C14orf27, CEG1, EGFR-5
Otras denominaciones: Dominio de lectinas de tipo C, familia 14, miembro A; proteína que contiene el dominio de tipo EGF y CIECT; receptor 5 del factor de crecimiento epidérmico
(55) GRP78 - HSPA5 (proteína 5 del choque térmico de 70 kDa (proteína regulada por glucosa, 78 kDa) Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM005347
versión en Genbank n.o NM005347.4 Gl: 305855105
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 201213:42
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_005338
versión en Genbank n.o NP_005338.1 Gl: 16507237
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 201213:42
Referencias
Ting J., y col., DNA 7 (4), 275-286 (1988)
Otra información
Símbolo oficial: HSPA5
Otros alias: BlP, GRP78, MIF2
Otras denominaciones: proteína regulada por glucosa de 78 kDa; proteína de unión a Ca(2+) del lumen del retículo endoplásmico grp78; proteína de unión a la cadena pesada de inmunoglobulina
(56) CD70 (molécula CD70) L08096
Nucleótido
Registro en Genbank n.o L08096
versión en Genbank n.o L08096.1 Gl: 307127
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2012, 08:54
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA36175
versión en Genbank n.o AAA36175.1 Gl: 307128
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2012, 08:54
Referencias
Goodwin R.G., y col. Cell 73 (3), 447-456 (1993)
Otra información
Símbolo oficial: CD70
Otros alias: CD27L, CD27LG, TNFSF7
Otras denominaciones: Ligando de CD27; CD27-L; Antígeno CD70; antígeno Ki-24; antígeno de superficie CD70; superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 7; miembro 7 de la superfamilia de los ligandos del factor de necrosis tumoral
a n t ic u e r p o s
MDX-1411 contra CD70 (Medarex)
h1F6 (Oflazoglu, E., y col., Clin Cáncer Res. 2008 Oct 1;14(19):6171 -80; Seattle Genetics)
Por ejemplo, véase el documento US20060083736 SEQ ID nO: 1,2, 11 y 12 y Fig. 1.
(57) Antígenos específicos de células madre. Por ejemplo:
• 5T4 (véase la entrada (63) a continuación)
• CD25 (véase la entrada (48) anteriormente)
• CD32
o Polipéptido
■ N.0 de registro en Genbank ABK42161
■ Versión en Genbank n.o ABK42161.1 Gl: 117616286
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 25 de Julio de 2007 15:00
• LGR5/GPR49
o Nucleótido
■ N.o de registro en Genbank NM_003667
■ Versión en Genbank n.o NM_003667.2 Gl: 24475886
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 22 de Julio de 2012 15:38
o Polipéptido
■ N.o de registro en Genbank NP_003658
■ Versión en Genbank n.o NP_003658.1 Gl: 4504379
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 22 de Julio de 2012 15:38
• Prominina/CD133
o Nucleótido
■ N.o de registro en Genbank NM_006017
■ Versión en Genbank n.o NM_006017.2 Gl: 224994187
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012 13:47
o Polipéptido
■ N.o de registro en Genbank NP_006008
■ Versión en Genbank n.o NP_006008.1 Gl: 5174387
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012 13:47
(58) ASG-5
Referencias
(Smith L.M., y col. AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590); Gudas J.M., y col. Reunión Anual de 2010 de la AACR (resumen n.o 4393)
a n t ic u e r p o s
Anticuerpo anti-AGS-5: M6.131 (Smith, L.M., y col. Reunión Anual de 2010 de la AACR (resumen n.o 2590) (59) ENPP3 (Ectonudeótido pirofosfatasa)/fosfodiesterasa 3)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AF005632
versión en Genbank n.o AF005632.2 Gl: 4432589
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 21:41
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAC51813
versión en Genbank n.o AAC51813.1 Gl: 246554o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 21:41
Referencias
Jin-Hua P., y col., Genomics 45 (2), 412-415 (1997)
Otra información
Símbolo oficial: ENPP3
Otros alias: RP5-988G15.3, B10, CD203c, NPP3, PD-IBETA, PDNP3
Otras denominaciones: E-NPP 3; dJ1005H11.3 (fosfodiesterasa l/nucleótido pirofosfatasa 3); dJ914N13.3 (fosfodiesterasa l/nucleótido pirofosfatasa 3); miembro 3 de la familia de ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa; gpl30RB13-6; fosfodiesterasa l beta; fosfodiesterasa l/nucleótido pirofosfatasa 3; fosfodiesterasa - 1 beta
(60) PRR4 (rica en prolina 4 (lagrimal)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM_007244
versión en Genbank n.o NM_007244.2 Gl: 154448885
Fecha de actualización del registro de Genbank: 28 de Junio de 2012, 12:39
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_009175
versión en Genbank n.o NP_009175.2 Gl: 154448886
Fecha de actualización del registro de Genbank: 28 de Junio de 2012, 12:39
Referencias
Dickinson D.P., y col., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 36 (10), 2020-2031 (1995)
Otra información
Símbolo oficial: PRR4
Otros alias: LPRP, PROL4
Otras denominaciones: proteína rica en prolina lagrimal; proteína 4 rica en prolina asociada al carcinoma nasofaríngeo; polipéptido 4 rico en prolina; proteína 4 rica en prolina
(61) GCC - GUCY2C (guanilato ciclasa 2C (receptor de enterotoxina termoestable)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_004963
versión en Genbank n.o NM_004963.3 Gl: 222080082
Fecha de actualización del registro de Genbank: Sep 02, 2012 13:50
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_004954
versión en Genbank n.o NP_004954.2 Gl: 222080083
Fecha de actualización del registro de Genbank: Sep 02, 2012 13:50
Referencias
De Sauvage F.J., y col. J. Biol. Chem. 266 (27), 17912-17918 (1991); Singh S., y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 (3), 1455-1463 (1991)
Otra información
Símbolo oficial: GUCY2C
Otros alias: DIAR6, GUC2C, MUCIL, STAR
Otras denominaciones: GC-C; receptor de STA; guanilato ciclasa C; hSTAR; receptor de enterotoxina termoestable; guanilato ciclasa intestinal
(62) Liv-1- SLC39A6 (familia 39 de transportadores de soluto (transportador de cinc), miembro 6)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o U41060
versión en Genbank n.0 U41060.2 Gl: 12711792
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de noviembre de 2009, 16:35
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA96258
Genbank versión no. AAA96258.2 Gl: 12711793
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de noviembre de 2009, 16:35
Referencias
Taylor KM., y col., Biochim Biophys Acta. 2003 Apr 1; 1611(1-2):16-30
Otra información
Símbolo oficial: SLC39A6
Otros alias: LlV-1
Otras denominaciones: proteína LlV-1, regulada por estrógenos; ZlP-6; proteína LlV-1 regulada por estrógenos; familia de transportadores de soluto 39 (transportador de iones metálicos), miembro 6; familia de transportadores de solutos 39, miembro 6; transportador de cinc ZlP6; proteína 6 de tipo zrt e Irt
(63) 5T4, glucoproteína trofoblástica, TPBG - TPBG (glucoprnteína trofoblástica)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AJ012159
versión en Genbank n.o AJ012159.1 Gl: 3805946
Fecha de actualización del registro de Genbank: 01 de febrero de 2011 10:27
Polipéptido
Registro en Genbank n.o CAA09930
versión en Genbank n.o CAA09930.1 Gl: 3805947
Fecha de actualización del registro de Genbank: 01 de febrero de 2011 10:27
Referencias
King K.W., y col., Biochim. Biophys. Acta 1445 (3), 257-270 (1999)
Otra información
• Símbolo oficial: TPBG
• Otros alias: 5T4, 5T4AG, M6P1
• Otras denominaciones: antígeno oncofetal 5T4; glucoproteína trofoblástica oncofetal 5T4; glucoproteína oncotrofoblasto 5T4
(64) CD56- NCMA1 (molécula de adhesión de células neurales 1)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_000615
versión en Genbank n.o NM_000615.6 Gl: 336285433
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012 14:32
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_000606
versión en Genbank n.o NP_000606.3 Gl: 94420689
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012 14:32
Referencias
Dickson, G., y col., Cell 50(7), 1119-1130 (1987)
Otra información
Símbolo oficial: NCAM1
Otros alias: CD56, MSK39, NCAM,
Otras denominaciones: antígeno reconocido por el anticuerpo monoclonal 5.1 H11; molécula de adhesión a células neurales, ANTICUERPOS NCAM
Immunogen: HuN901 (Smith SV., y col., Curr Opin Mol Ther. 2005 Aug; 7 (4):394-401)
Por ejemplo, véase humanizado a partir de anticuerpo N901 murino. Véase la Fig. 1b y 1e de Roguska, M.A., y col., Proc Nati Acad Sci USA Feb 1994;91:969-973.
(65) CanAg (antígeno asociado al tumor CA242)
Referencias
Haglund C., y coí., Br J Cáncer 60:845-851, 1989; Baeckstrom D., y coí., J Biol Chem 266:21537-21547, 1991
a n t ic u e r p o s
huC242 (Tolcher AW y coí., J Clin Oncol. 2003 Jan 15;21(2):211-22; Immunogen)
Por ejemplo, véase el documento US20080138898A1 SEQ. ID NO: 1 y 2
(66) FOLR1 (receptor de folato 1)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 J05013
versión en Genbank n.o J05013.1 Gl: 182417
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA35823
versión en Genbank n.o AAA35823.1 Gl: 182418
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47
Referencias
Elwood P.C., y col. J. Biol. Chem. 264 (25), 14893-14901 (1989)
Otra información
Símbolo oficial: FOLR1
Otros alias: FBP, FOLR
Otras denominaciones: FR-alfa; FBP de células KB; proteína de unión a folato adulta; proteína de unión a folato; receptor alfa de folato; receptor de folato, adulto; antígeno MOv18 asociado a tumor ovárico
a n t ic u e r p o s
M9346A - Whiteman KR., y coí., Cáncer Res April 15, 2012; 72 (8 Suplemento): 4628 (Immunogen)
(67) GPNMB (glucoproteína (transmembrana) nmb)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o X76534
versión en Genbank n.o X76534.1 Gl: 666042
Fecha de actualización del registro de Genbank: 02 de febrero de 2011 10:10
Polipéptido
Registro en Genbank n.o CAA54044
versión en Genbank n.o CAA54044.1 Gl: 666043
Fecha de actualización del registro de Genbank: 02 de febrero de 2011 10:10
Referencias
Weterman M.A., y coí., lnt. J. Cáncer 60 (1), 73-81 (1995)
Otra información
Símbolo oficial: GPNMB
Otros alias: UNQ1725/PRO9925, HGFIN, NMB
Otras denominaciones: glucoproteína NMB; proteína de tipo glucoproteína nmb; osteoactivina; glucoproteína transmembrana HGFIN; glucoproteína transmembrana NMB
a n t ic u e r p o s
Celldex Therapeutics: CR011 (Tse KF., y col., Clin Cáncer Res. 2006 Feb 15;12(4):1373-82)
Por ejemplo, véase el documento EP1827492B1 la SEQ ID NO: 22, 24, 26, 31, 33 y 35
(68) TIM-1-HAVCR1 (receptor 1 del virus de la hepatitis A)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 AF043724
versión en Genbank n.o AF043724.1 Gl: 2827453
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 18:24
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAC39862
versión en Genbank n.o AAC39862.1 Gl: 2827454
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 18:24
Referencias
Feigelstock D., y col., J. Virol. 72 (8), 6621-6628 (1998)
Otra información
Símbolo oficial: HAVCR1
Otros alias: HAVCR, HAVCR-1, KlM-1, KlM1, TlM, TlM-1, TIM1, TlMD-1, TIMD1 Otras denominaciones: dominio de inmunoglobina de células T y proteína 1 del dominio de mucina; proteína 1 de la membrana de células T; molécula 1 de lesión renal
(69) RG-1/Objetivo de tumor de próstata Mindin - Mindln/RG-1
Referencias
Parry R., y col. Cáncer Res. 8397-405
(70) 87-H4 - VTCN1 (inhibidor 1 de la activación de células T que contiene el dominio de conjunto V Nucleótido
Registro en Genbank n.o BX648021
versión en Genbank n.o BX648021.1 Gl: 3436718o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 02 de febrero de 2011 8:4o
Referencias
Sica GL., y col., Immunity. 2003 Jun; 18 (6):849-61
Otra información
Símbolo oficial: VTCN1
Otros alias: RP11-229A19.4, B7-H4, B7H4, B7S1, B7X, B7h.5, PRO1291, VCTN1
Otras denominaciones: miembro de la superfamilia B7, H4; miembro 1 de la superfamilia B7; molécula B7x coestimuladora de células T; molécula B7x coestimuladora de células T; inhibidor 1 de la activación de células T que contiene el dominio de conjunto V; proteína coestimuladora inmune B7-H4
(71) PTK7 (tirosina cinasa 7 proteína PTK7)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 AF447176
versión en Genbank n.o AF447176.1 Gl: 1743242o
Fecha de actualización del registro de Genbank: Nov 28, 200801:51 PM
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAL39062
versión en Genbank n.o AAL39062.1 Gl: 17432421
Fecha de actualización del registro de Genbank: Nov 28, 200801:51 PM
Referencias
Park S.K., y col. J. Biochem. 119 (2), 235-239 (1996)
Otra información
Símbolo oficial: PTK7
Otros alias: CCK-4, CCK4
Otras denominaciones: cinasa 4 de carcinoma de colon; tirosina-proteína quinasa 7 inactiva; receptor de pseudo tirosina quinasa 7; tirosina-proteína quinasa-like 7
(72) CD37 (molécula CD37)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_001040031
versión en Genbank n.o NM_001040031.1 Gl: 91807109
Fecha de actualización del registro de Genbank: Jul 29, 201202:08 PM
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_001035120
versión en Genbank n.o NP_001035120.1 Gl: 9180711o
Fecha de actualización del registro de Genbank: Jul 29, 201202:08 PM
Referencias
Schwartz-Albiez R., y col. J. Immunol. 140 (3), 905-914 (1988)
Otra información
Símbolo oficial: CD37
Otros alias: GP52-40, TSPAN26
Otras denominaciones: Antígeno CD37; antígeno 37 de diferenciación celular; antígeno de leucocitos CD37; antígeno de superficie de leucocitos CD37; tetraspanina-26; tspan-26
a n t ic u e r p o s
Boehringer Ingelheim: mAb 37.1 (Heider KH., y col., Blood. 2011 Oct 13;118(15):4159-68)
Trubion: CD37-SMIP (G28-1 scFv-lg) ((Zhao X., y col. Blood. 2007;110: 2569-2577)
Por ejemplo, véase el documento US20i 10171208A1 la SEQ ID NO: 253
Immunogen: K7153A (Deckert J., y col., Cáncer Res April 15, 2012; 72 (8 Suplemento): 4625)
(73) CD138 - SDC1 (syndecan 1)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AJ551176
versión en Genbank n.o AJ551176.1 Gl: 29243141
Fecha de actualización del registro de Genbank: 01 de febrero de 2011 12:09
Polipéptido
Registro en Genbank n.0 CAD80245
versión en Genbank n.o CAD80245.1 Gl: 29243142
Fecha de actualización del registro de Genbank: 01 de febrero de 2011 12:09
Referencias
O'Connell FP., y col., Am J Clin Pathol. 2004 Feb; 121 (2):254-63
Otra información
Símbolo oficial: SDC1
Otros alias: CD138, SDC, SYND1, syndecan
Otras denominaciones: antígeno CD138; receptor de factor de crecimiento de fibroblastos de heparán sulfato proteoglicano; proteoglicano 1 syndecan 1; syndecan-1
a n t ic u e r p o s
Biotest: MAb quimerizado (nBT062) -(Jagannath S., y col., Poster ASH #3060, 2010; solicitud de patente WlPO WO/2010/128087)
Por ejemplo, véase el documento US20090232810 la SEQ ID NO: 1 y 2
Immunogen: B-B4 (Tassone P., y col., Blood 104_3688-3696)
Por ejemplo, véase el documento US20090175863A1 SEQ lD NO: 1 y 2
(74) CD74 (molécula CD74, complejo mayor de hlstocompatlbllldad, cadena Invariable de dase II) Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_004355
versión en Genbank n.o NM_004355.1 Gl: 343403784
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012 14:30
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_004346
versión en Genbank n.o NP_004346.1 Gl: 10835071
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012 14:30
Referencias
Kudo, J., y col. Nucleic Acids Res. 13 (24), 8827-8841 (1985)
Otra información
Símbolo oficial: CD74
Otros alias: DHLAG, HLADG, ll, la-GAMMA
Otras denominaciones: antígeno CD74 (polipéptido invariable del complejo mayor de histocompatibilidad, asociado a antígeno de clase ll); cadena gamma del antígeno de histocompatibilidad HLA clase ll; cadena invariable asociada a antígenos HLA-DR; HLA-DR-gamma; cadena invariable asociada a la; cadena gamma de MHC HLA-DR; cadena gamma de antígenos de clase ll; p33
a n t ic u e r p o s
Immunomedics: hLLI (Milatuzumab,) - Berkova Z., y col., Expert Opin Investig Drugs. 2010 Jan; 19 (1): 141-9) Por ejemplo, véase el documento US20040115193 SEQ ID NO: 19, 20, 21,22, 23 y 24
Genmab: HuMax-CD74 (véase el sitio web)
(75) Claudlnas - CL (Claudinas)
Referencias
Offner S., y col. Cáncer Immunol Immunother. 2005 May; 54(5):431-45, Suzuki H., y col., Ann N Y Acad Sci. 2012 Jul; 1258: 65-70)
En seres humanos, se han descrito 24 miembros de la familia, véanse las referencias bibliográficas.
(76) EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM_005228
versión en Genbank n.o NM_005228.3 Gl: 41927737
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 201213:47
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_005219
versión en Genbank n.o NP_005219.2 Gl: 29725609
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 2012 13:47
Referencias
Dhomen NS., y col., Crit Rev Oncog. 2012;17(1):31-50
Otra información
Símbolo oficial: EGFR
Otros alias: ERBB, ERBB1, HERI, PIG61, mENA
Otras denominaciones: homólogo de oncogén viral (v-erb-b) de la leucemia eritroblástica aviar; proteína 40 inhibidor del crecimiento celular; proteína 61 que induce la proliferación celular; protooncogén c-ErbB-1; tirosina-proteína quinasa receptora erbB-1
a n t ic u e r p o s
BMS: Cetuximab (Erbitux) - Broadbridge VT., y col. Expert Rev Anticancer Ther. mayo de 2012; 12(5):555-65.
Por ejemplo, véase el documento US6217866 - Depósito en la ATTC n.o 9764.
Amgen: Panitumumab (Vectibix) - Argiles G., y col., Future Oncol. 2012 Apr; 8 (4):373-89
Por ejemplo, véase el documento US6235883 SEQ ID NO: 23-38.
Genmab: Zalutumumab - Rivera F., y col., Expert Opin Biol Ther. 2009 May; 9 (5):667-74.
YM Biosciences: Nimotuzumab - Ramakrishnan MS., y col., MAbs. 2009 Jan-Feb; 1 (1):41-8.
Por ejemplo, véase el documento US5891996 SEQ ID NO: 27-34.
(77) Her3 (ErbB3) - ERBB3 (homólogo 3 del oncogén viral de la leucemia eritroblástica v-erb-b2 (aviar)) Nucleótido
Registro en Genbank n.o M34309
versión en Genbank n.o M34309.1 Gl: 183990
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 20:47
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA35979
versión en Genbank n.o AAA35979.1 Gl: 306841
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de junio de 2010, 20:47
Referencias
Plowman, G.D., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (13), 4905-4909 (1990)
Otra información
Símbolo oficial: ERBB3
Otros alias: ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3 Otras denominaciones: proteína de tipo protooncogén c-ErbB-3; tirosina-proteína quinasa receptora erbB-3; receptor de la superficie celular de tipo tirosina cinasa HER3
a n t ic u e r p o s
Merimack Pharma: MM-121 (Schoeberl B., y coI., Cáncer Res. 2010 Mar 15;70(6):2485-2494)
Por ejemplo, véase el documento US2011028129 SEQ ID NO: 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
(78) RON - MST1R (receptor estimulante de macrófagos 1 (tirosina quinasa relacionada con c-met)) Nucleótido
Registro en Genbank n.0 X70040
versión en Genbank n.o X70040.1 Gl: 36109
Fecha de actualización del registro de Genbank: 02 de febrero de 2011 22:17
Polipéptido
Registro en Genbank n.o CCA49634
versión en Genbank n.o CCA49634.1 Gl: 36110
Fecha de actualización del registro de Genbank: 02 de febrero de 2011 22:17
Referencias
Ronsin C., y col. Oncogene 8 (5), 1195-1202 (1993)
Otra información
Símbolo oficial: MST1 R
Otros alias: CD136, CDw136, PTK8, RON
Otras denominaciones: receptor de MSP; variante RON30 de MST1 R; variante RON62 de MST1 R; tirosina cinasa 8 proteína PTK8; variante E2E3 de RON; tirosina quinasa relacionada con c-met; receptor de proteína estimulante de macrófagos; p185-Ron; variante 1 DE RON soluble; variante 2 DE RON soluble; variante 3 d E RON soluble; variante 4 DE RON soluble
(79) EPHA2 (receptor A2 de EPH)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o BC037166
versión en Genbank n.o BC037166.2 Gl: 33879863
Fecha de actualización del registro de Genbank: Mar 06, 201213:59
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAH37166
versión en Genbank n.o AAH37166.1 Gl: 22713539
Fecha de actualización del registro de Genbank: Mar 06, 2012 13:59
Referencias
Strausberg R.L., y col. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899-16903 (2002)
Otra información
Símbolo oficial: EPHA2
Otros alias: ARCC2, CTPA, CTPP1, ECK
Otras denominaciones: receptor 2 de tipo efrina A; proteína tirosina Cinasa receptora de células epiteliales; variante 1 de EPHA2 soluble; receptor de tirosina-proteína quinasa ECK
a n t ic u e r p o s
Medimmune: 1C1 (Lee JW., y col., Clin Cáncer Res. 2010 May 1;16(9):2562-2570)
Por ejemplo, Véase el documento US20090304721A1 de las Fig. 7 y 8.
(80) CD20 - MS4A1 (dominios de membrana 4, subfamilia A, miembro 1)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o M27394
versión en Genbank n.0 M27394.1 Gl: 179307
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de noviembre de 2009, 11:16
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA35581
versión en Genbank n.o AAA35581.1 Gl: 179308
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de noviembre de 2009, 11:16
Referencias
Tedder T.F., y col. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1), 208-212 (1988)
Otra información
Símbolo oficial: MS4A1
Otros alias: B1, Bp35, CD20, CVID5, LEU-16, MS4A2, S7
Otras denominaciones: antígeno de linfocitos B CD20; antígeno B1 de superficie celular de linfocito B; antígeno CD20; receptor CD20; antígeno de superficie de leucocitos Leu-16
a n t ic u e r p o s
Genentech/Roche: Rituximab - Abdulla NE., y col., BioDrugs. 2012 Apr 1; 26(2):71-82.
Por ejemplo, véase el documento US5736137, n.o de depósito en la At CC HB-69119.
GSK/Genmab: Ofatumumab - Nightingale G., y col., Ann Pharmacother. 2011 Oct; 45(10): 1248-55.
Por ejemplo, véase el documento US20090169550A1 SEQ ID NO: 2, 4 y 5.
Immunomedics: Veltuzumab - Goldenberg DM., y col., Leuk Lymphoma. 2010 May; 51 (5): 747-55.
Por ejemplo, véase el documento US7919273B2 SEQ ID NO: 1,2, 3, 4, 5 y 6.
(81) Tenasána C - TNC (tenascina C)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_002160
versión en Genbank n.o NM_002160.3 Gl: 340745336
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012 14:33
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_002151
versión en Genbank n.o NP_002151.2 Gl: 153946395
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de septiembre de 2012 14:33
Referencias
Nies D.E., y col. J. Biol. Chem. 266 (5), 2818-2823 (1991); Siri a ., y col. Nucleic Acids Res. 19 (3), 525-531 (1991)
Otra información
Símbolo oficial: TNC
Otros alias: 150-225, GMEM, GP, HXB, Jl, TN, TN-C
Otras denominaciones: GP 150-225; citotactina; antígeno de matriz extracelular asociado a glioma; hexabrachion (tenascina); antígeno miotendinoso; neuronectina; tenascina; isoforma 14/AD1/16 de tenascina-C
a n t ic u e r p o s
Philogen: G11 (von Lukowicz T., y col., J Nucl Med. 2007 Apr; 48 (4): 582-7) y F16 (Pedretti M., y col., Lung Cáncer.
2009 Apr; 64 (1): 28-33)
Por ejemplo, véase el documento US7968685 SEQ ID NO: 29, 35, 45 y 47.
(82) FAP (proteína de activación de fibroblastos, alfa)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 U09278
versión en Genbank n.o U09278.1 Gl: 1888315
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 9:22
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAB49652
versión en Genbank n.o AAB49652.1 Gl: 1888316
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 9:22
Referencias
Scanlan, M.J., y col., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12), 5657-5661 (1994)
Otra información
Símbolo oficial: FAP
Otros alias: DPPlV, FAPA
Otras denominaciones: gelatinasa unida a membrana de melanoma de 170 kDa; serina proteasa de membrana integral; seprasa
(83) DKK1 (homólogo de Dickkopf 1 (Xenopus laevis)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_012242
versión en Genbank n.o NM_012242.2 Gl: 61676924
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 201213:48
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_036374
versión en Genbank n.o NP_036374.1 Gl: 7110719
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 201213:48
Referencias
Fedi P. y col. J. Biol. Chem. 274 (27), 19465-19472 (1999)
Otra información
Símbolo oficial: DKK1
Otros alias: UNQ492/PRO1008, DKK-1, SK
Otras denominaciones: proteína 1 relacionada con dickkopf; de tipo dickkopf-1; proteína 1 de tipo dickkopf; proteína 1 relacionada con dickkopf; hDkk-1 ANTICUERPOS
Novartis: BHQ880 (Fulciniti M., y col., Blood. 2009 Jul 9;114(2):371-379)
Por ejemplo, véase el documento US20120052070A1 SEQ ID NO: 100 y 108.
(84) CD52 (molécula CD52)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o NM_001803
versión en Genbank n.o NM_001803.2 Gl: 68342029
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 201213:48
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_001794
versión en Genbank n.o NP_001794.2 Gl: 6834203o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 30 de septiembre de 201213:48
Referencias
Xia M.Q., y col. Eur. J. Immunol. 21 (7), 1677-1684 (1991)
Otra información
Símbolo oficial: CD52
Otros alias: CDW52
Otras denominaciones: antígeno CAMPATH-1; antígeno CD52 (antígeno CAMPATH-1); antígeno CDW52 (antígeno CAMPATH-1); antígeno Cambridge de patología 1; proteína secretora del epidídimo E5; he5; proteína 5 específica del epidídimo humano
a n t ic u e r p o s
Alemtuzumab (Campath) - Skoetz N., y col., Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD008078.
Por ejemplo, véase Drugbank Acc. No. DB00087 (BIOD00109, Bt D00109)
(85) CS1 - SLAMF7 (miembro 7 de la familia SLAM)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 NM_021181
versión en Genbank n.o NM_021181.3 Gl: 1993571
Fecha de actualización del registro de Genbank: 29 de junio de 2012, 11:24
Polipéptido
Registro en Genbank n.o NP_067004
versión en Genbank n.o NP_067004.3 Gl: 19923572
Fecha de actualización del registro de Genbank: 29 de junio de 2012, 11:24
Referencias
Boles K.S., y col., Immunogenetics 52 (3-4), 302-307 (2001)
Otra información
Símbolo oficial: SLAMF7
Otros alias: UNQ576/PRO1138, 19A CD319, CRACC, CS1
Otras denominaciones: proteína 19A24; subpoblación 1 de CD2; células citotóxicas que activan el receptor de tipo CD2; células citotóxicas que activan el receptor de tipo CD2; proteína de membrana FOAP-12; nueva proteína similar a LY9 (antígeno linfocitario 9); proteína 19A
a n t ic u e r p o s
BMS: elotuzumab/HuLuc63 (Benson DM., y col., J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):2013-2015)
Por ejemplo, véase el documento US20110206701 SEQ ID NO: 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16.
(86) Endoglina - ENG (Endoglina)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o AF035753
versión en Genbank n.o AF035753.1 Gl: 345226o
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 18:36
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAC32802
versión en Genbank n.o AAC32802.1 Gl: 3452261
Fecha de actualización del registro de Genbank: 10 de marzo de 2010, 18:36
Referencias
Rius C., y col., Blood 92 (12), 4677-4690 (1998)
Símbolo oficial: ENG
Otra información
Otros alias: RP11-228B15.2, CD105, END, HHT1, ORW, ORW1
Otras denominaciones: antígeno CD105
(87) Anexina A l - ANXA1 (anexina A l)
Nucleótido
Registro en Genbank n.0 X05908
versión en Genbank n.o X05908.1 Gl: 34387
Fecha de actualización del registro de Genbank: 02 de febrero de 2011 10:02
Polipéptido
Registro en Genbank n.o CCA29338
versión en Genbank n.o CCA29338.1 Gl: 34388
Fecha de actualización del registro de Genbank: 02 de febrero de 2011 10:02
Referencias
Wallner B.P., y col., Nature 320 (6057), 77-81 (1986)
Otra información
Símbolo oficial: ANXA1
Otros alias: RP11-71A24.1, ANX1, LPC1
Otras denominaciones: anexina l (lipocortina l); anexina-1; calpactina ll; calpactina-2; cromobindina-9; lipocortina l; p35; proteína inhibidora de fosfolipasa A2
(88) V-CAM (CD106) - VCAM1 (molécula de adhesión celular vascular 1)
Nucleótido
Registro en Genbank n.o M60335
versión en Genbank n.o M60335.1 Gl: 340193
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:56
Polipéptido
Registro en Genbank n.o AAA61269
versión en Genbank n.o AAA61269.1 Gl: 340194
Fecha de actualización del registro de Genbank: 23 de Junio de 2010, 8:56
Referencias
Hession C., y col. J. Biol. Chem. 266 (11), 6682-6685 (1991)
Otra información
Símbolo oficial VCAM1
Otros alias: CD106, lNCAM-100
Otras denominaciones: antígeno CD106; proteína de adhesión celular vascular 1
Secuencias de anticuerpos
Anti-integrina avp6
RHAB6.2
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG PYPFDYWGQGTLVTVSS RHCB6.2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTE YAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG PYPFDYWGQGTLVTVSS
rhf
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT
EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTV
SS
RHFB6
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVA GPYYFDYWGQGTLVTVSS
RHAYIQQbP
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSS
rkf
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRF SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
RKFL36L50
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRLLIYLTSNLASGIPDRF
SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
rkc EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFS GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
Anti-CD33
CD33 Hum195 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWIGYIYPYNGGTG
YNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSS
CD33 Hum195 VK
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNQGSG VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQSKEVPWTFGQGTKVEIK
Anti-CD19
VH rejuvenecida de CD19 B4
QVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTN YNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTV SS
VK rejuvenecida de CD19 B4
EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPAR FSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK
Anti-Her2
Cadena VH de Herceptin EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRY ADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVS
Cadena VL d Herceptin
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSR FSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
Anti-CD25
VK de Simulect (también conocido como basiliximab) QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPAR FSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK
VH de Simulect
QLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYN
QKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVSS
VH '1 desinmunizado de anti-PSMA
EVQLVQSGPEVKKPGATVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQAPGKGLEWIGNINPNNGGTTYN
QKFEDKATLTVDKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTLLTVSS
VK'1 desinmunizado
DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTLTCKASQDVGTAVDWYQQKPGPSPKLLIYWASTRHTGIPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYYCQQYNSYPLTFGPGTKVDIK
VH1'5 desinmunizado
EVKLVESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNF
ATH YAESVKG RVTISRD DSKSIVYLQM N N LRAE DTGVYYCTRRWN N FWGQGTTVTVSS
V H 2 '5 d e s in m u n iz a d o
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
VH3'5 desinmunizado
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEVWAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
VH4'5 desinmunizado
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
VK1'5 desinmunizado
NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFTGSGSATDFTLTISSLQTEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEMK
VK2'5 desinmunizado
NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
VK3'5 desinmunizado
NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
VK4'5 desinmunizado
NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDEADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
VK Dl'5 desinmunizado
NIVMTQFPKSMSASAGERMTLTCKASENVGTYVSWYQQKPTQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFSGSGSGTDFILTISSVQAEDLVDYYCGQSYTFPYTFGGGTKLEMK
VH Dl'5 desinmunizado
EVKLEESGGGLVQPGGSMKISCVASGFTFSNYWMNWVRQSPEKGLEVWAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHA'5 humanizado
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
R H B '5 h u m a n iza d o
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHC'5 humanizado
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHD'5 humanizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHE'5 humanizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEVWAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHF'5 humanizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHG'5 humanizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEVWAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RKA'5 humanizado
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSR FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKB'5 humanizado
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSR FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKC'5 humanizado
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPS RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKD'5 humanizado
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPS
RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
R K E '5 h u m a n iza d o
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPDR FTGSGSATDFILTIN N LQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKF'5 humanizado NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSR FSGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKG'5 humanizado NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPDR FTGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
El anticuerpo parental también puede ser una proteína de fusión que comprende una secuencia de péptido de unión a la albúmina (ABP) (Dennis y col. (2002) "Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins" J Biol Chem. 277:35035-35043; documento WO 01/45746). Los anticuerpos de la invención incluyen las proteínas de fusión con secuencias de ABP como se describe en: (i) Dennis y col. (2002) J Biol Chem. 277:35035-35043 en las Tablas III y IV, página 35038; (ii) documento US 2004/0001827 en [0076]; y (iii) documento WO 01/45746 en las páginas 12-13, y todos los cuales se incorporan en el presente documento por referencia.
En una realización, el anticuerpo se ha producido destinado al antígeno relacionado con tumor civp6.
El agente de unión celular se puede marcar para, por ejemplo, ayudar a la detección o purificación del agente, antes de la incorporación como conjugado o como parte del conjugado. El marcador puede ser un marcador de biotina. En otra realización, el agente de unión celular puede marcarse con un radioisótopo.
El agente de unión celular está conectado al enlazador. En una realización, el agente de unión celular está conectado a A, cuando está presente, del enlazador.
En una realización, la conexión entre el agente de unión celular y el enlazador es a través de un enlace tioéter. En una realización, la conexión entre el agente de unión celular y el enlazador es a través de un enlace disulfuro. En una realización, la conexión entre el agente de unión celular y el enlazador es a través de un enlace amida. En una realización, la conexión entre el agente de unión celular y el enlazador es a través de un enlace éster.
En una realización, la conexión entre el agente de unión celular y el enlazador se forma entre un grupo tiol de un residuo de cisterna del agente de unión celular y un grupo maleimida del enlazador.
Los residuos de cisterna del agente de unión a célula pueden estar disponibles para la reacción con el grupo funcional de RL para formar una conexión. En otras realizaciones, por ejemplo, cuando el agente de unión a célula es un anticuerpo, los grupos tiol del anticuerpo pueden participar en los puentes disulfuro intercatenarios. Estos enlaces intercatenarios pueden convertirse en grupos tiol libres mediante, por ejemplo, tratamiento del anticuerpo con DTT antes de la reacción con el grupo funcional de RL
El agente de unión celular se puede marcar para, por ejemplo, ayudar a la detección o purificación del agente, antes de la incorporación como conjugado o como parte del conjugado. El marcador puede ser un marcador de biotina. En otra realización, el agente de unión celular puede marcarse con un radioisótopo.
Carga del fármaco
La carga de fármaco es el número promedio de fármacos PBD por agente de unión a célula, por ejemplo, anticuerpo. Cuando los compuestos de la invención se unen a cisternas, la carga del fármaco puede variar de 1 a 8 fármacos (D) por agente de unión celular, es decir, cuando 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 restos de fármaco están unidos covalentemente unido al agente de unión a célula. Las composiciones de conjugados incluyen mezclas de agentes de unión a célula, por ejemplo anticuerpos, conjugados con una serie de fármacos, de 1 a 8. Cuando los compuestos de la invención se unen a lisinas, la carga del fármaco puede variar de 1 a 80 fármacos (D) por agente de unión a célula, aunque puede ser preferente un límite superior de 40, 20, 10 u 8. Las composiciones de conjugados incluyen mezclas de agentes de unión a célula, por ejemplo anticuerpos, conjugados con una serie de fármacos, de 1 a 80, de 1 a 40, de 1 a 20, de 1 a 10 o de 1 a 8.
El número promedio de fármacos por anticuerpo en las preparaciones de ADC a partir de reacciones de conjugación puede caracterizarse por medios convencionales tales como UV, HPLC en fase inversa, HIC, espectroscopia de masas, ensayo ELISA y electroforesis. La distribución cuantitativa de ADC en términos de p también se puede
determinar. Se puede determinar mediante ELISA, el valor promedio de p en una preparación concreta de ADC (Hamblett y col. (2004) Clin. Cáncer Res. 10:7063-7070; Sanderson y col., (2005) Clin. Cáncer Res. 11: 843-852). Sin embargo, la distribución de los valores p (fármaco) no se puede discernir por la unión anticuerpo-antígeno y la limitación de la detección de los ELISA. Asimismo, el ensayo ELISA para la detección de conjugados de anticuerpofármaco no determina dónde se unen los grupos de fármaco al anticuerpo, tal como los fragmentos de la cadena pesada o de la cadena ligera, o Ios residuos aminoacídicos concretos. En algunos casos, se puede conseguir la separación, purificación y caracterización de ADC homogéneos en Ios que p es un valor cierto a partir de ADC con otras cargas de fármaco por medios tales como HPLC de fase inversa o electroforesis. Tales técnicas también son aplicables a otros tipos de conjugados.
Para algunos conjugados de anticuerpo-fármaco, p puede estar limitado por el número de sitios de unión en el anticuerpo. Por ejemplo, un anticuerpo puede tener solo uno o varios grupos de cisterna tiol o puede tener solo uno o varios grupos tiol reactivos suficientemente a través de Ios cuales se puede unir un enlazador. Cargas mayores de fármaco, por ejemplo p > 5, pueden producir agregación, insolubilidad, toxicidad o pérdida de permeabilidad celular de ciertos conjugados de anticuerpo-fármaco.
Normalmente, menos del máximo teórico de Ios restos farmacológicos está conjugado con un anticuerpo durante una reacción de conjugación. Un anticuerpo puede contener, por ejemplo, muchos residuos de lisina que no reacciona con el intermedio enlazador del fármaco (D-L) o reactivo enlazador. Solo Ios grupos de lisina más reactivos pueden reaccionar con un reactivo enlazador reactivo con amina. Asimismo, solo Ios grupos de cisterna tiol más reactivos pueden reaccionar con un reactivo enlazador reactivo con tiol. En general, Los anticuerpos no contienen muchos, si contienen alguno, grupos de cisterna tiol libres y reactivos que pueden estar unidos a un resto farmacológico. La mayoría de cisterna tiol en Ios anticuerpos de Ios compuestos existe como puentes disulfuro y deben reducirse con un agente reductor tal como ditiotreitol (DTT) o TCEP, en condiciones de reducción parcial o total. La carga (proporción fármaco/anticuerpo) de un ADC puede controlarse de varios modos, que incluyen: (i) limitar el exceso molar del intermedio fármaco-enlazador (D-L) o el reactivo enlazador respecto al anticuerpo, (ii) limitar el tiempo de la reacción de conjugación o la temperatura; y (iii) condiciones reductoras parciales o limitadas para la modificación del tiol de la cisterna.
Ciertos anticuerpos tienen disulfuros intercatenarios reducibles, es decir puentes de cisterna. Los anticuerpos pueden hacerse reactivos para su conjugación con reactivos de enlazador por tratamiento con un agente reductor, tal como DTT (ditiotreitol). Por tanto, cada puente de cisterna formará, teóricamente, dos nucleófilos de tiol reactivos. Se pueden introducir grupos nucleófilos adicionales en antibióticos mediante la reacción de lisinas con 2-iminotiolano (reactivo de Traut) que tiene como resultado la conversión de una amina en un tiol. Pueden introducirse grupos tiol reactivos en el anticuerpo (o fragmento del mismo) introduciendo mediante ingeniería uno, dos, tres, cuatro o más residuos de cisterna (por ejemplo, preparando anticuerpos mutantes que comprenden uno o más residuo aminoacídicos de cisterna no nativa). El documento US 7521541 enseña el diseño de anticuerpos por introducción de aminoácidos de cisterna reactivos.
Los aminoácidos de cisterna se pueden introducir mediante ingeniería en sitios reactivos en un anticuerpo y que no forman puentes disulfuro intracatenarios o intermoleculares (Junutula, y coI., 2008b Nature Biotech., 26(8): 925-932; Dornan y coI., (2009) Blood 114 (13): 2721-2729; documento US 7521541; documento US 7723485; documento W02009/052249). Los tioles de cisterna introducidos mediante ingeniería pueden reaccionar con reactivos enlazadores o Ios reactivos enlazadores del fármaco de la presente invención que tienen grupos electrófilos reactivos con tiol, tal como maleimida o alfa-haloamidas para formar ADC con anticuerpos diseñados mediante ingeniería con cisterna y Ios restos de fármaco PBD. Por tanto, la localización del resto farmacológico puede diseñarse, controlarse y conocerse. La carga de fármaco se puede controlar, ya que Ios grupos de cisterna tiol sometidos a ingeniería normalmente reaccionan con reactivos enlazadores reactivos con tiol o reactivos enlazadores de fármaco con un rendimiento elevado. La ingeniería de un anticuerpo IgG para introducir un aminoácido de cisterna mediante sustitución en un único sitio en las cadenas pesada o ligera proporciona dos cisteínas nuevas en el anticuerpo simétrico. Se puede lograr un fármaco que se carga cerca de 2 con casi homogeneidad del producto de conjugación ADC.
Cuando más de un grupo nucleófilo o electrófilo del anticuerpo reacciona con un intermedio enlazador con fármaco, o reactivo enlazador seguido del reactivo del resto farmacológico, el producto resultante es una mezcla de compuestos ADC con una distribución de restos farmacológicos unidos a un anticuerpo, por ejemplo 1, 2, 3, etc. Los métodos de cromatografía líquida, tales como de fase inversa polimérica (PLRP) e interacción hidrófoba (HIC) pueden separar compuestos en la mezcla por valor de carga de fármaco. Las preparaciones de ADC con un valor único de carga de fármaco (p) se pueden aislar, sin embargo, estos ADC de valor de carga único pueden ser mezclas heterogéneas porque Ios restos farmacológicos pueden estar unidos, mediante el enlazador, en diferentes sitios sobre el anticuerpo.
Por tanto, las composiciones de conjugado de anticuerpo-fármaco de la invención incluyen mezclas de compuestos de conjugado de anticuerpo-fármaco en Ios que el anticuerpo tiene uno o más restos de fármaco de PBD y en las que Ios restos de fármaco pueden estar unidos al anticuerpo en varios residuos de aminoácidos.
En una realización, En una realización, el número promedio de grupos diméricos de pirrolobenzodiacepina por agente de unión a célula está en el intervalo de 1 a 20. En algunas realizaciones, el intervalo se selecciona de 1 a 8, de 2 a 8, de 2 a 6, de 2 a 4 y de 4 a 8.
En algunas realizaciones, hay un grupo dimérico de pirrolobenzodiacepina por agente de unión a célula.
Incluye otras formas
A menos que se especifique otra cosa, se incluyen en lo anterior formas iónicas, sales, solvatos y protegidas bien conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO^, una sal o solvato del mismo, así como formas protegidas convencionales. De manera similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal clorhidrato, así como formas protegidas convencionales de un grupo amino. De manera similar, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-O-), una sal o solvato del mismo, así como formas protegidas convencionales.
Sales
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge, y col., J. Pharm. Scí., 66, 1-19 (1977).
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que pueda ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO'), se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos tales como Na+y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y col., cationes, tales como Al+3. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ion amonio (es decir. NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que pueda ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetoxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, alcanforsulfónico, cinnámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico, trifluoroacético y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
Solvatos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de un soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y un disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.
La invención incluye compuestos en los que el disolvente se añade a través del enlace de imina del resto PBD, que se ilustra a continuación, en el que el disolvente es agua o un alcohol (RaOH, donde Ra es alquilo C-m ):
Estas formas pueden llamarse las formas éter de carbinolamina y carbinolamina del PBD (como se describe en la sección relacionada con R10 anterior). El balance de estos equilibrios depende de las condiciones en que los
compuestos se encuentren, así como de la naturaleza del resto en sí mismo.
Estos compuestos particulares pueden aislarse en forma sólida, por ejemplo, por liofilización.
Isómeros
Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales, o anoméricas, incluyendo, pero sin limitación, formas, cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso-formas; formas D y L; formas d e I; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinal y anticlinal; formas a y p; formas axial y ecuatorial; formas de barco, silla, giro, sobre y de media silla; y combinaciones de los mismos, en lo sucesivo en el presente documento denominados "isómeros" (o "formas isoméricas").
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre sus compañeros de imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero se diferencian con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Pueden separarse mezclas de diastereómeros en procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la invención, incluyendo pero sin limitarse a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos de los compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero y una mezcla de dichos isómeros se denomina, a menudo, mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina como una mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en un proceso o reacción química. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, sin actividad óptica. Obsérvese que, excepto como se explica a continuación para las formas tautoméricas, específicamente excluidas del término "isómeros", como se usa en el presente documento, están los isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre los átomos en lugar de simplemente por la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De manera similar, una referencia a orto -clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras muy bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que entren dentro de dicha clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, Iso-, sec-butilo y tere-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no pertenece a formas tautoméricas, por ejemplo, ceto-, enol- y formas de enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautomérieos: eeto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/aleohol imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tioeetona/enetiol, N-nitroso/hiroxiazo y nitro/aei-nltro.
ceto enol enolato
La expresión "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante migración de un protón, tal como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Obsérvese que específicamente incluidos en el término "isómero" están los compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 160 y 180; y similares.
Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125l. Diversos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos marcados isotópicamente pueden usarse en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT), incluyendo ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos o en tratamiento radiactivo de pacientes. Los compuestos terapéuticos de la invención marcados o sustituidos por deuterio pueden tener propiedades mejoradas de DMPK (metabolismo y farmacocinética de fármacos), con respecto a distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o necesidad de una dosificación inferior. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención y profármacos de los mismos pueden prepararse, generalmente, llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible para un reactivo no marcado isotópicamente. Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o necesidad de una dosificación inferior o una mejora del índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente. La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de la presente invención, se pretende que cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo concreto represente cualquier isótopo estable de dicho átomo.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto en particular incluye todas estas formas isoméricas, incluyendo (total o parcialmente) mezclas racémicas y otras mezclas de las mismas. Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y la separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de dichas formas isoméricas son conocidas en la técnica o se obtienen fácilmente adaptando los métodos enseñados en el presente documento, o métodos conocidos, de una manera conocida.
A ctiv idad b io lóg ica
Ensayos de proliferación celular in vitro
En general, la actividad citotóxica o citostática de un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) se mide: exponiendo las células de mamífero que tienen proteínas receptoras, por ejemplo HER2, al anticuerpo del ADC en un medio de cultivo celular; cultivando las células durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 5 días; y midiendo la viabilidad celular. Los ensayos in vitro basados en células se usan para medir la viabilidad (proliferación), la citotoxicidad y la inducción de apoptosis (activación de la caspasa) de un ADC de la invención.
La potencia in vitro de los conjugados fármaco-anticuerpo se pueden medir mediante un ensayo de proliferación celular. El ensayo de viabilidad celular luminiscente CelITiter-Glo® está disponible comercialmente (Promega Corp., Madison, Wl), método de ensayo homogéneo basado en la expresión recombinante de la luciferasa de Coleóptera (patentes de Estados Unidos n.05583024; 5674713 y 57OO670). Este ensayó de proliferación celular determina el número de células viables en cultivo basándose en la cuantificación del At P presente, un indicador de células metabólicamente activas (Crouch y col., (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; documento US 6,602,677). El ensayó CelITiter-Glo® se realiza en un formato de 96 pocilios, lo que lo hace favorable para la detección selectiva de altó rendimiento (HTS) (Cree y coí., (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). El procedimiento de ensayó homogéneo implica añadir el único reactivó (reactivó CelITiter-Glo®) directamente a las células cultivadas en medió suplementado con suero. No se requieren etapas de lavado, eliminación del medió y múltiple pipeteo. El sistema detecta solo 15 células/pocillo en un formato de 384 pocilios en 10 minutos tras la adición del reactivó y el mezclado. Las células se pueden tratar de forma continua con ADC o se pueden tratar y separar de los ADC. En general, las células tratadas brevemente, es decir, 3 horas, mostraron los mismos efectos de potencia que las células tratadas de forma continua.
El formato de “añadir-mezclar-medir” homogéneo tiene como resultado la IIsIs celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al número de células presentes en cultivo. El ensayo CellTIter-Glo® Assay genera una señal luminiscente de “tipo brillo”, producida por la reacción de la luciferasa, que tiene una semivida generalmente superior a cinco horas, en función del tipo de célula y del medio usado. Las células viables se reflejan en unidades de luminiscencia relativa (ULR). El sustrato, la luciferina de escarabajo, se descarboxila de forma oxidativa mediante la luciferasa de luciérnaga recombinante con conversión concomitante de ATP en AMP y generación de fotones.
Eficacia in vivo
La eficacia in vivo de Ios conjugados fármaco-anticuerpo (ADC) de la invención se puede medir mediante estudios de xenoinjerto tumoral en ratones. Por ejemplo, la eficacia in vivo de un anti-HER2 ADC de la invención se puede medir mediante un modelo en ratón de explante transgénico de alta expresión de HER2. Un aloinjerto se propaga desde el ratón transgénico Fo5 mmtv que no responde, o responde mal, a la terapia con HERCEPTIN®. Los sujetos fueron tratados una vez con ADC a ciertos niveles de dosis (mg/kg) y exposición al fármaco de PBD (|jg/m2); y control con tampón placebo (vehículo) y se monitorizaron en dos semanas o más para medir el tiempo hasta la duplicación del tumor, el log de muerte celular y la disminución del tamaño del tumor.
Uso
Los conjugados de la invención se pueden usar para proporcionar un compuesto de PBD en una localización diana. La localización diana es, preferentemente, una población de células proliferativas. El anticuerpo es un anticuerpo para un antígeno presente en una población de células proliferativas.
En una realización, el antígeno está ausente o presente a un nivel reducido en una población de células no proliferativas en comparación con la cantidad de antígeno presente en la población de células proliferativas, por ejemplo una población de células tumorales.
En la localización diana, el enlazador puede escindirse de modo que libere un compuesto de fórmula (D). Por lo tanto, el conjugado de la invención se pueden usar para proporcionar de forma selectiva un compuesto de fórmula (D) en la localización diana.
El enlazador se puede escindir mediante una enzima presente en la localización diana.
La localización diana puede ser in vitro, in vivo o ex vivo.
Los compuestos del conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) de la invención incluyen aquéllos con utilidad para actividad anticancerosa. En particular, Ios compuestos incluyen un anticuerpo conjugado, es decir unido covalentemente a través de un enlazador, a un resto farmacológico de PBD, es decir la toxina. Cuando el fármaco no está conjugado a un anticuerpo, el fármaco de PBD tiene un efecto citotóxico. Por tanto, la actividad biológica del resto de fármaco de PBD se modula mediante conjugación con un anticuerpo. Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) de la invención liberan de forma selectiva una dosis eficaz de un agente citotóxico al tejido tumoral, de modo que se puede conseguir una selectividad mayor, es decir una dosis eficaz menor.
El presente documento se describe un compuesto conjugado para su uso en terapia.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto conjugado en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa.
Un experto en la técnica puede determinar fácilmente si un conjugado candidato trata o no una afección proliferativa para cualquier tipo de célula concreta. Por ejemplo, Ios ensayos que se pueden usar de forma conveniente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto concreto se describen en Ios ejemplos siguientes.
La expresión “enfermedad proliferativa” atañe a una proliferación celular indeseada o no controlada de células excesivas o anormales que no se desea, tales como, un crecimiento neoplásico o hiperplásico, in vitro o in vivo. Ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero sin limitación, proliferación celular benigna, premaligna y maligna, Incluidas, pero sin limitación, neoplasias y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), cánceres (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer gastrointestinal, cáncer intestinal, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma ovárico, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), leucemias, psoriasis, enfermedad ósea, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos) y aterosclerosis. Cánceres de interés concreto incluyen, pero sin limitación, leucemias y cánceres de ovarios.
Se puede tratar cualquier tipo de célula, incluyendo pero sin limitación, de pulmón, gastrointestinal (incluyendo, por ejemplo, de intestino, de colon), de mama (mamarias), de ovarios, de próstata, de hígado (hepáticas), de riñón (renal), de vejiga, de páncreas, de cerebro y de piel.
Se contempla que los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) de la presente invención pueden usarse para tratar varias enfermedades o trastornos, caracterizados, por ejemplo, por la sobreexpresión de un antígeno tumoral. Ejemplos de afecciones de trastornos hiperproliferativos incluyen tumores benignos o malignos; leucemia, neoplasias malignas hematológicas y linfoides. Otros incluyen trastornos neuronales, gliales, astrocitales, hipotalámicos, glandulares, macrofágicos, epiteliales, estromales, blastocoélicos, inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos, incluidos trastornos autoinmunitarios.
En general, la enfermedad o trastorno que se va a tratar es una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer. Los ejemplos de cáncer a tratar en el presente documento incluyen, pero sin limitación, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o neoplasias malignas linfoides. Entre los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello de útero, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma del pene, así como cáncer de cabeza y cuello.
Enfermedades autoimunitarias para las que se pueden usar compuestos de ADC en el tratamiento incluyen trastornos reumatológicos (tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjoegren, esclerodermia, lupus, tal como LES y nefritis lúpica, polimiositis/dermatomiositis, crioglobulinemia, síndrome del anticuerpo anti-fosfolípidos y artritis psoriásica), osteoartritis, trastornos hepáticos y gastrointestinales autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, enfermedades intestinales inflamatorias (p. ej., colitis ulcerosa y enfermedad de Chron), gastritis autoinmunitaria y anemia perniciosa, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y enfermedad celíaca), vasculitis (tales como, por ejemplo, vasculitis asociada a ANCA, incluida la vasculitis de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener y poliarteritis), trastornos neurológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de opsoclonía-mioclonía, miastenia grave, neuromielitis óptica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y polineuropatías autoinmunitarias), trastornos renales (tales como, por ejemplo, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture y enfermedad de Berger), trastornos dermatológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, habones, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso y lupus eritematoso cutáneo), trastornos hematológicos (tales como, por ejemplo, púrpura trombocitopénica, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura postransfusión y anemia hemolítica autoinmunitaria), aterosclerosis, uveítis, enfermedades autoinmunitarias de la audición (tales como, por ejemplo, enfermedad del oído interno y pérdida de la audición), enfermedad de Behcet, síndrome de Raynaud, trasplante de órgano y trastornos endocrinos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias relacionadas con la diabetes, tales como diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI), enfermedad de Addison y enfermedad autoinmunitaria del tiroides (por ejemplo, enfermedad de Graves y tiroiditis)). Entre estas enfermedades, las más preferidas incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, vasculitis asociada a ANCA, lupus, esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren, enfermedad de Graves, DMID, anemia perniciosa, tiroiditis y glomerulonefritis.
M étodos de tratam iento
Los conjugados de la presente invención se pueden usar en un procedimiento de terapia. También se proporciona un métodos de tratamiento, que comprende administrar a un sujeto que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto conjugado compuesto de la invención. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” es una cantidad suficiente para mostrar beneficio a un paciente. Dicho beneficio puede ser, al menos, mejora de al menos un síntoma. La cantidad real administrada y la velocidad y evolución en el tiempo de la administración dependerán de la naturaleza y gravedad de lo que se esté tratando. La prescripción del tratamiento, por ejemplo, las decisiones sobre la posología, entra dentro de la responsabilidad de los profesionales generales y col., médicos.
Un compuesto de la invención se puede administrar solo o en combinación con otros tratamientos, ya sea simultáneamente o de forma consecutiva, dependiendo de la afección que deba tratarse. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitación, quimioterapia (administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, tales como quimioterapéuticos); cirugía; y radioterapia.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer, con independencia del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero sin limitación: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides antimitóticos de origen vegetal, antibióticos citoTóxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de la quinasa. Agentes quimioterapéuticos incluyen
compuestos usados en “terapia dirigida” y quimioterapia convencional.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (Ta XOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, n.0 CAS 51-21-8), gemcitabina (g EMZAR®, Lilly), PD-0325901 (n.o CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), n.o CAS 15663-27-1), carboplatino (n.o Ca s 41575-94-4), paclitaxel (tAx OL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech, temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, n.o CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) y doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Más ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITiNiB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, documento WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecán (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRAtm, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (exento de Cremofor), formulaciones de nanopartículas de paclitaxel diseñadas con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKIine), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAr®); alquilsulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilmelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gammall, caliqueamicina omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tal como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarcinostatina y cromóforos de antibióticos de enediina relacionados con cromoproteína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carcinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norIeucina, morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirroIino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor del ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etiIhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxana; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2mtriclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogosde platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina: vinorelbina (NAVElBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
También se incluye en la definición de “agente quimioterapéutico”: (i) agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción de hormonas en tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoIes, aminoglutetimida,
MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), Pfizer), formestanio, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; así como troxacitabina (un análogo nucleosídico de 1,3-dioxolano citosina; (ív) inhibidores de las proteína quinasas tales como inhibidores de MEK (documento WO 2007/044515); (v) inhibidores de la lípido cinasa; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente, los que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en proliferación celular anómala, por ejemplo, pKC-alfa, Raf y H-Ras, tales como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas, tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rlL-2; inhibidores de la topoisomerasa 1, tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (íx) agentes antigiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores. En la definición de “agentes quimioterapéutico” también se incluyen anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVAsTIN®, Genentech); cetuximab (Er BITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RiTuXAN®, Genentech/Biogen Idee), pertuzumab (OMNITARGtm, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech, tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado anticuerpo-fármaco, gemtuzumab ozogamieina (MYLOTARG®, Wyeth).
Los anticuerpos monoelonales con potencial terapéutico como agentes quimioterapéutieos en combinación con los conjugados de la invención incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, eantuzumab mertansina, eedelizumab, eertolizumab pegol, eidfusituzumab, eidtuzumab, daelizumab, eeulizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamieina, inotuzumab ozogamieina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, oerelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, taeatuzumab tetraxetán, tadoeizumab, talizumab, tefibazumab, toeilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab eelmoleueina, tueusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender, además del principio activo, es decir un compuesto conjugado, un excipiente farmacéuticamente aceptable, vehículo, tampón, estabilizador u otros materiales muy conocidos por los expertos en la materia. Tales materiales no deberían ser tóxicos y no deberían interferir con la eficacia del principio activo. La naturaleza precisa del transportador u otro material dependerá de la vía de administración, que puede ser oral o mediante inyección, por ejemplo cutánea, subcutánea o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden ser en forma de comprimido, cápsula, polvo o líquido. Un comprimido puede comprender un vehículo sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas comprenden, en general, un vehículo líquido tal como agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Se puede incluir solución fisiológica salina, dextrosa u otra solución de saeáridos o glieoles tales como etilenglieol, propilenglieol o polietilenglieol. Una cápsula puede comprender un vehículo sólido tal como gelatina.
Para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, o para la inyección en el sitio del dolor, el principio activo estará en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable, que no tiene pirógenos y que tiene un pH, isotonieidad y estabilidad. Los expertos relevantes en la técnica son muy capaces de preparar soluciones adecuadas utilizando, por ejemplo, vehículos isotónieos tales como una inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de Ringer laetada. Según se requiera se pueden incluir conservantes, estabilizantes, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos.
Formulaciones
Aunque es posible usar (por ejemplo, administrar) el compuesto conjugado solo, a menudo es preferible presentarlo como una composición o formulación.
En una realización, la composición es una composición alimenticia (por ejemplo, formulación, preparación, medicamento) que comprende un compuesto conjugado, como se describe en el presente documento, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto conjugado, como se describe en el presente documento, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioaetivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la composición comprende además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes
terapéuticos o profilácticos.
Los vehículos, diluyentes, excipientes etc. adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos convencionales. Véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edición (eds. M. Ash y I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, (New York, EE.UU.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, pub. Lippincott, Williams y Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edición, 1994.
Es posible llevar a cabo un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un conjugado o un compuesto de tipo conjugado radiomarcado con [11C], como se definen en el presente documento, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades pequeñas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto activo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, seres humanos) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia. Dichos procedimientos incluyen la etapa de llevar el compuesto activo en asociación con un vehículo, que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de un modo uniforme e íntimo el compuesto con los vehículos (por ejemplo, líquidos vehículos, vehículo sólido finamente dividido, etc.) y, después, en caso necesario, dando forma al producto. en caso necesario.
La formulación puede prepararse para proporcionar una liberación rápida o lenta; una liberación inmediata, retardada, programada o prolongada; o una combinación de los mismos.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (p. ej., mediante inyección) incluyen líquidos acuosos o no acuosos, isotónicos, apirógenos, estériles (p. ej., soluciones, suspensiones) en los que el ingrediente activo se disuelve, suspende o, por el contrario, proporciona (p. ej., en un liposoma u otra micropartícula). Dichos líquidos pueden además contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensión, agentes espesantes y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del receptor objetivo. Ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para usar en dichas formulaciones incluyen inyección de cloruro sódico, solución de Ringer o inyección de Ringer lactato. Normalmente, la concentración del ingrediente activo en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 pg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ ml a aproximadamente 1 |jg/ ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en estado criodesecado (liofilizado) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
D osificación
El experto en la técnica apreciará que las dosificaciones adecuadas del compuesto conjugado y las composiciones que comprenden el compuesto conjugado, pueden variar de un paciente a otro. En general, la determinación de la dosificación óptima implicará el equilibrio del nivel del beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores incluyendo, pero sin limitación, la actividad del compuesto particular, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la gravedad de la afección y la especie, el sexo, la edad, el peso, la dolencia, el estado de salud general y el historial médico previo del paciente. La cantidad del compuesto y la vía de administración serán, en última instancia, a criterio del médico, veterinario o clínico, aunque, en general, la dosis se seleccionará para obtener concentraciones locales en el sitio de acción que ejerzan el efecto deseado sin producir muchos daños o efectos secundarios perjudiciales.
La administración se puede efectuar en una dosis, de forma continua o intermitente (p. ej., en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del ciclo de tratamiento. Los procedimientos de determinar el medio y la dosis de administración más eficaces son bien conocidos para los expertos en la técnica y variará con la formulación usada para terapia, el objetivo de la terapia, la(s) célula(s) diana que se estén tratando y el sujeto que se esté tratando. Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples siendo los niveles y el patrón de dosis seleccionados por el médico, veterinario o clínico.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el Intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más normalmente de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similares, la cantidad administrada se calcula basándose en el compuesto parental y, de este modo, el peso real que se va a usar aumenta proporcionalmente.
En un ejemplo, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 100 mg, 3 veces al día.
En un ejemplo, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 150 mg, 2 veces al día.
En un ejemplo, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 200 mg, 2 veces al día.
No obstante, en un ejemplo, el compuesto conjugado se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 50 o aproximadamente 75 mg, 3 o 4 veces al día.
En un ejemplo, el compuesto conjugado se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente lOo o aproximadamente 125 mg, 2 veces al día.
Las cantidades de dosis descritas anteriormente se pueden aplicar al conjugado (incluido el resto de PBD y el enlazador al anticuerpo) o a la cantidad eficaz de compuesto de PBD proporcionada, por ejemplo la cantidad de compuesto que se puede liberar tras la escisión del enlazador.
Para la prevención o tratamiento de una enfermedad, tal dosificación adecuada de un ADC de la invención dependerá del tipo de enfermedad que se va a tratar, como se ha definido anteriormente, de la gravedad y curso de la enfermedad, si la molécula se administra con fines preventivos o terapéuticos, la terapia previa, el historial clínico del paciente y la respuesta al anticuerpo, y el criterio del médico encargado de la atención. La molécula se administra adecuadamente al paciente una vez o en una serie de tratamientos. Dependiendo del tipo y gravedad de la enfermedad, aproximadamente 1 pg/kg a 15 mg/kg (por ejemplo, O,1-2O mg/kg) de molécula es una dosificación candidata inicia para la administración al paciente, ya sea, por ejemplo, mediante una o más administraciones separadas o mediante infusión continua. Una dosificación diaria típica estará en el intervalo de aproximadamente 1 Mg/g a 1OO mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Una dosificación de ejemplo del ADC que se va a administrar a un paciente está en el intervalo de aproximadamente O,1 a aproximadamente 10 mg/kg del peso del paciente. Para administraciones repetidas a lo largo de varios días o un periodo mayor, dependiendo de la afección, se continuará el tratamiento hasta que suceda una supresión deseada de los síntomas de enfermedad. Un régimen de dosificación de ejemplo comprende un ciclo de administración de una dosis de carga inicial de aproximadamente 4 mg/kg, seguido de dosis adicionales cada semana, dos semanas o tres semanas de un ADC. Pueden ser útiles otros regímenes de dosificación. El progreso de esta terapia se controla fácilmente mediante técnicas y ensayos convencionales.
Tratam iento
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto de tratamiento de una afección, se refiere, en general, a tratamiento y terapia, sea de un ser humano o de un animal (p. ej., en aplicaciones veterinarias), en las que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición de la progresión de la afección, e incluye reducción de la velocidad de la progresión, detención en la velocidad de la progresión, regresión de la afección, mejora de la afección y cura de la afección. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis, prevención).
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo o material, composición o dosis que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, en consonancia con una proporción beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen terapéutico deseado.
De manera similar, la expresión "cantidad profilácticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo o material, composición o dosis que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto profiláctico deseado, en consonancia con una proporción beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen terapéutico deseado.
Preparación de conjugados de anticuerpo-fármaco
Los conjugados de anticuerpo y fármaco se pueden preparar mediante varias vías, usando reacciones de química orgánica, afecciones y reactivos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen: (1) reacción de un grupo nucleófilo o un grupo electrófilo de un anticuerpo con un reactivo enlazador bivalente, para formar el intermedio
anticuerpo-enlazador Ab-L, a través de un enlace covalente, seguida de reacción con un reactivo del resto farmacológico activado; Y (2) reacción de un reactivo del grupo farmacológico con un reactivo enlazador, para formar el reactivo fármaco-enlazador D-L, a través de un enlace covalente, seguida de reacción con el grupo nucleófilo o un grupo electrófilo de un anticuerpo. Los procedimientos de conjugación (1) y (2) se pueden usar con diversos anticuerpos y enlazadores para preparar los conjugados anticuerpo-fármaco de la invención.
Los grupos nucleófilos en anticuerpos incluyen, pero sin limitación: (i) (grupos de amina en el extremo N-terminal, (ii) grupos amina de cadena lateral, por ejemplo, lisina, (iii) grupos tiol de cadena lateral, por ejemplo cisterna, y (ív) grupos amino o hidroxilo de azúcar cuando el anticuerpo es glucosilado. Los grupos amina, tiol e hidroxilo son nucleófilos y capaces de reaccionar para formar enlaces covalentes con grupos electrófilos sobre restos enlazadores y reactivos enlazadores, incluidos: (i) (ésteres activos, tales como ésteres de NHS, ésteres HOBt, haloformiatos y haluros de ácido; (ii) haluros de alquilo y bencilo, tales como haloacetamidas; (iii) aldehidos, cetonas, carboxilo y grupos maleimida. Ciertos anticuerpos tienen disulfuros intercatenarios reducibles, es decir puentes de cisterna. Los anticuerpos pueden hacerse reactivos para la conjugación con reactivos enlazadores mediante tratamiento con un agente reductor tal como DTT (reactivo de Cleland, ditiotreitol) o TCEP (clorhidrato de (tris(2-carboxietil)fosfina; Getz y col. (1999) Anal. Biochem. Vol 273: 73-80; Soltec Ventures, Beverly, MA). Por tanto, cada puente de disulfuro de cisterna formará, teóricamente, dos nucleófilos de tiol reactivos. Se pueden introducir grupos nucleófilos adicionales en antibióticos mediante la reacción de lisinas con 2-iminotiolano (reactivo de Traut) que tiene como resultado la conversión de una amina en un tiol.
E l su jeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un animal, mamífero, un mamífero con placenta, un marsupial (por ejemplo, un canguro, un tejón australiano), un monotrema (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), aves (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), un porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o gorila), un mono (por ejemplo, un titi, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.
Además, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto. En un ejemplo preferido, el sujeto/paciente es un ser humano.
En un ejemplo, el paciente es una población en la que cada paciente tiene un tumor que tiene integrina civp6 en la superficie de la célula.
Rutas de síntesis generales
La síntesis de compuestos de PBD que contienen dos restos de imina se discute extensamente en las siguientes referencias, cuyas discusiones se incorporan en el presente documento como referencia:
a) Documento WO 00/12508 (páginas 14 a 30);
b) Documento WO 2005/023814 (páginas 3 a 10);
c) Documento WO 2004/043963 (páginas 28 a 29);
d) Documento WO 2005/085251 (páginas 30 a 39); y
e) Documento WO 2011/130598 (páginas 126 a l5o).
Ruta de síntesis
Los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula IP:
en la que RL'pre representa un precursor del grupo RL.
Por ejemplo, cuando RL es un grupo:
RL-pre puede ser H-L1-L2-C (= O) - *. La adición de G puede conseguirse por medios convencionales, con protección apropiada de la funcionalidad amina/amido en los anillos de PBD según se requiera.
Los compuestos de fórmula IP en la que R20 es H, R21a y R21b son H y R11b es OH puede sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 2 :
por reducción de superhidruro. Esta técnica es adecuada cuando los sustituyentes pueden soportar las condiciones de reducción. Los compuestos de fórmula 2 pueden sintetizarse de acuerdo con las técnicas descritas en el documento WO 2011/130598 (páginas 126 a 150), y también en la solicitud PCT pendiente de aprobación PCT/US2012/59864, presentada el 12 de octubre de 2012, que se incorpora en el presente documento por referencia.
Como alternativa, lo, compuestos de fórmula IP en la que R20 es H y R21a y R21b sin H pueden sintetizarse mediante el acoplamiento de compuestos de fórmulas 3 y 4:
en la que ProtN representa un grupo protector de nitrógeno para la síntesis, Hal se selecciona entre I, Cl y Br, and Prot0 representa un grupo protector de oxígeno para la síntesis, tras la eliminación del grupo Prot0 en condiciones convencionales.
El acoplamiento se puede lograr, por ejemplo, en acetona a reflujo con una base, tal como K2CO3.
Los compuestos de fórmula 3 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 5:
A l a c o p la r un c o m p u e s to de F ó rm u la 6:
Hal-R "-Q Fórmula 6
en la que Q se selecciona de entre I, Cl y Br, La reacción se puede lograr, por ejemplo, en acetona a reflujo con una base, tal como K2CO3. Se requiere un exceso del compuesto de Fórmula 6 para lograr el producto deseado.
El compuesto de fórmula 5 puede sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula 7:
en la que ProtY es un grupo protector para Y' que es ortogonal a los otros grupos protectores en el compuesto. La síntesis se logra por desprotección de Y', en condiciones convencionales.
El compuesto de fórmula 7 puede sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula 8 :
protegiendo el grupo NH con ProtN, en condiciones convencionales.
El compuesto de fórmula 8 puede sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula 9:
mediante aminación reductora.
El compuesto de fórmula 9 puede sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula 10:
mediante oxidación del alcohol.
El compuesto de fórmula 10 puede sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula 11:
mediante desprotección del grupo OH en condiciones convencionales.
Los compuestos de Fórmula 11 en los que existe un doble enlace entre C2' y C3' pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 12:
mediante el acoplamiento mediado por paladio del compuesto apropiado que comprende -R12 Este acoplamiento incluye, pero sin limitación: acoplamientos Suzuki con un derivado de boro apropiado; acoplamiento de Heck con alquenos, incluyendo acrilamidas y acrilatos; acoplamientos de Stille con reactivos de organoestaño, tales como reactivos de alquil estaño; acoplamientos de Sonagishira con alquinos; y transferencia de hidruro usando trietilsilanos.
El compuesto de fórmula 12 puede sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula 13:
por triflación usando anhídrido tríflico y 2,6-lutidina anhidra o 2,6-anhidroíBu-piridina a una temperatura de -350C o inferior en un disolvente orgánico seco bajo una atmósfera inerte.
En la síntesis de compuestos de Fórmula 11, en la que no hay un doble enlace entre C2' y C3', el R12 pertinente se puede introducir en esta etapa.
Los compuestos de fórmula 4 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 14:
en la que ProtY es un grupo protector para Y que es ortogonal a los otros grupos protectores en el compuesto. La síntesis se logra por desprotección de Y, en condiciones convencionales.
Los compuestos de fórmula 14 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 15:
protegiendo el grupo OH con Prot0, en condiciones convencionales.
Los compuestos de fórmula 15 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 16:
mediante oxidación. La oxidación se puede llevar a cabo, por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin (o, como alternativa, TPAP/NMO, TFAA/DMSO, complejo de S0 3.Piridina/DMS0 , PdC, PCC, BAIB/TEMPO o en condiciones de Swern).
Los compuestos de fórmula 16 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 17:
mediante desprotección del grupo OH en condiciones convencionales.
Los compuestos de fórmula 17 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 18:
mediante el acoplamiento de un grupo ProtL-pre en condiciones convencionales, tal como las descritas en el documento WO 2005/023814.
Los compuestos de fórmula 18 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 19:
mediante reducción del grupo nitro. La reducción se puede lograr por medios convencionales, por ejemplo con polvo de Zn con ácido fórmico al 5 % en metanol.
Los compuestos de fórmula 19 en la que hay un doble enlace entre C2 y C3 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 20:
mediante el acoplamiento mediado por paladio del compuesto apropiado que comprende -R2 Este acoplamiento incluye, pero sin limitación: acoplamientos Suzuki con un derivado de boro apropiado; acoplamiento de Heck con alquenos, incluyendo acrilamidas y acrilatos; acoplamientos de Stille con reactivos de organoestaño, tales como reactivos de alquil estaño; acoplamientos de Sonagishira con alquinos; y transferencia de hidruro usando trietilsilanos.
Los compuestos de fórmula 20 pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 21:
por triflación usando anhídrido tríflico y 2,6-lutidina anhidra o 2,6-anhidrotBu-piridina a una temperatura de -350C o inferior en un disolvente orgánico seco bajo una atmósfera inerte.
En la síntesis de compuestos de Fórmula 19, en la que no hay un doble enlace entre C2' y C3', el R2 pertinente se puede introducir en esta etapa.
Otras Preferencias
Las siguientes preferencias pueden aplicarse a todos los aspectos de la invención como se ha descrito anteriormente, o pueden relacionarse con un único aspecto. Las preferencias se pueden combinar juntas en cualquier combinación.
En algunas realizaciones, R6', R7', R9' e Y' son, preferentemente, el mismo que R6, R7, R9 e Y respectivamente. Enlace dimérico
Y e Y' son, preferentemente, O.
R" es, preferentemente, un grupo alquileno C3.7 sin sustituyentes. Más preferentemente, R" es un alquileno C3 , C5 o C7. De la forma más preferente, R" es un alquileno C3 o C5.
R6 a R9
R9 es, preferentemente, H.
R6 se selecciona, preferentemente, entre H, OH, OR, SH, NH2, nitro y halo, y es, más preferentemente, H o halo, y de la forma más preferente es H.
R7 se selecciona, preferentemente, entre H, OH, OR, SH, SR, NH2 , NHR, NRR' y halo, y, más preferiblemente, se seleccionan independientemente de H, OH y OR, en la que R se selecciona, preferentemente, entre grupos alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-10 y arilo C5-10. R puede ser, más preferentemente, un grupo alquilo Ci -4, que puede o no estar sustituido. Un sustituyente de interés es un grupo arilo C5-6 (por ejemplo, fenilo).
Sustituyentes particularmente preferidos en las posiciones 7 son OMe y OCH2Ph. Otros sustituyentes de particular interés son dimetilamino (es decir, -NMe2); -(OC2H4)qOMe, en la que q es de 0 a 2; heterociclilos C6 que contienen nitrógeno, incluyendo morfolino, piperidinilo y N-metil-piperazinilo.
Estas preferencias se aplican a R9', R6 y R7 respectivamente.
r 12
Cuando hay un enlace simple presente entre C2' y C3', R12 se selecciona de entre:
(a) grupo arilo C5-10, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, alquilo C1-7, heterociclilo C3.7 y bis-oxi-alquileno -C1.3;
(b) alquilo C1.5, alifático saturado;
(c) cicloalquilo C3-6 saturado;
(d)
en el que cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3 , alquinilo C2-3 y ciclopropilo, en la que el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es más que 5;
(e)
en la que uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, en el que el fenilo está sustituido opcionalmente por un grupo seleccionados de halometilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(f)
en la que R24 se selecciona de: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, en el que el fenilo está sustituido opcionalmente por un grupo seleccionados de halometilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. Cuando R12 es un grupo arilo C5-10, puede ser un grupo arilo C5-7. Un grupo arilo C5-7 puede ser un grupo fenilo o un grupo heteroarilo C5-7, por ejemplo furanilo, tiofenilo y piridilo. En algunas realizaciones, R12 es, preferentemente, fenilo. En otras realizaciones, R12 es, preferentemente, tiofenilo, por ejemplo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo.
Cuando R12 es un grupo arilo C5-10, puede ser un grupo arilo C8-10, por ejemplo un grupo quinolinilo o isoquinolinilo. El grupo quinolinilo o isoquinolinilo se puede unir al núcleo de PBD a través de cualquier posición de anillo disponible. Por ejemplo, el quinolinilo puede ser quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo. De estos, el quinolin-3-ilo y el quinolin-6-ilo pueden ser preferidos. El isoquinolinilo puede ser isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolinilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo. De estos, pueden ser preferentes isoquinolin-3-ilo e isoquinolinilo.
Cuando R12 es un grupo arilo C5-10, puede tener cualquier número de grupos sustituyentes. Preferentemente tiene de 1 a 3 grupos sustituyentes, siendo 1 y 2 más preferidos, y los grupos sustituidos individualmente son los más preferidos. Los sustituyentes pueden estar en cualquier posición.
Cuando R12 es un grupo arilo C5-7, un único sustituyente está preferentemente en un átomo del anillo que no está
adyacente al enlace al resto del compuesto, es decir, es, preferentemente, p o y, al enlace con el resto del compuesto. Por lo tanto, cuando el grupo arilo C5-7 es fenilo, el sustituyente está, preferentemente, en las posiciones meta o para, y, más preferentemente, está en la posición para.
Cuando R12 es un grupo arilo C8-io, por ejemplo quinolinilo o isoquinolinilo, puede portar cualquier número de sustituyentes en cualquier posición de los anillos de quinolina o isoquinolina. En algunas realizaciones, lleva uno, dos o tres sustituyentes, y estos pueden estar en los anillos proximal y distal o en (si hay más de un sustituyente). Sustituyentes R12, Cuando R12 es un grupo arilo C5-10
Si un sustituyente en R12 cuando R12 es un grupo arilo C5-10 es halo, es, preferentemente, F o Cl, más preferiblemente Cl.
Si un sustituyente en R12 cuando R12 es un grupo arilo C5-10 es éter, puede ser, en algunas realizaciones, un grupo alcoxi, por ejemplo, un grupo alcoxi C1-7 (por ejemplo, metoxi, etoxi) o puede ser, en algunas realizaciones, un grupo ariloxi C5-7 (por ejemplo, fenoxi, piridiloxi, furaniloxi). El grupo alcoxi puede en sí mismo estar sustituido adicionalmente, por ejemplo, por un grupo amino (por ejemplo, dimetilamino).
Si un sustituyente en R12 cuando R12 es un grupo arilo C5-10 es alquilo C1-7, puede ser, preferentemente, un grupo alquilo C1-4 (por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo).
Si un sustituyente en R12 cuando R12 es un grupo arilo C5-10 es heterociclilo C3-7, en algunas realizaciones puede ser el grupo heterociclilo que contiene nitrógeno C6, por ejemplo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo. Estos grupos pueden estar unidos al resto del resto de PBD a través del átomo de nitrógeno. Tales grupos alifáticos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo, por grupos alquilo C1-4. Si el grupo heterociclilo que contiene nitrógeno Caes piperazinilo, dicho sustituyente adicional puede estar en el segundo átomo de nitrógeno del anillo. Si un sustituyente en R12 cuando R12 es un grupo arilo C5-10 es bis-oxi-alquileno C1-3, esto es preferentemente bisoxi-metileno o bis-oxietileno.
Si un sustituyente en R12 cuando R12 es un grupo arilo C5-10 es éster, este es preferentemente éster metílico o éster etílico.
Sustituyentes particularmente preferidos cuando R12 es un grupo arilo C5-10 incluyen metoxi, etoxi, flúor, cloro, ciano, bis-oxi-metileno, metil-piperazinilo, morfolino y metil-tiofenilo. Otro sustituyente particularmente preferido para R12 son dimetilaminopropiloxi y carboxi.
Grupos R12 sustituidos particularmente preferentes cuando R12 es un grupo arilo C5-10 incluyen, pero sin limitación, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-bisoximetileno-fenilo, 4-metiltiofenilo, 4-cianofenilo, 4-fenoxifenilo, quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo, isoquinolinil-3-ilo e isoquinolin-6-ilo, 2-tienilo, 2-furanilo, metoxinaftilo and naftilo. Otro posible grupo R12 sustituido es 4-nitrofenilo. Los grupos R12 de particular interés incluyen 4-(4-metilpiperazin-1-il) fenilo y 3,4-bisoximetileno-fenilo.
Cuando R12 es alquilo C1-5 alifático saturado, puede ser metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo. En algunas realizaciones, puede ser metilo, etilo o propil (n-pentilo o isopropilo). En algunas de estas realizaciones, puede ser metilo. En otras realizaciones, puede ser butilo o pentilo, que puede ser lineal o ramificado.
Cuando R12 es cicloalquilo C3-6 saturado, puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas realizaciones, puede ser ciclopropilo.
Cuando R12 es
cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1.3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, en la que el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es más que 5. En algunas realizaciones, el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es más de 4 o no más de 3.
En algunas realizaciones, uno de R21, R22 y R23 es H, seleccionándose los otros dos grupos de entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo.
En otras realizaciones, dos de R21, R22 y R23 son H, seleccionándose el otro grupos de entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenllo C2-3 , alquinilo C2-3 y ciclopropilo.
En algunas realizaciones, los grupos que no son H se seleccionan de metilo y etilo. En algunas de estas realizaciones, los grupos que no son H son metilo.
En algunas realizaciones, R21 es H.
En algunas realizaciones, R22 es H.
En algunas realizaciones, R23 es H.
En algunas realizaciones, R21 y R22 son H.
En algunas realizaciones, R21 y R23 son H.
En algunas realizaciones, R22 y R23 son H.
Un grupo R12 de interés particular es:
Cuando R12 es
uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de entre: fenilo, en el que el fenilo está sustituido opcionalmente por un grupo seleccionados de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. En algunas realizaciones, el grupo que no es H es fenilo opcionalmente sustituido. Si el sustituyente opcional fenilo es halo, es preferentemente flúor. En alguna realización, el grupo fenilo está sin sustituir.
Cuando R12 es
R24 se selecciona de entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3 ; alquinilo C2-3 ; ciclopropilo; fenilo, en el que el fenilo está sustituido opcionalmente por un grupo seleccionados de halometilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. Si el sustituyente opcional fenilo es halo, es preferentemente flúor. En alguna realización, el grupo fenilo está sin sustituir. En algunas realizaciones, R24 se selecciona entre H, metilo, etilo, etenilo y etinilo. En algunas de estas realizaciones, R24 se selecciona entre H y metilo.
Cuando hay un enlace simple presente entre C2' y C3', R12 es
en la que R26a y R2Sb se seleccionan independientemente de entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, en el que los grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4 amido y éster de alquilo C1-4 ; o, cuando uno de R26a y R2Sb es H, el otro se selecciona de entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, se prefiere que R26a y R2Sb sean H.
En otras realizaciones, se prefiere que R26a y R2Sb sean metilo.
En realizaciones adicionales, se prefiere que uno de R26a y R2Sb sea H y el otro se selecciona de entre alquilo C1-4
saturado, alquenilo C2-3, en Ios que Ios grupos alquilo y alquenllo están opclonalmente sustituidos. En esta realización adicional, se puede preferir adicionalmente que el grupo que no es H se seleccione entre metilo y etilo.
r2
Las preferencias anteriores para R12 se aplican igualmente a R2
r20 r21s R21b
En algunas realizaciones, R20 es H y R21a y R21b son H. Como alternativa, R20 puede ser Me y R21a y R21b son ambos h .
R11b
En algunas realizaciones, R11b es OH.
En algunas realizaciones, R11b es ORA. En algunas de estas realizaciones, RA es metilo.
En algunas realizaciones, R11b se selecciona entre OH, ORa, donde Ra es alquilo C1-4 y SOzM, en la que z es 2 o 3 y M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.
M y z
Se prefiere que M sea un catión monovalente farmacéuticamente aceptable y es, más preferentemente, Na+. z es preferentemente 3.
Los compuestos particularmente preferidos del primer aspecto de la presente invención pueden ser de fórmula 1a-1:
en las que
RL es como se ha definido anteriormente;
n es 1 o 3;
R1a es metilo o fenilo; y
R2a se selecciona de:
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
y
(h)
Los compuestos particularmente preferidos del primer aspecto de la presente invención pueden ser de fórmula 1b-1:
en las que
RL es como se ha definido anteriormente;
n es 1 o 3; y
R1a es metilo o fenilo.
Esquemas de síntesis ilustrativos
Los siguientes esquemas ilustran una forma de preparar ciertos compuestos de la presente invención, en los que ciertos grupos se ilustran genéricamente como R, R' y R2. Los grupos de los que estos forman parte deberían interpretarse de acuerdo con la descripción de la invención. En los esquemas en los que se describen explícitamente grupos protectores, estos también se pueden variar dentro del alcance de la presente invención.
Esquema 1 - Reducción en presencia de amina peptfdica
Estrategia lineal peptídica
Esquema 2 a -l-A cop lam ien to del resto del enlazador
Estrategia de síntesis convergente
Abreviaturas
Ac acetilo
Acm acetamidometilo
Alloc aliloxicarbonilo
Boc dicarbonato de di-ferc-butilo
t-Bu tere-butilo
Bzl beneilo, en el que Bzl-OMe es metoxibeneilo y Bzl-Me es metilbeneeno
Cbz o Z beneiloxi-earbonilo, en el que Z-Cl y Z-Br son cloro- y bromobeneiloxi earbonilo, respectivamente DMF W,W-Dimetilformamida
Dnp dinitrofenilo
DTT ditiotreitol
Fmoe 9H-fluoren-9-ilmetoxiearbonilo
imp grupo protector de imina N-10: 3-(2-metoxietoxi)propanoato-Val-Ala-PAB
m C-OSu maleimidocaproil-O-N-sueeinimida
Moe metoxiearbonilo
MP maleimidopropanamida
Mtr 4-metoxi-2,3,6-trimetilbeneenosulfonilo
PAB para-aminobeneiloxiearbonilo
PEG etilenooxi
PNZ earbamato de p-nitrobeneilo
Psee 2-(fenilsulfonil)etoxiearbonilo
TBDM tere-butildimetilsililo
TBDPS tere-butildifenilsililo
Teoe 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo
Tos tosilo
Troe cloruro de 2,2,2-trieloretoxiearbonilo
Trt tritilo
Xan xantilo
Referencias
Se citan las referencias siguientes:
Documento EP 0522868
Documento EP 0875569
Documento EP 1295944
Documento EP 1347046
Documento EP 1394274
Documento EP 1394274 Documento EP 1439393 Documento JP 0500379o Documento JP 2004113151 Documento JP 58180487 Documento US 2001/055751 Documento US 2002/034749 Documento US 2002/042366 Documento US 2002/150573 Documento US 2002/193567 Documento US 2003/0228319 Documento US 2003/060612 Documento US 2003/064397 Documento US 2003/065143 Documento US 2003/091580 Documento US 2003/096961 Documento US 2003/105292 Documento US 2003/109676 Documento US 2003/118592 Documento US 2003/119121 Documento US 2003/119122 Documento US 2003/119125 Documento US 2003/119126 Documento US 2003/119128 Documento US 2003/119129 Documento US 2003/119130 Documento US 2003/119131 Documento US 2003/124140 Documento US 2003/124579 Documento US 2003/129192 Documento US 2003/134790-A1 Documento US 2003/143557 Documento US 2003/157089 Documento US 2003/165504 Documento US 2003/185830 Documento US 2003/186372 Documento US 2003/186373 Documento US 2003/194704 Documento US 2003/206918 Documento US 2003/219806 Documento US 2003/224411 Documento US 2003/224454 Documento US 2003/232056 Documento US 2003/232350 Documento US 20,030,096,743 Documento US 20,030,130,189 Documento US 2,003,096,743 Documento US 2,003,130,189 Documento US 2004/0001827 Documento US 2004/005320 Documento US 2004/005538 Documento US 2004/005563 Documento US 2004/005598 Documento US 2004/0101899 Documento US 2004/018553 Documento US 2004/022727 Documento US 2004/044179 Documento US 2004/044180 Documento US 2004/101874 Documento US 2004/197325 Documento US 2004/249130 Documento US 20,040,018,194 Documento US 20,040,052,793 Documento US 20,040,052,793 Documento US 20,040,121,94o Documento US 2005/271615
Documento US 2006/116422 Documento US 4,816,567 Documento US 5,362,852 Documento US 5,440,021 Documento US 5,583,024 Documento US 5,621,002 Documento US 5,644,033 Documento US 5,674,713 Documento US 5,700,67o Documento US 5,773,223 Documento US 5,792,616 Documento US 5,854,399 Documento US 5,869,445 Documento US 5,976,551 Documento US 6,011,146 Documento US 6,153,408 Documento US 6,214,345 Documento US 6,218,519 Documento US 6,268,488 Documento US 6,518,404 Documento US 6,534,482 Documento US 6,555,339 Documento US 6,602,677 Documento US 6,677,435 Documento US 6,759,509 Documento US 6,835,807 Documento US 7,223,837 Documento US 7,375,078 Documento US 7,521,541 Documento US 7,723,485 Documento WO 00/012508 Documento WO 00/12507 Documento WO 00/12508 Documento WO 01/16318 Documento WO 01/45746 Documento WO 02/088172 Documento WO 03/026577 Documento WO 03/043583 Documento WO 04/032828 Documento WO 2000/12130 Documento WO 2000/14228 Documento WO 2000/20579 Documento WO 2000/22129 Documento WO 2000/32752 Documento WO 2000/36107 Documento WO 2000/40614 Documento WO 2000/44899 Documento WO 2000/55351 Documento WO 2000/75655 El documento WO 200053216 Documento WO 2001/00244 Documento WO 2001/38490 Documento WO 2001/40269 Documento WO 2001/40309 Documento WO 2001/41787 Documento WO 2001/46232 Documento WO 2001/46261 Documento WO 2001/48204 Documento WO 2001/53463 Documento WO 2001/57188 Documento WO 2001/62794 Documento WO 2001/66689 Documento WO 2001/72830 Documento WO 2001/72962 Documento WO 2001/75177 Documento WO 2001/77172
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Claims (1)
- r e iv in d ic a c io n e s1. Un compuesto con la fórmula I:
y sales y solvatos de los mismos, en la que:cuando hay un enlace simple presente entre C2 y C3, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:(ia) grupo arilo C5-10, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno -C1-3;(ib) alquilo C1.5 alifático saturado;(Ic) cicloalquilo C3-6 saturado;(id)
en la que cada uno de R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1.3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es más de 5;(ie)
en la que uno de R15a y R15b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está sustituido opcionalmente por un grupo seleccionados de halo, metilo, metoxi, piridilo y tiofenilo; y(if)
en la que R14 se selecciona de: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3 ; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está sustituido opcionalmente con un grupo seleccionados de halo, metilo, metoxi, piridilo y tiofenilo; cuando hay un enlace simple presente entre C2 y C3,R2 es
en la que R16a y R16b se seleccionan independientemente de entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando los grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4 amido y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R16a y R16b es H, el otro se selecciona de entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4;cuando hay un enlace doble presente entre C2' y C3', R12 se selecciona entre el grupo que consiste en:(la) grupo arilo C5-10, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1-3 ;(ib) alquilo C1-5 alifático saturado;(Ic) cicloalquilo C3-6 saturado;(id)
en la que cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 saturado, alquenllo C2-3 , alqulnllo C2-3 y clclopropllo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es más de 5;(le)
en la que uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi, piridilo y tiofenilo; y(if)
donde R24 se selecciona de: H; alquilo C1-3 saturado; alquenllo C2-3 ; alqulnllo C2-3 ; clclopropllo; fenilo, fenilo que está sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi, piridilo y tiofenilo;cuando hay un enlace simple presente entre C2' y C3',R12 es
en la que R26a y R26b se seleccionan independientemente de entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenllo C2-3, grupos alquilo y alquenllo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4 amido y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4;R6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, -NRR', nitro, Me3Sn y halo; donde R y R' se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos;R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn y halo;R" es un grupo alqulleno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo O, S, NRN2 (donde RN2 es H o alquilo C1-4) y/o anillos aromáticos, por ejemplo benceno o piridina;Y e Y' se seleccionan entre O, S o NH;R6', R7, R9' se seleccionan entre los mismos grupos que R6, R7 y R9 respectivamente;R20 es H o Me y R21a y R21b son H;RL es un enlazador para la conexión a un agente de unión celular;R11b se selecciona entre OH, ORA, donde RA es alquilo C1-4 y SOzM, donde z es 2 o 3 y M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 es un grupo alquiloxi C1-4.3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Y es O y R" es alquileno C3-7. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R6 y R9 son H.5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde hay un doble enlace entre C2' y C3', y R12 es:(a) un grupo arilo C5-7 , que puede tener de uno a tres grupos sustituyentes seleccionados entre metoxi, etoxi, flúor, cloro, ciano, bis-oxi-metileno, metil-piperazinilo, morfolino y metil-tiofenilo; o(b) metilo, etilo o propilo; o(c) ciclopropilo;(d) un grupo de fórmula:
en la que el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es más de 4; o(e) el grupo:
o(f) un grupo de fórmula:
en la que R24 se selecciona de entre H y metilo.6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde hay un enlace simple entre C2' y C3', R12 es
y:(a) R26a y R26b son H; o(b) R26a y R26b son metilo; o(c) uno de R26a y R26b es H, y el otro se selecciona entre alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, en donde los grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos.7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde hay un doble enlace entre C2 y C3, y R2 es(a) un grupo arilo C5-7, que puede tener de uno a tres grupos sustituyentes seleccionados entre metoxi, etoxi, flúor, cloro, ciano, bis-oxi-metileno, metil-piperazinilo, morfolino y metil-tiofenilo; o(b) metilo, etilo o propilo; o(c) ciclopropilo; o(d) un grupo de fórmula:
en la que el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es más de 4; o(e)
o(f)
en la que R14 se selecciona de entre H y metilo.8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde hay un enlace simple entre C2 y C3, R2 es
y:(a) R16a y R16b son H; o(b) R16a y R16b son metilo; o(c) uno de R16a y R16b es H, y el otro se selecciona entre alquilo C-m saturado, alquenilo C2-3 , en donde los grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos.9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 , en donde R20 es H.10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R11b es OH.11. Un compuesto de acuerdo conuna cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R11b es ORA.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R11b es SOzM.13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde M es Na+ y z es 3.14. Un conjugado que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, unido a un agente de direccionamiento.15. Un conjugado de fórmula IV:L -(RL'-D)p (IV)o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde L es una unidad de ligando, RL' es una unidad de enlazador D es de fórmula II:
en la que la línea ondulada indica el punto de unión de RL ', el subíndice p en la fórmula IV es un número entero de desde 1 hasta 20 y los grupos restantes son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.16. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 15, en el que L-RL' es un grupo:
donde el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, CBA es un agente de unión celular, L1 es un enlazador escindible que comprende un dipéptido y el grupo-X1-X2- en el dipéptido, -NH-X1-X2-CO-, se selecciona entre:- Phe-Lys-,- Val-Ala-,- Val-Lys-,- Ala-Lys-,- Val-Cit-,- Phe-Cit-,- Leu-Cit-,- Ile-Cit-,- Phe-Arg-,- Trp-Cit-,A es un grupo conector que conecta L1 al agente de unión a célula, L2 es un enlace covalente o junto con -0C(=0)-forma un enlazador de autodestrucción.17. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 16, en el que C(=0)0 y L2 juntos forman el grupo:
en donde el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, la línea ondulada indica el punto de unión al enlazador L1, Y es NH, o , C(=0)NH o C(=0)0, y n es de 0 a 3.18. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que A es:(i)
en donde el asterisco indica el punto de unión a L1, la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión celular y n es de 0 a 6; o( ¡i)
en donde el asterisco indica el punto de unión a L1, la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión celular, n es 0 o 1 y m es de 0 a 30.19. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde el agente de unión celular de R10 es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo.2020. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo son un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo para un antígeno asociado a tumor.21. Un compuesto de fórmula A:
y sales y solvatos de los mismos, donde todos los sustituyentes son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
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