JP2604097B2 - 皮膚浸透増強剤としてソルビタンエステルを用いた経皮的に薬物を投与するための方法およびシステム - Google Patents

皮膚浸透増強剤としてソルビタンエステルを用いた経皮的に薬物を投与するための方法およびシステム

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Description

【発明の詳細な説明】 説明 技術分野 本発明は、一般には薬理活性薬剤の経皮投与に関し、
より詳細にはそのような薬剤に対する皮膚の透過性を増
強するための方法および組成物に関する。
背景 皮膚を通した薬物の送達は多くの利点を提供する；主
として、そのような送達方法は快適で、便利でそして非
挿入性（noninvasive）の薬物投与の手段である。経口
治療において直面する。吸収および代謝の速度の変わり
やすさは回避され、他の本来有している不都合な点−−
例えば、胃腸の刺激など−−もまた、排除される。経皮
的薬物送達はまた、何らかの任意の薬物の血中濃度の高
度な制御を可能にする。
皮膚は構造が複雑な比較的厚い膜である。外部環境か
ら無傷の皮膚内に移動しそして通過する分子は最初に角
質層およびその表面にあるすべての物質を透過しなけれ
ばならない。それらの分子は次に、生きている表皮、真
皮乳頭、および毛細管壁を透過して血流またはリンパ流
内に達しなければならない。そのようにして吸収される
ためには、分子はそれぞれの組織の型において、透過に
対する種々の抵抗を克服しなければならない。皮膚膜を
横断する輸送はそれゆえ複雑な現象である。しかしなが
ら、局所用組成物または経皮的に投与される薬物の吸収
に対して最初の関門を与えるのは角質層の細胞である。
角質層は、体の大部分において厚さ約10−15ミクロン
の、密集した、高度に角質化した細胞の薄い層である。
皮膚浸透性を増加するために、そして特に角質層の浸
透性を増加するために（すなわち、経皮的に投与される
薬物が、皮膚を通しての増強された透過を達成するため
に）、薬物の適用に先だって透過増強剤（またはここで
時に「浸透増強剤」として言及される）により皮膚を前
処理し得る。あるいは、そして好ましくは、薬物および
浸透増強剤は同時に送達される。
本発明は薬理活性薬剤の皮膚を通した通過を増強する
ための新規な組成物を示し、この組成物はここに記録す
るようにソルビタンエステルに基礎をなす組成物であ
る。この組成物は付加的な成分として脂肪族アルコール
を含み得るかまたは含み得ない。本発明のソルビタンエ
ステル組成物は、本発明者らによって薬理活性薬剤の皮
膚を通した透過の増強において特に効果的であることが
発見された。
薬物の経皮投与および皮膚浸透性増強剤に関する多数
の特許および出版物が入手可能であるにもかかわらず、
出願人らはソルビタンエステルが付加的な浸透増強化合
物なしでも皮膚浸透増強剤として有用であることを示
す、またはここに記載およびクレームされたようなソル
ビタンエステル／脂肪族アルコール組成物を記載する技
術を知らない。
本発明のシステムおよび方法は多様な薬物および薬物
の型の投与において有用である。例えば、本発明の１つ
の局面はステロイド類の増強された経皮投与にある。
他の実施態様においては、本発明のシステムおよび方
法は増強された経皮流量（transdermal flux）における
ニトログリセリンの経皮投与に関する。ニトログリセリ
ンは狭心症の軽減および治療において速効性の血管拡張
剤として投与されていた薬物である。ニトログリセリン
はまた、やや高用量でうっ血性心不全の治療に用いられ
ている。ニトログリセリンの主な薬理作用は血管平滑筋
の弛緩であるので、末梢動脈および静脈の両方に血管拡
張効果をもたらす。
ニトログリセリンは初期には経口的に、後に口腔内に
投与された、より最近では、この薬物の全身のバイオア
ベイラビリティーを改善することが知られた、経皮的シ
ステムが開発されたKey Pharmaceuticals社（Kenilwort
h,New Jersey）によって製造販売されるNitro−Dur T
ransdermal Infusion System、Searle Pharmaceuticals
社（Chicago,Illinois）によって製造されるNitrodisc
、Bolar Pharmaceutical社（Copiague,New York）のN
itroglycerin Transdermal System、CIBA Pharmaceutic
al社（Summit,New Jersey）から供給されるTransderm−
Nitro system、およびRiker Pharmaceuticals社（St.
Paul,Minnesota）のMinitran systemは、現在入手可
能な経皮的ニトログリセリンシステムの例である。
ニトログリセリンの経皮投与において直面してきたい
くつかの問題のひとつとして、長期に渡る投与の結果起
こる薬物耐性がある。ニトログリセリン長期療法を受け
ている患者はさらにより高い用量を要求し、さらにより
大きい経皮貼付剤の使用を必要とする。これは明かに不
都合であり望ましくない。従って、本発明は、ニトログ
リセリンを比較的高い経皮流量において、より便利な大
きさのより小さな貼付剤を用いて投与する方法およびシ
ステムを示す。本発明はまた、狭心症以外の適応、例え
ばニトログリセリンのより高い用量を要求する、うっ血
性心不全または手術中のおよび手術前の制御された低血
圧の提供などの処置に有用である。本発明はここで詳細
に議論されるように低刺激性皮膚浸透増強剤との組み合
せによるニトログリセリンの経皮的投与を含む。
技術の引用 以下の引例は本発明の１つまたはそれ以上の局面に関
する。
皮膚浸透増強剤は、一般に：皮膚の浸透性を増強する
種々の化合物が当該分野で知られている。米国特許第4,
006,218号、第3,551,554号、および第3,472,931号が、
例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホル
ムアミド（DMF）、およびN,N−ジメチルアセトアミド
（DMA）を、角質層を通した薬理活性薬物の吸収を増強
するために用いることをそれぞれ記載している。皮膚浸
透性を増強するために用いられた他の化合物は以下を含
む：デシルメチルスルホキシド（C10MSO）；ジエチレン
グリコールモノエチルエステル；ポリエリレングリコー
ルモノラウレート（PEGML;例えば、米国特許第4,568,34
3号を参照）；グリセロールモノラウレート（米国特許
第4,746,515号）；プロピレングリコールモノラウレー
ト；エタノール（例えば、米国特許第4,379,454号のよ
うに）；ユーカリプトール（米国特許第4,440,777
号）；レシチン（米国特許第4,783,450号）;1−置換ア
ザシクロヘプタン−２−オン類、特に１−ｎ−ドデジル
シクラザシクロヘプタン−２−オン（Nelson Research
＆ Development社、Irvine,CAからAzone の商標で入手
される；米国特許第3,989,816号、第4,316,893号、第4,
405,616号および4,557,934号を参照）；リノール酸のよ
うな脂肪酸と組み合わせたプロピレングリコール（ヨー
ロッパ特許第261429号）;N−（ヒドロキシエチル）ピロ
リドンと組み合わせたラウリン酸メチルまたはオレイン
酸のような「細胞エンベロープ障害化合物（cellenvelo
pe disordering compounds）」（米国特許第4,537,776
号）;C3−C4ジオール類（米国特許第4,552,872、ヨーロ
ッパ特許出願公開第043738号）；または低級アルコール
と組み合わせたオレイン酸、オレインまたはオレイルア
ルコールの二成分系（米国特許第4,863,970号）。
浸透増強剤としてのソルビタン類似化合物としては、
特に:T.Ogisoら、J.Pharmacobio−Dyn.、９:517−525
（1986）は、インドメタシンのin vivo経皮吸収およびi
n vitro透過についての研究を記載している。ソルビタ
ンモノオレエートがジメチルスルホキシド（DMSO）ゲル
と組み合わせた浸透増強剤組成物として試験され、増強
効果がないことがわかった。T.Ogisoら、J.Pharm.Sc
i.、78（４）:319−323（1989）は、インドメタシンの
経皮投与に関するラウロカプラムおよびソルビタンモノ
オレエートをやはりDMSOゲルを含む浸透増強剤組成物と
組み合わせた使用を記載している。W.−W.Shenら、J.Ph
arm.Sci.、65（12）:1780−1783（1986）は、ソルビタ
ンモノパルミテートおよびソルビタントリオレエートを
含む種々の非イオン性界面活性剤のサリチル酸の経皮吸
収における効果を記載している。後者２つの引例にある
ように、ソルビタンエステル類はDMSOと組み合わせて用
いられる。Konnoらへの米国特許第4,637,930号は尿素お
よびソルビタン「中鎖（middle chain）」（６−12炭素
鎖）脂肪酸エステルであり得る付加的な化合からなる混
合液を含む、塩酸ニカルジピンの投与のための経皮用処
方を記載している。
ニトログリセリンの経皮投与としては、一般に:Wick
ヘの米国特許第4,751,087はニトログリセリンを経皮伝
送するためのアクリレートをベースとする粘着テープを
記載している。このシステムは皮膚透過増強配合剤とし
て（ｉ）脂肪酸エステル、および（ii）グリセリンモノ
ラウレートを任意に含む。Galeらへの米国特許第4,615,
699号はニトログリセリン投与のための、皮膚浸透増強
剤としてのエタノールを組み合わせた経皮的送達システ
ムを記載している。Bodorらへの米国特許第4,764,381号
は浸透増強剤としてオレイン酸を含む、経皮投与用ニト
ログリセリン組成物を記載している。Enscoreへの米国
特許第4,559,222号はマトリックスが鉱油、ポリイソブ
チレン、およびコロイド状二酸化ケイ素を含む、経皮的
薬物投与のためのマトリックス組成物を記載している。
Galeらへの米国特許第4,698,062号は、患者に対してニ
トログリセリンの「拍動的（pulsatile）」送達効果を
もたらす経皮的薬物送達装置に関する。Sablotskyらへ
の米国特許第4,814,168号はシステムに酢酸ビニル、ポ
リエチレン、ゴム、および粘着付与剤の「マルチポリマ
ー）」薬物貯蔵部を含む経皮的薬物送達システムがニト
ログリセリンの投与において有用であることを記載して
いる。発明者がKeithらであるPCT公開第WO83/0093号
は、ニトログリセリン経皮投与のための、２つのポリビ
ニルアルコール成分およびグリセロールを含むポリマー
性拡散マトリックスに関する。発明者がSablotskyらで
あるPCT公開第WO86/00814号はニトログリセリン投与用
の粘着二層性経皮的送達システムに関する。
発明の要旨 従って、本発明の主要な目的は皮膚を通した薬理活性
薬剤透過の速度を増強する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、選択された薬理活性薬剤の治療
上有効な量をソルビタンエステルを含む浸透増強組成物
と組み合わせて無傷の皮膚の所定の領域に適用すること
を含む方法を提供することである。
本発明のその他の目的は浸透増強組成物が本質的に以
下のものを含む方法を提供することである：（１）ソル
ビタンエステル；または（２）ここで詳細に記載する、
脂肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステル。
本発明のさらなる目的は、薬理活性薬剤および本質的
に以下のものを含む浸透増強組成物を含有する、皮膚浸
透増強組成物を提供することである：（１）ソルビタン
エステル；または（２）脂肪族アルコールと組み合わせ
たソルビタンエステル。
本発明のその他のさらなる目的は皮膚に粘着するよう
に設計された積層複合物の形の経皮システムを提供する
ことである。この複合物は、投与用に選択された薬理活
性薬剤の他に、ソルビタンエステル、および任意に、脂
肪族アルコールを含む浸透増強組成物を含む。
本発明の他の目的は、低刺激性浸透増強剤と組み合わ
せた薬物の投与を含む、ニトログリセリンを経皮的に投
与する方法を提供することである。
本発明のその他の目的は、ここで規定する浸透増強剤
と共に薬物を投与することを含む、ニトログリセリンを
経皮的に投与する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、薬物および選択された浸透
増強剤を１つまたはそれ以上の薬物貯蔵部層中に含む積
層複合物を経皮用貼付剤として用いて、ニトログリセリ
ンおよび皮膚浸透増強剤を同時に投与する方法を提供す
ることである。
本発明のさらなる他の目的は、皮膚浸透増強剤がない
場合に得られるより少なくとも約50％高い薬物流量を提
供する、ニトログリセリン投与のための経皮用システム
を供給することである。
本発明の他の目的はステロイド剤の増強された経皮投
与のための方法および組成物を提供することである。
本発明の他の目的、利点および新規な特徴の一部は以
下の説明に述べられ、一部は、当業者には、以下の記載
の検討により、あるいは本発明の実施から学ばれること
により明らかである。
１つの局面では、本発明は、無傷の皮膚の所定の領域
を通して所定の期間中、（１）薬剤、および（２）本質
的に、ソルビタンエステル、またはC1−C4脂肪族アルコ
ールと組み合わせたソルビタンエステルからなる浸透増
強剤を投与することにより比較的高い経皮流量を達成す
るために、薬理活性薬剤を経皮的に投与する方法であ
る。好ましい実施態様では、皮膚浸透増強剤および薬物
は単一の組成物として投与される。多くの薬物の体内か
らの清掃率が極めて高いので、一般には貼付剤の適用に
選ばれた期間を通じて投与が実質的に持続的であること
が好まれる。
本発明の他の局面では、皮膚を通した薬理活性薬剤の
送達に有用な、以下の物質を含む組成物を提供する： （ａ）治療上有効な量の、投与される薬理活性薬剤；
および （ｂ）皮膚を通した薬理活性薬剤透過の増強に有効な
量の浸透増強組成物。ここで、増強剤は、本質的に、ソ
ルビタンエステルまたはC1−C4脂肪族アルコールと組み
合わせたソルビタンエステルからなる。
本発明のさらに他の局面では、皮膚添付剤の形で、上
記のような比較的高い流量で薬物を経皮的に投与するた
めの治療システムを提供する。この皮膚貼付剤は好まし
くは、薬物に対して実質的に不浸透性の上部基材層、お
よび、それらの１つが装置の基底表面を形成し、使用に
際して皮膚に粘着するよう設計された少なくとも１つの
薬物／増強剤貯蔵部を含む、マトリックス型積層複合物
の形である。貯蔵部は薬物および上記の浸透増強剤の両
方を含むマトリックスである。そのような積層複合物
は、好ましくは薬物貯蔵部の基底表面に積層された、剥
離可能な保護剥離ライナーを含む。剥離ライナーは使用
前に露出する貯蔵部表面を保護するように設計された使
い捨ての部材である。その他の実施態様では、経皮的治
療システムは、例えばここに参考として援用するChang
らへの米国特許第4,849,224号に記載されたように、液
体貯蔵部型の積層複合物の形で提供される。
さらに他の局面では、本発明は無傷の皮膚の所定の領
域に所定の期間にわたり、（１）ニトログリセリン、お
よび（２）ここに記載する浸透増強剤を併用して投与
し、比較的高い経皮流量を達成するための、経皮的ニト
ログリセリン投与方法である。好ましい実施態様では、
皮膚浸透増強剤および薬物は両方の成分を含む単一の組
成物として投与される。体内からのニトログリセリンの
清掃率が極めて高いので、投与は、貼付剤適用に選ばれ
た期間を通じて継続的であることが好まれる。
本発明が、一般には、ニトログリセリン療法を必要と
する各個人にニトログリセリンを投与するために示さ
れ、ゆえに多様な適応、例えば狭心症、うっ血性心不全
などの軽減および治療のために設計された方法およびシ
ステムを包含することに注目すべきである。
本発明のさらなる他の局面では、皮膚添付剤の形で、
上記のような比較的高い流量でニトログリセリンを経皮
的に投与するための治療システムを提供する。皮膚貼付
剤は薬物に対して実質的に不浸透性の上部基材層、およ
び、それらの１つが装置の基底表面を形成し、使用に際
して皮膚に粘着するよう設計された、少なくとも１つの
薬物／増強剤貯蔵部を含む積層複合物である。この貯蔵
部は薬物およびここに記載した浸透増強剤の両方を含
む。
本発明のさらなる他の局面では、さらに薬物貯蔵部の
基底表面に積層された、剥離可能な保護剥離ライナーを
含む積層複合物を提供する。剥離ライナーは使用前に露
出す貯蔵部表面を保護するように設計された使い捨ての
部材である。剥離ライナーは、除去を容易にするため
に、好ましくは第１の剥離可能なシートが部分的に第２
の剥離可能なシートと重なり合い、貼付剤の基底表面か
ら延びるつまみのための立ち上がりを与えるような二部
構造物である。
図面の簡単な説明 図１は、本発明の積層マトリックス型経皮システムの断
面の略図である。
図２は、本発明の積層液体貯蔵部型経皮システムの断面
の略図である。
発明の詳細な説明 本発明の組成物、システムおよび方法を詳細に記載す
る前に、本発明が特定の薬物、ソルビタンエステル、脂
肪族アルコール、またはここに記載する積層物質に限定
されず、無論変更し得ることを理解するべきである。こ
こで使用する用語が特定の実施態様を記載する目的での
み用いたものであり、限定を意図するものではないこと
をまた、理解すべきである。
本明細および添付したクレームにおいて使用される、
単数形「“a"、“an"および“the"」が、内容から明瞭
に単数を示される場合の他は複数としての意味を含むこ
とに注意するべきである。従って、例えば「薬物（a dr
ug）」を含む積層構造物に関しては２つまたはそれ以上
の薬物の混合物を含み、「粘着剤（an adhesive）」に
関しては１つまたはそれ以上のそのような粘着剤を含
み、「ソルビタンエステル（a sorbitan ester）」に関
しては２つまたはそれ以上のソルビタンエステルの混合
物に関するものを含む。
本発明を記載およびクレームする場合に、以下の用語
をその後に提示する定義と共に用いる。
ここで用いる「透過増強（penetration enhancemen
t）または浸透増強（permeation enhancement）」は薬
理活性薬剤に対する皮膚の浸透性の増加に、すなわち、
薬剤が皮膚内へおよび皮膚を通して浸透する速度を増加
することに関する。「浸透増強剤（permeation enhance
r）」はそのような浸透増強を達成する物質であり、こ
こで用いるある増強剤の「透過増強量（penetration en
hancing amount）」は選択された薬剤の皮膚透過を所望
の程度に増強するために有効な量を意味する。
出願人は、「経皮的（transdermal）」薬物送達を、
その慣用的な意味で用いて、すなわち皮膚を通した血流
内への移動による薬物の送達を示す。出願人は、「経粘
膜的（transmucosal）」薬物送達により、粘膜組織を通
した血流内への移動による薬物の送達を意図する。「局
所的（topical）」薬物送達は、例えば種々の皮膚疾患
の治療におけるような、局所用薬物の局所投与を意味す
るために用いる。ここではこれらの用語は時に互換的に
用いられ、すなわち「経皮的」薬物送達に関連して記載
された発明の局面は、他に特定されないかぎりは、経粘
膜的または局所的に送達にも適用し得る。従って、本発
明の組成物、システム、および方法は、他に明快に示さ
れないかぎりは、これら３つの薬物送達様式のいずれの
１つにも同等に適用し得ると推定されるべきである。
ここで用いる「薬物（drug）」または「薬理活性薬剤
（pharmacologically active agent）」の用語は、生物
体（ヒトまたは動物）に投与されて局所および／または
全身性の作用により所望の薬理学的および／または生理
学的効果を誘導する物質の化合物または組成物を意味す
ることを意図する。一般には、これらの用語は、すべて
の主要な、医学の治療的／予防的範囲の、治療的または
予防的薬剤を含む。本発明に関連する有用な薬物の例は
以下のものを含む：抗生物質および抗ウィルス剤などの
抗−感染剤；鎮痛剤および鎮痛配合剤；食欲抑制剤；駆
虫剤；抗関節炎剤；抗喘息剤；抗コリン薬剤；鎮痙剤
（anticonvulsants）；抗欝剤；抗糖尿病剤；止瀉剤；
抗ヒスタミン剤；抗炎焼剤、抗片頭痛製剤；抗運動疾患
薬；制吐剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソン病薬；止痒剤；
抗精神病剤；解熱剤；鎮痙剤；（antispasmodics）；抗
コリン剤；交感神経作用剤；キサンチン誘導体；カルシ
ウムチャンネル遮断剤およびピンドロールおよび抗不整
脈剤などのベーター遮断剤を含む心血管製剤；抗高血圧
剤；利尿剤；冠、抹梢、脳全般を含む血管拡張剤；中枢
神経系刺激剤；うっ血除去薬を含む咳および感冒製剤；
ステロイド；催眠愛；免疫抑制剤；筋弛緩剤；副交感神
経遮断剤；精神刺激薬；鎮静剤；および精神安定剤。前
記の定義の目的で、ここで用いる「薬物）」は局所的に
投与された抗菌薬剤（antibacterial agents）、抗真菌
剤、抗菌剤（antimicrobials）、皮膚成長増強剤、抗乾
癬剤、抗ざ瘡薬剤などを含む局所用薬剤をもまた、含
む。
ここで用いる「担体」または「賦形剤」は、本願に開
示およびクレームされる組成物と共に投与するために好
適な、および当該分野で知られる、例えば、任意の、
液、ゲル、溶媒、希釈液、可溶化剤などの担体または賦
形剤を含む、薬理活性を有さない担体物質に関する。こ
こで好適な担体または賦形剤は、「薬学的に許容さ
れ」、これは無毒性で、薬物送達を妨げず、そして他の
いかなる理由においても生物学的またはその他の望まし
くないものではない。ここで用いる特に好適な担体およ
び賦形剤の例は、鉱油、シリコーン、無機ゲル、水性乳
剤、液状糖類、ワックス類、石油ゼリーおよび種々の他
の油類およびポリマー性物質を含む。
「治療上有効な」量の薬物または薬理活性薬剤は、無
毒性であるが所望の治療効果をもたらすには十分な薬物
または薬剤の量を意味する。
「ニトログリセリン」は1,2,3−プロパントリオール
トリニトレート、すなわち以下の構造式を有する化合物
を意味する： 従って、１つの実施態様では、本発明は皮膚を通した
薬理活性薬剤の透過速度を増強する方法であり、ここで
本法は無傷の皮膚の予め決められた領域を通した、およ
び予め決められた期間の、薬剤の併用投与、選択された
薬剤および本質的にソルビタンエステルまたはC1−C4脂
肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステルから
なる浸透増強剤を含む方法である。本発明に関連して有
用なソルビタンエステルは以下の構造を有する： ここで置換器R1は−Ｏ（CO）Ｒ′構造を有し、ここで
Ｒ′は７から21の炭素原子、好ましくは11から21の炭素
原子を含む、そして１から３のヒドロキシル基で置換さ
れ得る飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和およびトリ−不
飽和脂肪族炭化水素置換基からなる群から選択される。
置換基R2およびR3は同じであり得るかまたは異なり得、
そしてヒドロキシルおよび上記の−Ｏ（CO）Ｒ′からな
る群から選択される。R1、R2およびR3は、例えば、ラウ
リル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、パルミト
イル、オレイル、リノレイル、リノレニルまたはリシノ
レイルエステルなどであり得る。典型的なソルビタンエ
ステルは、長鎖ソルビタンモノエステルであり、ここで
R1は上記で定義されたものであり、Ｒ′は11から21の炭
素原子を含む炭化水素であり、R2およびR3は共にヒドロ
キシルである。このクラスのソルビタンモノエステルの
類の中で特に好ましい化合物はソルビタンモノオレエー
トおよびソルビタンモノラウレートである。
ソルビタンエステルの他に、本発明の浸透増強組成物
はまた、脂肪族アルコール成分を含み得る。好ましい脂
肪族アルコールは、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、ｔ−ブタノール、およびそれらの混合
物のようなC1−C4アルコールである。しかしながら、オ
レイルアルコールのような長鎖アルコール（典型的には
C8−C22）もまた、ここで用いられ得る（例えば、実施
例８および９を参照）。
本組成物の送達方法は変更し得るが、皮膚または他の
組織の所定の無傷の表面に、薬物の所望の血中濃度を提
供するに十分な期間で薬物および増強剤を適用すること
を必然的に含む。本法は好ましくは、薬物および増強剤
を同時に、単一の組成物、すなわち軟膏、ゲル、クリー
ムなどとして投与することを含み、または、例えば米国
特許第4,849,224号、第4,983,395号、第4,568,343号、
第3,797,494号または第3,742,951号に教示される薬物送
達装置の使用を含み得る。
投与される薬物および上記記載の浸透増強剤が軟膏、
ゲル、クリームなどの剤形であるとき、その組成物中に
含まれる薬物の量は、所望の送達速度、所望の用量、治
療されるべき疾患、薬物の性質および活性、所望の効
果、起こり得る副作用、選択された薬物が意図された標
的に到達する能力および速度、および患者および医師の
特定の知見の中の他の要因を含む、要因の多様性に依存
する。増強剤の量は、典型的には全組成に対して0.1wt.
％から40wt.％の、より好ましくはおよそ約2.5wt.％か
ら15wt.％の範囲にある。本組成物は、薬物および増強
剤の他に、１つまたはそれ以上の選択された担体または
賦形剤、および／または経皮用の軟膏および水薬に一般
に用いられる種々の薬剤および成分を含み得る。例え
ば、芳香剤、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、ゲル化剤、
香料、濃化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色
剤などが、それらが該薬物および増強剤に薬学的に許容
し得、親和性である限りは存在し得る。
薬物の投与のための経皮的送達システムは上記の薬物
／増強剤と共に構成され得る。ここで用いる好ましい経
皮的送達システムは、１つまたはそれ以上の薬物／浸透
増強剤貯蔵部、基材層および、任意に、経皮的薬物送達
における当業者が容易に認める１つまたはそれ以上の付
加層（例えば、付加的な薬物および／または増強剤貯蔵
部）を含む積層複合物である。図１は、皮膚に適用する
とき、上記に概略したようにして、選択された薬理活性
薬剤を投与する、一般に10で示される典型的なシステム
を表わす。システム10はその最上層12が基材層で、その
面がその複合物の最上表面を形成する、積層複合物であ
る。薬物、上記の増強剤、および任意の担体または賦形
剤を有する薬物貯蔵部は、14で示され、基材層の直下に
接する。使用前には、積層物はまた、剥離可能な保護剥
離ライナーを含む。好ましい実施態様では、1990年12月
10日出願の、「増強された経皮流量においてニトログリ
セリンを経皮的に投与するための方法およびシステム
（Method and Systems for Administering Nitroglycer
in Transdermally at Enhanced Transdermal Fluxe
s）」と題する、継続中の同一出願人の出願番号07/625,
906に記載されたように、剥離ライナーは２つのシート1
6aおよび16bで形成され、第１のシート16aが部分的に第
２のシート16bと重なり合う形である。付加構造層およ
び／または付加薬物／増強剤貯蔵部もまた、存在し得
る。
薬物貯蔵部は好ましくは長期の皮膚接触に好適な感圧
粘着剤である接着粘着剤を含む。それはまた、用いられ
る薬物および増強剤、および薬物／増強剤組成物に組み
込まれたいずれの担体または賦形剤に対しても生理的お
よび化学的に親和性でなければならない。さらに、貯蔵
部層として用いるように選択された粘着剤は、該薬物お
よび増強剤が少なくとも多少はその粘着剤に可溶性でな
ければならない。薬物貯蔵部は一般に厚さが約２から４
ミルの範囲にある。薬物貯蔵部として好適な粘着剤は、
ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポ
リイソブチレンのような粘着ゴムなどを含む。本願の薬
物貯蔵部として用いるための特に好ましい接触粘着剤
は、架橋アクリレート（例えば、National Starch ＆ C
hemical社、New York,NYから入手し得るDurotak 粘着
剤、またはMonsanto社、St.Louis,MOから入手し得るGel
va 粘着剤）である。
薬物貯蔵部に接着されて、使用に際しては装置の上部
層となる基材層は、ここに示すように、装置の主要な構
造部分として機能する。基材層は好ましくは薬物／増強
剤組成物に対して本質的に不浸透性である可撓性エラス
トマー性物質のシートまたはフィルムからなる。この層
は典型的には、厚さがおよそ1.0から約4.0ミルであり、
好ましくは装置を皮膚の輪郭に従わせ、皮膚のどの領域
においても、例えば関節または他の湾曲部分においても
快適に装着され得る物質からなる。この方法では、通常
の機械的ひずみに応じて、皮膚および本装置の可撓性ま
たは弾性のために装置が皮膚からはがれることはごくま
れかまたはほとんどありそうでない。ここで基材層とし
て有用なポリマーの例は、ポリエチレン、プリプロピレ
ン、ポリエステル類、ポリウレタン類、ポリエチレン酢
酸ビニル、ポリビニリデンクロリド、PEBAXのようなブ
ロックコポリマーなどである。基材層は、また、１つま
たはそれ以上の前記ポリマーの積層物を含み得る。
剥離ライナーな適用前に装置を保護するだけの使い捨
ての部材である。典型的には、剥離ライナーは薬物、賦
形剤、および粘着剤に対して不浸透性の物質から形成さ
れ、薬物貯蔵部材として作用する接触粘着剤から容易に
剥離される。ここでの使用に好ましい剥離ライナーは一
般に感圧粘着剤との併用に好適な剥離ライナーである。
シラン化ポリエステルフィルムが現在は好まれる。
好ましい実施態様では、上記のように、２部の剥離ラ
イナーを用いる。ここで、第１の剥離可能な保護シート
（図１に16aで示す）は部分的に第２の剥離可能な保護
シート膜16bと重なり合い、重なり合う部分が積層物の
基底表面から延びるつまみのための立ち上がりを与え、
貯蔵部から剥離可能なシートを容易に取り除くことを可
能にする。
本発明の好ましい積層複合物は図１に示すように、基
材層、薬物貯蔵部、および２片の剥離ライナーを有す
る；薬物貯蔵部は、その中に薬物量を有する、上記の薬
物／増強剤組成物を含有し、そして薬物貯蔵部の残りの
部分には粘着剤および任意の担体、賦形剤などを含む。
これらの積層複合物を使用するには、患者の皮膚に直接
適用し、皮膚に薬物／増強剤組成物を放出し、薬物を循
環内に浸透させる。薬物貯蔵部として与えられる粘着層
は、皮膚と強固に接触する。
一般には、そのような装置は当該分野の標準的な方
法、例えば、薬物／増強剤組成物の全成分を薬物貯蔵部
となる粘着剤と混合し、基材層または剥離ライナーのい
ずれかである基剤上で成形する、溶媒−蒸発フィルム成
形法で製造される。他の層は次にこの初期構造物で積層
される。
他の実施態様では、米国特許第4,849,224号に記載さ
れたような液体貯蔵部中の薬物を含む積層複合物を用い
得る。該特許に記載されたように、図２で、一般に18で
示される、そのような装置は、薬物−増強剤処方の貯蔵
部22として作用する反転したカップ型凹部を有する、ヒ
ートシールし得る基材、フィルム20を含む最上層を含
む。基材フィルムの外側の先端の下部は貯蔵部の周囲の
感圧粘着剤の環状層24を持つ。貯蔵部の下側、粘着剤の
周辺環のちょうど内側に、薬物−増強剤調合物を浸透し
得る膜層26がある。膜26および基材フィルム20の部分の
下側に、剥離および密閉可能な内部ライナー28がある。
剥離−密閉可能な剥離ライナー30は集成品の下側全体を
覆い、装置の基底表面を形成する。装置18は膜と基材フ
ィルムとの間のヒートシール32および基材フィルムと内
部ライナー28との間の剥離可能な（一時的な）ヒートシ
ール34を有する。本組成物に関連して用い得る他の液体
貯蔵部−型装置は、ここに参考として援用する米国特許
第4,983,395号に記載されている。
本法およびシステムから得られる好ましい一日用量
は、同様に、投与される薬物によって変化する。目標と
する一日用量は、治療を受ける各個人、表明された指
示、各個人が薬物にあたる期間の長さなどに依存する。
特にニトログリセリンの投与に、ここで注目すると、
薬物および選択された単数または複数の増強剤は、各個
人に同時に、単一の組成物として投与されることが好ま
しい。他の薬物と同様に、好ましい投与法は、しかしな
がら以下に概略する種々の成分の好ましい量を有する経
皮用貼付剤を介する方法である。
好ましい実施態様では、ニトログリセリンおよび選択
された単数または複数の増強剤は、浸透増強剤がない場
合に達成されるものと比較して流量を少なくとも約50％
増加するように投与される。従って、典型的にはおよ
そ、少なくとも約10μg/cm2/hr、好ましくは少なくとも
約20μg/cm2/hr、最も好ましくは少なくとも約30μg/cm
2/hrの流量が達成される。経皮的薬物送達の当業者によ
って、前記の数値が近似的であることが認められる。な
ぜなら経皮流量は、経皮的薬物送達のために選択された
特定の皮膚部位と同様に治療を受ける各個人によって変
化し得るからである。
ニトログリセリン投与の期間はまた、およそ12から36
時間、最適には約12から24時間であり、その期間を通し
て薬物送達が実質的に継続的であることが好ましい。
本法およびシステムから得られる好ましい一日用量は
典型的にはニトログリセリンでは2.5から50mgの範囲、
より典型的には2.5から20mgの範囲にある。目標とする
一日用量は、しかしながら、投与される特定の薬物、治
療を受ける各個人、表明された指示、各個人が薬物にあ
たる期間の長さなどに依存する。一般には、上記のよう
に、本法およびシステムは既知の経皮的ニトログリセリ
ンシステムの大部分によって可能になるものよりも多少
高めの経皮流量におけるニトログリセリンの経皮投与を
可能にし、典型的な場合より高い一日用量を要求する疾
患（例えば、うっ血性心不全）の治療に、またはこの薬
物に対する何らかの耐性を生じた患者の治療に有用であ
り得る。本発明は、また、便利な大きさの小さな貼付剤
の使用を可能にする。
本発明の浸透増強剤を伴うニトログリセリンの経皮的
送達は、薬物投与に対して約1.0cm2から約100cm2の範囲
の皮膚の領域の使用を可能にする。より高い経皮流量に
おいては、前記範囲のより小さい領域、すなわち約25cm
2より小さいかまたはより好ましくは約10cm2より小さい
領域を目標とし得る。
実施例 以下の実施例は、当業者に対して本発明の組成物およ
びシステムをどのようにして処方するかを完全な開示お
よび説明とともに提供するために提示されたものであ
り、発明者らが彼らの発明と考えるものの範囲を限定す
ることを意図されたものではない。使用した数値（例え
ば、量、温度など）に関しては正確さを確実にする努力
がなされたが、何らかの実験誤差および偏差は許容され
るべきである。他に指示しなければ、部は重量部であ
り、温度はセ氏の度であり、圧力は大気圧の付近であ
る。
エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、プロゲス
テロンおよびピンドロールは、Sigma Chemical社、St.L
ouis,MOから入手した。ポリアクリレート粘着剤溶液
は、National Starch ＆ Chemical社、New Jarsey（Dur
otak 80−1194、80−1054、80−1070）およびMonsanto
社、St.Louis,MO（Gelva 737）から入手した。ソルビ
タンモノオレエート、ソルビタンモノラウレートおよび
ソルビタントリオレエートはすべてICI Americasから入
手した。エタノール（USP 95％）はFisher Scientific
から入手した。
粘着積層物は、選択されたポリアクリレート溶液を薬
物および／まはは増強剤と混合し、次に溶媒を蒸発させ
て調製した。濃縮した溶液はポリエステル剥離ライナー
（Release Technologies,2−EST−Ａ−S242M）のシラン
化表面上に、10ミル間隙のガードナーナイフを用いて成
形した。成形された粘着剤は次に、80℃で15分間、対流
式乾燥炉で乾燥し、最終的に厚さ0.050インチの粘着コ
ーティングを生成した。厚さ0.0075インチの低密度ポリ
エチレンフィルム（Schoeller Technical Paper社、New
York）を次に、乾燥した粘着剤表面上に積層して、３
−層経皮的マトリックスシステム構造を生成した。
試験した特定の薬物のin vitro皮膚流量は、Merritお
よびCooper（J.Controlled Release（1984）１:161）に
よって記載されたように、ヒト死体皮膚を通して、高速
液体クロマトグラフィー（HPLC）アッセイを用いて評価
した。これらの研究において、上記の経皮的マトリック
ス構造の予め切り取られた部分から剥離ライナーが取り
除かれた。次に粘着マトリックスを熱分離されたヒト表
皮の角質層に配置し、そして皮膚をただちに、粘着性経
皮システムとともに、拡散セル上に置いた。安定状態の
薬物流量（μg/cm2/hr）を、皮膚を通した薬物浸透の累
積量（μg/cm2）を時間（hr）の関数として直線回帰分
析により測定した。
実施例１ アクリル系粘着剤からのエストラジオール流量に対し
てのソルビタンエステル濃度の増加の効果を評価するた
めに前記の方法を用いた。使用したソルビタンエステル
はソルビタンモノラウレート（「SML」）であり；使用
したアクリル系粘着剤はDurotak 80−1194（「119
4」）であった。
結果を表Ｉに提示する。ここに見られるように、得ら
れた流量はソルビタンモノラウレートの量の増加により
増加することがわかった。
実施例２ 実施例１の操作に従って、３つの異なるアクリル系粘
着剤マトリックス、Durotak 80−1194（「1194」）、D
urotak 80−1054（「1054」）、およびDurotak 80−1
070（「1070」）、からのエストラジオール流量に対し
てのソルビタンモノオレエート（「SMO」）およびソル
ビタンモノラウレートの効果を評価した。試験したすべ
てのシステムは4wt.％のエストラジオールを含有した。
以下の表に提示した結果から導かれ得るように、３つの
アクリル系粘着剤マトリックスのすべてにおいて２つの
ソルビタンエステルが著しく流量を増加することがわか
った。
実施例３ 上記の操作に従って、エストラジオールを含有する他
のアクリル系粘着剤マトリックス（ソルビタンエステル
を含む、および含まないものの両方）を調製し、エスト
ラジオール流量に対しての薬物負荷の効果を評価した。
使用したアクリル系粘着剤はDurotak 80−1070（「107
0」）であり、使用したソルビタンエステルはソルビタ
ンモノオレエートであった。結果を表IIIに提示する。
ソルビタンモノオレエートは試験したシステムの両方に
おいてエストラジオール流量を増加することがわかっ
た。
実施例４ 上記の操作に従って、エストラジオールを含有する他
のアクリル系粘着剤マトリックス（Durotak 80−119
4）を調製した。１つのシステムはソルビタントリオレ
エート（「STO」）を増強剤として調製し、第２のシス
テムはソルビタントリオレエートを用いずに調製した。
ソルビタントリオレエートシステムから得られた流量は
対照システムから得られたものよりも約52％高かった。
結果を表IVに提示する。
実施例５ 上記の操作に従って、10wt.％の酢酸ノルエチンドロ
ンを含有するアクリル系粘着剤マトリックス（Durotak
80−1194および80−1054）を調製した。15wt.％のソ
ルビタンエステルを含むおよび含まないシステムを調製
し；表Ｖに示すように、ソルビタンモノオレエートおよ
びソルビタンモノラウレートの両方を試験した。表に要
約された結果から結論し得るように、ソルビタンモノオ
レエートおよびソルビタンモノラウレートの両方が両方
の粘着剤システムにおける酢酸ノルエチンドロン流量を
著しく増加させた。
実施例６ 上記の操作に従って、5wt.％のピンドロールを含有す
るGelva 737（「737」）を用いるアクリル系粘着剤マ
トリックスを調製した。15wt.％ソルビタンモノオレエ
ート、15wt.％ソルビタンモノラウレート、および15wt.
％ソルビタントリオレエートを含むシステムを調製し、
ソルビタンエステルを全く含まないシステムと比較し
た。やはり、ソルビタンエステルを含めて処方した全て
のシステムについて、薬物の流量が対照と比較として著
しく高いことがわかった。結果を表VIに提示する。
実施例７ プロゲステロンのエタノール型溶液からの薬物流量
を、以下のようにして評価した。
エタノール／水／グリセリン／ソルビタンエステル軟
膏を表VIIに要約したようにして調製し、そこからの薬
物流量を評価した。
表７に要約したデータは、エタノールをソルビタンモ
ノラウレートまたはソルビタンモノオレエートと組み合
わせたときにプロゲステロンに対して相乗作用的に増強
することを明らかに示す。
実施例８ ニトログリセリンのエタノール液（10vol.％）をICI
Americas社、Delawareから入手し；ポリアクリレート粘
着剤溶液（Durotak 80−1194）をNational Starch ＆
Chemical社、New Jerseyから入手した。オレイルアルコ
ール（HD Eutanol、ultra pureグレード）をHenkel社、
La Grange,Illinoisから入手した。ポリアクリレート粘
着剤溶液、ニトログリセリン溶液、およびオレイルアル
コールを、溶媒を蒸発させたときに37.5wt.％ニトログ
リセリン、5wt.％オレイルアルコール、57.5wt.％ポリ
アクリレート粘着剤を含有する最終溶液を提供するため
に必要な割合で混合した。この溶液を、ロータリーエバ
ポレーターで蒸発し、粘度を増加させてフィルムとして
成形することを容易にした。濃縮した溶液はポリエステ
ル剥離ライナー（Release Technologies,2−EST−Ａ−S
242M）のシラン化表面上に、10ミル間隙のガードナーナ
イフを用いて成形した。成形された粘着剤は次に、80℃
で15分間、対流式乾燥炉で乾燥し、最終的に厚さ0.0025
インチの粘着コーティングを生成した。厚さ0.0025イン
チの低密度ポリエチレンフィルム（Schoeller Technica
l Paper社、New York）を次に、乾燥した粘着剤表面上
に積層して、３−層経皮的マトリックスシステム構造を
生じた。上記に概略したと同様の操作に従って、35wt.
％ニトログリセリンおよび65wt.％ポリアクリレート粘
着剤の最終組成を有する他の経皮的マトリックスシステ
ムを調製した。このマトリックスは、増強剤を全く含ま
なかった。
対照として、増強されないニトログリセリン貼付剤
（NitroDur II、Key Pharmaceuticals）および増強され
たニトログリセリン貼付剤（Minitran 、Riker Pharma
ceuticals）からのニトログリセリン流量を平行して評
価した。
表IXは、対照および上記記載の方法に従って調製した
経皮的マトリックス貼付剤から得られた２つの異なる試
験における皮膚流量を提示する。オレイルアルコールマ
トリックスから得られた流量は、未増強のNitroDur II
対照貼付剤および上記のようにして調製した未増強のニ
トログリセリン貼付剤から得られたものよりもより高
い。さらに、オレイルアルコールマトリックスは増強し
た対照貼付剤、Minitranよりも著しく高いニトログリセ
リン皮膚流量をもたらした。
実施例９ ニトログリセリンは、22.1wt.％ニトログリセリン、3
5.8wt.％の固形アクリル系粘着剤、42.1wt.％の全溶媒
を含有する最終溶液を提供するように予めAtlas Powder
社によって、National Starch社Durotak 80−1194ポリ
アクリレート粘着剤中に混合された。その次にオレイル
アルコール（Henkel）またはソルビタンモノオレエート
（「Arlacel 80」;ICI Americas）を種々の濃度のニト
ログリセリン／粘着剤の中に溶解して、乾燥により０か
ら7.5wt.％の増強剤の範囲の最終マトリックス組成物を
提供した。これらの溶液はシラン化した剥離ライナー上
に成形し、次に80℃で15分間乾燥し、最終的に上記実施
例に記載したようにしてポリエチレン基材フィルム上に
積層した。経皮的ニトログリセリン送達は、Minitran貼
付剤（Riker Labs）を対照として用いて実施例８に記載
したような増強剤負荷の関数として評価した。結果を表
IIIに示す。
ａ Ｎ＝４ ｂ 粘着剤／ニトログリセリン／増強剤の重量パーセン
ト比 一般に、ニトログリセリン流量は、増強剤（オレイル
アルコールまたはArlacel 80のいずれも）含有量の増加
にともなって増加することがわかった。さらに、試験し
たマトリックスに負荷したすべての増強剤によって、Mi
nitran対照よりも高いニトログリセリン皮膚流量が観察
された。
実施例10 実施例９の操作をソルビタンモノオレエート（例え
ば、ICI Americasから入手されるArlacel 20）の代わ
りにソルビタンモノラウレートを用いて繰り返す。未増
強のニトログリセリンシステムと比較して増強された経
皮的流量が得られる。
実施例11 実施例９の操作をソルビタンモノオレエート（例え
ば、ICI Americasから入手されるArlacel 40）の代わ
りにソルビタンモノパルミテートを用いて繰り返す。未
増強のニトログリセリンシステムにより得られたものと
比較して増強された経皮的流量が得られる。
実施例12 実施例９の操作をソルビタンモノオレエート（例え
ば、ICI Americasから入手されるArlacel 85）の代わ
りにソルビタンモノトリオレエートを用いて繰り返す。
前実施例と同様に、未増強のニトログリセリン貼付剤に
より得られたものと比較して、得られた経皮的流量はよ
り高い。
実施例13 5wt.％の増強剤（オレイルアルコールまたはArlacel
80）を含有するアクリル系マトリックスからのニトロ
グリセリンの増強された経皮送達を、提供者の異なる、
３つの皮膚を用いて評価した。増強したニトログリセリ
ンシステムを実施例９に記載したようにして調整し、ニ
トログリセリン皮膚流量はNitroDur IIおよびMinitran
を対照として用いて実施例８に記載したようにして測定
した。in vitro皮膚流量の結果を表Ｘに示す。
オレイルアルコールおよびArlacel 80で増強したマ
トリクスの両方から得られた流量は、未増強のNitroDur
II対照貼付剤から得られたもののほぼ二倍に近かっ
た。さらに、両方の増強したマトリックス処方は、増強
した対照貼付剤、Minitranよりも一貫して高いニトログ
リセリン皮膚流量を提供した。
実施例14 開き易い剥離用つまみは、剥離ライナーの２つの部分
を約1/8インチ重ね合わせて調製し得る。粘着剤／薬物
／増強剤溶液は、第１の剥離ライナー上に成形、乾燥
し、上記実施例に記載したようにして基材フィルム上に
積層し得る。第１の剥離ライナーを取り除き次に重なり
合う剥離ライナーを、その位置の粘着表面上に積層す
る。最終的な経皮用貼付剤は次に、最終的な貼付剤の中
に重なり合う剥離ライナーの部分を含むように打ち抜か
らる。あるいは、第１の剥離ライナーは基材フィルムの
積層に続く切込みの深さを制御し得る。切込みライナー
の部分を次に取り除いて、新しいライナー部分が残され
た初めの積層から除かれなかった前の切込みライナーの
上に重なるようにして、露出した粘着剤の領域上に新し
いライナー部分を再積層する。最終的な貼付剤を次に、
前記記載のようにして打ち抜く。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘイバー，ソニア アメリカ合衆国 ユタ 84108 ソルト レイク シティ，ウィルトン ウェイ 1464

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】無傷の皮膚の選択された領域に以下を適用
    することを含む、皮膚を通した薬理活性薬剤の透過速度
    を増強する方法：（ａ）薬理活性薬剤の治療上有効な
    量；および（ｂ）本質的にソルビタンエステルからなる
    浸透増強剤。
  2. 【請求項２】前記ソルビタンエステルが以下の構造式を
    有する請求項１に記載の方法： ここでR1は式−Ｏ（CO）Ｒ′で示され、Ｒ′は、１から
    ３のヒドロキシル基を任意に含む７から21の炭素原子か
    らなる飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和、またはトリ−
    不飽和脂肪族炭化水素置換基からなる群から選択され、
    そしてR2およびR3は独立してヒドロキシルおよび−Ｏ
    （CO）Ｒ′からなる群から選択される。
  3. 【請求項３】Ｒ′が、１−３のヒドロキシル基を任意に
    含む11−21の炭素原子からなる飽和、モノ−不飽和、ジ
    −不飽和、またはトリ−不飽和脂肪族炭化水素置換基か
    らなる群から選択され、そしてR2およびR3がともにヒド
    ロキシルである。請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記ソルビタンエステルがソルビタンモノ
    オレエート、ソルビタンモノラウレート、およびそれら
    の混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】前記薬理活性薬剤がステロイドである、請
    求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記ステロイドがエストラジオール、プロ
    ゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、およびそれらの混
    合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方
    法。
  7. 【請求項７】前記薬理活性薬剤がピンドロールである、
    請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記薬理活性薬剤がニトログリセリンであ
    る、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】無傷の皮膚の選択された領域に以下を適用
    することからなる、皮膚を通した薬理活性薬剤の透過速
    度を増強する方法：（ａ）薬理活性薬剤の治療上有効な
    量；および（ｂ）本質的にソルビタンエステルおよびC1
    −C4脂肪族アルコールからなる浸透増強剤。
  10. 【請求項１０】前記ソルビタンエステルが以下の構造式
    を有する請求項９に記載の方法： ここでR1は式−Ｏ（CO）Ｒ′で示され、Ｒ′は、１から
    ３のヒドロキシル基を任意に含む７から21の炭素原子を
    含む飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和、またはトリ−不
    飽和脂肪族炭化水素置換基からなる群から選択され、そ
    してR2およびR3は独立してヒドロキシルおよび−Ｏ（C
    O）Ｒ′からなる群から選択される。
  11. 【請求項１１】Ｒ′が、１から３のヒドロキシル基を任
    意に含む11−21の炭素原子からなる飽和、モノ−不飽
    和、ジ−不飽和、またはトリ−不飽和脂肪族炭化水素置
    換基からなる群から選択され、そしてR2およびR3がとも
    にヒドロキシルである、請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記ソルビタンエステルがソルビタンモ
    ノオレエート、ソルビタンモノラウレート、およびそれ
    らの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】前記C1−C4脂肪族アルコールがエタノー
    ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノ
    ール、およびそれらの混合物からなる群から選択され
    る、請求項９に記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記薬理活性薬剤および増強剤が単一の
    薬剤組成物中にあり、そこで該組成物がさらに薬学的に
    許容され不活性の賦形剤を含む、請求項９に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】薬理活性薬剤の経皮的投与のための、以
    下を含む物質の組成物：（ａ）薬理活性薬剤の治療上有
    効な量；および（ｂ）本質的にソルビタンエステルから
    なる浸透増強剤。
  16. 【請求項１６】薬理活性薬剤の経皮的投与のための、以
    下を含む物質の組成物：（ａ）薬理活性薬剤の治療上有
    効な量；および（ｂ）本質的にソルビタンエステルおよ
    びC1−C4脂肪族アルコールからなる浸透増強剤。
  17. 【請求項１７】皮膚の選択された領域を通して継続した
    期間にわたり薬理活性薬剤を投与するための、以下を含
    む積層複合物： （ａ）該薬理活性剤薬剤に対して実質的に不透過性であ
    る基材層、 （ｂ）粘着剤ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部
    層の基底表面が該皮膚に粘着される、および （ｃ）薬理活性薬剤の治療上有効な量、および （ｄ）本質的にソルビタンエステルからなる浸透増強
    剤。
  18. 【請求項１８】皮膚の選択された領域を通して継続した
    期間にわたり薬理活性薬剤を投与するための、以下を含
    む積層複合物： （ａ）該薬理活性薬剤に対して実質的に不透過性である
    基材層、 （ｂ）粘着剤ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部
    層の基底表面が該皮膚に粘着される、および （ｃ）薬理活性薬剤の治療上有効な量、および （ｄ）本質的にソルビタンエステルおよびC1−C4脂肪族
    アルコールからなる浸透増強剤。
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