JPH1160570A - 置換アミノオキシアルカン酸誘導体 - Google Patents
置換アミノオキシアルカン酸誘導体Info
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- JPH1160570A JPH1160570A JP9233258A JP23325897A JPH1160570A JP H1160570 A JPH1160570 A JP H1160570A JP 9233258 A JP9233258 A JP 9233258A JP 23325897 A JP23325897 A JP 23325897A JP H1160570 A JPH1160570 A JP H1160570A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】抗アレルギー作用または抗炎症作用を有する新
規な置換アミノオキシアルカン酸誘導体を提供する。 【解決手段】式(I) 【化1】 (式中、R1は2−(3−ピリジル)チアゾリジル基、
3−(3−ピリジル)−1H,3H−ピロロ[1,2−
C]チアゾリル基等を表し、R2はエチル基または、水
素原子を表す。A1は−CO−基、−SO2NH−基を表
し、B1はC1〜C3の低級アルキレン基、−NH−(C
H2)p−(pは0〜3の整数を表す。)等を表すか、或
いはA1及びB1が一緒でC1〜C3のアルキレン基を表
す。)で表される置換アミノオキシアルカン酸誘導体、
またはその薬理学上許容しうる塩。
規な置換アミノオキシアルカン酸誘導体を提供する。 【解決手段】式(I) 【化1】 (式中、R1は2−(3−ピリジル)チアゾリジル基、
3−(3−ピリジル)−1H,3H−ピロロ[1,2−
C]チアゾリル基等を表し、R2はエチル基または、水
素原子を表す。A1は−CO−基、−SO2NH−基を表
し、B1はC1〜C3の低級アルキレン基、−NH−(C
H2)p−(pは0〜3の整数を表す。)等を表すか、或
いはA1及びB1が一緒でC1〜C3のアルキレン基を表
す。)で表される置換アミノオキシアルカン酸誘導体、
またはその薬理学上許容しうる塩。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は血小板活性化因子(PA
F)拮抗作用およびトロンボキサンA2(TxA2)合成
阻害作用を有する新規な置換アミノオキシアルカン酸誘
導体またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする
抗アレルギー剤または抗炎症剤に関する。
F)拮抗作用およびトロンボキサンA2(TxA2)合成
阻害作用を有する新規な置換アミノオキシアルカン酸誘
導体またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする
抗アレルギー剤または抗炎症剤に関する。
【0002】
【従来の技術】PAFやTxA2は喘息、関節炎、鼻
炎、気管支炎および蕁麻疹等の種々のアレルギー性、炎
症性および過分泌性疾患や循環系の冠血栓、肺高血圧症
さらに胃潰瘍、乾癬などの病態に互いに関連し合いなが
ら関与している。これまで、トロンボキサン合成阻害作
用を有する置換アミノオキシアルカン酸誘導体について
は、例えば特開平3−68556号公報、特開平4−2
44063号公報などに記載されている。しかしなが
ら、これらの誘導体は、PAFとTxA2を同時に抑制
する作用は有さない。このような状況から、本発明者等
はPAFまたはTxA2を単独で抑制するよりも、同時
に抑制する方が、高い治療効果が期待できると考え、P
AFとTxA2を同時に抑制する置換アミノオキシアル
カン酸誘導体について探索研究を続けてきた。
炎、気管支炎および蕁麻疹等の種々のアレルギー性、炎
症性および過分泌性疾患や循環系の冠血栓、肺高血圧症
さらに胃潰瘍、乾癬などの病態に互いに関連し合いなが
ら関与している。これまで、トロンボキサン合成阻害作
用を有する置換アミノオキシアルカン酸誘導体について
は、例えば特開平3−68556号公報、特開平4−2
44063号公報などに記載されている。しかしなが
ら、これらの誘導体は、PAFとTxA2を同時に抑制
する作用は有さない。このような状況から、本発明者等
はPAFまたはTxA2を単独で抑制するよりも、同時
に抑制する方が、高い治療効果が期待できると考え、P
AFとTxA2を同時に抑制する置換アミノオキシアル
カン酸誘導体について探索研究を続けてきた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、種々の
置換基を有する置換アミノオキシアルカン酸誘導体を合
成し、それらの誘導体の作用について検討を重ねた結
果、式(I)で表される置換アミノオキシアルカン酸誘
導体が優れたPAF拮抗作用およびTxA2合成阻害作
用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至った。
置換基を有する置換アミノオキシアルカン酸誘導体を合
成し、それらの誘導体の作用について検討を重ねた結
果、式(I)で表される置換アミノオキシアルカン酸誘
導体が優れたPAF拮抗作用およびTxA2合成阻害作
用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式(I)
【0005】
【化6】
【0006】(式中、R1は
【0007】
【化7】
【0008】を表し、R3は水素原子、C1〜C6の低級
アルキル基、C1〜C6の低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子が置換していてもよいフェニルスルホニル
基またはC1〜C6の低級アルキルスルホニル基を表し、
R4は水素原子、C1〜C6の低級アルキル基、C1〜C6
の低級アルキル基が置換しているアミノカルボニル基を
表し、R2は水素原子または、C1〜C6の低級アルキル
基を表し、nは2〜6の整数を表す。A1は−CO−基
または−SO2NH−基を表し、A1が−CO−基を表す
とき、B1は
アルキル基、C1〜C6の低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子が置換していてもよいフェニルスルホニル
基またはC1〜C6の低級アルキルスルホニル基を表し、
R4は水素原子、C1〜C6の低級アルキル基、C1〜C6
の低級アルキル基が置換しているアミノカルボニル基を
表し、R2は水素原子または、C1〜C6の低級アルキル
基を表し、nは2〜6の整数を表す。A1は−CO−基
または−SO2NH−基を表し、A1が−CO−基を表す
とき、B1は
【0009】
【化8】
【0010】(式中、mは1〜3の整数を表し、pは0
〜3の整数を表す。)を表し、A1が−SO2NH−基を
表すとき、B1は結合またはC1〜C3のアルキレン基を
表す。或いは−A1−B1−がC1〜C3のアルキレン基を
表す。)で表される置換アミノオキシアルカン酸誘導体
に関するものである。更に本発明は、該化合物またはそ
の水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成
分としてなる医薬、特に抗アレルギー剤または抗炎症剤
に関するものである。
〜3の整数を表す。)を表し、A1が−SO2NH−基を
表すとき、B1は結合またはC1〜C3のアルキレン基を
表す。或いは−A1−B1−がC1〜C3のアルキレン基を
表す。)で表される置換アミノオキシアルカン酸誘導体
に関するものである。更に本発明は、該化合物またはそ
の水和物或いはこれらの薬理学上許容しうる塩を有効成
分としてなる医薬、特に抗アレルギー剤または抗炎症剤
に関するものである。
【0011】以下、本発明を更に詳細に説明する。式
(I)で表される置換アミノオキシアルカン酸誘導体に
おいて、好ましくは、R1は、
(I)で表される置換アミノオキシアルカン酸誘導体に
おいて、好ましくは、R1は、
【0012】
【化9】
【0013】を表し、R2はエチル基、nは4の整数、
A1が−CO−基のとき、B1は
A1が−CO−基のとき、B1は
【0014】
【化10】
【0015】を表すか、A1が−SO2NH−基のとき、
B1はメチレン基を挙げることができる。以下に、好ま
しい化合物の具体例を示す。 (化合物2)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−4−[4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルメチル]フェ
ニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エ
チル (化合物6)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−3−[3−(3−ピリジル)−1H,3H−ピロロ
[1,2−C]チアゾール−7−イルカルボキサミド]
フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン
酸エチル (化合物8)(Z)−5−[[[(3−ピリジル)−3
−[4−(1H−2−メチルイミダゾ[4,5−C]ピ
リジン−1−イルメチル)フェニルスルホンアミドメチ
ル]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカル
ボン酸エチル
B1はメチレン基を挙げることができる。以下に、好ま
しい化合物の具体例を示す。 (化合物2)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−4−[4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルメチル]フェ
ニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エ
チル (化合物6)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−3−[3−(3−ピリジル)−1H,3H−ピロロ
[1,2−C]チアゾール−7−イルカルボキサミド]
フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン
酸エチル (化合物8)(Z)−5−[[[(3−ピリジル)−3
−[4−(1H−2−メチルイミダゾ[4,5−C]ピ
リジン−1−イルメチル)フェニルスルホンアミドメチ
ル]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカル
ボン酸エチル
【0016】本発明の化合物は、場合により、水和物を
形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまで
もない。本発明の化合物は、常法によって製造される
が、これらのうち代表的な方法を掲げれば以下の通りで
ある。 (製造法1)
形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまで
もない。本発明の化合物は、常法によって製造される
が、これらのうち代表的な方法を掲げれば以下の通りで
ある。 (製造法1)
【0017】
【化11】
【0018】(式中、R1、R2、A1、B1は式(I)と
同一の意味を表し、A2及びB2は縮合反応により離脱す
る基を表す。) 即ち、式(II)で表される化合物と、式(III)で表さ
れる化合物を縮合反応させ、目的物質である式(I)で
表される化合物を得る。式(II)で表される反応誘導体
としては、酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライ
ド;N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキ
シスクシンイミドなどとの活性エステル;対称型酸無水
物;アルキル炭酸やp−トルエンスルホン酸などとの混
合酸無水物などが挙げられ、特に好ましくは、酸クロラ
イド、酸ブロマイド等の酸ハライドが用いられる。これ
らの誘導体を用いた場合の反応は、無溶媒または例えば
トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応
に関与しない溶媒で加熱下、例えば脱ハロゲン化反応を
行う。この場合、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩類、あるいはトリエチ
ルアミン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩類の存在下
に反応を行うことにより好ましい結果が得られる。
同一の意味を表し、A2及びB2は縮合反応により離脱す
る基を表す。) 即ち、式(II)で表される化合物と、式(III)で表さ
れる化合物を縮合反応させ、目的物質である式(I)で
表される化合物を得る。式(II)で表される反応誘導体
としては、酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライ
ド;N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキ
シスクシンイミドなどとの活性エステル;対称型酸無水
物;アルキル炭酸やp−トルエンスルホン酸などとの混
合酸無水物などが挙げられ、特に好ましくは、酸クロラ
イド、酸ブロマイド等の酸ハライドが用いられる。これ
らの誘導体を用いた場合の反応は、無溶媒または例えば
トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応
に関与しない溶媒で加熱下、例えば脱ハロゲン化反応を
行う。この場合、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩類、あるいはトリエチ
ルアミン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩類の存在下
に反応を行うことにより好ましい結果が得られる。
【0019】遊離のカルボン酸を反応誘導体(II)とし
て用いるときは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
1,1’−カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存
在下に反応を行うことにより好ましい結果が得られる。
また、ハロゲン化物や脱離基を用いるときは、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリ
ウム等の無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム
如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩類を用い、必要に
応じクラウンエーテルなどの触媒の存在下に室温〜13
0℃で反応を行う。特に80℃、ジメチルホルムアミド
中、クラウンエーテル触媒量存在下、水素化ナトリウム
で反応を行うことが好適である。
て用いるときは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
1,1’−カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存
在下に反応を行うことにより好ましい結果が得られる。
また、ハロゲン化物や脱離基を用いるときは、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリ
ウム等の無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム
如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩類を用い、必要に
応じクラウンエーテルなどの触媒の存在下に室温〜13
0℃で反応を行う。特に80℃、ジメチルホルムアミド
中、クラウンエーテル触媒量存在下、水素化ナトリウム
で反応を行うことが好適である。
【0020】(製造法2)
【0021】
【化12】
【0022】(式中、R1、R2、A1、A2、B1、B2は
前記と同一の意味を表す。) 式(II)で表される化合物と式(IV)で表される化合物
を縮合反応させ、式(V)で表される化合物とした後、
常法によりヒドロキシルアミンを反応させオキシムとし
た後、更に、不活性溶媒中で塩基の存在下5−ブロモ吉
草酸エチル等と反応させ、式(I)で表される化合物と
する。本反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム
もしくは水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属また
は水素化アルカリ土類金属類が好ましい。これらの方法
で得られた化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、ク
ロマトグラフィー、再結晶等)によって、単離、精製す
ることができる。式(I)で表される本発明化合物は、
不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在するものも
あるが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体
混合物も含まれる。また、本発明では光学異性体の他に
更に幾何異性体が存在するが、本発明ではいずれの異性
体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合
物は必要に応じて分別結晶化法またはクロマトグラフィ
ー等によって、それぞれの異性体に分離することができ
る。
前記と同一の意味を表す。) 式(II)で表される化合物と式(IV)で表される化合物
を縮合反応させ、式(V)で表される化合物とした後、
常法によりヒドロキシルアミンを反応させオキシムとし
た後、更に、不活性溶媒中で塩基の存在下5−ブロモ吉
草酸エチル等と反応させ、式(I)で表される化合物と
する。本反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム
もしくは水素化カルシウム等の水素化アルカリ金属また
は水素化アルカリ土類金属類が好ましい。これらの方法
で得られた化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、ク
ロマトグラフィー、再結晶等)によって、単離、精製す
ることができる。式(I)で表される本発明化合物は、
不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在するものも
あるが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体
混合物も含まれる。また、本発明では光学異性体の他に
更に幾何異性体が存在するが、本発明ではいずれの異性
体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合
物は必要に応じて分別結晶化法またはクロマトグラフィ
ー等によって、それぞれの異性体に分離することができ
る。
【0023】本発明に係る化合物は、PAF拮抗作用及
びトロンボキサン合成阻害作用を有することから抗アレ
ルギー剤または抗炎症剤として有用である。本発明に係
る誘導体を抗炎症薬および抗アレルギー薬として使用す
る場合は、経口または非経口などの適当な投与方法によ
り投与することができる。経口投与用の形態としては、
例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤などが、
また、非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、
吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これらの製剤
は、本発明の化合物またはその薬理学上許容しうる塩と
担体とを用い常法に従い調製することができる。
びトロンボキサン合成阻害作用を有することから抗アレ
ルギー剤または抗炎症剤として有用である。本発明に係
る誘導体を抗炎症薬および抗アレルギー薬として使用す
る場合は、経口または非経口などの適当な投与方法によ
り投与することができる。経口投与用の形態としては、
例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤などが、
また、非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、
吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これらの製剤
は、本発明の化合物またはその薬理学上許容しうる塩と
担体とを用い常法に従い調製することができる。
【0024】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬
化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビア
ゴム等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の
湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使
用して所望の投与剤型に調製することができる。また、
非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、
トラガラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶
解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用する
ことができる。
糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬
化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビア
ゴム等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の
湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使
用して所望の投与剤型に調製することができる。また、
非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、
トラガラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶
解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用する
ことができる。
【0025】本発明の化合物を抗アレルギー剤として処
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合、1日1〜300mg、好
ましくは1〜100mg、非経口投与の場合、1日0.
1〜100mg、好ましくは0.5〜30mgの範囲で
投与され、それぞれ1日1〜3回の分割投与により所望
の治療効果が期待できる。
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合、1日1〜300mg、好
ましくは1〜100mg、非経口投与の場合、1日0.
1〜100mg、好ましくは0.5〜30mgの範囲で
投与され、それぞれ1日1〜3回の分割投与により所望
の治療効果が期待できる。
【0026】
【実施例】以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本
発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うま
でもない。また、文中1H−NMRデータは、TMSを
内部標準としたシグナルを、LAHは水素化リチウムア
ルミニウムを、HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを、DCCはジシクロヘキシルカルボジイミド
を、THFはテトラヒドロフランをDMFはN,N−ジ
メチルホルムアミドを示す。
発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うま
でもない。また、文中1H−NMRデータは、TMSを
内部標準としたシグナルを、LAHは水素化リチウムア
ルミニウムを、HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを、DCCはジシクロヘキシルカルボジイミド
を、THFはテトラヒドロフランをDMFはN,N−ジ
メチルホルムアミドを示す。
【0027】実施例1 (化合物1)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−2−[4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルカルボニル]
フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン
酸エチルの合成 (1)3−(2−カルボキシフェニルカルボニル)ピリ
ジンの合成 3−ブロモピリジン2gの無水エーテル溶液30mlを
−78℃に冷却し、この溶液にアルゴン下で1.59M
n−ブチルリチウムヘキサン溶液8.8mlを滴下し、
同反応条件下で30分間撹拌した。この反応溶液に無水
フタル酸2.1gのTHF溶液15mlを滴下した。こ
れを−78℃で1時間撹拌後、徐々に反応温度を室温ま
で上昇させ、ついで反応物に水30mlを加えた後、濃
塩酸でpH4とした。これに塩化ナトリウムを加えた
後、酢酸エチルとTHFの混合溶媒で生成物を抽出し
た。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃
縮後、酢酸エチルで再結晶し、目的化合物1.4g(収
率49.3%)を得た。
−2−[4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルカルボニル]
フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン
酸エチルの合成 (1)3−(2−カルボキシフェニルカルボニル)ピリ
ジンの合成 3−ブロモピリジン2gの無水エーテル溶液30mlを
−78℃に冷却し、この溶液にアルゴン下で1.59M
n−ブチルリチウムヘキサン溶液8.8mlを滴下し、
同反応条件下で30分間撹拌した。この反応溶液に無水
フタル酸2.1gのTHF溶液15mlを滴下した。こ
れを−78℃で1時間撹拌後、徐々に反応温度を室温ま
で上昇させ、ついで反応物に水30mlを加えた後、濃
塩酸でpH4とした。これに塩化ナトリウムを加えた
後、酢酸エチルとTHFの混合溶媒で生成物を抽出し
た。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃
縮後、酢酸エチルで再結晶し、目的化合物1.4g(収
率49.3%)を得た。
【0028】(2)3−[2−(ピペラジン−1−イル
カルボニル)フェニルカルボニル]ピリジンの合成 (1)で得た化合物1gとN−(t−ブトキシカルボニ
ル)ピペラジン0.9gのTHF縣濁液20mlにHO
BT0.7gを加え、氷冷下で撹拌した。同反応条件下
でDCC1.0gを加え1時間撹拌した。さらに反応液
を1時間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮した。得られた生成物にトリ
フルオロ酢酸5mlを氷冷下で加え、同反応条件下で1
0分間撹拌した。反応終了後、水、炭酸ナトリウムを加
え中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム
で脱水後、濾過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホル
ム:メタノール:n−ヘキサン=5:1:6)で精製す
ることにより、目的化合物0.8g(収率62%)を得
た。
カルボニル)フェニルカルボニル]ピリジンの合成 (1)で得た化合物1gとN−(t−ブトキシカルボニ
ル)ピペラジン0.9gのTHF縣濁液20mlにHO
BT0.7gを加え、氷冷下で撹拌した。同反応条件下
でDCC1.0gを加え1時間撹拌した。さらに反応液
を1時間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮した。得られた生成物にトリ
フルオロ酢酸5mlを氷冷下で加え、同反応条件下で1
0分間撹拌した。反応終了後、水、炭酸ナトリウムを加
え中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム
で脱水後、濾過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホル
ム:メタノール:n−ヘキサン=5:1:6)で精製す
ることにより、目的化合物0.8g(収率62%)を得
た。
【0029】(3)3−[2−[4−[N−(t−ブト
キシカルボニル)−2−(3−ピリジル)チアゾリジン
−4−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルカルボニ
ル]フェニルカルボニル]ピリジンの合成 (2)で得た化合物0.8gとN−t−ブトキシカルボ
ニル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボ
ン酸0.7gのDMF溶液10mlにHOBT0.4g
を加え、氷冷下で撹拌した。同反応条件下でDCC0.
6gを加えさらに1時間撹拌した。次いで反応液を2時
間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:
メタノール:n−ヘキサン=5:1:6)で精製するこ
とにより、目的化合物0.7g(収率57%)を得た。
キシカルボニル)−2−(3−ピリジル)チアゾリジン
−4−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルカルボニ
ル]フェニルカルボニル]ピリジンの合成 (2)で得た化合物0.8gとN−t−ブトキシカルボ
ニル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボ
ン酸0.7gのDMF溶液10mlにHOBT0.4g
を加え、氷冷下で撹拌した。同反応条件下でDCC0.
6gを加えさらに1時間撹拌した。次いで反応液を2時
間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:
メタノール:n−ヘキサン=5:1:6)で精製するこ
とにより、目的化合物0.7g(収率57%)を得た。
【0030】(4)化合物1の合成 (3)で得た化合物0.7gのエタノール溶液30ml
に塩酸ヒドロキシルアミン0.2gを加え、3時間加熱
還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して
減圧濃縮した。得られた生成物のDMF溶液10mlに
アルゴン気流中、氷冷下で60%水素化ナトリウム40
mgを加え、同反応条件下で30分間撹拌した。反応液
に5−ブロモ吉草酸エチル0.2gを加え、室温で2時
間撹拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層
をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
して減圧濃縮した。得られた生成物に氷冷下、トリフル
オロ酢酸5mlを加え、同反応条件下で10分間撹拌し
た。反応終了後、水、炭酸ナトリウムを加え中和した
後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水後、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:クロロホル
ム:メタノール=13:10:2)で精製することによ
り、目的化合物(化合物1)100mg(収率30%)
を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.24(s,3H),
1.4−2.3(m,6H),3.2−3.9(m,1
0H),4.0−4.3(m,4H),4.30(m,
2H),7.2−8.8(m,12H)
に塩酸ヒドロキシルアミン0.2gを加え、3時間加熱
還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して
減圧濃縮した。得られた生成物のDMF溶液10mlに
アルゴン気流中、氷冷下で60%水素化ナトリウム40
mgを加え、同反応条件下で30分間撹拌した。反応液
に5−ブロモ吉草酸エチル0.2gを加え、室温で2時
間撹拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層
をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
して減圧濃縮した。得られた生成物に氷冷下、トリフル
オロ酢酸5mlを加え、同反応条件下で10分間撹拌し
た。反応終了後、水、炭酸ナトリウムを加え中和した
後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水後、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:クロロホル
ム:メタノール=13:10:2)で精製することによ
り、目的化合物(化合物1)100mg(収率30%)
を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.24(s,3H),
1.4−2.3(m,6H),3.2−3.9(m,1
0H),4.0−4.3(m,4H),4.30(m,
2H),7.2−8.8(m,12H)
【0031】実施例2 (化合物2)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−4−[4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルメチル]フェ
ニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エ
チルの合成 (1)3−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェ
ニルカルボニル]ピリジンの合成 1−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン2.2gの
無水THF溶液20mlにアルゴン気流中、氷冷下60
%水素化ナトリウム0.9gを加え、同反応条件で30
分間撹拌した。これに3−[4−(メタンスルホニルオ
キシメチル)フェニルカルボニル]ピリジン3.5gを
加え、さらに1時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃
縮し、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧
濃縮した。得られた生成物にトリフルオロ酢酸を5ml
加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、水、酢酸
エチルを加え、水層を抽出した。水層に炭酸ナトリウム
を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで脱水後、濾過して減圧濃縮し、目的化
合物2.1g(収率64%)を得た。
−4−[4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルメチル]フェ
ニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エ
チルの合成 (1)3−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェ
ニルカルボニル]ピリジンの合成 1−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン2.2gの
無水THF溶液20mlにアルゴン気流中、氷冷下60
%水素化ナトリウム0.9gを加え、同反応条件で30
分間撹拌した。これに3−[4−(メタンスルホニルオ
キシメチル)フェニルカルボニル]ピリジン3.5gを
加え、さらに1時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃
縮し、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧
濃縮した。得られた生成物にトリフルオロ酢酸を5ml
加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、水、酢酸
エチルを加え、水層を抽出した。水層に炭酸ナトリウム
を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで脱水後、濾過して減圧濃縮し、目的化
合物2.1g(収率64%)を得た。
【0032】(2)3−[4−[4−[N−(t−ブト
キシカルボニル)−2−(3−ピリジル)チアゾリジン
−4−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルメチル]
フェニルカルボニル]ピリジンの合成 (1)で得た化合物0.6gとN−t−ブトキシカルボ
ニル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボ
ン酸(実施例1(2)に記載)0.5gのDMF溶液1
0mlにHOBT0.3gを加え、氷冷下で撹拌した。
同反応条件下でDCC0.4gを加え1時間撹拌後、室
温でさらに16時間撹拌した。反応終了後、水、酢酸エ
チルを加え抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄後、
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;クロロホルム:メタノール=9:1→16:1)で
精製することにより、目的化合物0.7g(収率71
%)を得た。
キシカルボニル)−2−(3−ピリジル)チアゾリジン
−4−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルメチル]
フェニルカルボニル]ピリジンの合成 (1)で得た化合物0.6gとN−t−ブトキシカルボ
ニル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボ
ン酸(実施例1(2)に記載)0.5gのDMF溶液1
0mlにHOBT0.3gを加え、氷冷下で撹拌した。
同反応条件下でDCC0.4gを加え1時間撹拌後、室
温でさらに16時間撹拌した。反応終了後、水、酢酸エ
チルを加え抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄後、
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;クロロホルム:メタノール=9:1→16:1)で
精製することにより、目的化合物0.7g(収率71
%)を得た。
【0033】(3)化合物2の合成 (2)で得られた化合物0.7gのエタノール溶液30
mlに塩酸ヒドロキシルアミン0.2gを加え、1時間
加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層
をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
して減圧濃縮した。得られた生成物のDMF溶液10m
lにアルゴン気流中、氷冷下で60%水素化ナトリウム
58mgを加え、同反応条件下で30分間撹拌した。反
応液に5−ブロモ吉草酸エチル0.3gを加え、室温で
2時間撹拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有
機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール
=100:1)で精製することにより、(E/Z)−5
−[[[(3−ピリジル)−4−[4−[N−tert
−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チアゾリ
ジン−4−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルメチ
ル]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカル
ボン酸エチル613mg(収率70%)を得た。この生
成物に氷冷下、トリフルオロ酢酸5mlを加え、同反応
条件下で10分間撹拌した。反応終了後、水、炭酸ナト
リウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで脱水後、濾過し、濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−
ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することによ
り、目的化合物(化合物2)475mg(収率64%)
を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.8(m,7
H),2.3−2.7(m,6H),3.0−3.9
(m,8H),4.0−4.2(m,4H),4.9−
5.2(m,1H),6.0−6.3(m,1H),
7.2−7.4(m,6H),7.6−7.8(m,1
H),8.4−8.8(m,5H)
mlに塩酸ヒドロキシルアミン0.2gを加え、1時間
加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層
をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
して減圧濃縮した。得られた生成物のDMF溶液10m
lにアルゴン気流中、氷冷下で60%水素化ナトリウム
58mgを加え、同反応条件下で30分間撹拌した。反
応液に5−ブロモ吉草酸エチル0.3gを加え、室温で
2時間撹拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有
機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール
=100:1)で精製することにより、(E/Z)−5
−[[[(3−ピリジル)−4−[4−[N−tert
−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チアゾリ
ジン−4−イルカルボニル]ピペラジン−1−イルメチ
ル]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカル
ボン酸エチル613mg(収率70%)を得た。この生
成物に氷冷下、トリフルオロ酢酸5mlを加え、同反応
条件下で10分間撹拌した。反応終了後、水、炭酸ナト
リウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで脱水後、濾過し、濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−
ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することによ
り、目的化合物(化合物2)475mg(収率64%)
を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.8(m,7
H),2.3−2.7(m,6H),3.0−3.9
(m,8H),4.0−4.2(m,4H),4.9−
5.2(m,1H),6.0−6.3(m,1H),
7.2−7.4(m,6H),7.6−7.8(m,1
H),8.4−8.8(m,5H)
【0034】実施例3 (化合物3)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−4−[4−[N−tert−ブトキシカルボニル−2
−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−イルカルボニ
ル]ピペラジン−1−イルメチル]フェニル]メチレ
ン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エチルの合成 実施例2に記載の方法と同様にして目的化合物を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.8(m,1
6H),2.3−2.7(m,6H),3.0−3.9
(m,8H),4.0−4.3(m,4H),4.9−
5.2(m,1H),6.0−6.3(m,1H),
7.2−7.4(m,6H),7.6−7.8(m,1
H),8.4−8.8(m,5H)
−4−[4−[N−tert−ブトキシカルボニル−2
−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−イルカルボニ
ル]ピペラジン−1−イルメチル]フェニル]メチレ
ン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エチルの合成 実施例2に記載の方法と同様にして目的化合物を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.8(m,1
6H),2.3−2.7(m,6H),3.0−3.9
(m,8H),4.0−4.3(m,4H),4.9−
5.2(m,1H),6.0−6.3(m,1H),
7.2−7.4(m,6H),7.6−7.8(m,1
H),8.4−8.8(m,5H)
【0035】実施例4 (化合物4)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−3−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カル
ボキサミド]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペン
タンカルボン酸エチルの合成 N−t−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チ
アゾリジン−4−カルボン酸(実施例1(2)に記載)
507mgの無水THF懸濁液5mlにアルゴン気流
下、室温で60%水素化ナトリウム72mgを加え、同
条件で1時間撹拌した。これにDMFを触媒量加えた
後、オキサリルクロリド170μlを滴下し、さらに同
条件下で2時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、ジ
クロロメタン10ml、ピリジン140μlを加えた
後、(E/Z)−5−[[(3−アミノフェニル−3−
ピリジル)メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン
酸エチル500mgを加え、室温で1時間撹拌した。反
応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、有機層を抽出した。これを水
洗し、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール
=50:1)で精製することにより、目的化合物(化合
物4)879mg(収率95%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;0.8−1.3(m,6
H),1.6−1.7(m,4H),2.3−2.4
(m,2H),3.4−3.8(m,3.5H),4.
0−4.2(m,3.5H),5.49,5.55,
5.65(各s,合わせて1H),7.0−7.9
(m,7H),8.5−9.4(m,4H)
−3−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カル
ボキサミド]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペン
タンカルボン酸エチルの合成 N−t−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チ
アゾリジン−4−カルボン酸(実施例1(2)に記載)
507mgの無水THF懸濁液5mlにアルゴン気流
下、室温で60%水素化ナトリウム72mgを加え、同
条件で1時間撹拌した。これにDMFを触媒量加えた
後、オキサリルクロリド170μlを滴下し、さらに同
条件下で2時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、ジ
クロロメタン10ml、ピリジン140μlを加えた
後、(E/Z)−5−[[(3−アミノフェニル−3−
ピリジル)メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン
酸エチル500mgを加え、室温で1時間撹拌した。反
応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、有機層を抽出した。これを水
洗し、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール
=50:1)で精製することにより、目的化合物(化合
物4)879mg(収率95%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;0.8−1.3(m,6
H),1.6−1.7(m,4H),2.3−2.4
(m,2H),3.4−3.8(m,3.5H),4.
0−4.2(m,3.5H),5.49,5.55,
5.65(各s,合わせて1H),7.0−7.9
(m,7H),8.5−9.4(m,4H)
【0036】実施例5 (化合物5)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カル
ボキサミド]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペン
タンカルボン酸エチルの合成 (1)3−[4−[N−(t−ブトキシカルボニル)−
2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサミ
ド]フェニルカルボニル]ピリジンの合成 N−t−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チ
アゾリジン−4−カルボン酸(実施例1(2)に記載)
1.2gのジクロロメタン懸濁液20mlにアルゴン気
流下、室温で60%水素化ナトリウム172mgを加
え、同条件下で1時間撹拌した後、オキサリルクロリド
410μlを滴下し、さらに同条件下で1時間撹拌し
た。これにピリジン348μlを加えた後、3−(4−
アミノフェニルカルボニル)ピリジン698mgのジク
ロロメタン溶液10mlを加え、室温で3時間撹拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を抽出した。こ
れを水洗し、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノ
ール=50:1)で精製することにより、目的化合物
1.7gを定量的に得た。
−4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カル
ボキサミド]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペン
タンカルボン酸エチルの合成 (1)3−[4−[N−(t−ブトキシカルボニル)−
2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサミ
ド]フェニルカルボニル]ピリジンの合成 N−t−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チ
アゾリジン−4−カルボン酸(実施例1(2)に記載)
1.2gのジクロロメタン懸濁液20mlにアルゴン気
流下、室温で60%水素化ナトリウム172mgを加
え、同条件下で1時間撹拌した後、オキサリルクロリド
410μlを滴下し、さらに同条件下で1時間撹拌し
た。これにピリジン348μlを加えた後、3−(4−
アミノフェニルカルボニル)ピリジン698mgのジク
ロロメタン溶液10mlを加え、室温で3時間撹拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を抽出した。こ
れを水洗し、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノ
ール=50:1)で精製することにより、目的化合物
1.7gを定量的に得た。
【0037】(2)(E/Z)−5−[[[(3−ピリ
ジル)−4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−カルボキサミド]フェニル]メチレン]アミノオキ
シ]ペンタンカルボン酸エチルの合成 (1)で得た化合物1.7gにエタノール60ml、ピ
リジン3ml、塩酸ヒドロキシルアミン489mgを加
え、1時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出し
た。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱
水し、濾過し、減圧濃縮した。得られた生成物のDMF
溶液20mlにアルゴン気流中、氷冷下で60%水素化
ナトリウム282mgを加え、同反応条件下でさらに3
0分間撹拌した。反応液に5−ブロモ吉草酸エチル1.
1mlを加え、室温で2時間撹拌した後、水、酢酸エチ
ルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮した。さらに得
られた生成物に氷冷下、トリフルオロ酢酸5mlを加
え、同反応条件下で10分間撹拌した。反応終了後、
水、炭酸ナトリウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで脱水後、濾過し、濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製す
ることにより、目的化合物(化合物5)0.9g(収率
49%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.0−1.4(m,3
H),1.5−2.0(m,6H),2.2−2.4
(m,2H),2.6−3.9(m,2.5H),4.
0−4.6(m,4.5H),5.4−5.8(各b
r,合わせて1H),7.1−8.0(m,8H),
8.4−9.4(m,4H)
ジル)−4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−カルボキサミド]フェニル]メチレン]アミノオキ
シ]ペンタンカルボン酸エチルの合成 (1)で得た化合物1.7gにエタノール60ml、ピ
リジン3ml、塩酸ヒドロキシルアミン489mgを加
え、1時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出し
た。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱
水し、濾過し、減圧濃縮した。得られた生成物のDMF
溶液20mlにアルゴン気流中、氷冷下で60%水素化
ナトリウム282mgを加え、同反応条件下でさらに3
0分間撹拌した。反応液に5−ブロモ吉草酸エチル1.
1mlを加え、室温で2時間撹拌した後、水、酢酸エチ
ルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮した。さらに得
られた生成物に氷冷下、トリフルオロ酢酸5mlを加
え、同反応条件下で10分間撹拌した。反応終了後、
水、炭酸ナトリウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで脱水後、濾過し、濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製す
ることにより、目的化合物(化合物5)0.9g(収率
49%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.0−1.4(m,3
H),1.5−2.0(m,6H),2.2−2.4
(m,2H),2.6−3.9(m,2.5H),4.
0−4.6(m,4.5H),5.4−5.8(各b
r,合わせて1H),7.1−8.0(m,8H),
8.4−9.4(m,4H)
【0038】実施例6 (化合物6)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−3−[3−(3−ピリジル)−1H,3H−ピロロ
[1,2−C]チアゾール−7−カルボキサミド]フェ
ニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エ
チルの合成 3−(3−ピリジル)−1H,3H−ピロロ[1,2−
C]チアゾール−7−カルボン酸402mgの無水TH
F懸濁液5mlにアルゴン気流下、室温で60%水素化
ナトリウム72mgを加え、同条件下で1時間撹拌し
た。これにDMFを触媒量加えた後、オキサリルクロリ
ド170μlを滴下し、さらに同条件下で2時間撹拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン10m
l、ピリジン140μlを加えた後、(E/Z)−5−
[[(3−アミノフェニル−3−ピリジル)メチレン]
アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エチル500mgを
加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、実施例4と
同様に精製することにより、目的化合物(化合物6)7
68mg(収率92%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.3(m,3
H),1.6−1.8(m,4H),2.3−2.4
(m,2H),4.0−4.3(m,4H),4.4−
4.7(m,2H),6.2−6.3(m,1H),
6.63,6.70(各d,合わせて1H,J=3.2
Hz),6.38(s,1H),7.09,7.11
(各d,合わせて1H,J=1.2HZ),7.2−
7.6(m,5H),7.67,7.75(各dd,合
わせて1H,J=2.0,8.0Hz),7.9−8.
0(m,1H),8.24,8.37(各s,合わせて
1H),8.5−8.8(m,4H)
−3−[3−(3−ピリジル)−1H,3H−ピロロ
[1,2−C]チアゾール−7−カルボキサミド]フェ
ニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エ
チルの合成 3−(3−ピリジル)−1H,3H−ピロロ[1,2−
C]チアゾール−7−カルボン酸402mgの無水TH
F懸濁液5mlにアルゴン気流下、室温で60%水素化
ナトリウム72mgを加え、同条件下で1時間撹拌し
た。これにDMFを触媒量加えた後、オキサリルクロリ
ド170μlを滴下し、さらに同条件下で2時間撹拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン10m
l、ピリジン140μlを加えた後、(E/Z)−5−
[[(3−アミノフェニル−3−ピリジル)メチレン]
アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エチル500mgを
加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、実施例4と
同様に精製することにより、目的化合物(化合物6)7
68mg(収率92%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.3(m,3
H),1.6−1.8(m,4H),2.3−2.4
(m,2H),4.0−4.3(m,4H),4.4−
4.7(m,2H),6.2−6.3(m,1H),
6.63,6.70(各d,合わせて1H,J=3.2
Hz),6.38(s,1H),7.09,7.11
(各d,合わせて1H,J=1.2HZ),7.2−
7.6(m,5H),7.67,7.75(各dd,合
わせて1H,J=2.0,8.0Hz),7.9−8.
0(m,1H),8.24,8.37(各s,合わせて
1H),8.5−8.8(m,4H)
【0039】実施例7 (化合物7)(E)−5−[[[(3−ピリジル)−3
−[4−(1H−2−メチルイミダゾ[4,5−C]ピ
リジン−1−イルメチル)フェニルスルホンアミドメチ
ル]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカル
ボン酸エチルの合成 4−(1H−2−メチルイミダゾ[4,5−C]ピリジ
ン−1−イルメチル)フェニルスルホンアミド633m
g のDMF溶液3mlにアルゴン気流中、氷冷下で6
0%水素化ナトリウム126mgを加え、同条件下で1
0分撹拌した。これに(E/Z)−5−[[(3−メタ
ンスルホニルオキシメチルフェニル−3−ピリジル)メ
チレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エチル(製
造例5に記載されている方法で製造された)910mg
のDMF溶液3mlを加え、同条件でさらに2時間撹拌
した。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有
機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール
=10:1)で精製することにより、目的化合物(化合
物7)123mg(収率6.3%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.23(t,3H,J
=7.3Hz),1.6−1.7(m,4H),2.3
0(t,2H,J=7.3Hz),2.57(s,3
H),4.10(q,2H,J=7.3Hz),4.1
−4.2(m,4H),5.39(s,2H),5.9
2(br,1H),7.11(d,2H,J=8.3H
z),7.15(d,1H,J=5.9Hz),7.2
−7.3(m,4H),7.35(dd,1H,J=
4.9,7.8Hz),7.67(dt,1H,J=
2.0,7.8Hz),7.77(d,2H,J=8.
3Hz),8.35(d,1H,J=5.9Hz),
8.45(d,1H,J=2.0Hz),8.60(d
d,1H,J=1.5,4.9Hz),8.97(s,
1H)
−[4−(1H−2−メチルイミダゾ[4,5−C]ピ
リジン−1−イルメチル)フェニルスルホンアミドメチ
ル]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカル
ボン酸エチルの合成 4−(1H−2−メチルイミダゾ[4,5−C]ピリジ
ン−1−イルメチル)フェニルスルホンアミド633m
g のDMF溶液3mlにアルゴン気流中、氷冷下で6
0%水素化ナトリウム126mgを加え、同条件下で1
0分撹拌した。これに(E/Z)−5−[[(3−メタ
ンスルホニルオキシメチルフェニル−3−ピリジル)メ
チレン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸エチル(製
造例5に記載されている方法で製造された)910mg
のDMF溶液3mlを加え、同条件でさらに2時間撹拌
した。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有
機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール
=10:1)で精製することにより、目的化合物(化合
物7)123mg(収率6.3%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.23(t,3H,J
=7.3Hz),1.6−1.7(m,4H),2.3
0(t,2H,J=7.3Hz),2.57(s,3
H),4.10(q,2H,J=7.3Hz),4.1
−4.2(m,4H),5.39(s,2H),5.9
2(br,1H),7.11(d,2H,J=8.3H
z),7.15(d,1H,J=5.9Hz),7.2
−7.3(m,4H),7.35(dd,1H,J=
4.9,7.8Hz),7.67(dt,1H,J=
2.0,7.8Hz),7.77(d,2H,J=8.
3Hz),8.35(d,1H,J=5.9Hz),
8.45(d,1H,J=2.0Hz),8.60(d
d,1H,J=1.5,4.9Hz),8.97(s,
1H)
【0040】実施例8 (化合物8)(Z)−5−[[[(3−ピリジル)−3
−[4−(1H−2−メチルイミダゾ[4,5−C]ピ
リジン−1−イルメチル)フェニルスルホンアミドメチ
ル]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカル
ボン酸エチルの合成 実施例7に記載の方法と同様にして目的化合物を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.21(t,3H,J
=7.3Hz),1.6−1.7(m,4H),2.2
8(t,2H,J=6.8Hz),2.57(s,3
H),4.09(q,2H,J=7.3Hz),4.1
−4.2(m,4H),5.38(s,2H),6.4
4(br,1H),7.10(d,2H,J=8.3H
z),7.14(d,1H,J=5.9Hz),7.2
−7.3(m,4H),7.7−7.8(m,1H),
7.80(d,2H,J=8.3Hz),8.35
(d,1H,J=5.4Hz),8.48(d,1H,
J=2.0Hz),8.55(dd,1H,J=1.
5,4.9Hz),8.98(s,1H)
−[4−(1H−2−メチルイミダゾ[4,5−C]ピ
リジン−1−イルメチル)フェニルスルホンアミドメチ
ル]フェニル]メチレン]アミノオキシ]ペンタンカル
ボン酸エチルの合成 実施例7に記載の方法と同様にして目的化合物を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.21(t,3H,J
=7.3Hz),1.6−1.7(m,4H),2.2
8(t,2H,J=6.8Hz),2.57(s,3
H),4.09(q,2H,J=7.3Hz),4.1
−4.2(m,4H),5.38(s,2H),6.4
4(br,1H),7.10(d,2H,J=8.3H
z),7.14(d,1H,J=5.9Hz),7.2
−7.3(m,4H),7.7−7.8(m,1H),
7.80(d,2H,J=8.3Hz),8.35
(d,1H,J=5.4Hz),8.48(d,1H,
J=2.0Hz),8.55(dd,1H,J=1.
5,4.9Hz),8.98(s,1H)
【0041】実施例9 (化合物9)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)
−3−[1−(4−エトキシカルボニルブチル)インド
ール−6−イルオキシメチル]フェニル]メチレン]ア
ミノオキシ]ペンタンカルボン酸エチル及び(化合物1
0)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)−3−
[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−
6−イルオキシメチル]フェニル]メチレン]アミノオ
キシ]ペンタンカルボン酸エチルの合成 (1)6−[3−(3−ピリジルカルボニル)フェニル
メチルオキシ]インドールの合成 6−ヒドロキシインドール316mgのアセトン溶液1
0mlに炭酸カリウム361mg、3−[3−(メタン
スルホニルオキシメチル)フェニルカルボニル]ピリジ
ン693mgを加え、3日間加熱還流した。反応終了
後、室温まで冷却し減圧濃縮した。これに水、クロロホ
ルムを加えた後、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで脱
水後、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘ
キサン=1:1)で精製することにより、目的化合物1
88mg(収率24%)を得た。
−3−[1−(4−エトキシカルボニルブチル)インド
ール−6−イルオキシメチル]フェニル]メチレン]ア
ミノオキシ]ペンタンカルボン酸エチル及び(化合物1
0)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジル)−3−
[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−
6−イルオキシメチル]フェニル]メチレン]アミノオ
キシ]ペンタンカルボン酸エチルの合成 (1)6−[3−(3−ピリジルカルボニル)フェニル
メチルオキシ]インドールの合成 6−ヒドロキシインドール316mgのアセトン溶液1
0mlに炭酸カリウム361mg、3−[3−(メタン
スルホニルオキシメチル)フェニルカルボニル]ピリジ
ン693mgを加え、3日間加熱還流した。反応終了
後、室温まで冷却し減圧濃縮した。これに水、クロロホ
ルムを加えた後、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで脱
水後、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:n−ヘ
キサン=1:1)で精製することにより、目的化合物1
88mg(収率24%)を得た。
【0042】(2)1−ジメチルカルバモイル−6−
[3−(3−ピリジルカルボニル)フェニルメチルオキ
シ]インドールの合成 (1)で得た化合物318mgのDMF溶液10mlに
アルゴン気流下、60%水素化ナトリウム85mgを0
℃で加えた。同条件下で1時間撹拌後、ジメチルカルバ
モイルクロライド180μlを加えた。さらにこれを室
温で1時間撹拌後、水、酢酸エチルを加え、有機層を抽
出し、水洗、ブライン洗浄した。硫酸マグネシウムで脱
水後、濾過し、減圧濃縮して目的化合物390mgを定
量的に得た。
[3−(3−ピリジルカルボニル)フェニルメチルオキ
シ]インドールの合成 (1)で得た化合物318mgのDMF溶液10mlに
アルゴン気流下、60%水素化ナトリウム85mgを0
℃で加えた。同条件下で1時間撹拌後、ジメチルカルバ
モイルクロライド180μlを加えた。さらにこれを室
温で1時間撹拌後、水、酢酸エチルを加え、有機層を抽
出し、水洗、ブライン洗浄した。硫酸マグネシウムで脱
水後、濾過し、減圧濃縮して目的化合物390mgを定
量的に得た。
【0043】(3)化合物9及び化合物10の合成 1−ジメチルカルバモイル−6−[3−(3−ピリジル
カルボニル)フェニルメチルオキシ]インドール390
mg、塩酸ヒドロキシルアミン139mgのエタノール
-ピリジン混合溶液を2時間加熱還流後、減圧乾燥した
後、水、酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、ブライン
で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮
して得られた生成物にDMF10ml加え、氷冷下60
%水素化ナトリウム78mgを少しずつ加えた。これを
室温で1時間撹拌後、5−ブロモ吉草酸エチルを306
mg加え、同反応条件下で3時間撹拌した。これに水を
加えた後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホル
ム)で精製することにより、化合物9を221mg(収
率38%)、化合物10を181mg(収率34%)得
た。 (化合物9) 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.3(m,6
H),1.6−1.9(m,8H),2.2−2.3
(m,4H),4.0−4.2(m,8H),5.1−
5.2(m,2H),6.41(d,1H,J=3.2
Hz),6.8−6.9(m,2H),6.99(d,
1H,J=3.2Hz),7.2−7.8(m,7
H),8.5−8.8(m,2H) (化合物10) 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.3(m,3
H),1.6−1.7(m,4H),2.31(t,2
H,J=6.8Hz),3.06(s,6H),4.1
1(q,2H,J=7.2Hz),4.21(t,2
H,J=5.6Hz),5.09(s,2H),6.5
1(d,1H,J=3.2Hz),6.90(dd,1
H,J=2.4,8.8Hz),7.19(d,1H,
J=3.2Hz),7.2−7.7(m,8H),8.
6−8.7(m,2H)
カルボニル)フェニルメチルオキシ]インドール390
mg、塩酸ヒドロキシルアミン139mgのエタノール
-ピリジン混合溶液を2時間加熱還流後、減圧乾燥した
後、水、酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、ブライン
で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮
して得られた生成物にDMF10ml加え、氷冷下60
%水素化ナトリウム78mgを少しずつ加えた。これを
室温で1時間撹拌後、5−ブロモ吉草酸エチルを306
mg加え、同反応条件下で3時間撹拌した。これに水を
加えた後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホル
ム)で精製することにより、化合物9を221mg(収
率38%)、化合物10を181mg(収率34%)得
た。 (化合物9) 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.3(m,6
H),1.6−1.9(m,8H),2.2−2.3
(m,4H),4.0−4.2(m,8H),5.1−
5.2(m,2H),6.41(d,1H,J=3.2
Hz),6.8−6.9(m,2H),6.99(d,
1H,J=3.2Hz),7.2−7.8(m,7
H),8.5−8.8(m,2H) (化合物10) 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.2−1.3(m,3
H),1.6−1.7(m,4H),2.31(t,2
H,J=6.8Hz),3.06(s,6H),4.1
1(q,2H,J=7.2Hz),4.21(t,2
H,J=5.6Hz),5.09(s,2H),6.5
1(d,1H,J=3.2Hz),6.90(dd,1
H,J=2.4,8.8Hz),7.19(d,1H,
J=3.2Hz),7.2−7.7(m,8H),8.
6−8.7(m,2H)
【0044】実施例10 (化合物11)(E/Z)−5−[[[(3−ピリジ
ル)−3−[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)イ
ンドール−6−イルオキシメチル]フェニル]メチレ
ン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸の合成 実施例9記載の化合物10(100mg)に1N水酸化
ナトリウム2ml、メタノール2mlを加え、室温で1
時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で1N塩酸を滴下
し、pH5.5に調整した。これに酢酸エチルを加え生
成物を抽出した後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃
縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;クロロホルム:メタノール=30:1)で精製する
ことにより、目的化合物(化合物11)45mg(収率
47%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.3−1.6(m,7
H),3.06(s,6H),4.22(t,2H,J
=5.6Hz),5.09(s,2H),6.51
(d,1H,J=3.2Hz),6.90(dd,1
H,J=2.4,8.8Hz),7.19(d,1H,
J=3.2Hz),7.2−7.7(m,8H),8.
5−8.7(m,2H)
ル)−3−[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)イ
ンドール−6−イルオキシメチル]フェニル]メチレ
ン]アミノオキシ]ペンタンカルボン酸の合成 実施例9記載の化合物10(100mg)に1N水酸化
ナトリウム2ml、メタノール2mlを加え、室温で1
時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で1N塩酸を滴下
し、pH5.5に調整した。これに酢酸エチルを加え生
成物を抽出した後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃
縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;クロロホルム:メタノール=30:1)で精製する
ことにより、目的化合物(化合物11)45mg(収率
47%)を得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ;1.3−1.6(m,7
H),3.06(s,6H),4.22(t,2H,J
=5.6Hz),5.09(s,2H),6.51
(d,1H,J=3.2Hz),6.90(dd,1
H,J=2.4,8.8Hz),7.19(d,1H,
J=3.2Hz),7.2−7.7(m,8H),8.
5−8.7(m,2H)
【0045】(製剤例) 実施例11(錠剤の調製) 本発明化合物(化合物1) 250g 乳糖 620g コーンスターチ 400g ヒドロキシプロピルセルロース 20g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
5W/V%エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠
し、1錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含
量25mgの錠剤とした。
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
5W/V%エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠
し、1錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含
量25mgの錠剤とした。
【0046】(試験例) 試験例1 PAF拮抗作用試験 日本白色ウサギ(2.5−3.0kg、クリーン実験動
物センター)を用い、頚動脈よりベントバルビタール麻
酔下に3.8%クエン酸ナトリウム1容に対し9容を採
血し、1000rpm、室温で10分間遠心分離した上
層を多血小板血しょう(PRP)とし、下層をさらに3
000rpm、室温で10分間遠心分離して乏血小板血
しょう(PPP)を得た。被験化合物はPRP90μl
に対して5μlを加え、37℃で3分間インキュベーシ
ョン後、血小板活性化因子(PAF、最終濃度30n
M)を加え凝集を惹起させ、凝集反応をアグリゴメータ
ー(MCメディカル、PAT−606)を用いて5分間
測定した。試験結果を表1に示した。
物センター)を用い、頚動脈よりベントバルビタール麻
酔下に3.8%クエン酸ナトリウム1容に対し9容を採
血し、1000rpm、室温で10分間遠心分離した上
層を多血小板血しょう(PRP)とし、下層をさらに3
000rpm、室温で10分間遠心分離して乏血小板血
しょう(PPP)を得た。被験化合物はPRP90μl
に対して5μlを加え、37℃で3分間インキュベーシ
ョン後、血小板活性化因子(PAF、最終濃度30n
M)を加え凝集を惹起させ、凝集反応をアグリゴメータ
ー(MCメディカル、PAT−606)を用いて5分間
測定した。試験結果を表1に示した。
【0047】試験例2 TxA2合成阻害作用試験 ヒト血小板ミクロソーム(50μg protein/
ml)と被験化合物(最終濃度10-7M)とを含む緩衝
液(20mM Tris−HCl buffer、1m
M EDTA、PH7.5)1mlを撹拌後、0℃で3
0分間インキュベーションした。これにプロスタグラン
ジンH2(100ng/2μl)を加え、23℃で3分
間インキュベーションを行い反応させた。次いで1M塩
酸を加え、酸性にして反応を停止させた後、1M Tr
is−Baseで中和し、3000rpmで20分間遠
心分離し、その上清中のTxB2量をEIA法(Cay
man社製キット)により測定した。試験結果を表1に
示した。
ml)と被験化合物(最終濃度10-7M)とを含む緩衝
液(20mM Tris−HCl buffer、1m
M EDTA、PH7.5)1mlを撹拌後、0℃で3
0分間インキュベーションした。これにプロスタグラン
ジンH2(100ng/2μl)を加え、23℃で3分
間インキュベーションを行い反応させた。次いで1M塩
酸を加え、酸性にして反応を停止させた後、1M Tr
is−Baseで中和し、3000rpmで20分間遠
心分離し、その上清中のTxB2量をEIA法(Cay
man社製キット)により測定した。試験結果を表1に
示した。
【0048】
【表1】
【0049】また、本発明化合物および対照薬UK−7
4,505、OKY−046の構造式を以下に示す。
4,505、OKY−046の構造式を以下に示す。
【0050】
【表2】
【0051】
【表3】
【0052】
【化13】
【0053】
【化14】
【0054】
【発明の効果】本発明化合物はPAF拮抗作用およびT
xA2合成阻害作用を併有し、また毒性が低いことか
ら、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤と
して、具体的には喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎、冠血
栓、肺高血圧症、胃潰瘍、乾癬などの治療薬、予防薬と
して有用である。
xA2合成阻害作用を併有し、また毒性が低いことか
ら、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤と
して、具体的には喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎、冠血
栓、肺高血圧症、胃潰瘍、乾癬などの治療薬、予防薬と
して有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07D 471/04 107 C07D 471/04 107Z 513/04 325 513/04 325 (72)発明者 佐野 哲朗 埼玉県大宮市北袋町1丁目346番地 日研 化学株式会社大宮研究所内
Claims (5)
- 【請求項1】式(I) 【化1】 (式中、R1は 【化2】 を表し、R3は水素原子、C1〜C6の低級アルキル基、
C1〜C6の低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子
が置換していてもよいフェニルスルホニル基またはC1
〜C6の低級アルキルスルホニル基を表し、R4は水素原
子、C1〜C6の低級アルキル基、C1〜C6の低級アルキ
ル基が置換しているアミノカルボニル基を表し、R2は
水素原子または、C1〜C6の低級アルキル基を表し、n
は2〜6の整数を表す。A1は−CO−基または−SO2
NH−基を表し、A1が−CO−基を表すとき、B1は 【化3】 (式中、mは1〜3の整数を表し、pは0〜3の整数を
表す。)を表し、A1が−SO2NH−基を表すとき、B
1は結合またはC1〜C3のアルキレン基を表す。或いは
−A1−B1−がC1〜C3のアルキレン基を表す。)で表
される置換アミノオキシアルカン酸誘導体。 - 【請求項2】R1が 【化4】 を表し、R2がエチル基を表し、nが4の整数を表す請
求項1記載の置換アミノオキシアルカン酸誘導体。 - 【請求項3】A1が−CO−基を表し、B1が 【化5】 を表すか、A1が−SO2NH−基を表し、B1がメチレ
ン基を表す請求項1または請求項2記載の置換アミノオ
キシアルカン酸誘導体。 - 【請求項4】請求項1ないし請求項3記載の置換アミノ
オキシアルカン酸誘導体またはその水和物或いはこれら
の薬理学上許容しうる塩と担体とを含んでなる医薬組成
物。 - 【請求項5】請求項1ないし請求項3記載の置換アミノ
オキシアルカン酸誘導体またはその水和物或いはこれら
の薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレルギー
剤または抗炎症剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9233258A JPH1160570A (ja) | 1997-08-15 | 1997-08-15 | 置換アミノオキシアルカン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9233258A JPH1160570A (ja) | 1997-08-15 | 1997-08-15 | 置換アミノオキシアルカン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1160570A true JPH1160570A (ja) | 1999-03-02 |
Family
ID=16952266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9233258A Pending JPH1160570A (ja) | 1997-08-15 | 1997-08-15 | 置換アミノオキシアルカン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH1160570A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7947723B2 (en) | 2008-02-01 | 2011-05-24 | Spelman College | Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives |
-
1997
- 1997-08-15 JP JP9233258A patent/JPH1160570A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7947723B2 (en) | 2008-02-01 | 2011-05-24 | Spelman College | Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives |
US8106084B2 (en) | 2008-02-01 | 2012-01-31 | Spelman College | Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives |
US8329728B2 (en) | 2008-02-01 | 2012-12-11 | Spelman College | Synthesis and anti-proliferative effect of substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds |
US8334302B2 (en) | 2008-02-01 | 2012-12-18 | Spelman College | Synthesis and anti-proliferative effect of substituted imidazo[4,5-b]pyridine compounds |
US8357691B2 (en) | 2008-02-01 | 2013-01-22 | Spelman College | Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives |
US8362019B2 (en) | 2008-02-01 | 2013-01-29 | Spelman College | Synthesis and anti-proliferative effect of substituted imidazo[4,5-b]pyrazine compounds |
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