JP2000513325A - キノリン―４―カルボキシアミド誘導体、その製法およびそのニューロキニン３（ｎｋ―３）およびニューロキニン２（ｎｋ―２）レセプター・アンタゴニストとしての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物［式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールもしくはＣ_5-7シクロアルクジエニル基、または置換されていてもよい単環もしくは縮合環式芳香族複素環基であり；Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキル、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を有してなる置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族環、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノアルキル、ジＣ_1-6アルキルアミノアルキル、Ｃ_1-6アシルアミノアルキル、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ジＣ_1-6アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ_1-6アルキルであるか；またはＲは−(ＣＨ₂)_p−基（ここで、ｐは２または３である）であり、Ａｒの炭素原子と一緒になって環を形成し；Ｒ₁は水素あるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルフォンアミド、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ_1-6アルキルアミノからなる群より選択される４個までの任意の置換基であり；Ｒ₂は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、アルキルスルフォニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルカノイルアミノ(ここで、いずれのアルキル基もアミノ基でまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよい)を示すか、またはＲ₂は−Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基（ここで、Ｘは結合であるか、または−Ｏ−であり、ｎは１から５までの整数である；ただし、Ｘが−Ｏ−である場合、ｎは２から５までの整数にとどまり、ＹはＮＹ₁Ｙ₂基（ここで、Ｙ₁およびＹ₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリールもしくはアリール−Ｃ_1-6アルキルから選択される）であるか、またはＹは、ヒドロキシ、ハロゲンまたは置換されていてもよいＮ−連結した単環または縮合環式複素環基である）であり；Ｒ₃は分岐したまたは直鎖のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい単環または縮合環式芳香族複素環基であり；ならびにＲ₄は水素、またはＣ_1-6アルキルを意味する］。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリン−４−カルボキシアミド誘導体、その製法およびそのニューロキニン３ (ＮＫ-３)およびニューロキニン２（ＮＫ−２）レセプター・アンタゴニストと しての使用 本発明は新規化合物、とりわけ新規キノリン誘導体、かかる化合物の製造方法 、かかる化合物を含有する医薬組成物、およびかかる化合物の医薬品における使 用に関する。 哺乳動物ペプチド性ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ） およびニューロキニンＡ（ＭＫＡ）をも包含するタチキニン（ＴＫ）ペプチドフ ァミリーに属する。薬理学的および分子生物学的証拠はＴＫレセプターの３種の サブタイプ（ＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃）の存在を示しており、ＮＫＢはＮＫ₃レ セプターに優先的に結合するが、その他の２種のレセプターもまた低親和性で認 識することがわかった（Maggiら、J.Auton.Pharmacol.13:23-93（1993））。 選択的なペプチドＮＫ₃レセプターアンタゴニストは既知であり（Drapeau、Re gul.Pept.31:125-135（1990））、ペプチド性ＮＫ₃レセプターアゴニストに関す る知見により、ＮＫＢはＮＫ₃レセプターを活性化することにより気道、皮膚、 脊髄および黒質線状体経路における神経入力の制御に重要な役割を有することが 示唆されている（MyersおよびUndem、J.Physiol.470:665-679（1993）;Counture ら、Regul.Peptides,46:426-429（1993）;MccarsonおよびKrause、J.Neurosci.1 4(2)：712-720（1994）;Arenasら、J.Neurosci.11:2332-2338（1991））。しか しながら、代謝の観点からみると、既知アンタゴニストのペプチド様特性により そのアンタゴニストは非常に不安定になりがちであり、現実的な治療薬に供する ことができない。 本発明者らは、この度、代謝の観点から既知ペプチド性ＮＫ−３レセプターア ンタゴニストよりも非常に安定であり、治療的に有用な可能性のある一連の新規 な非ペプチドＮＫ−３レセプターアンタゴニストを見出した。これらの化合物は またＮ Ｋ−２アンタゴニスト活性をも有し、従ってタチキニンレセプター、とりわけＮ Ｋ−３およびＮＫ−２の過剰刺激により特徴づけられる広範な臨床症状の予防お よび処置に使用できる可能性があると考えられる。 これらの症状は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、咳のごと き呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、リウマチ様関 節炎および炎症性疼痛のごとき炎症性疾患；神経原性炎症または末梢ニューロパ シー、湿疹および鼻炎のごときアレルギー；眼の炎症、結膜炎、春季結膜炎等の 眼疾患；皮膚膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹ならびに その他の湿疹様皮膚炎のごとき皮膚疾患、皮膚障害およびかゆみ；移植組織の拒 絶反応および全身性エリテマトーデスのごとき免疫亢進または抑制に関連する疾 患のごとき有害な免疫学的反応；潰瘍性大腸炎、クローン病および尿失禁のごと き内臓の神経調節に関連する障害のごとき胃腸（ＧＩ）障害および胃腸管疾患； 腎障害および膀胱機能障害（本明細書において以後「１次症状」と称する）を包 含する。 これらの化合物の特定のものはＣＮＳ活性をも示し、従って、不安、うつ病、 精神病および精神***病のごとき中枢神経系障害；ＡＩＤＳ関連の痴呆、アルツ ハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パ ーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えば、癲癇）のごとき神経変性疾 患；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のごとき脱髄疾患ならびに糖尿病性 ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連のニューロパシー、化学療法に誘起されるニュー ロパシーおよび神経痛のごときその他の神経病理学的疾患；アルコール症のごと き嗜癖障害；ストレス関連の体性疾患；肩手症候群のごとき交感神経反射性ジス トロフィー；気分変調障害；摂食障害（例えば、摂食行動疾患）；強皮症および 好酸性肝蛭症のごとき繊維症および膠原病；狭心症、片頭痛およびレーノー病お よび疼痛または侵害受容のごとき血管拡張および血管痙攣性疾患によりもたらさ れる血流障害、例えば前記の症状の任意のもの、とりわけ片頭痛における痛みの 伝達に起因するまたはそれに付随するもの（本明細書において以後「２次症状」 と称する）の処置に特に有用であると考えられる。 式（Ｉ）の化合物はまた、ニューロキニン−３レセプター活性（正常、過剰活 性 または活性不足）が患者の徴候に影響を与える程度を評価するための診断用手段 として有用であると考えられる。 本発明によれば、式（Ｉ）： ［式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールもしくはＣ_5-7シクロアルクジエ ニル基、または置換されていてもよい単環もしくは縮合環式芳香族複素環基であ り； Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルアルキル 、置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキル、ＯおよびＮか ら選択される４個までのヘテロ原子を有してなる置換されていてもよい５員ヘテ ロ芳香族環、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル アミノアルキル、ジＣ_1-6アルキルアミノアルキル、Ｃ_1-6アシルアミノアルキル 、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6ア ルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、アミノカルボ ニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ジＣ_1-6アルキルアミノカルボニル、ハ ロゲノＣ_1-6アルキルであるか；またはＲは−(ＣＨ₂)_p−基（ここで、ｐは２ま たは３である）であり、Ａｒの炭素原子と一緒になって環を形成し； Ｒ₁は水素あるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6アルコ キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド 、スルフォンアミド、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシ ルオキシ、フタルイミド、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ からなる群より選択される４個までの任意の置換基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ− またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、アルキルスルフォニルアミノ、モノ−または ジ−Ｃ_1-6アルカノイルアミノ（ここで、いずれのアルキル基もアミノ基でまた はモ ノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよい）を示すか、または Ｒ₂は−Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基（ここで、Ｘは結合であるか、または−Ｏ−であり 、ｎは１から５までの整数である；ただし、Ｘが−Ｏ−である場合、ｎは２から ５までの整数にとどまり、ＹはＮＹ₁Ｙ₂基（ここで、Ｙ₁およびＹ₂は、独立して 、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリールもしくはアリールＣ_1-6ア ルキルから選択される）であるか、またはＹは、ヒドロキシ、ハロゲンまたは置 換されていてもよいＮ−連結した単環または縮合環式複素環基である）であり； Ｒ₃は分岐したまたは直鎖のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シク ロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ い単環または縮合環式芳香族複素環基であり；ならびに Ｒ₄は水素、またはＣ_1-6アルキルを意味する］ で示される化合物あるいはその溶媒和物または塩が提供される。 Ａｒは置換されていてもよいフェニル好ましくは置換されていないフェニルで あるのが適当である。 ＲがＣ_1-6アルキルカルボニルである場合、一例として、アセチルである。 ＲがＣ_1-6アルコキシカルボニルである場合、一例として、メトキシカルボニ ルである。 ＲがＣ_1-6アルキル、例えばエチルを示すのが適当である。 好ましくはＲはエチルである。 Ｒ₁が水素またはＣ_1-6アルキル例えばメチルを示すのが適当である。 好ましくはＲ₁は水素である。 Ｒ₂がハロゲンを示す場合、フッ素が適当である。 Ｒ₂がモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルカノイルアミノを示す場合、アルカノイル基 は末端炭素原子がアミノ基で適宜置換されたＮ-ヘキサノイル基であるのが好ま しい Ｙが置換されていてもよいＮ−連結した単環または縮合環式複素環基である場 合、いずれの単環または縮合環も、適当には、飽和または不飽和であり、５また は６個の環原子からなり、その環原子はＯまたはＮから選択される１または２個 のさらな るヘテロ原子からなっていてもよい。 ＹがＮ−連結した単環または縮合環式複素環基である場合、１または２個の環 原子は１もしくは２個のオキソ基または１もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_1-6ア ルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたは単環もしくは縮合環式芳 香族複素環基で置換されていてもよく、または隣接する環原子上の置換基は炭素 環式環を形成し；該アリールまたは芳香族複素環基は１または２個のＣ_1-6アル キル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはハロゲンアルキル基で置換され ていてもよい。 好ましくは、ＹはＮ−連結した単環または縮合環式複素環基であり、いずれの 単環または縮合環も飽和または不飽和であり、５または６個の環原子からなり、 該環原子はＯまたはＮから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を有し てなり、１または２個の環原子は１もしくは２個のオキソ基または１もしくは２ 個のヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたは 単環もしくは縮合環式芳香族複素環基で置換されていてもよく、または隣接する 環原子上の置換基は炭素環式環を形成する；該アリールもしくは芳香族複素環基 は１もしくは２個のＣ_1-6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしく はハロゲンアルキル基で置換されていてもよい。 Ｙが前記の１または２個の環原子上に１個のＯＨまたは１個のオキソ置換基を 有する複素環基を示す場合、該原子は連結したＮ原子に隣接した位置にあるのが 好ましい。 適当な、さらなるヘテロ原子を有してなる、Ｎ−連結した単環式飽和６員環複 素環基は、モルホリノ基またはピペリジニル基、例えば置換されていてもよい４ −フェニルピペラジニル基である。 適当なＮ−連結した縮合環式複素環基は、ベンゼン環に縮合した５−または６ −員飽和または不飽和複素環を有してなる。 ベンゼン環に縮合した６−員飽和複素環を有してなる、適当なＮ−連結した縮 合環式複素環基は、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリニル基で ある。 ベンゼン環に縮合した５−員飽和複素環を有してなる、適当なＮ−連結した縮 合環式複素環基は、２−イソインドリニル基である。 ベンゼン環に縮合した６−員不飽和複素環を有し、１個の飽和環原子上にオキ ソ置換基を有する、適当なＮ−連結した縮合環状複素環基は、１，４−ジヒドロ −３（２Ｈ）−イソキノリノン−２−イル基または３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ ）−イソキノリノン−２−イル基である。 ベンゼン環に縮合した６−員不飽和複素環を有し、２個の飽和環炭素原子上に オキソ置換基を有する、適当なＮ−連結した縮合環式複素環基は、ホモフタルイ ミド基である。 Ｒ₂が−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基である場合、Ｙとして、例えば、アミノ基またはモノ −もしくはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基が挙げられる。 −(ＣＨ₂)_n−Ｙ基中のＹとして、さらに、モルホリノ基または４−フェニルピペ ラジン基またはＮ−メチル−Ｎ-ベンジルアミノ基が挙げられる。 −Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基について好ましいものは、式（ａ）： ［式中、ＴはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは芳香 族複素環基を示し、ＸはＯであり、ｎは２または３であるか、またはＸは結合で ありｎは１、２もしくは３を意味する］ で示される基である。 ＸはＯであるのが適当である。Ｘは結合であるのが適当である。 ＴがＣ_1-6アルキル基を示す場合、メチル基であるのが好ましい。 Ｔがアリール基を示す場合、置換されていてもよいフェニル基、好ましくは１ 個またはそれ以上の、例えば３個までのアルコキシ基、とりわけメトキシ基で置 換されたフェニル基、とりわけピペラジニル基での結合位置に対して２位で置換 されている場合が適当である。 Ｔが芳香族複素環基を示す場合、適当な基は２個の窒素原子を有する６員芳香 族複素環基、適当にはピリミジン基および好ましくは２−ピリミジン基である。 −Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基についてさらに好ましいものは、式（ｂ）： ［式中、ＸはＯまたは結合であり、ｎは１、２もしくは３であり、Ｔ₁およびＴ₂ は、各々、独立して、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル 、アリールまたは単環もしくは縮合環式芳香族複素環基を示すか、またはＴ₁お よびＴ₂はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する；該アリ ールまたは芳香族複素環基は１または２個のＣ_1-6アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル基で置換されていてもよく；またはＴ₁も しくはＴ₂の一つはオキソ基であり、もう一つは前記の群から適当に選択する］ で示される基である。 好ましくは、Ｔ₁およびＴ₂はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環 、とりわけシクロヘキシル環を形成する。 Ｒ₂が−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基を示す場合、ｎは適当に整数１または２、例えば１で ある。 −(ＣＨ₂)_n−Ｙ基の例はアミノメチルおよびメチルアミノメチルを包含し、さ らなる例としてはモルホリノメチルがある。 Ｒ₂が−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基である場合、Ｙとして、例えば、ＯＨ、−２−イ ソインドリニル、ホモフタルイミド、−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ） イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン−２−イル、 とりわけ３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン−２−イルが挙げられ る。−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基中のＹとして、さらに、フタルイミド；３−ヒドロキ シ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン−２−イル；１−（２Ｈ） −イソキノリノン−２−イル（望ましい基）；サクシンイミド；マレイミド；２ ，２−ジメチル−４−オキソ−３−イミダゾリジニル；４−（２−メトキイフェ ニル）ピペラジン −１−イル（望ましい基）；４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル （望ましい基）；４−フェニルピペラジン−１−イル（望ましい基）、４−（２ −ピリミジニル）ピペラジン−１−イル（望ましい基）；２−フェニル−４−オ キソ−３−イミダゾリジニルおよび２，２−ジメチル−５−フェニル−４−オキ ソ−３−イミダゾリジニルがある。 Ｒ₂が−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基である場合、ｎは適当に整数２または３である。 好ましくは、Ｒ₂は−Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基を示す。 一つの態様において、Ｘは結合である。 ＸはＯを示すのが適当である。Ｒ₄がＣ_1-6アルキルである場合、一例としてメ チルがある。 式（Ｉ）の好ましい化合物は： Ａｒがフェニルであり、Ｒがエチルであり、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂が−Ｘ−( ＣＨ₂)_n−Ｙ基（ここに、Ｘは好ましくはＯまたは結合であり、ｎは１、２また は３であり、Ｙは前記で定義する式（ａ）または（ｂ）基である）である化合物 であり；とりわけ実施例１８、３０、３３および４０に記載する化合物である。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の不斉中心、例えば式（Ｉ）の化合物中ア ステリスク（^*）で標識した炭素原子を有し、従って１個以上の立体異性体形態 で存在し得る。本発明はかかるすべての立体異生体形にわたり、ラセミ体を含め 、それらの混合物に及ぶ。とりわけ、本発明は式（Ｉ）でアステリスクを付した 炭素原子が、式（Ｉａ）： ［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は式（Ｉ）に関する記載と同じ］ で示される立体化学を有する化合物を包含する。 式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は医薬上許容される形態また は 実質的に純粋な形態であるのが好ましい。医薬上許容される形態とは、とりわけ 希釈剤および担体のごとき通常の医薬用添加物を除いて、医薬上許容されるレベ ルの純度を有し、通常の投与レベルでは有毒であると考えられる物質を含まない ことを意味する。 実質的に純粋な形態は、一般に、少なくとも５０％(通常の医薬用添加物を除 く)、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％ の式(Ｉ)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する。 一つの好ましい医薬上許容される形態は結晶形態であり、医薬組成物における かかる形態を包含する。塩および溶媒和物の場合、付加するイオン部および溶媒 部もまた無毒性でなければならない。 適当な塩は医薬上許容される塩である。 適当な医薬上許容される塩は、慣用される医薬用の酸、例えばマレイン酸、塩 酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マン デル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸 との酸添加塩を包含する。 適当な医薬上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物に酸性基が存在する場合、そ の酸性基の塩、例えばカルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシの塩を包含す る。 適当な酸性基の塩は、金属塩、例えばアルミニウム、リチウム、ナトリウムま たはカリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのごとき アルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたはアンモニウム塩置換体、例えば トリエチルアミンのごとき低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、 ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル ）−アミンのごときヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのごと きシクロアルキルアミンとの、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ− ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン 、コリジン、キニ−ネもしくはキノリンのごときピリジン型の塩基との塩を包含 する。 適当な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。 適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を包含する。 「アルキル」なる用語（特に限定されない限り）は、単独で用いる場合、また は他の基（「アルコキシ基」等）の一部を形成する場合、１から１２の炭素原子 、適当には１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を包含 し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ ブチルまたはターシャリーブチル基が挙げられる。 「炭素環」なる用語はシクロアルキルおよびアリール環を意味する。 「シクロアルキル」なる用語は３から１２個、適当には４から６個の環炭素原 子を有する基を包含する。 「アリール」なる用語は、特記しない限り、ハロゲン、アルキル、フェニル、 アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ 、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル 、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニル基から選択した５個ま で、好ましくは３個までの置換基を有していてもよいフェニルおよびナフチル、 好ましくはフェニルを意味する。 「芳香族複素環基」なる用語は５から１２個、適当には５または６個の環原子 を含有し、その環にまたは各環にＳ、ＯまたはＮから選択したヘテロ原子を４個 まで有してなる芳香族複素環からなる基を包含する。 特記しない限り、任意の複素環基に適した置換基は：アルキル、アルコキシ、 アリールおよびハロゲンからなる群から選択した４個までの置換基を含むか、ま たは近接する炭素原子上の任意の２個の置換基がそれが結合する炭素原子と共に アリール基、好ましくはベンゼン環を形成してもよく、該２個の置換基により示 されるアリール基の炭素原子はそれ自身置換されていてもいなくてもよい。 本明細書で用いる「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素 、好ましくはフッ素または塩素を意味する。 本明細書で用いる「アシル」なる用語は、酸とりわけアルキル−またはアリー ル−カルボニル基のごときカルボン酸残基を意味する。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製 造 方法であって、式（III）： ［式中、Ｒ’、Ｒ₄’およびＡｒ’は、各々、式（Ｉ）で定義するＲ、Ｒ₄および ＡｒであるかまたはＲ、Ｒ₄およびＡｒに変換できる基もしくは原子である］ で示される化合物を、式（II）： ［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂および、Ｒ'₃は、各々、式（Ｉ）に関して定義されるＲ₁、 Ｒ₂およびＲ₃であるか、またはＲ₁、Ｒ₂および、Ｒ₃に変換できる基である］ で示される化合物またはその活性誘導体と反応させ、式（Ｉｂ）： ［式中、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃およびＲ'₄は前記と同じ］ で示される化合物を形成し、所望により、その後、以下の所望の工程： （ｉ）Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃およびＲ'₄の任意の１個を各々必要に応 じてＡｒ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃またはＲ₄に変換し、式（Ｉ）の化合物を得ること ； （ii）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；および （iii）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはそれの溶媒和物を製造すること； を１またはそれ以上実施することからなる。 別の基に変換するのに適した基は、該基の保護形態を包含する。 適当には、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁またはＲ'₃は、各々、Ａｒ、Ｒ、Ｒ₁またはＲ₃ またはその保護形態である。 適当には、Ｒ'₂は慣用的操作によりにＲ₂に変換される保護形態以外の基であ る。 所望のＲ₄がアルキルである式（Ｉ）の化合物は、対応するＲ₄が水素である化 合物から都合よく製造できるので、Ｒ'₄は水素であるのが適当である。 式（II）の化合物が活性誘導体である場合が望ましい。 式（II）の化合物の適当な活性誘導体は、式（II）の化合物の一時的な活性化 形態または式（II）の化合物のカルボキシ基が異なる基もしくは原子により、例 えばカルボキシハロゲン化物、好ましくは塩化物またはアジドもしくは無水カル ボン酸により置換されている誘導体である。 その他の適当な活性誘導体は、式（II）の化合物のカルボキシル基とアルキル クロロホルメート；シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロ フェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，４，６−トリクロロ フェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエ ステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエ ステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア ゾールエステルなどの活性エステルの間で形成された混合無水物を包含し；また 別に式（II）の化合物のカルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ,Ｎ'−カルボ ニルジイミダゾールを用いて活性化できる。 式（II）の化合物またはその活性誘導体と式（III）の化合物の間の反応は、 特定の選択化合物に関する適当な慣用条件下で実施する。一般に、式（II）の化 合物が活性な誘導体である場合、活性誘導体を製造するのに用いられるのと同一 の溶媒および条件を用いて反応を実施する。好ましくは、式（Ｉｂ）の化合物を 形成する前にその活性誘導体を系内で製造し、その後、式（Ｉ）の化合物または その塩および／またはそれの溶媒和物を製造する。 例えば、式（II）の化合物の活性誘導体および式（III）の化合物の間の反応 は： （ａ）最初に酸塩化物を製造し、次いで該塩化物を式（III）の化合物と、ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき適当な非プロトン性溶媒中、無機または有 機塩基の存在下、−７０℃から５０℃の範囲の温度（好ましくは−１０℃から２ ０℃の範囲の温度）でカップリングさせること； （ｂ）式（ＩＩ）の化合物を例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ Ｉ）、またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチル アミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドのごときカルボジイミドなどの適 当な縮合剤の存在下、好ましくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ ）の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）お よびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物、例えば容量比１：９から７：３（ ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の混合液などの非プロトン性溶媒中、−７０から５０℃の温 度範囲（好ましくは−１０から２５℃の温度範囲）にして収量を最大にし、ラセ ミ化の過程を避けること（Synthesis,453（1972）を参照のこと）； により実施する。 好ましい反応を以下のスキーム１に示す： スキーム１ ［式中、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃およびＲ'₄は前記と同じ］。式（Ｉｂ ）の一の化合物が式（Ｉ）の一の化合物に変換できるか、または式（Ｉ）の一の 化合物は適当な置換基の相互変換により式（Ｉ）の別の化合物に変換できる。従 って、式（Ｉ）および（Ｉｂ）の特定の化合物は本発明の他の化合物の形成にお ける有用な中間体である。 従って、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩およ び ／またはその溶媒和物の製造方法であって、前記の式（Ｉｂ）（式中、Ａｒ’、 Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃またはＲ'₄の少なくとも一つは、各々、Ａｒ、Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃またはＲ₄以外の基である）の化合物を変換し、それにより式（Ｉ） の化合物を得；その後、要すれば、以下の所望の工程を一つまたはそれ以上実施 する： （ｉ）式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；および（ ii）式（Ｉ）の化合物の一の塩および／またはその溶媒和物を製造することから なる方法を提供する。 適当には式（Ｉｂ）の化合物において、可変基Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁およびＲ'₃ は、各々、Ａｒ、Ｒ、Ｒ₁またはＲ₃であるか、またはそれの保護形態であり、Ｒ '₂は一つまたはそれ以上の工程により可変基Ｒ₂に変換できる基または原子であ り、Ｒ'₄は水素であり、その後、要すれば Ｃ_1-6アルキル基に変換する。 望ましくは、Ｒ'₂はＯＨ、ＣＨ₃またはアミノ基である。 Ｒ'₂はまた、−Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ’を示す。ここで、Ｘおよびｎは式（Ｉ）の 化合物に関連して定義するとおりであり、Ｙ’は別の基Ｙに変換できるＹであり 、例えばＹ’はＮＨ₂を示す。 前記するような、任意の基Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁またはＲ'₃のＡｒ、Ｒ、Ｒ₁ま たはＲ₃への変換は、適当な脱保護法のごとき適当な慣用される条件を用いて実 施できる。 任意の基Ｒ'₂のＲ₂への変換（前記した基−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｙ’における任 意の基Ｙ’の別の基Ｙへの変換を包含する）は適当な慣用される試薬および条件 を用いて実施できる： 例えば、Ｒ'₂がＯＨである場合、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２ａおよび２ ｂに記載するように式（Ｉ）の化合物に変換できる。 スキーム２ａ スキーム２ｂ［式中、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁およびＲ'₃は前記で定義するとおりであり、Ｌ₁は ハロゲン原子例えば臭素のごとき脱離基または原子であり、Ｌ₂およびＬ₃は、各 々、独立してハロゲン原子、例えば臭素のごとき脱離基または原子であり、好ま しくは同一の脱離基または原子であり、ｑは整数１または２であり、ｒは０また は整数１であり、Ｘは２から５の範囲の整数であり、ｙは１から４の範囲の整数 であり、Ｙ₁ ^aおよびＹ₂ ^aはそれらが結合する窒素と共にＮ連結した単環または縮 合環式複素環基を示し、任意の単環または縮合環は飽和または不飽和であり、５ または６個の環原子からなり、該環原子はＯまたはＮから選択した１または２個 のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、その１または２個の環原子は１もし くは２個のオキソ基または１もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシカル ボニル、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたは単環または縮合環式芳香族複素環基で 置換されていてもよく、該アリールまたは香族複素環基は１または２個のＣ_1-6 アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル基で置換され ていてもよい］。 スキーム２ａにて示されるように、ＨＮＹ₁ ^aＹ₂ ^aの例は１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリンである。 スキーム２ａおよび２ｂにおける反応は、Ｒ₂’がＯＨである場合、式（Ｉｂ ）の化合物が、式（IV）： L₁-(CH₂)_n-Y’ (IV) ［式中、Ｙ’は前記で同意義であり、Ｌ₁はハロゲン原子、例えば臭素および塩 素 のごとき脱離基または原子である］ で示される化合物との反応により、Ｒ₂が−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ’（ここで、ｎは 式（Ｉ）の化合物に関連して定義するとおりであり、Ｙ’は式（Ｉ）に関連して 定義したＹであるかまたはそれに変換できる基である）で示される化合物に変換 できることを示している。 用いる特定の反応条件は必要とされる変換の特性および式（IV）の化合物の性 質のような因子に依存するが、一般的に適当な慣用条件を用いる。例えば： スキーム２ａに示されるように、Ｒ'₂がＯＨである場合、これは沸騰ＴＨＦ中 、２−ブロモアルキルフタルイミドおよび炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）と反応させ て、フタルイミドを得、次にアルコール性溶媒中にてヒドラジン水和物で加水分 解することにより、２−アミノアルコキシに変換できる。 第一級アミン（すなわち、Ｒ'₂がＯ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（ここで、ｎは前記と同 じ）である場合）は、ＤＭＦ中８０℃で、形成した臭化水素を捕捉するためにＴ ＥＡを用いて、ｏ−ジブロモアルキルベンゼンと反応させることにより環状第三 級アミンに変換できる。第一級アミノアルコキシキノリンもまたトルエン中無水 ホモフタル酸と一緒に還流し、形成した水をDean-Starck装置で共沸するかまた は４Åモレキュラーシーブを用いることにより、ホモフタルイミドアルコキシキ ノリンに変換できる。ホモフタルイミド基の３位のカルボニルはメタノール中室 温でホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ₄）でヒドロキシ基に還元でき；続いて塩 化メシル（ＭｓＣｌ）およびＴＥＡとの反応によりヒドロキシ基を除去でき、酢 酸およびトリフルオロ酢酸（ＡｃＯＨ／ＴＦＡ）の混合物中、炭素上パラジウム 触媒（５％炭素上Ｐｄ）を用いて形成した２重結合を水素で還元できる。 キノリン環の３位のヒドロキシ基をブロモアルキルエステル、例えばブロモ酢 酸エチルおよびＫ₂ＣＯ₃で室温でＴＨＦ中アルキル化することもできる；得られ たエステル基をＮａＢＨ₄のごとき選択的なホウ水素化金属で沸騰ｔ−ＢｕＯＨ ／ＭｅＯＨ中アルコールに還元できる（Bull.Chem.Soc.Japan，57:1948（1984） またはSynth.Commun.12:463（1982））。ヒドロキシ基を次いで標準的なSwern条 件下、塩化オキサリル／ＤＭＳＯで、−６０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂中対応するアルデヒ ドに酸化 できる（Tetrahedron，34:1651（1978））。このように形成したアルデヒドを、 メタノール中室温で、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのごとき環状 第２級アミンおよびＮａＣＮＢＨ₃での還元的アミノ化することにより(J.Am.Che m.Soc.，93:2897（1971））、対応する１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リニルアルコキシ誘導体を得る。 式スキーム２ｂでは、（Ｉｂ）の化合物（ここで、Ｒ₂’はＯＨである）を式 （IV）の化合物（ここで、Ｙは、式（Ｉ）のＹに関連して定義するＮ連結した単 環または縮合環式複素環基である）と反応させて、式（Ｉ）の各々の化合物（式 中、Ｙは該Ｎ−連結した単環または縮合環式複素環基である）を得ることができ る。スキーム２ｂでは複素環基ＨＮＹ₁ ^aＹ₂ ^aは、例えばＮ連結したピペラジンで ある。反応は通常のアルキル化条件を用いて、テトラヒドロフランのごとき非プ ロトン性溶媒中、好ましくは塩基例えば炭酸カリウムの存在下、通常、高温で、 有利には溶媒の還流温度で実施する。 Ｒ'₂がＣＨ₃である場合、化合物（Ｉｂ）はスキーム３に記載するように式（ Ｉ）のその他の化合物に変換できる。 スキーム３ ［式中、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂およびＲ'₃は前記と同意義であり、式中、Ｙ₁ ^a およびＹ₂ ^aはスキーム２ａまたは２ｂに関連して定義するとおりである］。 特にＲ'₂がＣＨ₃である場合、これは中間体のブロモメチル誘導体（ジクロロ メタン中触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用い て製造）を適当なアミンと反応させ、例えば３−モルホリノメチル誘導体を生じ ることにより、（モノアルキル）または（ジアルキル）アミノメチルキノリン誘 導体に変換できる。 Ｒ'₂がＮＨ₂である場合、化合物(Ｉｂ)は適当な慣用される方法を用いて式(Ｉ )のその他の化合物に変換できる。 とりわけ、Ｒ'₂がＮＨ₂である場合、これはω−クロロアシルクロライドと反 応させ、続いて塩素原子で置換するか、もしくは還流ＤＭＦ中カリウムフタルイ ミドと反応させ、次にアルコール性溶媒中ヒドラジン水和物で加水分解するか、 または溶媒としてメタノール中２０℃から１００℃の温度で適当なモノ−もしく はジ−アルキルアミンと反応させて、（モノアルキル）または（ジアルキル）ア ミノアシルアミノ基に変換できる。 さらなる特定の態様において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒはフェニルであ り、ＲはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ₂は基 −(ＣＨ₂)_n−ＮＨＹ₃（ここで、Ｙ₃は基−ＣＲ (Ａｒ)(Ｒ₄)（ここに、ＡｒおよびＲは前記と同意義である）であり、ｎは式（ Ｉ）に関する記載と同じ）を示す）の製造方法であって： （ａ）式（II）の化合物（式中、Ｒ'₁およびＲ'₃は前記と同じ、Ｒ'₂は−(ＣＨ₂ )_n-1−ＣＨ₃である）をハロゲン化し；その後、 （ｂ）該ハロゲン化生成物を、式（Ｖ）： ［式中、Ａｒ’、Ｒ’およびＲ'₄は前記と同意義であるか、またはそれらの保護 形態である］ で示される化合物と反応させることからなる方法を提供する。 式（II）の化合物は前記するように、活性化形態であるのが好ましく、とりわ け第三級ブチルエステルであるのが好ましい。 ハロゲン化反応は、臭素化の場合、Ｎ−ブロモスクシンアミドを用いるなどの 慣用的なハロゲン化試薬を使用し、通常、四塩化炭素のごとき不活性溶媒中、所 望の生成物の形成に都合よい速度を提供する温度で、適当には、溶媒の還流温度 のごと き高温で行う。 該ハロゲン化生成物と式（Ｖ）の化合物との反応は、プロトン性溶媒、通常エ タノールのごときアルカノール性溶媒中、０℃から５０℃の範囲の温度で実施す るのが適当である。 Ｒ'₄が水素を示す場合、Ｒ'₄のＣ_1-6アルキル基への変換は、適当な慣用的方 法、例えばスキーム４に示す方法を用いて実施する： スキーム４ ［式中、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃およびＲ'₄は前記と同意義である］。 式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への適当な変換は、一つの基Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃またはＲ₄を、各々、別の基Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃またはＲ₄に変換する 変換操作を包含し、該変換は、都合よくは、慣用的方法、例えば本明細書の反応 スキームに記載する方法を用いて、適当な、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃お よびＲ'₄基を介して行う。 式（Ｉ）の一つの化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換の例はＲ₂の別の意 味のＲ₂への変換を包含する。そこで、Ｒ₂が−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＨ₂基（ここに 、ｎは式（Ｉ）に関連して定義するとおりである）である場合、Ｒ₂の別の基へ の適当な変換をスキーム５で説明する： スキーム５［式中、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ₂およびＲ'₃は式（III）および（III）の化合 物に関する記載と同じ］。 Ｎ−連結した４−オキソイミダゾリジニル基を有する化合物またはその置換誘 導体を得るための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₂は基−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＨ₂（ 「第一級アミン」）である）とＦＭＯＣ保護した塩化グリシニルまたは適当なそ の適宜置換した誘導体との反応は、ジクロロメタンのごとき不活性溶媒中、所望 の生成物の形成に都合よい速度を提供する温度で、通常外界温度に下げて、例え ば０℃から外界温度の範囲で実施し、最初にアミノアセチルアミノエトキシ中間 体またはその適宜置換した誘導体を得る。この中間体の閉環は所望の環の性質に 応じて、適当なアルデヒドまたはケトンとの処理により行う。従って、所望の環 が２，２−ジメチル置換された環である場合、アセトンを、通常、ｎ−ブタノー ル溶媒中、還流温度で用いるか、または２−フェニル置換された環が望ましい場 合、ベンズアルデヒドを、還流メタノール中で用いる。 別法として、第一級アミン中間体をトルエンのごとき芳香族炭化水素溶媒中、 無水コハク酸と、通常、高温で、例えば溶媒の還流温度で反応させる場合、生成 した ３−カルボキシプロパノイル中間体を環化し、テトラヒドロナフタリンと加熱す ることによりサクシンアミドを得ることができる。 Ｙが１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−イソキノリノン−２−イル基またはその 誘導体である化合物は、第一級アミン中間体を、エタノール、適当には無水エタ ノールのごときアルカノール性溶媒中、溶媒の還流温度のごとき高温で、適当な イソクロマノンと反応させ、２−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアセチル中 間体を得、これを最初は活性化、例えばヒドロキシメチル基を塩化チオニルで塩 素化することにより、次いでテトラヒドロフラン中水素化ナトリウムのごとき塩 基で処理し、閉環し；好ましくは触媒量の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ ノンの存在下で閉環することにより製造できる。 前記するように、式（Ｉ）の化合物は１個以上の立体異性体形態で存在でき、 本発明の方法はラセミ体および鏡像異性的に純粋な形態を製造できる。従って、 式(Ｉ)の化合物の純粋なエナンチオマーは、前記の式（II）の化合物を式（III ａ）または（IIIｃ）： ［式中、Ｒ’、Ｒ'₄およびＡｒ’は前記で定義するとおりである］ の適当な鏡像異性的に純粋な第一級アミンと反応させ,式（Ｉ'ａ）または（Ｉ' ｃ）： ［式中、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃およびＲ'₄は前記で定義するとおりで ある］ で示される化合物をを得ることにより得られる。 式（Ｉ'ａ）または（Ｉ'ｃ）の化合物を、その後、以下に記載する変換法によ り式（Ｉａ）または（Ｉｃ）： ［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記で定義するとおりである］ で示される化合物に変換できる。 適当には前記する式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉ'ａ）、（Ｉ'ｃ）、（III'ａ） および（III'ｃ）の化合物において、Ｒ₄は水素である。 例えば式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₄は水素ではない）について光学異性体を 分離するための別法は、特定の分別結晶法において慣用される分別分離法を使用 することである。従って、式（Ｉ）の化合物の純粋なエナンチオマーは、エタノ ールもしくはメタノールのごとき適当なアルコール性溶媒中、またはアセトンの ごときケトン性溶媒中、式（Ｉ）のラセミ化合物をショウノウスルホン酸のごと き光学的に活性な強酸分割剤と反応させて形成されるジアステレオマー塩の分別 結晶化により得られる。塩形成の工程は２０℃から８０℃の間の温度で、好まし くは５０℃で実施すべきである。 第一級、第二級または第三級アミンのごときその他の塩基性官能基が分子内に 存在する場合、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸およびマンデル酸 を包含する、広範な光学的に活性な酸分割剤が利用可能になる。 式（II）の化合物（式中、Ｒ₂はＣＨ₃、ＯＨまたはＮＨ₂およびかかる化合物 の保護形態である）は既知化合物であるか、または既知化合物を製造するために 用いられる方法に準じて製造し、例えば３−メチル−２−フェニル−４−キノリ ンカルボン酸(Ｒ₂はＣＨ₃、ＣＡＳ＝[４３０７１−４５−０１])はSynthesis:99 3(1993)に記載する方法に準じて製造し；３−ヒドロキシ−２−フェニル−４− キノリンカ ルボン酸（Ｒ₂はＯＨ、ＣＡＳ＝[４８５−８９−２]）は米国特許第２７７６２ ９０号（1957）に記載する方法に準じて製造し;３−アミノ−２−フェニル−４ −キノリンカルボン酸（Ｒ₂はＮＨ₂、ＣＡＳ＝[３６７３５−２６−９]）はChem ical Abstract，77:61769u（Khim.Geterotsikl.Soedin.4:525-526（1972）参照 ）に記載する方法に準じて製造する。式（III）および（Ｖ）の化合物は市販に より入手可能な化合物（とりわけＲ’がアルキルである場合）であるか、または 既知の方法により既知の化合物から製造でき、例えば式（III）の化合物（Ｒ’ はアルコキシカルボニルであり、Ｒ'₄は水素であり、Ａｒ’は式（Ｉ）の化合物 に関して定義するとおりである）はLiebigs Ann.der Chemie，523:199（1936） に記載されている。 式（IV）の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物を製造するために 用いる方法に類似した方法を用いて製造し、例えばＵＳＰ４３８６０９１（Mead Johnson）および米国特許第４４８７７７３号（Mead Johnson）に開示される方 法である。 前記する反応のいずれかにおいて、基質分子における反応基は慣用される化学 的方法に準じて保護できる。 前記する反応のいずれかにおける適当な保護基は当業界において慣用されるも のである。従って、例えば適当なヒドロキシ保護基はベンジルまたはトリアルキ ルシリル基を包含する。 かかる保護基の形成および除去方法は保護される分子に適当な慣用される方法 である。従って、例えばベンジルオキシ基は適当な化合物を臭化ベンジルのごと きハロゲン化ベンジルで処理し、その後、要すれば、接触水素化またはヨウ化ト リメチルシリルまたは三臭化ホウ素のごとき穏やかなエーテル開裂試薬を用いて ベンジル基を便宜的に除去できる。 前記するように、式（Ｉ）の化合物は有用な医薬特性を有し、従って本発明は また、活性な治療用物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはそれの 医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をも提供する。 本発明はさらに式（Ｉ）の化合物、またはそれの医薬上許容される塩もしくは 溶媒和物、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。 本発明はまた、「１次」および「２次症状」の処置のための医薬品の製造にお ける、式（Ｉ）の化合物、またはそれの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の 使用を提供する。 かかる医薬品および本発明の組成物は、適当な担体を本発明の化合物と混合し て製造できる。これは慣用される方法で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、着香 剤、着色剤、潤滑剤または保存剤を含有できる。 これらの慣用される賦形剤は例えば症状を処置するための既知の物質の組成物 の製造において用いることができる。 好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与形態および医療または獣医学の分 野における使用に適した形態である。例えばかかる製剤は症状の処置における薬 物として使用するために記載されたまたは印刷された指示書を添付したパック形 態にできる。 本発明の化合物の適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の症状に依存 する。またこれはとりわけ吸収性ならびに投与頻度および経路の関係にも依存す る。 本発明の化合物または組成物は任意の経路による投与のために製剤化でき、好 ましくは単位投与形態、またはヒト患者が自身で１回量を投与できる形態にでき る。有利には、組成物は経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に 適している。製剤は活性成分を徐放するように設計できる。 組成物は、例えば錠剤、カプセル、小袋（sachets）、バイアル、粉末、顆粒 、糖衣錠、再構築用粉末、または液体製剤、例えば溶液もしくは懸濁液、または 座剤の形態にできる。 組成物、例えば経口投与に適した組成物は、結合剤、例えばシロップ、アラビ アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリドン； 充填剤例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソル ビトールまたはグリシン；錠剤化用潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム；崩 壊剤例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコールナトリウムも しくは微細結晶性セルロール；または許容できる湿潤剤例えばラウリル硫酸ナト リウムのごとき慣用される賦形剤を含有できる。 固体の組成物は混合、充填、錠剤化等の慣用される方法により得ることができ る。多量の充填剤を用いるこれらの組成物中に活性物質を分配するために、混合 の操作を繰り返す。組成物が錠剤、粉末、または糖衣錠の形態の場合、固体の医 薬組成物を製剤するのに適した任意の担体を使用でき、例えばステアリン酸マグ ネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、米粉およびチョークが ある。錠剤は通常の医薬品製造において周知の方法に準じてコーティング、とり わけ腸溶コーティングできる。担体またはその他の賦形剤を用いるのが望ましい 場合、組成物はまた摂取可能なカプセル、例えば化合物を含有するゼラチンの形 態にもできる。 液体の経口投与用組成物は例えば乳濁液、シロップもしくはエリキシルの形態 にできるか、または使用前に水もしくはその他の適当な賦形剤で再構成するため の乾燥品として提供できる。かかる液体組成物は、懸濁化剤例えばソルビトール 、シロツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カル ボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；乳 化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレートまたはアラビアゴム；水性または 非水性賦形剤（食用油を包含し得る）例えばアーモンドオイル、分別ココナッツ 油、油状エステル例えばグリセリンのエステル、もしくはプロピレングリコール 、もしくはエチルアルコール、グリセリン、水または通常のセイライン；保存剤 例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸； および望む場合慣用される着香剤または着色剤のごとき慣用される添加剤を含有 できる。 本発明の化合物はまた経口以外の経路により投与できる。通常の医薬的な方法 に準じて、組成物は例えば直腸投与用に座薬として製剤化できる。これらはまた 、医薬上許容される液体、例えば無菌パイロジェン不含水もしくは非経口的に許 容できる油もしくは液体混合物中、水性もしくは非水性溶液、懸濁液または乳濁 液の注射可能な形態として提供するために製剤化できる。液体は静菌物質、抗酸 化剤またはその他の保存剤、溶液を血液と等張にするための緩衝液または溶質、 濃化剤、懸濁化剤またはその他の医薬上許容される添加剤を含有できる。かかる 形態はアンプルもしくは使い捨ての注射器具のごとき投与単位形態か、または適 当な用量を取り出すことができるボトルもしくは注射用製剤を調製するために用 いることができる固 体形態もしくは濃縮物のごとき多回投与形態で提供する。 本発明の化合物はまた鼻または口の経路を介して吸入することにより投与でき る。所望により例えば炭化水素高圧ガス中に懸濁した、本発明の化合物および適 当な担体を有してなるスプレー製剤を用いて、かかる投与を実施できる。 好ましいスプレー製剤は、界面活性剤、溶媒または懸濁した粒子の沈殿を防御 するための分散剤と組み合わせた微細な化合物粒子を含んでなる。好ましくは、 化合物粒子の大きさは約２から１０ミクロンである。 本発明の化合物のさらなる投与様式は皮膚パッチ製剤を利用した経皮分配から なる。好ましい製剤は、皮膚に粘着し、それにより化合物が皮膚を通して粘着剤 から患者に分配されるように化合物を拡散させる、圧感受性粘着剤中に分散した 本発明の化合物を含んでなる。経皮吸収速度を一定にするために、天然ゴムまた はシリコンのごとき、当業界で既知の圧感受性粘着剤を使用できる。 前記するように、化合物の有効投与量は用いる特定の化合物、患者の症状なら びに投与頻度および経路に依存する。投与単位は概して２０から１０００ｍｇ、 好ましくは３０から５００ｍｇ、とりわけ５０、１００、１５０、２００、２５ ０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇ含有する。組成物は１日 １回から数回、例えば１日あたり２、３または４回投与でき、７０ｋｇの成人の １日投与量は通常１００から３０００ｍｇの範囲である。また別に、投与単位は 活性成分を２から２０ｍｇ含有し、望む場合、前記した１日投与量になるまで、 多数回投与する。 本発明に準じて投与した場合、本発明の化合物で許容できない毒性効果は予期 されない。 本発明はまた哺乳動物、とりわけヒトにおいて「１次」および「２次症状」の 処置および／または予防の方法をも提供し、これはかかる処置および／または予 防を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるそ れの塩もしくは溶媒和物を投与することからなる。 本発明の化合物の活性は、ＮＫ₃リガンドとして、放射性標識ＮＫ₃リガンド、 [¹²⁵Ｉ]−[Ｍｅ−Ｐｈｅ⁷]−ＮＫＢまたは[³Ｈ]−センクタイド（Senktide）の 、モルモットおよびヒトＮＫ₃レセプターへの結合を阻害する能力により測定す る （Renzettiら、Neuropeptide 18:104-114（1991）；Buellら、FEBS299(1):90-95 （1992）；Chungら、Biochem.Biophys.Res.Commun.198(3):967-972（1994））。 結合アッセイを用いることにより、ＮＫ₃レセプターへの[¹²⁵Ｉ]−[Ｍｅ−Ｐ ｈｅ⁷]−ＮＫＢおよび[³Ｈ]−センクタイド（Senktide）特異的結合を平衡状態 で５０％まで低下させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定でき る。 試験した各化合物の結合アッセイにより、２検体または３検体で実施した２か ら５回の別々の実験の平均ＩＣ₅₀値を得る。最も強力な本発明の化合物では、０ ．１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値が示された。本発明の化合物のＮＫ₃アン タゴニスト活性はモルモット回腸（Maggiら、Br.J.Pharmacol.101:996-1000（19 90））およびウサギ単離虹彩括約筋（Hallら、Eur.J.Pharmacol.199:9-14（1991 ））のセンクタイド誘起の収縮、ならびにヒトＮＫ₃レセプター媒介Ｃａ⁺⁺動員 （Mochizukiら、J.Biol.Chem.269:9651-9658（1994））を阻害する能力により決 定する。モルモットおよびウサギインビトロ機能アッセイでは、３から８回の別 々の実験の平均Ｋ_B値(Ｋ_Bはセンクタイドの濃度反応性曲線を右側へ２倍シフト させるのに必要な個々の化合物濃度である)を試験した各化合物に関して得た。 ヒトレセプター機能アッセイにより、アゴニストＮＫＢにより誘起されるＣａ⁺⁺ 動員を５０％まで低下させるのに必要な個々の化合物濃度（ＩＣ₅₀値）が決定で きる。このアッセイでは、本発明の化合物はアンタゴニストとして挙動する。 症状の処置における本発明の化合物の治療上の可能性は醤歯類疾患モデルを用 いて評価できる。 前記するように、式（Ｉ）の化合物はまた診断用ツールとして有用であるとも 考えられる。従って、本発明は、ニューロキニン−３レセプター活性（正常、過 剰反応性、過少反応性）が患者の症状に影響する程度を評価するための診断用ツ ールとして使用するための式（Ｉ）の化合物を包含する。かかる使用は当該活性 のアンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用を包含し、例えば患者から得 た細胞サンプルのタチキニンアゴニスト誘起のリン酸イノシトールのターンオー バーまたは電気生理学的活性化を包含するがこれらに限定するものではない。式 （Ｉ）の化合物の存在下または不存在下でのかかる活性の比較により、組織にお けるアゴニスト活 性の媒介におけるＮＫ−３レセプターの関与の程度が明らかになる。 以下の「記載」は中間体の製造を説明するが、「実施例」は本発明の化合物の 製造を説明する。「実施例」の化合物は以下の表１−３に要約する。記載１ ３−モルホリノメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸・ハイドロクロ ライド ３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（ＣＡＳ[４３０７１− ４５−０]）５．６０ｇ（２１．２７ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂ １００ｍｌに溶 解し；Ｎ−ブロモサクシンイミド７．６０ｇ（４２．５０ミリモル）および過酸 化ジベンゾイル０．５２ｇ（２．００ミリモル）を加え、懸濁液を２４時間還流 した。 冷却後、反応混合物を真空下蒸発させて乾燥し、ＴＨＦ １００ｍｌに溶解し 、モルフォリン５０ｍｌ（５７３．９２ミリモル）に加えた。次いで室温で一晩 攪拌し、真空下蒸発させて乾燥し、最初に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有 するＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９５：５の混合物で溶出し、最後に２％ＮＨ₄ＯＨ（ ２８％）を含有するＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ８０：２０の混合物で溶出して、２３ ０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・クロマトグラフィ ーにより精製した。得られた生成物をアセトンに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで酸 性にし；このように形成した沈殿物を吸引濾過により回収し；白色固体の標題化 合物０．８５ｇを得た。 Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃／ＨＣｌ M.P.＝１７３−１７５℃ H.W.＝３８４．８７ I.R．（ヌジョール）：３７００−３１００；２７５０−２０００；１７１０； １６３０ｃｍ^-1 記載２ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリ ン−４−カルボキシアミド ３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（ＣＡＳ[４８５− ８９−２]）２．４９ｇ（９．４ミリモル）をＴＨＦ／ＣＨ₃ＣＮの７／３混合物 １５０ｍｌに懸濁し；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１．４０ ｇ（１ ０．３ミリモル）および（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン １．２７ｇ（９． ４ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍｌに溶解したものを加え、反応混合物を室温で ３０分間攪拌した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）をＣＨ₂Ｃｌ₂２ ０ｍｌに溶解したものを滴加した。反応を室温で一晩放置し、Ｈ₂Ｏ ２０ｍｌで 消止し、真空下蒸発させて乾燥し、ＥｔＯＡｃに溶解した。沈殿したジシクロヘ キシルウレアを濾過し、有機層をＨ₂Ｏ、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液 、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下 蒸発させて乾燥し；残留物を最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１の混合物で溶 出し、最後にヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３の混合物で溶出して、６０−２４０ メッシュシリカゲルのグラジエント・カラム・クロマトグラフィーにより精製し た。粗精物をｉ−ＰｒＯＨから再結晶し、白色固体の標題化合物１．７５ｇを得 た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂ M.P.＝１６８−１６８．４℃ M.W.＝３８２．４７ [α]_D ²⁰＝−２８．５（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）．Ｃ、７８．５１；Ｈ、５．８０；Ｎ、７．３３； 測定値（％）．Ｃ、７８．４９；Ｈ、５．８４；Ｎ、７．２６。 I.R.（ＫＢｒ）：３３７０；１６２５；１５２５ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．８０（ｓ,１Ｈ）；９．１ １（ｄ，１Ｈ）；８．００−７．９４（ｍ，３Ｈ）；７．６１−７.４２（ｍ,８ Ｈ）；７．３８（ｄｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；５．０６（ｄｔ，１ Ｈ）；１．８２（ｄｄｑ，２Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源２００Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：３８２（ Ｍ＋．）；２６４；２４７；２１９記載３ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（エトキシカルボニルメトキシ）− ２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリ ン −４−カルボキシアミド（記載２の化合物）２．０ｇ（５．２ミリモル）を窒素 環境下、ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し；Ｋ₂ＣＯ₃２．０ｇ（１４．５ミリモル）ブロ モ酢酸エチル０．８７ｍｌ（７．８ミリモル）および触媒量のＫＩを加え、混合 物を室温で２時間３０分間攪拌した。 無機塩を濾去した後、溶液を真空下蒸発させて乾燥し、ＥｔＯＡｃに溶解し、 水で洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥し、 黄色油状物３．３ｇを得た。 油状物を０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７： ３の混合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのフラッシュ・カラ ム・クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精物をｉ−Ｐｒ₂Ｏ／ｉ− ＰｒＯＨで粉砕し、濾過し、洗浄し、白色固体の標題化合物２．１ｇを得た。 Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄ M.P.＝１０３−１０５℃ M.W.＝４６８．５６ [α]_D ²⁰＝−４２．５（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）．Ｃ、７３．３４；Ｈ、６．０２；Ｎ、５．９８； 測定値（％）．Ｃ、７４．４４；Ｈ、６．０１；Ｎ、６．００。 I.R.（ＫＢｒ）：３３２０−３１４０；３１００−３０２０；２９８０−２９２ ０；１７５８；１６３０；１５５０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２８（ｓ,１Ｈ）；８．０ ８（ｄ，１Ｈ）；８.０５−７．９８（ｍ,２Ｈ）；７．８０−７．７１（ｍ，１ Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．５５−７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｄ ，２Ｈ）；７．３５（ｄｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；５．０６（ｄｔ ，１Ｈ）；４．２６（ＡＢｑ，２Ｈ）；４．０４（ｑ，２Ｈ）；１．８６−１． ６７（ｍ，２Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４６８（ Ｍ＋．）；４３９；３３４；３０６；２７８。記載４ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−２−フェニル−３−（２−フタルイミド エトキシ）キノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリ ン−４−カルボキシアミド（記載２の生成物）１．９０ｇ（５．０ミリモル）を ＴＨＦ ２０ｍｌに溶解した。 Ｎ−（２−ブロモメチル）フタルイミド３．８０ｇ（１４．９ミリモル）をＴ ＨＦ ２０ｍｌに溶解したもの、Ｋ₂ＣＯ₃２．００ｇ（１４．５ミリモル）およ びＫＩ ０．２５ｇを加え、懸濁液を室温で２．５時間攪拌し、次いで２時間還 流した。 さらにＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド１．９０ｇ（７．４ミリモル） および触媒量のＫＩを加え、反応物を３．５時間還流し；さらにＮ−（２−ブロ モエチル）フタルイミド０．５０ｇ（２．０ミリモル）およびＫＩの触媒量を加 え、反応物を５時間還流した。 無機塩を濾去し、反応混合物を真空下蒸発させて乾燥し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し 、水で洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥し た。残留物を最初に０.５％ＮＨ₄ＯＨ(２８％)を含有するヘキサン／酢酸エチル ８：２の混合物で溶出し、次いで０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するヘキ サン／酢酸エチル３：２の混合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲ ルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精物 （２．６０ｇ）をｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉砕し、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物 ２．５ｇを得た。 Ｃ₃₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄ M.P.＝１７２−１７５℃ M.W.＝５５５．６４ [α]_D ²⁰＝−１６．３（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ＫＢｒ）：３２８０；３０６０；２９６０；１７８０；１７１５；１６６ ０；１５３０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２７（ｄ,１Ｈ）；８．０ ３ （ｄ，１Ｈ）；７．９２−７．８４（ｍ,４Ｈ）；７．７８−７．６９（ｍ，３ Ｈ）；７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４６−７．３８（ｍ，４Ｈ）；７ ．２７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１３−７．０４（ｍ，３Ｈ）；４．９６（ｄｔ，１ Ｈ）；３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．７２−３．５５（ｍ，２Ｈ）；１ ．７８（ｄｑ，２Ｈ）；０．９３（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５５５（ Ｍ＋．）；５２６；４２１；１７４。記載５ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノエトキシ）−２−フェ ニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−２−フェニル−３−（２−フタルイミ ドエトキシ）キノリン−４−カルボキシアミド（記載４の化合物）２．２ｇ（３ ．９ミリモル）を９６％ＥｔＯＨ１５０ｍｌに溶解し；溶液を加熱還流し；ヒド ラジン水和物０．３８ｍｌ（７．８ミリモル）を加え、反応混合物を４時間還流 した。 反応混合物を還流しながら、さらにヒドラジン水和物０．４ｍｌ（８．２ミリ モル）、０．２ｍｌ（４．１ミリモル）、０．２ｍｌ（４．１ミリモル）、０． ４ｍｌ（８．２ミリモル）、０．４ｍｌ（８．２ミリモル）を１２時間毎に加え た。次いでこれを真空下蒸発させて乾燥し、Ｈ₂Ｏ ２０ｍｌを加え；氷浴中冷却 し、濃ＨＣｌ １０ｍｌを加えた。 反応混合物を１時間還流し、次いで冷却した後、フタルヒドラジドを濾去した 。得られた水性濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し 、真空下蒸発させて乾燥した。残留物を１．２％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有す るＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９６：４の混合物で溶出して、２３０−４００メッシ ュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、標題化 合物１．２ｇを得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂ M.P.＝６２−６６℃ M.W.＝４２５．５４ I.R.（ＫＢｒ）：３３６０；３２５０；３０６０；３０２０；２９６０；２９２ ０；２８７０；１６４０；１５４０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．４５（ｄ,１Ｈ）；８．０ ９（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，１Ｈ）；７．９４（ｓｂｒ，３Ｈ）；７．７ ６（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６５−７．５１（ｍ，４Ｈ）；７．４８−７．４０（ ｍ，３Ｈ）；７．３１（ｄｄ，１Ｈ）；５．０９（ｄｔ，１Ｈ）；３．８３（ｔ ，２Ｈ）；２．７２（ｍ，２Ｈ）；１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ）；０．９９ （ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ ＰＯＳ；チオグリセリンマトリックス；ＦＡＢガスＸｅ；８ｋＶ ；供給源５０）：４２６（ＭＨ＋）。記載６ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ホルミルメトキシ−２−フェニルキ ノリン−４−カルボキシアミド 塩化オキザリル０．６４ｍｌ（７．４ミリモル）を窒素環境下、乾燥ＣＨ₂Ｃ ｌ₂５ｍｌに溶解した。溶液を−５５℃で冷却し、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂１．５ｍｌに 溶解したＤＭＳＯ ０．５３ｍｌ（７．４ミリモル）を滴加し、温度を−５５℃ に保つ。溶液を７分間攪拌し、次いで乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍｌに溶解した（Ｓ） −Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−フェニ ルキノリン−４−カルボキシアミド（実施例２の化合物）２．１ｇ（４．９ミリ モル）を滴加し、温度を−５５から−５０℃の間に保つ。３０分後、ＴＥＡ４． ６ｍｌ（３３．０ミリモル）を滴加し、温度を室温まで上げる。Ｈ₂Ｏ１０ｍｌ を加え、有機層を分離し、Ｈ₂Ｏ、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、Ｎａ Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて乾燥し た。 残留物を最初に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ ７０：３０の混合物で溶出し、最後に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有す るＥｔＯＡｃで溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・ フラッ シュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製した。粗精物をｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉 砕し、標題化合物０．５３ｇを得、さらには精製しなかった。 Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃ M.W.＝４２４．５０実施例１ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−モルホリノメチル−２−フェニルキ ノリン−４−カルボキシアミド ３−モルホリノメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸ハイドロクロ ライド（記載１の化合物）０．８ｇ（２．１ミリモル）を窒素環境下、ＴＨＦ／ ＣＨ₃ＣＮの８：２混合物２５ｍｌに溶解し；−１０℃で冷却した後、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．３１ｇ（２．３ミリモル）、ＴＥＡ ０．２９ｍｌ（２．９ミリモル）および（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン０． ３４ｇ（２．５ミリモル）を加えた。反応混合物を−１０から−５℃の間の温度 で５分間攪拌し、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．４７ｇ （２．３ミリモル）を加えた。 温度を室温まで上げ、反応物を６時間攪拌を続け、一晩放置し；次いで真空下 蒸発させて乾燥し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃飽和溶液で洗浄した 。有機層を真空下蒸発させて乾燥し、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、ｉ−Ｐｒ２Ｏで洗 浄し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液で塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。溶媒を真空 下蒸発させて乾燥し、残留物を最初１％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ ７：３の混合物で、次いで１％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２の混合物で溶出して、６０−２４０メッシュシリ カゲルのクロマトグラフィーに供した。粗精物をアセトンに溶解し、溶液をＨＣ ｌ／Ｅｔ₂Ｏで酸性にし；吸引濾過により固体を回収し、温トルエンで粉砕し、 淡黄色固体の標題化合物０．４３ｇを得た。 Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ M.P.＝１７３−１７６℃ M.W.＝５０２．０６ [α]_D ²⁰＝＋１１．０（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ヌジョール）：３６００−３３００；３１５０；２７５０−２０２０；１ ６５５；１６３０；１５４５ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．４２（ｄ ｂｒ，１Ｈ）； ８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄ ｂｒ,１Ｈ） ；７．６６−７．１１（ｍ，１１Ｈ）；５．０４（ｄｔ，１Ｈ）；４．０５（ｓ ｂｒ，２Ｈ）；３．４６（ｔ，４Ｈ）；２．５０−２．３０（ｍ，４Ｈ）；２ ．１０−１．８４（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４６５（ Ｍ＋．）；３８０；３３０；２６１；２１７。実施例２ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２− フェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（エトキシカルボニルメトキシ） ２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載３の化合物）０．６５ｇ（ １．４ミリモル）を窒素環境下、ｔ−ＢｕＯＨ５０ｍｌに溶解し；ＮａＢＨ₄５ ５ｍｇ（１．４ミリモル）を加え、混合物を加熱し、還流した。ＭｅＯＨ ７ｍ ｌを滴加し、反応物を３時間還流し、次いでＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液５ｍｌで消止し 、真空下蒸発させて乾燥し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した 。抽出した層を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて乾燥し、粗精 物０．７５ｇを得、これを最初に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するヘキ サン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０の混合物で溶出し、最後に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２ ８％）を含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０の混合物で溶出して、２３ ０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・カラム・クロマト グラフィーで精製した。得られた精製物を温ｉ−ＰｒＯＨで粉砕し、白色固体の 標題化合物０．２８ｇを得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃ M.P.＝１２９−１３０℃ M.W.＝４２６．５２ [α]_D ²⁰＝−４１．２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７６．０３；Ｈ、６．１４；Ｎ、６．５７； 測定値（％） Ｃ、７６．０２；Ｈ、６．１７；Ｎ、６．５８。 I.R.（ＫＢｒ）：３２４０；３０６０；２９８０−２９２０；１６２５；１５５ ０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．３０（ｄ，１Ｈ）；８．０ ７−７．９０（ｍ，３Ｈ）；７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．６０−７． ４９（ｍ，５Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ,２Ｈ）；７．２９ （ｄｄ,１Ｈ）；５．０８（ｄｔ，１Ｈ）；４．５７（ｔ，１Ｈ）；３．６９（ ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｄｔ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｔ， ３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４２６（ Ｍ＋）；３９７；２９２；２６４。実施例３ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−７−メチル−２−フェ ニルキノリン−４−カルボキシアミド ３−ヒドロキシ−７−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸０．５ ｇ（１．８ミリモル）を窒素環境下、乾燥ＴＨＦ３５ｍｌおよびＣＨ₃ＣＮ ２０ ｍｌに溶解した。（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン０．２５ｇ（１．８ミリモ ル）およびＨＯＢＴ ０．４５ｇ（３．４ミリモル）を加え；溶液を０℃に冷却 し、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂１２ｍｌに溶解したＤＣＣ ０．４１ｇ（２．０ミリモル） を滴加した。混合物を０℃で１時間、室温で２時間および４０℃で２時間攪拌し ；冷却後、沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾去し、濾液を真空下蒸発させて 乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶 液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し；有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、 真空下蒸発させ て乾燥した。粗精物を０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するＣＨ₂Ｃｌ₂で溶 出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグ ラフィーで精製し；生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製し、白色固体の標題化合 物３０ｍｇを得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂ M.P.＝１１１−１１４℃ M.W.＝３９６．４８ I.R.（ＫＢｒ）：３３１０；３１００−３０２０；２９８０−２８２０；１６２ ５；１５７８；１５５５；１５４０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．６０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）； ９．０２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．９６（ｓ ｂｒ，２Ｈ）；７．７６（ｓ ｂｒ ，１Ｈ）；７．５４−７．２４（ｍ，１０Ｈ）；５．０５（ｄｔ，１Ｈ）；２． ４７（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：３９６（ Ｍ＋）；３６７；２７８；２６１；２３３。実施例４ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−フルオロ−２−フェニルキノリン− ４−カルボキシアミド （Ｓ）−α−エチルベンジルアミン０．５４ｇ（４．０ミリモル）およびＴＥ Ａ０．７ｍｌ（５．０ミリモル）を窒素環境下、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌに溶解 し；３−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボニルクロライド（室温で ＣＨ₂Ｃｌ₂中、対応するカルボン酸を塩化オキザリルと反応させて得た）１．１ ４ｇ（４．０ミリモル）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＤＭＦの１：１混合物２０ｍｌに溶 解したものを滴加し、反応を室温で一晩維持する。 反応混合物を真空下蒸発させて乾燥し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ₂Ｏ 、５％クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有 機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて乾燥した。残留油状物 を最初 にヘキサンで溶出し、最後にヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１の混合物をで溶出し て、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・カラム・ クロマトグラフィーで精製し、標題化合物０．５ｇを得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₁ＦＮ₂Ｏ M.P.＝６７−６８℃ M.W.＝３８４．４６ [α]_D ²⁰＝−２２．８（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ＫＢｒ）：３２５０；３０６０；２９６０；２９３０；１６４０；１６０ ０；１５５０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．５０（ｄ，１Ｈ）；８．１ ７（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｄｄ，１Ｈ）；７．７６− ７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．４６−７．３５ （ｍ，４Ｈ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄｔ，１Ｈ）；１．８８− １．７４（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：３８４（ Ｍ＋）；３５５；２５０；２２２。実施例５ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（２−イソインドリニル）エ トキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドジヒドロクロライド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノエトキシ）−２−フ ェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載５の化合物）１．５ｇ（３．５ミ リモル）およびα，α’−ジブロモ−ｏ−キシレン１．０ｇ（３．９ミリモル） をＤＭＦ １５０ｍｌに溶解し；ＴＥＡ １．１ｍｌ（７．８ミリモル）および触 媒量のＫＩを加え、混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を真空下蒸 発させて乾燥し、１０％ＨＣｌに溶解し、ヘキサンで洗浄した。次いでこれを２ ０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し；有機層をＮａＣｌ飽和溶液で 洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて乾燥した。残留物を０ ．５％ＮＨ₄ ＯＨ（２８％）を含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３混合物で溶出して、２ ３０−４００メッシュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで 精製し；生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製し、ＥｔＯＡｃに溶解し、溶液をＨ Ｃｌ／Ｅｔ₂Ｏで酸性にし、灰色固体の標題化合物１００ｍｇを得た。 C₃₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣｌ M.P.＝９５℃(分解) M.W.＝６００．５９ I.R.（ＫＢｒ）：３７００−３１００；３０８０−３０２０；２９８０−２８２ ０；２７４０−２０２０；１６５０；１５５０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：σ１１．３８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）； ９．４９（ｄ,１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．７ ８（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６７−７．５５（ｍ，５Ｈ）；７．４８−７．２２（ ｍ，９Ｈ）；５．０６（ｄｔ，１Ｈ）；４．５０−３．５０（ｍ，２Ｈ）；４． ３０−４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．１２−３．９７（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ ，２Ｈ）；１．９８−１．７２（ｍ，２Ｈ）；０．９４（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５２７（ Ｍ＋）；５２５；３８３；２４９。実施例６ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−ホモフタルイミドエトキシ） −２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド 記載５の化合物０．９５ｇ（２．２ミリモル）およびオモフタル酸無水物０． ４７ｇ（２．９ミリモル）をトルエン２０ｍｌに溶解し；粉砕したモレキュラー シーブをいくらか加え、マグネティック・スターラーで攪拌し、形成したＨ₂Ｏ をDean-Stark装置で蒸留しながら溶液を還流した。 反応物を１３時間還流し、次いで冷却し、モレキュラーシーブで濾去し、真空 下蒸発させて乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｈ₂Ｏ、２０％クエン酸 、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し；有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄ で 乾燥し、濾過し、真空下蒸発させて乾燥した。粗精物を最初に０．５％ＮＨ₄Ｏ Ｈ（２８％）を含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７０：３０の混合物で溶出し、 最後に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５ ０で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ ・カラム・クロマトグラフィーで精製した。粗精物を温ｉ−Ｐｒ₂Ｏ／ｉ−Ｐｒ ＯＨで粉砕し、白色固体の標題化合物０．５５ｇを得た。 Ｃ₃₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄ M.P.＝１５９−１６１℃ M.W.＝５６９．６７ [α]_D ²⁰＝−２９．７（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７５．９０；Ｈ、５．４８；Ｎ、７．３８； 測定値（％） Ｃ、７５．７３；Ｈ、５．４５；Ｎ、７．３６。 I.R.（ＫＢｒ）：３３６０；３１００−３０２０；２９８０−２８２０；１７１ ５；１６６８；１６１０；１５１０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２５（ｄ，１Ｈ）；８．０ ５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｍ ，２Ｈ）；７．５８−７．３５（ｍ，８Ｈ）；７．２７−７．２３（ｍ，４Ｈ） ；４．９８（ｄｔ，１Ｈ）；４．０９−３．７９（ｍ，６Ｈ）；１．７９（ｍ， ２Ｈ）；０．９３（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；Ｉ０Ｖ；２００ｕＡ）：５６９（ Ｍ＋）；３８２；１８７。実施例７ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−２−フェニル[２−（１，２，３，４− テトラヒドロ−２−イソインドリニル）エトキシ]−キノリン−４−カルボキシ アミドハイドロクロライド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ホルミルメトキシ−２−フェニル キノリン−４−カルボキシアミド（記載６の化合物）０．５ｇ（１．２ミリモル ）お よび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン １．３ｍｌ（２．４ミリモル ）を窒素環境下、ＣＨ₃ＣＮ １０ｍｌに溶解した。粉砕したモレキュラーシーブ をいくらか加え、溶液を室温で３０分間攪拌し続け;次に３０分以内にＮａＣＮ ＢＨ₃０．２ｇ（３．２ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩室温を維持し、 次いで１５％ＮａＯＨで反応を消止し、２０分間攪拌を続け、真空下で蒸発させ て乾燥した。残留物を１０％ＨＣｌに溶解し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、１５％ＮａＯ Ｈで塩基性にし、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥し、濾過し、真空下蒸発させて乾燥した。残留物を０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８ ％）を含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３の混合物で溶出して、２３０−４ ００メッシュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、 生成物１４０ｍｇを得、これをＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで酸性にし た。溶媒を真空下蒸発させて乾燥し、残留物を温ｉ−Ｐｒ₂Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨで 粉砕し、標題化合物１２０ｍｇを得た。 Ｃ₃₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ M.P.＝１２０−１３０℃(分解) M.W.＝５７８．１６ [α]_D ²⁰＝−１４．８（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ＫＢｒ）：３７００−３１００；３０８０−３０００；２９８０−２８２ ０；２８００−２０２０；１６７０−１６４０；１５５０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）:σ１０．８９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）； ９．６０（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．７ ８（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６５−７．５２（ｍ，５Ｈ）；７．４４−７．２２（ ｍ，８Ｈ）；７．０８（ｄ ｂｒ，１Ｈ）；４．３０−４．００（ｍ，４Ｈ）； ３．５０−２．９０（ｍ，６Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｍ，３Ｈ ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５４１（ Ｍ＋）；３８３；２４７；１５９；１４６；１３２。記載７ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−[α−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル]−３−ヒドロキシ− ２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド 記載２に記載するように、３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カル ボン酸（ＣＡＳ[４８５−８９−２]）０．９８ｇ（３．７ミリモル）、１−アミ ノ−１−フェニル−２−プロパノール（ジアステレオマー混合物）（Viscontini ,M.、Helvetica Chimica Acta，71:631（1961））１．５ｇ（３．９ミリモル） 、ＨＯＢＴ ０．９５ｇ（７．１ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン０．５１ ｍｌ（４．６ミリモル）およびＤＣＣ ０．８４ｇ（４．１ミリモル）から、Ｔ ＨＦおよびＣＨ₃ＣＮの２：１混合物５０ｍｌ中で製造した。 反応混合物を記載２に記載するのと同一の方法で混合した。残留油状物を０. ５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９８：２の混合物で 溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマト グラフィーで精製し、粗精物を得、これをｉ−ＰｒＯＨで粉砕し、標題化合物６ ９０ｍｇを得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃ M.W.＝３９８．４６ I.R.（ＫＢｒ）：３４１０；３３２０；３１００−３０００；１６３５；１５８ ０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．７０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）； ９．１５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄｄ，２Ｈ） ；７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．５９−７．４２（ｍ，７Ｈ）；７．３５（ｄｄ， ２Ｈ）；７．２８（ｄｄ，２Ｈ）；５．１６（ｄｄ，１Ｈ）；４．９９（ｄ ｂ ｒ，１Ｈ）；４．０２（ｄｑ，１Ｈ）；１．１０（ｄ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：３９８（ Ｍ＋）；３５４；２４８；１０６。記載８ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（２’−ヒドロキシメチルフ ェ ニルアセチル）アミノエトキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド イソクロマノン ０．７ｇ(４．７ミリモル)を無水ＥｔＯＨ ２５ｍｌに溶解し ；（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノエトキシ）−２−フ ェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載５の化合物）２．０ｇ（４．７ミ リモル）を加え、反応混合物を１２時間還流した。さらにイソクロマノン ０． ３ｇ（２．０ミリモル）を加え、反応混合物を５時間還流し；さらにイソクロマ ノン ０．５ｇ（３．４ミリモル）を加え、反応物を１０時間還流した。冷却後 、真空下蒸発させて乾燥し、残留物を最初に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含 有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０の混合物で溶出し、最後に０．５％Ｎ Ｈ₄ＯＨ（２８％）を含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０で溶出して、２ ３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・カラム・クロマ トグラフィーで精製した。 このようにして得られた粗精物をｉ−Ｐｒ₂Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨで粉砕し、標題化 合物１．８ｇを得た。 Ｃ₃₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄ M.P.＝１６０−１６３℃ M.W.＝５７３．６９ [α]_D ²⁰＝−３１．５（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７５．３６；Ｈ、６．１５；Ｎ、７．３２； 測定値（％） Ｃ、７５．０９；Ｈ、６．１４；Ｎ、７．３４； I.R.（ＫＢｒ）：３６００−３１００；３１００−３０００；１６４１；１５５ ８ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ９．３０（ｄ,１Ｈ）；８．０ ８（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；７．７ ３（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ） ；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．２８（ｄｄ， １Ｈ）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄ， １Ｈ）；５．０９（ｔ，１Ｈ）；５．０８（ｄｔ，１Ｈ）；４．４８（ｄ，１Ｈ ）；３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｓ，２Ｈ）；３．１２−２． ９２（ｍ，２Ｈ）；１． ９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５５５； ４３８；４１１；３８２；２４７；２１８；１９２；１７４；１１９。記載９ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（３−カルボキシプロパノイ アミノエトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノエトキシ）−２−フ ェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載５の化合物）２．０ｇ（４．７ミ リモル）および無水コハク酸 ０．６ｇ（６．２ミリモル）をトルエン５０ｍｌ に溶解し；粉砕したモレキュラーシーブをいくらか加え、反応混合物をDean Sta rk装置中４時間還流した。反応混合物を真空下蒸発させて乾燥し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １００ｍｌに溶解し、ＮａＣｌ飽和溶液、２０％クエン酸およびＮａＣｌ飽和溶 液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥し、粗精物 ２．３ｇを得、これを最初ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：１の混合物で溶出し、次 いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ８：２の混合物で溶出して、２３０−４００メッシ ュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製した。得られた 粗精の固体をｉ−Ｐｒ₂Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨで粉砕し、濾過し、洗浄し、乾燥して 、標題化合物１．４ｇを得た。 Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅ M.P.＝１１８−１２２℃ M.W.＝５２５．６０ [α]_D ²⁰＝−３２．１（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ＫＢｒ）：３６００−３１２０；３１００−３０００；１７４０−１７０ ０；１６８０−１６００ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ１１．９８（ｓ ｂｒ，１Ｈ） ；９．２８（ｄ,１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄｄ，２Ｈ）；７ ．７３（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６６（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；７．６１−７．４８（ ｍ，５ Ｈ）；７．４６（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ ）；５．０５（ｄｔ，１Ｈ）；３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．１２−２ ．９１（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．９０ −１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ ＰＯＳ；チオグリセリンマトリックス；ＦＡＢガスＸｅ；８ｋＶ ；供給源５０）：５２６（ＭＨ＋）；３８３；２９１。記載１０ （Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（３−カルボキシプロペ ノイル）アミノエトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノエトキシ）−２−フ ェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載５の化合物）２．０ｇ（４．７ミ リモル）および無水マレイン酸０．６１ｇ（６．２ミリモル）をトルエン５０ｍ ｌに溶解した。粉砕したモレキュラーシーブをいくらか加え、反応混合物を５時 間還流した。冷却後、反応混合物を真空下蒸発させて乾燥し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解 し、ＮａＣｌ飽和溶液、２０％クエン酸、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層 をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥した。粗精物を８５％ギ酸を０． ５％含有するｉ−Ｐｒ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃ７０：３０の混合物で溶出して、２３０ −４００メッシュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製 し、次いでこれをｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉砕し、標題化合物２．０ｇを得た。 Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅ M.P.＝１５８−１６２℃ M.W.＝５２３．５９ [α]_D ²⁰＝−３８．６（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７１．１１；Ｈ、５．５８；Ｎ、８．０３； 測定値（％） Ｃ、７０．９０；Ｈ、５．５６；Ｎ、７．９５。 I.R.（ＫＢｒ）：３２８０；３１５０−３０００；１７１０；１６４０−１６２ ０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ１４．８０（ｓ ｂｒ，１Ｈ） ；９．３０（ｄ,１Ｈ）；９．０８（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）； ７．９４（ｄｄ，２Ｈ）；７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２ Ｈ）；７．５２−７．３８（ｍ，７Ｈ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；６．３２（ ｄ,１Ｈ）；６．２７（ｄ,１Ｈ）；５．０７（ｄｔ，１Ｈ）；３．７６−３．６ ４（ｍ，２Ｈ）；３．２８−３．００（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．７４（ｍ， ２Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４２５； ４０７。記載１１ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノアセチルアミノエトキ シ）−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノエトキシ）−２−フ ェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載５の化合物）３．０ｇ（７．１ミ リモル）を窒素環境下、ＣＨ₂Ｃｌ₂６０ｍlに溶解した。ＴＥＡ １．２ｍｌ（８ ．５ミリモル）を加え；溶液を０℃まで冷却し、（９−フルオレニルメトキシカ ルボニル）グリシニルクロライド（ＦＭＯＣ−グリシニルクロライド）２．７ｇ （８．５ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂６０ｍｌに溶解したものを滴加した。反応混合 物を室温で３時間攪拌し、次いでＮａＣｌ飽和溶液、２０％クエン酸、ＮａＨＣ Ｏ₃飽和溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発さ せて乾燥した。粗精物を最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１の混合物で溶出し 、最後にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１の混合物で溶出して、２３０−４００メ ッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで 精製した。生成物（５．０ｇ）をＤＭＦ中１０％ジメチルアミン溶液１００ｍｌ に溶解し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を次いで真空下蒸発させ、最初 にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１混合物で溶出し、最後にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７：３の混合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント ・フラッシュ・カラム・クロマト グラフィーで精製し、標題化合物０．６ｇを得た。 Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃ M.P.＝５５−６０℃（分解） M.W.＝４８２．５８ [α]_D ²⁰＝−３３．７（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７２．１２；Ｈ、６．２７；Ｎ、１１．６１； 測定値（％） Ｃ、７０．１２；Ｈ、６．４５；Ｎ、１０．８１。 I.R.（ＫＢｒ）：３５００−３１１０；３１００−３０００；１６８０−１６５ ０；１６３８ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２９（ｄ，１Ｈ）；８．０ ６（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄｄ，２Ｈ）；７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６ ８（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；７．６０−７．３８（ｍ，９Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１ Ｈ）；５．０９（ｄｔ，１Ｈ）；３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１８− ３．００（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，２Ｈ）；１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４８２（ Ｍ＋．）；３８２；２９１；２６４；２４７；２１９；１９０；１４１；１１９ ；１０１；９１。記載１２ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（Ｓ）−α−アミノフェニル アセチルアミノエトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド ＦＭＯＣ保護した標題化合物を得るために、記載１１に記載するように、（Ｓ ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノエトキシ）−２−フェニル キノリン−４−カルボキシアミド（記載５の化合物）２．８ｇ（６．７ミリモル ）、ＴＥＡ １．１ｍｌ（８．０ミリモル）および（Ｓ）−ＦＭＯＣ−フェニル グリシニルクロライド）３．１ｇ（８．０ミリモル）から出発して反応させた。 反応物を室温で２０時間攪拌し、記載１１に記載するように混合し、ＦＭＯＣ保 護した標題化 合物を４．５ｇ得、これをＤＭＦ中１０％のジエチルアミン溶液９０ｍｌと共に 、室温で３０分間攪拌し、脱保護した。反応混合物を次いで真空下で蒸発させ、 最初にＥｔＯＡｃで溶出し、最後にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１の混合物で溶 出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・カラ ム・クロマトグラフィーで精製し、ｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉砕した後、標題化合物１． ４ｇを得た。 Ｃ₃₅Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃ M.P.＝１４０−１４５℃ M.W.＝５５８．６８ [α]_D ²⁰＝−１７．０（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７５．２５；Ｈ、６．１３；Ｎ、１０．０３； 測定値（％） Ｃ、７２．７０；Ｈ、６．１１；Ｎ、９．８０。 I.R.（ＫＢｒ）：３４４０−３１１０；３１００−３０００；１６５０−１６３ ０；１５８５ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．３０（ｄ，１Ｈ）；８．０ ８（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｄｄ，２Ｈ）；７．９２（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；７． ７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０−７．４８（ｍ，５Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ） ；７．３８（ｄｄ，２Ｈ）；７．３０−７．２０（ｍ，６Ｈ）；５．０９（ｄｔ ，１Ｈ）；４．２１（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；３．０７（ｄｔ，２ Ｈ）；２．１０（ｓ ｂｒ，２Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；０．９ ５（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５４１； ４５３；３８２；２９２；２９１；２４７；２１９；１０６。記載１３ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（Ｒ）−α−アミノフェニル アセチルアミノエトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）の代わりに（Ｒ）−ＦＭＯＣ−フェニルグリシニルクロライドを用いて 、記載１２に記載するように、正確に反応させた。全ての試薬は同一量を用いた 。標題化合物０．８ｇを得た。 Ｃ₃₅Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃ M.P.＝９２−９４℃ M.W.＝５５８．６８ [α]_D ²⁰＝−５２．８（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７５．２５；Ｈ、６．１３；Ｎ、１０．０３； 測定値（％） Ｃ、７４．１５；Ｈ、６．１９；Ｎ、９．９１。 I.R.（ＫＢｒ）：３４４０−３１１０；３１００−３０００；１６７０−１６３ ０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．３０（ｄ，１Ｈ）；８．０ ７（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；７．７ ２（ｍ，１Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ，５Ｈ）；７．４４（ｄ，２Ｈ）；７ ．３８（ｄｄ，２Ｈ）；７．２９−７．１９（ｍ，６Ｈ）；５．０９（ｄｔ，１ Ｈ）；４．２０（ｓ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．１６−２．９１（ｍ ，２Ｈ）；２．１１（ｓ ｂｒ，２Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；０ ．９６（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５４１； ４５３；３８２；２９２；２９１；２４７；２１９；１０６。記載１４ ２−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６．０ｇ（４５．０ミリモル）を 窒素環境下、乾燥ＴＨＦ６０ｍｌに溶解した。Ｋ₂ＣＯ₃１７．３４ｇおよびブロ モ酢酸エチル５．０ｍｌ（４５．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩 攪拌した。無機塩を濾去し、溶媒を真空下で蒸発させて乾燥した。残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解し、ＮａＣｌ飽和溶液、５％クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液およ びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し；有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて 乾燥し、標題化合物６．６ｇを得、これはさらには精製しなかった。 Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯ₂ M.W.＝２１９．２８ I.R.（ＫＢｒ）：３１００−３０００；１７５２ｃｍ^-1 記載１５ ２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ＬｉＡｌＨ₄１．９ｇ（５０．０ミリモル）を窒素環境下、乾燥ＴＨＦ １００ ｍｌに懸濁し；反応混合物を０℃で冷却し、２−エトキシカルボニルメチル−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（（記載１４の化合物）５．０ｇ（２ ２．８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ １００ｍｌに溶解したものを滴加した。反応混 合物を室温で２時間攪拌し、氷冷し、Ｈ₂Ｏ ２．５ｍｌ、１５％ＮａＯＨ ７． ５ｍｌ、Ｈ₂Ｏ ２．５ｍｌで消止し、３０分間攪拌し、濾過した。濾液を真空下 蒸発させ、乾燥し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層 をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥し、標題化合物３．９ｇを得、こ れはさらには精製しなかった。 Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ M.W.＝１７７．２４ I.R.（ＫＢｒ）：３７００−３１００；３１００−３０００；１５８６ｃｍ^-1 記載１６ ２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノ ン ２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （記載１５の化合物）３．８ｇ（２１．４ミリモル）、エチレンジアミン四酢酸 二ナトリウム塩二水和物２０．０ｇ（５３．６ミリモル）および酢酸水銀（ＩＩ ）１７．１ｇ（５３．６ミリモル）をＨ₂Ｏ ９５ｍｌに溶解した。２Ｎ ＮａＯ Ｈ ６５ｍｌを加え、反応物を４時間還流した。冷却後、反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で 抽出し、５％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥し、標題化合物２．６ｇを得、これはさ らには精製しなかった。 Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₂ M.W.＝１９１．２３ I.R.（ＫＢｒ）：３７００−３１００；１６３３；１６０４；１５７６ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：σ８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．４０− ７．１０（ｍ，３Ｈ）；３．９０（ｓ ｂｒ，２Ｈ）；３．８５−３．６０（ｍ ，４Ｈ）；３．２０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：１９１（ Ｍ＋）；１７３；１６０。記載１７ ２−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン ２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリ ノン（記載１６の化合物）２．５ｇ（１３．１ミリモル）をＣＨＣｌ₃１５０ｍ ｌに溶解した。ＣＨＣｌ₃３０ｍｌに溶解したＳＯＣｌ₂１．２４ｍｌ（１７．０ ミリモル）を滴加し、反応混合物を５５℃まで２時間加熱し、次いで真空下蒸発 させて乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃飽和溶液で塩基性にし 、ＮａＣｌ飽和溶液で抽出し、２回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真 空下蒸発させて乾燥し、標題化合物２．７ｇを得、これはさらには精製しなかっ た。 Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＣｌＮＯ M.W.＝２０９．６７ I.R.（ＫＢｒ）：３７００−３３００；１６４７；１６０５；１５８２ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：σ８１０（ｄ，１Ｈ）；７．４５−７ ．１０（ｍ，３Ｈ）；３．８５−３．６０（ｍ，６Ｈ）；３．００（ｔ，２Ｈ） 。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：２０９（ Ｍ＋）；１７４；１６０。記載１８ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−２−フェニルキノリン−４− カ ルボン酸 ３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（ＣＡＳ[４３０７１− ４５−０]）１０．０ｇ（３７．９８ミリモル）をジクロロエタン５００ｍｌに 溶解した。 Ｎ−ブロモサクシンイミド１３．７ｇ（７６．１２ミリモル）および過酸化ジ ベンゾイル１．０ｇ（３．８５ミリモル）を加え、溶液を８時間還流した。 反応混合物を真空下蒸発させて乾燥し、残留物をＴＨＦ ２５０ｍｌに溶解し ；Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン２０ｍｌ（１５５．５０ミリモル）を加え、 溶液を室温で２４時間攪拌した。 沈殿した物質を濾去し、濾液を真空下蒸発させて乾燥した。残留物を１０％Ｋ₂ ＣＯ₃３００ｍｌに溶解し、真空下蒸発させて乾燥した。暗色油状物をアセトン ２００ｍｌに溶解し、沈殿物を濾去し、濾液を真空下蒸発させて乾燥した。水１ ００ｍｌを残留物に加え、溶液を６Ｎ ＨＣｌで酸性にし、真空下蒸発させて乾 燥した。 残留物を２８％ＮＨ₄ＯＨに溶解し、溶液を真空下蒸発させて乾燥した。粗精 物を２８％ＮＨ₄ＯＨを１．５％含有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８５：１５の混 合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのフラッシュ・クロマトグ ラフィーに供し、白色固体の標題化合物８．０ｇを得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂ M.P.＝＞２５０℃ M.W.＝３８２．４６ I.R.（ＫＢｒ）：３６５０−３２００；１７００；１６６０；１６２７ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）:σ８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ ｄ，１Ｈ）；７．７０−７．０５（ｍ，１２Ｈ）；４．２０（ｓ ｂｒ，２Ｈ） ；３．７０（ｓ ｂｒ，２Ｈ）；３．４０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；２．００（ｓ，３ Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：２０９（ Ｍ＋）；１７４；１６０。実施例８ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（α−アセチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキ ノリン−４−カルボキシアミド 塩化オキザリル０．２４ｍｌ（２．８ミリモル）、ＤＭＳＯ ０．４ｍｌ（５ ．６ミリモル）、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−[α−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル]− ３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載７の化合 物）０．６９ｇ（１．７ミリモル）およびＴＥＡ １．７ｍｌ（１２．２ミリモ ル）から、記載６に記載するように製造した。 反応混合物を記載６に記載するのと同一の方法で混合した。残留物を、最初０ ．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ８０：２０の 混合物で溶出し、次いで０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテル ／ＥｔＯＡｃ ７０：３０の混合物で溶出し、２３０−４００メッシュシリカゲ ルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、粗精物を得、これをｉ −Ｐｒ₂Ｏで粉砕して白色固体の標題化合物９６ｍｇを得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃ M.P.＝１６３−１６６℃ M.W.＝３９６．４５ I.R.（ＫＢｒ）：３４００−３０００；１７２５、１６３０、１５７０、１５５ ０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．７５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）； ９．５５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．８２（ｍ，１Ｈ）； ６．６０−６．３２（ｍ，１０Ｈ）；５．８２（ｄ，１Ｈ）；２．１９（ｓ，３ Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：３９６（ Ｍ＋）；３５３；２４８；２２０；１０６。実施例９ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（３−フタルイミドプロポキシ）− ２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリ ン−４−カルボキシアミド（記載２の化合物）４．０ｇ（１０．５ミリモル）を ＴＨＦ ４５０ｍｌに溶解した。 Ｎ−（２−ブロモプロピル）フタルイミド１３．８ｇ（５４．１ミリモル）を ＴＨＦ ３５ｍｌに溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃４．２１ｇ（３０．５ミリモル）およびＫ Ｉ ０．５３ｇを加え、懸濁液を２０時間還流した。 無機塩を濾去し、反応混合物を真空下蒸発させて乾燥し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し 、水で洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥し た。残留物２．０ｇを最初０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するヘキサン／ ＥｔＯＡｃ ８：２の混合物で溶出し、次いで０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含 有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２の混合物で溶出し、２３０−４００メッシ ュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製した。このよう にして得られた粗精物を、ｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉砕し、濾過し、洗浄して乾燥し、標 題化合物１．１ｇを得た。 Ｃ₃₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄ M.P.＝１２５−１２８℃ M.W.＝５６９．６０ [α]_D ²⁰＝−３８．２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７５．９１；Ｈ、５．４９；Ｎ、７．３８； 測定値（％） Ｃ、７５．５３；Ｈ、５．５０；Ｎ、７．２６。 I.R.（ＫＢｒ）：３４００−３１２０；３１００−３０００；１７７０；１７４ ０−１７００、１６３５、１５８０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２３（ｄ，１Ｈ）；８．０ ５（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，２Ｈ）；７．８６（ｍ，４Ｈ）；７．７２（ ｄｄｄ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．３０（ｍ ，３Ｈ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ）；５．０３（ｄｔ，１Ｈ）；３．６１（ｔ， ２Ｈ）；３．３１（ｄｔ，２Ｈ）；１．９０−１．５８（ｍ，４Ｈ）；０．９６ （ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５６９（ Ｍ ＋）；１８８；１６０。実施例１０ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−{２−[３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ −３，４−ジヒドロ１（２Ｈ）−イソキノリノン−２−イル]−エトキシ}−２− フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物） （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−ホモフタルイミドエトキシ ）−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（実施例６の化合物）２．５ ｇ（４．４ミリモル）を窒素環境下、ＭｅＯＨ ２５ｍｌに溶解し；溶液を０℃ に冷却し、ＮａＢＨ₄０．２５ｇ（６．６ミリモル）を加えた。温度を室温まで 上昇させ、３０分後、ＮａＢＨ₄０．２５ｇ（６．６ミリモル）をさらに加え、 反応混合物を１時間１５分攪拌を続けた。さらにＮａＢＨ₄０．５ｇ（１３．２ ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩放置した。３０％ＮａＯＨ ２ｍｌ を加え、有機溶媒を減圧下蒸発させ、水性溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＮａＣｌ 飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥した。粗精物を 最初０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ７：３ の混合物で溶出し、最後に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテ ル／ＥｔＯＡｃ ３：７の混合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲ ルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製した。 このようにして得られた粗精物を、ｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉砕し、濾過し、洗浄して 乾燥し、標題化合物１．２ｇを得た。 Ｃ₃₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄ M.P.＝１００−１１０℃ M.W.＝５７１．６８ 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７５．６４；Ｈ、５．８２；Ｎ、７．３５； 測定値（％） Ｃ、７４．４４；Ｈ、５．９５；Ｎ、７．１２。 I.R.（ＫＢｒ）：３６００−３２００；３１００−３０００；１７３２；１６３ ５；１６１０；１５８０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２９および９．２５（ｄ， １Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄｄ，１Ｈ ）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．５６−７．２２（ｍ，１３Ｈ）；５．９６ および５．９２（ｄ，１Ｈ）；５．０９−４．８４（ｍ，２Ｈ）；３．９９−３ ．８１（ｍ，２Ｈ）；３．２４−３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．９０−２．８０（ ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．６５（ｍ，２Ｈ）；０．９２および０．７８（ｔ， ３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５５３； ３８２；２１９；１９０；１７２。実施例１１ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（３−アミノプロポキシ）−２−フ ェニルキノリン−４−カルボキシアミド・ハイドロクロライド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（３−フタルイミドプロポキシ） −２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（実施例９の化合物）４．１ｇ （７．４ミリモル）を９６％ＥｔＯＨ ２００ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物 ０．７１ｍｌ（１３．６５ｍｌ）を沸騰溶液に加えた。反応混合物を２４時間還 流し、次いでさらにヒドラジン水和物０．７１ｍｌ（１３．６５ｍｌ）を加え、 溶液を４時間還流した。冷却後、反応混合物を真空下蒸発させて乾燥し；Ｈ₂Ｏ ５０ｍｌを加え、溶液を３７％ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性にした。混合物を１時 間還流し、不溶物質を濾去し、３０％ＮａＯＨをｐＨ＝１０まで加えた。溶液を ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下 蒸発させて乾燥した。粗精物を最初０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するＥ ｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５の混合物で溶出し、最後に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２ ８％）を含有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８５：１５の混合物で溶出して、２３ ０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・カラム・クロマト グラフィーで精製した。 このようにして得られた粗精物を、ｉ−Ｐｒ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃの温混合物で粉 砕し、濾過し、洗浄して乾燥し、標題化合物を遊離塩基として１．４ｇを得た。 この遊離塩基０．９ｇをＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで酸性にし、真 空下蒸 発させて乾燥し、ＥｔＯＡｃ／アセトン混合物で粉砕し、標題化合物０．８ｇを 得た。 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ M.P.＝１６０−１６５℃（分解） M.W.＝４７６．０２ [α]_D ²⁰＝−２８．６（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ＫＢｒ）：１６５３；１５５０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．３２（ｄ，１Ｈ）；８．０ ８（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．８０−７．７０（ｍ，４Ｈ）；７ ．６０−７．５０（ｍ，５Ｈ）；７．４７−７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．３１（ ｄｄ，１Ｈ）；５．０８（ｄｔ，１Ｈ）；３．５７（ｔ，２Ｈ）；２．５０（ｍ ，２Ｈ）；１．９１−１．６０（ｍ，４Ｈ）；０．９９（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４３９ （Ｍ＋）；３９４；３８３；３０４；２７７；２６１；２４８；２１９；１１９ 。実施例１２ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（１−（２Ｈ）−イソキノリ ノン−２−イル）エトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−{２−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロ キシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン−２−イル］−エトキシ }−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド(実施例１０の化合物)０．８ ｇ(１．４ミリモル)を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍｌに溶解した。溶液を−１０℃まで 冷却し、ＴＥＡ ０．２１ｍｌ(１．５ミリモル)を加え、メタンスルフォニルク ロライド０．１２ｍｌ（１．５ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂２．５ｍｌ溶液を滴加し た。温度を２５℃まで上昇させ、反応混合物を一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ₃飽和 溶液５ｍｌを加え、有機層をＮａＣｌ飽和溶液で抽出し、洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で 乾燥し、真空下蒸発させて乾燥した。粗精物を０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を 含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３の混合物で溶出して、２３０−４００メ ッシュシリカゲルのフ ラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた粗 精物を、ｉ−Ｐｒ₂Ｏの温混合物で粉砕し、濾過し、洗浄して乾燥し、標題化合 物０．４ｇを得た。 Ｃ₃₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃ M.P.＝６０℃（分解） M.W.＝５５３．６７ [α]_D ²⁰＝＋９．７（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７８．０９；Ｈ、５．６４；Ｎ、７．５９； 測定値（％） Ｃ、７６．８６；Ｈ、６．０５；Ｎ、７．００。 I.R.（ＫＢｒ）：３３５０−３１２０；３１００−３０００；２９６８；２８７ ４；１６５３；１５４９ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２９（ｄ，１Ｈ）；８．１ ４（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；７．７９−７．６８（ｍ，５Ｈ）；７ ．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４８−７．３９（ｍ，４Ｈ ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｍ，３Ｈ） ；６．５７（ｄ，１Ｈ）；５．０３（ｄｔ，１Ｈ）；３．９５−３．７４（ｍ， ４Ｈ）；１．８９−１．７１（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）:５５３（ Ｍ＋）；２４９；１７２。実施例１３ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−［（Ｓ）−α−エチルベンジル］ア ミノメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド・ハイドロクロライ ド ｔ−ブチル・３メチル−２−フェニルキノリン−４カルボキシレート（３−メ チル−２−フェニルキノリン−４カルボニルクロライドをｔ−ＢｕＯＨと反応さ せて得た）５．０ｇ（１５．５０ミリモル）、Ｎ−ブロモサクシンイミド３．０ ｇ（１７．００ミリモル）および触媒量の過酸化ジベンゾイルをＣＣｌ₄１００ ｍｌに溶解し、スラリーを３時間還流した。 Ｎ−ブロモサクシンイミド １．５ｇ（８．４３ミリモル）を加え、スラリー をさらに２時間還流し；次いで真空下で蒸発させて乾燥し、粗精物１１．１ｇを 得た。この残留物１．０ｇを無水ＥｔＯＨ３０ｍｌに溶解し；（Ｓ）−（−）− α−エチルベンジルアミン １．０ｇ（７．４０ミリモル）を加え、溶液を室温 で１時間攪拌した。 反応混合物を真空下で蒸発させて乾燥した。粗精物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（ ０から２％）で溶出して、７０−２３０メッシュシリカゲルのグラジエント・ク ロマトグラフィーで精製し、標題化合物を遊離の塩基として０．６ｇ得た。これ をＥｔ₂Ｏに溶解し、溶液をＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで酸性にして対応する塩酸塩を生じ 、これをＥｔＯＡｃから再結晶し、白色粉末の標題化合物０．２５ｇを得た。 Ｃ₃₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ・ＨＣｌ M.P.＝１９３−１９５℃ M.W.＝５５０．１５ [α]_D ²⁰＝−５９．８（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７６．４１；Ｈ、６．６０；Ｎ、７．６４；Ｃｌ 、６．４５ 測定値（％） Ｃ、７６．０３；Ｈ、６．６６；Ｎ、７．５２；Ｃｌ 、６．５３ I.R.（ＫＢｒ）：３４４１；３１７３；３０５６；２９６８−２５８２；１６６ ５；１６４９；１５３９ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３７３Ｋ、遊離塩基で）：σ８．８ ８（ｄ ｂｒ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；７．８０−７．６５（ｍ，４Ｈ ）；７．５５−７．２８（ｍ，９Ｈ）；７．２０−７．１０（ｍ，３Ｈ）；７． ００（ｄ，２Ｈ）；５．１２（ｄｔ，１Ｈ）；４．６０（ｄ，２Ｈ）；３．２０ （ｍ，１Ｈ）；２．００−１．８０（ｍ，３Ｈ）；１．６５−１．３０（ｍ，２ Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）；０．６８（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ；イソブタンガス試薬；Ｐ４０００ｍＴｏｒｒ；供給源１５０Ｃ）： ５１４（Ｍ＋）；３９４；３７９；３４９；１３６。実施例１４ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−［２−（１４−ジヒドロ−３（２Ｈ ）−イソキノリン−２−イル）エトキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボ キシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（２’−ヒドロキシメチル フェニルアセチル）アミノエトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシ アミド（記載８の化合物）１．２ｇ（２．１ミリモル）をＣＨＣｌ₃３０ｍｌに 溶解し；ＨＣｌ／Ｅｔ₂ＯをｐＨ４まで加え、ＣＨＣｌ₃６ｍｌ中ＳＯＣｌ₂０． ２ｍｌ(２．７ミリモル)の溶液を滴加した。反応混合物を５０℃まで５時間加温 し；さらにＳＯＣｌ₂０．１ｍｌ（１．４ミリモル）を加え、反応物を１時間還 流した。混合物を真空下蒸発させて乾燥し、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃飽和 溶液で、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾 燥し、白色固体の(Ｓ)−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−［２−（２’−クロ ロメチルフェニルアセチル）アミノエトキシ］−２−フェニルキノリン−４−カ ルボキシアミドを得た。この生成物を乾燥ＴＨＦ ２５ｍｋｌに溶解し、乾燥Ｔ ＨＦ １０ｍｌおよび１３−ジメチル−２−イミダゾリジノン １ｍｌ中ＮａＨ １００ｍｇ（４．２ミリモル）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で４時間 攪拌し、Ｈ₂Ｏで消止し、真空下蒸発させて乾燥したものをＥｔＯＡｃに溶解し 、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させ て乾燥した。粗精物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１混合物で溶出して、２３０− ４００メッシュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し 、標題化合物を１１３ｍｇ得た。 Ｃ₃₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃ M.P.＝１５３−１５６℃ M.W.＝５５５．６８ [α]_D ²⁰＝−２０．８（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ＫＢｒ）：３３００−３１００；３１００−３０００；１６６０；１６４ ０；１５５０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．３０（ｄ，１Ｈ）；８．０ ５（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）；７．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６０ （ｍ，２Ｈ）；７．４６−７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．３１−７．２２（ｍ，６ Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；５．０５（ｄｔ，１Ｈ）；４．２６（Ａｂｑ，２ Ｈ）；７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；３．３４（ｍ ，２Ｈ）；１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ）；０．９４（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：３８２； ２６４；２４７；２１９；１７２；１１９；９１。実施例１５ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−サクシンイミドエトキシ）− ２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（３−カルボキシプロパノ イル）アミノエトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載 ９の化合物）０．８ｇおよびテトラヒドロナフタレン４ｍｌを１４０℃で２．５ 時間加熱し、続いて２００℃にして２時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ ８０ ｍｌを加え、溶液をＮａＣｌ飽和溶液、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、２０％クエン酸 、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥した 。粗精物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１混合物で溶出して、２３０−４００メッ シュシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題化合 物を１４８ｍｇ得た。 Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄ M.P.＝８０℃（分解） M.W.＝５０７．５９ [α]_D ²⁰＝−２５．４（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ＫＢｒ）：３２８０；３１００−３０００；１７１０−１６９０；１６７ ０−１６３５；１５３０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２９（d，１Ｈ）；８．０ ５（ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｄｄ，２Ｈ）；７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．５ ８ （ｍ，２Ｈ）；７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．４７（ｄ，２Ｈ）；７． ４０（ｄｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；５．０８（ｄｔ，１Ｈ）；３． ７７−３．７０（ｍ,２Ｈ）；３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｓ ，４Ｈ）；１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５０７（ Ｍ＋）；４７８；３７４；２２１；１２６。実施例１６ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル−３−（２−マレイミドエトキシ）−２−フ ェニルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３[２−（３−カルボキシプロペ ノイル）アミノエトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記 載１０の化合物）０．３ｇ（５．７３ミリモル）をアセトン３ｍｌに溶解した。 ＴＥＡ １．６ｍｌ（１１．５ミリモル）を加え、反応混合物を加熱し還流した 。２２時間還流した沸騰溶液に無水酢酸０．８２ｍｌ（８．６ミリモル）を滴加 した。冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽 出した。有機層をＮａＣｌ飽和溶液、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液お よびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥し た。残留物を最初ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０：２０混合物で溶出し、最後にＥｔ ＯＡｃで溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッ シュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉砕して、標題化 合物を１００ｍｇ得た。 Ｃ₃₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄ M.P.＝７４−７８℃ M.W.＝５０５．５７ [α]_D ²⁰＝−２１．７（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７３．６５；Ｈ、５．３８；Ｎ、８．３１； 測定値（％） Ｃ、７２．５０；Ｈ、５．５９；Ｎ、７．８１。 I.R.（ＫＢｒ）：３４００−３１００；３１００−３０００；１７１０；１６６ ０−１６２５；ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２７（ｄ，１Ｈ）；８．０ ５（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，２Ｈ）；７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．５ ８（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．３８（ｍ，７Ｈ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）； ６．９５（ｓ，２Ｈ）；５．０５（ｄｔ，１Ｈ）；３．８０−３．７０（ｍ，２ Ｈ）；３．５１−３．３５（ｍ，２Ｈ）；１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ）；０ ．９９（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５０５（ Ｍ＋）；４７６；３７２；２２０；１２４。実施例１７ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−［２−（２，２−ジメチル−４−オ キソ−３−イミダゾリジニル）エトキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボ キシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノアセチルアミノエト キシ）−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載１１の化合物）０ ．５ｇ（１．０ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ １００ｍｌに溶解し；アセトン ３． ５ｍｌを加え、反応混合物を３０時間還流した。溶媒を真空下蒸発させて乾燥し 、粗精物を最初ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１混合物で溶出し、最後にＥｔＯＡｃ ／ＭｅＯＨ ６：４混合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグ ラジエント・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ｉ−Ｐｒ₂Ｏ で粉砕して、標題化合物を０．３６ｇ得た。 Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃ M.P.＝１６０−１６２℃ M.W.＝５２２．６５ [α]_D ²⁰＝−５０．０（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値（％）.Ｃ、７３．５４；Ｈ、６．５６；Ｎ、１０．７２； 測定値（％） Ｃ、７２．８７；Ｈ、６．６０；Ｎ、１０．６３。 I.R.（ＫＢｒ）：３２８５；３１００−３０００；１６７９；１６５０−１６２ ５；１５８７ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２８（ｄ，１Ｈ）；８． ０６（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，２Ｈ）；７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ）；７． ６１−７．４９（ｍ，５Ｈ）；７．４７（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，２Ｈ） ；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄｔ，１Ｈ）；３．６４（ｔ，２Ｈ）； ３．１０（ｓ ｂｒ,２Ｈ）；３．１０−２．９０（ｍ,２Ｈ）；２．７９（ｓ ｂ ｒ，１Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）；１．０ ０（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５２２（ Ｍ＋）；３８３；３６０；２４８；１４１。実施例１８ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−２−フェニルキノリン−４−カルボ キシアミド・ジハイドロクロライド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリ ン−４−カルボキシアミド（記載２の化合物）１．０ｇ（２．６ミリモル）、１ −（２−メトキシフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン１．０ｇ （３．７ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃１．６ｇ（１１．７ミリモル）をＴＨＦ ２ ０ｍｌに懸濁し、反応混合物を１７時間還流した。さらに１−（２−メトキシフ ェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン１．１ｇ（４．１ミリモル） および触媒量のＫＩを加え、反応物を４時間還流した。無機塩を濾去し、濾液を 真空下蒸発させて乾燥し、粗精物を０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するＣ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９８：２の混合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリ カゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、遊離塩基０．６ｇ を得、これをＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ₂ＯでｐＨ１まで酸性にした。溶 媒を真空下除去し、生成物を温ＥｔＯＡｃで粉砕し、標題化合物０．６ｇを得た 。 Ｃ₃₉Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₃・２ＨＣｌ M.P.＝１５１−１５５℃ M.W.＝６８７．７１ [α]_D ²⁰＝−７．７（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.(ＫＢｒ):３６００−３３００；３３００−３１００；３１００−３０００ ；２８００−２００００；１６５９ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ１０．８５（ｓ ｂｒ，１Ｈ） ；９．３６（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；７． ７６（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６６−７．５３（ｍ，５Ｈ）；７．４８−７．４１ （ｍ，４Ｈ）；７．３１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８−６．９０（ｍ，４Ｈ）；５ ．１１（ｄｔ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）；３．４ ５（ｄ ｂｒ，２Ｈ）；３．２８（ｄｄｂｒ，２Ｈ）；３．０８−２.８９（ｍ， ４Ｈ）；２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ）；１．９１−１．７６（ｍ，４Ｈ）； １．０２（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：６１４（ Ｍ＋）；５９９；４５２；３８２；３１７；２６８；２４７；２０５；１９０； １３６。実施例１９ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−｛２−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニル −４−オキソ−３−イミダゾリジニル］エトキシ｝−２−フェニルキノリン−４ −カルボキシアミド（ジアステレオマー混合物） （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（２−アミノアセチルアミノエト キシ）−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（記載１１の化合物）０ ．８ｇ（１．７ミリモル）をＭｅＯＨ８ｍｌに溶解し；ベンズアルデヒド０．２ ５ｍｌ（２．５ミリモル）を加え、反応混合物を１０時間還流した。溶媒を真空 下蒸発させて乾燥し、残留物を最初ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１の混合物で溶 出し、最後にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１の混合物で溶出して、２３０−４００ メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー で精製し、標題化合物０．５２ｇを得た。 Ｃ₃₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃ H.P.＝８０−８５℃（分解） M.W.＝５７０．６９ [α]_D ²⁰＝−４５．６（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.(ＫＢｒ)：３４００−３１２０；３１００−３０００；１７１０−１６８５ ；１６８０−１６５０；１６５０−１６３０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆＋ＴＦＡ）：σ９．２０および９． １０（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８０−７．７０（ｍ，３Ｈ）； ７．６０−７．２０（ｍ，１５Ｈ）；５．８８および５．８０（ｓ，１Ｈ）；４ ．９５（ｄｔ，１Ｈ）；４．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３ ．７５−３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．６１−３．４０（ｍ，３Ｈ）；１．８０− １．６８（ｍ，２Ｈ）；０．９１および０．８１（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５７０（ Ｍ＋）；４６７；４３５；４０８；３８３；３３４；３０５；２６４；２４７； ２１９；１８９；１１８；９１。実施例２０ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−｛２−［２，２−ジメチル−５−（ Ｓ）−フェニル−４−オキソ−３−イミダゾリジニル］エトキシ−２−フェニル キノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（Ｓ）−α−アミノフェニ ルアセチルアミノエトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（ 記載１２の化合物）０．５ｇ（０．９ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ１０ｍｌに溶解 し；アセトン３．５ｍｌを加え、反応混合物を１７時間還流した。溶媒を真空下 蒸発させて乾燥し、残留物をｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉砕し、標題化合物４４０ｍｇを得 た。 Ｃ₃₈Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃ M.P.＝１６７−１６８℃ M.W.＝５９８．７４ [α]_D ²⁰＝−４２．２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ＫＢｒ）：３２８０；３１００−３０００；１６９０−１６７０；１６６ ０−１６４０；１５８１ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆＋ＴＦＡ）：σ９.２９（ｄ，１Ｈ） ；８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｄｄ，２Ｈ）；７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ） ；７．６２−７．２０（ｍ，１５Ｈ）；５．０９（ｄｔ，１Ｈ）；４．４９（ｄ ，１Ｈ）；３．７０（ｔ，２Ｈ）；３．２９（ｄ，１Ｈ）；３．０６（ｔ，２Ｈ ）；１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．１２（ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｓ， ３Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５９８（ Ｍ＋）；５８３；４６３；４５２；４３６；１４６。実施例２１ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−｛２−［２，２−ジメチル−５−（ Ｒ）−フェニル−４−オキソ−３−イミダゾリジニル］エトキシ｝−２−フェニ ルキノリン−４−カルボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−[２−（Ｒ）−α−アミノフェニ ルアセチルアミノエトキシ]−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（ 記載１３の化合物）０．５ｇ（０．９ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ１０ｍｌに溶解 し；アセトン３．５ｍｌを加え、反応混合物を１７時間還流した。溶媒を真空下 蒸発させて乾燥し、残留物を最初ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１の混合物で溶出 し、最後にＥｔＯＡｃで溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジ エント・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物０．４ １ｇを得た。 Ｃ₃₈Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃ M.P.＝１４７−１５０℃（分解） M.W.＝５９８．７４ [α]_D ²⁰＝−４２．４（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.（ＫＢｒ）：３２７２；３１００−３０００；１７００−１６７０；１６６ ０−１６３０；１５８６ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．３０（ｄ，１Ｈ）；８． ０８（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，２Ｈ）；７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ）；７． ６２−７．２２（ｍ，１５Ｈ）；５．０９（ｄｔ，１Ｈ）；４．４６（ｄ，１Ｈ ）；３．７８−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｄ，１Ｈ）；３．１９−３． ０８（ｍ，１Ｈ）；３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ ，２Ｈ）；１．１０（ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｓ，３Ｈ）；０．９９（ｔ，３Ｈ ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５９８（ Ｍ＋）；５８３；４６３；４５２；４３６；１４６。実施例２２ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−［２−（３，４−ジヒドロ−１（２ Ｈ）イソキノリノン−２−イル）エトキシ］−２−フェニルキノリン−４−カル ボキシアミド （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリ ン−４−カルボキシアミド（記載２の化合物）１．０ｇ（２．６１ミリモル）を 窒素環境下、乾燥ＴＨＦ １２ｍｌに溶解した。Ｋ₂ＣＯ₃１．１ｇおよびＫＩ１ ３０ｍｇを加え、次いで２−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−１（２ Ｈ）−イソキノリノン（記載１７の化合物）１．１ｇ（５．２ミリモル）をＴＨ Ｆ ９ｍｌに溶解したものを滴加した。反応物を４時間還流し、濾過し、真空下 蒸発させて乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し ；有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥した。粗精物を最初ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ１：１の混合物で溶出し、最後にＥｔＯＡｃで溶出して、２３ ０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・カラム・クロマト グラフィーで精製し、標題化合物１．２ｇを得た。 Ｃ₃₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃ M.P.＝７１℃（分解） M.W.＝５５５.６７ [α]_D ²⁰＝−２４．２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） I.R.(ＫＢｒ)：３３６０−３１２０；３１００−３０００；１６６０；１６５０ −１６１０；１６００；１５８０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．２９（ｄ，１Ｈ）；８． ０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ ｄｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；７．４４− ７．２４（ｍ，１０Ｈ）；４．９９（ｄｔ，１Ｈ）；３．９０−３．７８（ｍ， ２Ｈ）；３．６０−３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ）； ２．８１（ｔ，２Ｈ）；１．８８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：５５５（ Ｍ＋）；３９３；１７４。実施例２３ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチルア ミノ）メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−２−フェニルキノリン−４ −カルボン酸（記載１８の化合物）８．０ｇ（２０．９０ミリモル）、（Ｓ）− （−）−α−エチルベンジルアミン５．７ｇ（４１．８ミリモル）およびＨＯＢ Ｔ５．７ｇ（４１．８０ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂６０ｍｌに溶解した。ＣＨ₂Ｃ ｌ₂２０ｍｌに溶解したＤＣＣ１１．９ｇ（５７．９０ミリモル）を加え、溶液 を室温で一晩攪拌した。 ２０％クエン酸５０ｍｌを加え、溶液を溶液を室温で２時間攪拌した。沈殿し たジシクロヘキシルウレアを濾去し、固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性にしたスラリーをＨ₂ Ｏ５０ｍｌおよびＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍｌで希釈した。有機層を分離し、水層をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出し；有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥した。 粗精物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２の混合物で溶出して、２３０−４００メ ッシュシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーに供し粗精物４．５ｇを得 、これをＥｔ₂Ｏで処理した：沈殿した標題化合物を濾過し、ペンタンで粉砕し 、再度濾過し、白色粉末の純粋な標題化合物１．６ｇを得た。。 Ｃ₃₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ M.P.＝７６−７８℃ M.W.＝４９９．６５ [α]_D ²⁰=−４３．１（ｃ＝１．２ＭｅＯＨ） I.R.(ＫＢｒ)：３２９０；３０６１；３０２９；２９７０−２７８９；１６３３ ；１５３７ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ８．９０（ｄ，１Ｈ）；８． ０５（ｄ，１Ｈ）；７．８０−７．０５（ｍ，６Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）； ５．１５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，２Ｈ）；１．９ ０（ｍ，２Ｈ）；１.６５（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４０８； ３８０；２７３。実施例２４ （−）−Ｎ−（α−アセチルベンジル）−３−メチル−２−フェニルキノリン− ４−カルボキシアミド （−）−α−アミノアセトフェノンＤ−１０−キャンフオスルフォネート（Be njamin,B.M.，Collins,C.J.、J.Am.Chem.Soc.，83:3662（1961））３．８ｇ（１ ０．０ミリモル）を９６％ＥｔＯＨ１０００ｍｌに溶解した。ＰｔＯ₂２７０ｍ ｇを加え、反応混合物をParr装置中１０psiで１０分間水素化した。触媒を濾去 し、溶媒を真空下蒸発させて乾燥し、対応する１−アミノ−１−フェニル−２− プロパノールＤ−１０−キャンフォスルフォネート４．０ｇを生じた。この化合 物１．５ｇ（３．９ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮの１：１混合物中溶解 し；ＴＥＡ１．３６ｍｌ（９．７ミリモル）を加え、反応混合物を−１５℃まで 冷却した。３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボニルクロライド（室 温でＣＨ₂Ｃｌ₂中塩化オキザリルと反応させることにより、対応するカルボン酸 （ＣＡＳ[４３０７１−４５−０]）より得た）１．３２ｇ（４．７ミリモル）を ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＤＭＦの１：４混合物５０ｍｌに溶解したものを滴加し、−１０℃ 以下の温度を 維持した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、一晩室温を維持した。無機塩を濾 去し、濾液を真空下蒸発させて乾燥し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和 溶液、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。 有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥した。粗精物を最初０．５ ％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９９：１の混合物で溶 出し、最後に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有するＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９ ８：２の混合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント ・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−[α−（１−ヒドロ キシエチル）ベンジル]−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシ アミド０．８６ｇを得た。 塩化オキザリル０．２４ｍｌ（２．８ミリモル）を窒素環境下、乾燥ＣＨ₂Ｃ ｌ₂６ｍｌに溶解した。溶液を−５５℃まで冷却し、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂１．１ｍｌ に溶解したＤＭＳＯ０．４０ｍｌ（５．６ミリモル）を滴加し、温度を−５０℃ 以下に維持した。反応物を−５５℃で９分間攪拌し、次いで乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ ｍｌに溶解したＮ−[α−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル]−３−メチル−２ −フェニルキノリン−４−カルボキシアミド０．６９ｇ（１．７ミリモル）を加 え、−５０〜−５５℃の温度を維持した。 −５５℃で３０分後、ＴＥＡ１．７ｍｌ（１２．２ミリモル）を−４０℃を越 えないようにして加え、次いで反応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌した 。 反応をＨ₂Ｏ ５ｍｌで消止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し；有機層をＨ₂Ｏ、２０％ クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液および塩類溶液で洗浄し；有機層を分離し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥した。 残留油状物を最初０．３％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテル／Ｅ ｔＯＡｃ ８：２の混合物で溶出し、最後に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有 する石油エーテル／ＥｔＯＡｃ６：４の混合物で溶出して、２３０−４００メッ シュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精 製し、無定形固体の標題化合物０．４４ｇを得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂ M.P.＝５５−８８℃ M.W.＝３９４．４８ [α]_D ²⁰＝−９６．０（ｃ＝０．５ＭｅＯＨ） e.e.＝７４％（キラルＨＰＬＣ） I.R.（ＫＢｒ）：３４２０−３１２０；３１００−３０００；１７３０；１６７ ０−１６３０；１５８０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．５１（ｄ，１Ｈ）；８． ００（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｍｂｒ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ）；７ ．５８−７．３２（ｍ，１１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；２．２８（ｓ ｂｒ ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：３９４（ Ｍ＋）；３５１；２４６；２１７。実施例２５ （＋）−Ｎ−（α−アセチルベンジル）−３−メチル−２−フェニルキノリン− ４−カルボキシアミド 実施例２４に記載するとおり製造した。（＋）−α−アミノアセトフェノン・ ハイドロクロライド(Benjamin,B.M.,Collins,C.J.、J.Am.Chem.Soc.,83:3662(19 61))１．６９ｇを対応する１−アミノ−１−フェニル−２−プロパノール・ハイ ドロクロライド１．７ｇに変換した。この化合物１．６ｇ（８．５ミリモル）を 、ＴＥＡ３ｍｌ（２１．２ミリモル）の存在下、３−メチル−２−フェニルキノ リン−４−カルボニルクロライド２．９ｇ（１０．２ミリモル）でアシル化し、 Ｎ−[α−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル]−３−メチル−２−フェニルキノ リン−４−カルボキシアミド１．９ｇを得た。この化合物１．９ｇ（４．８ミリ モル）を実施例２４に記載するSwern条件下で酸化（塩化オキザリル０．７ｍｌ 、ＤＭＳＯ１．１６ｍｌ、ＴＥＡ３．５ｍｌ）し、無定形固体の標題化合物１． ４ｇを得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂ M.P.＝７２−９５℃ H.W.＝３９４．４８ [α]_D ²⁰＝＋８３．７（ｃ＝０．５ＭｅＯＨ） e.e.＝６０％（キラルＨＰＬＣ） I.R.（ＫＢｒ）：３４２０−３１２０；３１００−３０００；１７３０；１６７ ０−１６３０；１５８０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．５１（ｄ，１Ｈ）；８． ００（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｍ ｂｒ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ）； ７．５８−７．３２（ｍ，１１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；２．２８（ｓ ｂ ｒ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：３９４（ Ｍ＋）；３５１；２４６；２１７。実施例２６ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−[α−（メトキシカルボニル）−α−（メチル）ベンジル]−２ −フェニルキノリン−４−カルボキシアミド ＴＨＦおよびＣＨ₃ＣＮ ２：１混合物５０ｍｌ中、２−フェニルキノリン−４ −カルボン酸１．０ｇ（４．０ミリモル）、メチル・α−メチルフェニルグリシ ネート・ハイドロクロライド（ＭｅＯＨおよびＳＯＣｌ₂との反応により、対応 する酸[Steinger,R.E.,Organic Saynthesis,Coll.Vol.３：８８）より得た]０. ９ｇ（４．２ミリモル）、ＨＯＢＴ１．０ｇ（７．７ミリモル）、Ｎ−メチルモ ルフォリン０．５５ｍｌ（５．０ミリモル）およびＤＣＣ０．９２ｇ（４．４ミ リモル）から、記載２に記載するとおり製造した。 反応混合物の混合は、記載２に記載するのと同一の方法で実施した。残留物を 最初０．３％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ９：１ の混合物で溶出し、最後に０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテ ル／ＥｔＯＡＣ ８：２の混合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲ ルのグラジエント・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ｉ−Ｐ ｒ₂Ｏで粉砕した後、標題化合物３８ｍｇを得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃ H.P.＝１５４−１５７℃ M.W.＝４１０．４８ I.R.（ＫＢｒ）：３４００−３１００；３１００−３０００；１７４０；１６６ ０；１６００ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．４８（ｓ，１Ｈ）；８． ３１（ｄ，２Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，１Ｈ）；７．６３−７． ５１（ｍ，５Ｈ）；７．４１（ｄｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；（３． ７７（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４１０（ Ｍ＋）；３５１；２３２；２０４。実施例２７ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−[α−（メトキシカルボニル）−α−（メチル）ベンジル]−３ −メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド メチル・α−メチルフェニルグリシネート・ハイドロクロライド（ＭｅＯＨお よびＳＯＣｌ₂との反応による、実施例２６の参考文献を参照のこと）５．９ｇ （２７．４ミリモル）を乾燥Ｅｔ₂Ｏ１００ｍｌに溶解し；ＴＥＡ９．６ｍｌ（ ６８．９ミリモル）を加え、溶液を０℃まで冷却した。３−メチル-２−フェニ ルキノリン−４−カルボニルクロライド（室温でＣＨ₂Ｃｌ₂中塩化オキザリルと 反応させることにより、対応するカルボン酸（ＣＡＳ[４３０７１−４５−０]） より得た）８．６ｇ（３０．４ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＤＭＦの１：１混合物 １８０ｍｌに溶解したものを滴加し、５℃以下の温度を維持した。次いで反応物 は一晩室温を維持した。溶媒を真空下蒸発させて乾燥し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に 溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、ＮａＣ ｌ飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥し 、最初０．３％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテル／ＥｔＯＡＣ８： ２の混合物で溶出し、最 後に０．３％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ７：３ の混合物で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラ ッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉砕した後、標 題化合物２３ｍｇを得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃ M.P.＝１９２−１９５℃ H.W.＝４２４．５０ I.R.（ＫＢｒ）：３４００−３１００；３１００−３０００；１７４１；１６５ ８ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）：σ９．５０（ｓ，１Ｈ）；８． ０３（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，１Ｈ）；７．６ ０−７．４９（ｍ，８Ｈ）；７．４２−７．３１（ｍ，３Ｈ）；３．７８（ｓ ｂｒ，３Ｈ）；２．４０（ｓ ｂｒ，３Ｈ）；２．０５（ｓ ｂｒ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４２４（ Ｍ＋）；３６５；２４６；２１７。実施例２８ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−[α−（アセチル）−α−（メチル）ベンジル]−３−メチル− ２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド Ｂｕ₄ＮＨＳＯ₄２６５ｍｇ（０．７８ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１．５ｍｌに懸 濁し；（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（α−アセチルベンジル）−３−メチル−２−フェニル キノリン−４−カルボキシアミド（実施例２４のラセミ体）２５０ｍｇ（０．６ ３ミリモル）、ＭｅＩ０．ｌｍｌ（１．６ミリモル）および１０％ＮａＯＨ０． ６ｍｌを加え、反応混合物を室温で一晩放置した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和 溶液で２回洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真 空下蒸発させて乾燥した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１混合物に溶解し 、不溶の無機塩を濾去した。濾液を真空下蒸発させて乾燥し、最初０．３％ＮＨ₄ ＯＨ(２８％)を含有する石油エーテル／ＥｔＯＡｃ８：２の混合物で溶出し、 最後に０． ４％ＮＨ₄ＯＨ（２８％）を含有する石油エーテル／ＥｔＯＡｃ７：３の混合物 で溶出して、２３０−４００メッシュシリカゲルのグラジエント・フラッシュ・ カラム・クロマトグラフィーで精製し、次いでｉ−Ｐｒ₂Ｏで粉砕後、分取ＨＰ ＬＣで標題化合物１７ｍｇを得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂ M.P.＝１６７−１６９℃ H.W.＝４０８．５０ I.R.（ＫＢｒ）：３２９０；３１００−３０００；１７２０；１６４１；１５８ ０ｃｍ^-1 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：σ９．４３（ｓ ｂｒ，１Ｈ）； ８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｓｂｒ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）； ７．６７（ｄｄ，１Ｈ）；７．６２−７．４９（ｍ，７Ｈ）；７．４２（ｄｄ， ２Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；２．４０（ｓ ｂｒ，３Ｈ）；２．１７（ｓ ，３Ｈ）；２．０１（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；供給源１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ）：４０８（ Ｍ＋）；３６５；２４６；２１７。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/495 ６０１ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ ６０６ ６０６ 31/535 ６０１ 31/535 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 487/04 １４０ 487/04 １４０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 グルーニ，マリオ イタリア、イ―20021ミラノ、バランツァ ーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスク ライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・ア チオニ (72)発明者 ラヴェリア，ルカ・フランチェスコ イタリア、イ―20021ミラノ、バランツァ ーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスク ライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・ア チオニ (72)発明者 ファリーナ，カルロ イタリア、イ―20021ミラノ、バランツァ ーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスク ライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・ア チオニ 【要約の続き】 素環基である）であり；Ｒ₃は分岐したまたは直鎖のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロアル キルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置 換されていてもよい単環または縮合環式芳香族複素環基 であり；ならびにＲ₄は水素、またはＣ_1-6アルキルを意 味する］。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールもしくはＣ_5-7シクロアルクジエ ニル基、または置換されていてもよい単環もしくは縮合環式芳香族複素環基であ り； Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルアルキル 、置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキル、ＯおよびＮか ら選択される４個までのヘテロ原子を有してなる置換されていてもよい５員ヘテ ロ芳香族環、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル アミノアルキル、ジＣ_1-6アルキルアミノアルキル、Ｃ_1-6アシルアミノアルキル 、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6ア ルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、アミノカルボ ニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ジＣ_1-6アルキルアミノカルボニル、ハ ロゲノＣ_1-6アルキルであるか；またはＲは−(ＣＨ₂)_p−基（ここで、ｐは２ま たは３である）であり、Ａｒの炭素原子と一緒になって環を形成し； Ｒ₁は水素あるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6アルコ キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド 、スルフォンアミド、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシ ルオキシ、フタルイミド、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ からなる群より選択される４個までの任意の置換基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ− またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、アルキルスルフォニルアミノ、モノ−または ジ−Ｃ_1-6アルカノイルアミノ（ここで、いずれのアルキル基もアミノ基でまた はモ ノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよい）を示すか、または Ｒ₂は−Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基（ここで、Ｘは結合であるか、または−Ｏ−であり 、ｎは１から５までの整数である；ただし、Ｘが−Ｏ−である場合、ｎは２から ５までの整数にとどまり、ＹはＮＹ₁Ｙ₂基（ここで、Ｙ₁およびＹ₂は、独立して 、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリールもしくはアリールＣ_1-6ア ルキルから選択される）であるか、またはＹは、ヒドロキシ、ハロゲンまたは置 換されていてもよいＮ−連結した単環または縮合環式複素環基である）であり； Ｒ₃は分岐したまたは直鎖のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シク ロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ い単環または縮合環式芳香族複素環基であり；ならびに Ｒ₄は水素、またはＣ_1-6アルキルを意味する］ で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物。 ２．Ａｒがフェニルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒがエチルである請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ₂が−Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基である請求項１ないし３のいずれか１つに記 載の化合物。 ５．−Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基が、式（ａ）： ［式中、ＴはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、アリールまたは芳香 族複素環基を示し、ＸはＯであって、ｎは２または３であるか、またはＸは結合 であって、ｎは１、２もしくは３を意味する］ で示される基である請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。 ６．Ｔがメチル基である請求項５記載の化合物。 ７．Ｔが１またはそれ以上のアルコキシ基で置換されているフェニル基である 請求項５記載の化合物。 ８．Ｔがピリミジン基である請求項５記載の化合物。 ９．−Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基が、式（ｂ）： ［式中、ＸはＯまたは結合であり、ｎは１、２もしくは３であり、Ｔ₁およびＴ₂ は、各々、独立して、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル 、アリールまたは単環もしくは縮合環式芳香族複素環基を示すか、またはＴ₁お よびＴ₂はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する；該アリ ールまたは芳香族複素環基は１または２個のＣ_1-6アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル基で置換されていてもよく；またはＴ₁も しくはＴ₂の一つはオキソ基であり、もう一つは前記の群から適当に選択する］ で示される基である請求項１記載の化合物。 １０．Ｔ₁およびＴ₂がそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式環を 形成する請求項９記載の化合物。 １１．ｎが１または２の整数である請求項９記載の化合物。 １２．Ａｒがフェニルであり、Ｒがエチルであり、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂が− Ｘ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ基（ここに、ＸはＯであり、ｎは１、２または３であり、Ｙは 請求項５に記載の式（ａ）の基または請求項９に記載の式（ｂ）の基を意味する ）である請求項１記載の化合物。 １３．本明細書の実施例１ないし４６に記載されている請求項１記載の化合物 またはその塩もしくは溶媒和物。 １４．本明細書の実施例１８、３０、３３および４０に記載されている請求項 １記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 １５．式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法 であって、式（III）：［式中、Ｒ’、Ｒ₄’およびＡｒ’は、各々、式（Ｉ）で定義するＲ、Ｒ₄および ＡｒであるかまたはＲ、Ｒ₄およびＡｒに変換できる基もしくは原子である］ で示される化合物を、式（II）： ［式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂およびＲ'₃は、各々、式（Ｉ）に関して定義されるＲ₁、Ｒ₂ およびＲ₃であるか、またはＲ₁、Ｒ₂および、Ｒ₃に変換できる基である］ で示される化合物またはその活性誘導体と反応させ、式（Ｉｂ）： ［式中、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃およびＲ'₄は前記と同じ］ で示される化合物を形成し、所望により、その後、１またはそれ以上の次の任意 の工程： （ｉ）Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃およびＲ'₄の任意の１個を各々必要に応 じてＡｒ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃またはＲ₄に変換し、式（Ｉ）の化合物を得ること ； （ii）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；および （iii）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること； を実施することからなる方法。 １６．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許 容される溶媒和物および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。 １７．哺乳動物における１次症状および２次症状の治療および／または予防方 法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳動物に、有効な非 毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許 容される溶媒和物を投与することからなる方法。 １８．活性な治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩もしくはその医薬上許容される溶媒和物。 １９．１次症状および２次症状の治療および／または予防にて用いるための、 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許容される 溶媒和物。 ２０．１次症状および２次症状の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化 合物またはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許容される溶媒和物の使 用。